REVISTA DE INVESTIGACIÓN Y CIENCIA DE LA …€¦ · José Luis Iglesias Benavides Monterrey, ... Guillermo I. Pérez Pérez Nueva York, ... ca de la Facultad de Medicina de la Universidad

REVISTA DE INVESTIGACIÓN Y CIENCIA DE LA FACULTAD DE MEDICINAY HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. JOSÉ ELEUTERIO GONZÁLEZ DE LA U.A.N.L.

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Vol.

13 •

Núm

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1

Vol. 13 • Núm. 50 • Enero-Marzo 2011 • ISSN 1665-5796

www.elsevier.es

MEDICINA UNIVERSITARIAla consolidación de un gran proyecto

MORBIMORTALIDAD DEL RECIÉN

nacido con síndrome de aspiración de meconio e hipertensión pulmonar

DIAGNÓSTICO NO INVASIVO

de gastritis atrófica

FARMACOGENÉTICAy su importancia clínica

THE PRURITUS

of Cholestasis

COMITÉ EDITORIAL

CONSEJO EDITORIAL

medicinauniversitaria

REVISTA DE INVESTIGACIÓN Y CIENCIA DE LA FACULTAD DE MEDICINA Y HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. JOSÉ ELEUTERIO GONZÁLEZ DE LA U.A.N.L.

Medicina Universitaria, Volumen 13, número 50, enero-marzo de 2011, es una publicación trimestral de la Revista de Investigación y Ciencia de la Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr. José E. González de la U.A.N.L. ISSN 1665-5796.Editada por: Masson Doyma México, S.A. Av. Insurgentes Sur 1388, Piso 8, Col. Actipan Del. Benito Juárez, CP 03230, México, D.F. Tels.: 5524-1069, 5524-4920, Fax: 5524-0468. Reservados todos los derechos. El contenido de la presente publicación no puede ser reproducido, ni transmitido por ningún procedimiento electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, grabación magnética, ni registrado por ningún sistema de recuperación de información, en ninguna forma, ni por ningún medio, sin la previa autorización por escrito del titular de los derechos de explotación de la misma. Cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública o transformación de esta obra sólo puede ser realizada con la autorización de sus titulares, salvo excepción prevista por la ley. Impresa por Editorial de Impresos y Revistas S. A. de C. V. Emilio Carranza No. 100 Col. Zacahuizco C.P. 03550. Delegación Benito Juárez, México D.F. Este número se terminó de imprimir el 31 de marzo de 2011 con un tiraje de 1,200 ejemplares. Índices en los que aparece esta revista: ARTEMISA (Artículos Editados en México sobre información en Salud). En Internet, compilada en el Índice Mexicano de Revistas Biomédicas (IMBIOMED) y LATINDEX.

Ariel Ernesto Arias Ramírez Ottawa, Canadá

Alejandro Arroliga Temple, EEUU

Norbert W. Brattig Hamburgo, Alemania

María de los Ángeles Castro Corona Monterrey, México

Ricardo Cerda Flores Monterrey, NL

Salvador Cruz Flores St. Louis, EEUU

José A. González González Monterrey, México

Oscar González Llano Monterrey, México

Patricia de Gortari DF, México

Francisco Forriol Campos Madrid, España

Alejandra García Quintanilla Mérida, México

Elvira Garza González Monterrey, México

Pali Hungin Stockton-on-Tees, Reino Unido

José Luis Iglesias Benavides Monterrey, México

José Carlos Jaime Pérez Monterrey, México

Patricia Ileana Joseph Bravo Cuernavaca, México

Susana Kofman Alfaro DF, México

David Kershenobich Stalnikowitz DF, México

Francisco López Jiménez Rochester, EEUU

Xavier López Karpovitch DF, México

Laura E. Martínez de Villarreal Monterrey, México

Nahum Méndez Sánchez DF, México

Claudia Elizalde Molina Monterrey, México

Guillermo I. Pérez Pérez Nueva York, EEUU

Mario Henry Rodríguez Cuernavaca, México

Isaías Rodríguez Balderrama Monterrey, México

Alejandro Ruiz Argüelles Puebla, México

Guillermo J. Ruiz Delgado Puebla, México

José Javier Sánchez Madrid, España

Josep María Segur Vilalta Barcelona, España

Gregorio A. Sicard St. Louis, EEUU

Rolando Tijerina Menchaca Monterrey, México

Lyuba Varticovski Maryland, EEUU

Joseph Varon Houston, EEUU

Director General Santos Guzmán López

Director Editorial Félix R. Cedillo Salazar

Editor David Gómez Almaguer

Editor Francisco Javier Bosques Padilla

Editor Técnico Carlos A. Acosta Olivo

Editor Técnico Beatriz E. De la Fuente Cortez

Editor Asistente Carlos E. Medina De la Garza

Hugo Alberto Barrera Saldaña Monterrey, México

René Raúl Drucker Colín DF, México

Rubén Lisker Y. DF, México

Ruy Pérez Tamayo DF, México

Guillermo J. Ruiz Argüelles Puebla, México

Ralph Weissleder Boston, EEUU

Oliverio Welsh Lozano Monterrey, México

Consultor de Bioestadística:

Eloy Cárdenas Estrada Monterrey, México

Antonio Costilla Esquivel Monterrey, México

Revisor del idioma inglés:

Emma Bertha García Quintanilla.

Sum

ario

Volumen 13Número 50Enero-Marzo 2011



EDITORIAL

1 Medicina Universitaria: rumbo a la consolidación de un gran proyectoFélix R. Cedillo-Salazar

3 Una epidemia silenciosaDora Elia Cortés-Hernández

ARTÍCULOS ORIGINALES

5 Morbimortalidad del recién nacido con síndrome de aspiración de meconio e hipertensión pulmonar severa tratados con ventilación de alta frecuencia oscilatoria, surfactante y sildenafilIsaías Rodríguez-Balderrama, Gabriel Rodríguez-Camelo, Karina Lizette Mar-tínez-Salazar, Jacinto Cepeda-Monreal, Hernán Garza-Rocha

10 Aptitud clínica del médico interno de pregrado en la atención de pacientes con dengueLeoncio Miguel Rodríguez-Guzmán, Armando Molina-de la O, Aarón Galán-Cobos, Roberto Rodríguez-García, Arturo Aguilar-Ye

17 Alteraciones metabólicas en la inhalación de solventes, informe de ocho casosRaúl Alberto Treviño-Hernández, Jesús Cruz-Valdez

25 Pioglitazone y metformina vs. metformina para el tratamiento de diabetes tipo 2 de reciente diagnósticoFernando Javier Lavalle-González, Guillermo Feliciano-Ruiz, Alfonso Javier Zapata-Garrido, Arturo Ramírez-Rosales, Georg R. Gartz-Tondorf

31 Diagnóstico no invasivo de gastritis atrófica en pacientes adultos dispépticosV Rojas-López, E Garza-González, HA Fuentes-de la Fuente, P Galván-Castro, JP Flores-Gutiérrez, JA González-González, SI Mendoza-Ibarra, GI Pérez-Pé-rez, G Vázquez-Elizondo, FJ Bosques-Padilla

ARTÍCULOS DE REVISIÓN

37 Uso del surfactante en el síndrome de dificultad respiratoria aguda en pedia-tríaNelly Aideé Ríos-Meléndez, Arturo Garza-Alatorre

41 Farmacogenética y su importancia clínica: hacia una terapia personalizada, segura y eficienteOscar Arturo Prior-González, Elvira Garza-González, Hugo Alejandro Fuentes-de la Fuente, Celina Rodríguez-Leal, Héctor J. Maldonado-Garza, Francisco Javier Bosques-Padilla


50 El prurito de la colestasis: Diez años dentro del Siglo 21Nora V. Bergasa

VOCES DE MÉDICOS Y PACIENTES

64 La historia de un joven profesor: Dr. Félix Rositas NoriegaDionicio A. Galarza-Delgado, Concepción Sánchez-Martínez

POR LOS ESTANTES

66 Manual de FarmacoterapiaJosé Carlos Jaime-Pérez

68 Una guía actual para la escritura científicaJuan Manuel Saldívar-Blanco


Conte

nts

Volume 13Number 50January-March 2011


EDITORIAL

1 “Medicina Universitaria”: on the way of consolidation of a great project Félix R. Cedillo-Salazar

3 A silent epidemicDora Elia Cortés-Hernández

ORIGINAL ARTICLES

5 Morbidity and mortality of the neonate with meconium aspiration syndrome and persistent pulmonary hypertension treated with high frequency oscilla-tory ventilation, surfactant and sildenafil with or without inhaled nitric oxide Isaías Rodríguez-Balderrama, Gabriel Rodríguez-Camelo, Karina Lizette Mar-tínez-Salazar, Jacinto Cepeda-Monreal, Hernán Garza-Rocha

10 Clinical ability of the undergraduate medical intern in the management of patients with dengueLeoncio Miguel Rodríguez-Guzmán, Armando Molina-de la O, Aarón Galán-Cobos, Roberto Rodríguez-García, Arturo Aguilar-Ye

17 Metabolic alterations due to solvent inhalation. Report of 8 casesRaúl Alberto Treviño-Hernández, Jesús Cruz-Valdez

25 Pioglitazone and metformin versus metformin for the treatment of new-onset type 2 diabetesFernando Javier Lavalle-González, Guillermo Feliciano-Ruiz, Alfonso Javier Zapata-Garrido, Arturo Ramírez-Rosales, Georg R. Gartz-Tondorf

31 Non-invasive diagnosis of atrophic gastritis in adult dyspeptic patientsV Rojas-López, E Garza-González, HA Fuentes-de la Fuente, P Galván-Castro, JP Flores-Gutiérrez, JA González-González, SI Mendoza-Ibarra, GI Pérez-Pé-rez, G Vázquez-Elizondo, FJ Bosques-Padilla

REVIEW ARTICLES

37 Use of surfactant in acute respiratory distress syndrome (ARDS) in pediatricsNelly Aideé Ríos-Meléndez, Arturo Garza-Alatorre

41 Pharmacogenetics and its clinical importance: Towards a safe and efficient personalized therapy Oscar Arturo Prior-González, Elvira Garza-González, Hugo Alejandro Fuentes-de la Fuente, Celina Rodríguez-Leal, Héctor J. Maldonado-Garza, Francisco Javier Bosques-Padilla



50 The Pruritus of Cholestasis: ten years into the 21th CenturyNora V. Bergasa

VOICES OF PHYSICIANS AND PATIENTS

64 The history of a fellow physician: our friend Dr. Felix Rositas NoriegaDionicio A. Galarza-Delgado, Concepción Sánchez-Martínez

ON THE BOOKSHELVES

66 Pharmacotherapy HandbookJosé Carlos Jaime-Pérez

68 A current guide for scientific writingJuan Manuel Saldívar-Blanco


1665-5796 © 2011 Revista Medicina Universitaria. Facultad de Medicina UANL. Publicado por Elsevier México. Todos los derechos reservados.

Medicina Universitaria 2011;13(50):1-2

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EDITORIAL

Medicina Universitaria: rumbo a la consolidación de un gran proyecto

Medicina Universitaria: on the way of consolidation of a great project

En este décimo segundo año de publicación trimestral con-secutiva, nuestra revista Medicina Universitaria enfrenta y asume con gran convicción, interesantes y complejos retos a resolver para los próximos años. Desde su origen en el año de 1970, y gracias a su iniciador, el entrañable maestro Dr. Álvaro Gómez Leal, este órgano oficial de difusión científi-ca de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Nuevo León, ha superado diferentes etapas de nuestra evolución como institución y ha sido un espejo fiel en donde se han visto reflejados algunos de los más impresionantes avances de la ciencia de nuestra época.

Medicina Universitaria, fue concebida como un ins-trumento de comunicación y enseñanza continua, abierta tanto a científicos del área biomédica básica y clínica, como a los alumnos de pre y posgrado de medicina y sus ciencias afines. Con ella, se abre un invaluable espacio para la disertación, tanto de interesantes pasajes de la historia médica local y nacional en voz de sus personajes participantes, como de acontecimientos que han dejado una huella indeleble en nuestro diario vivir académico, científico, cultural y social.

Tenemos el privilegio de vivir en un momento históri-co, en el que la globalización es la forma, y la continua superación en función de la calidad es la meta; como po-drán deducir, estas circunstancias no son ajenas al futuro de ésta revista.

El Dr. med Santos Guzmán López, actual director de nuestra Facultad, ha establecido un plan estratégi-co a cinco años, en el que establece el reto de llevar a Medicina Universitaria a niveles superiores de calidad y difusión para, entre otras metas, conseguir el recono-cimiento como revista científica por parte de CONACYT, lograr posicionarla en repositorios bibliográficos como PubMed y finalmente, ser merecedora de su indización internacional, entre otras.

Sin duda alguna, la consecución de estas metas para una publicación científica, representan el sueño de toda

institución educativa con la grandeza de la nuestra; hoy por hoy, sólo cuatro publicaciones científicas del área médica de nuestro país, tienen reconocimiento por par-te de CONACYT, lo que debe darles una clara idea de que esto sólo será posible mediante el continuo trabajo de un grupo multidisciplinario de profesionales de ésta Facultad.

El primer paso para lograr estas ambiciosas tareas, fue llevar a cabo un exhaustivo autodiagnóstico de las fortalezas y áreas de oportunidad de nuestra publica-ción. Hecho lo anterior, establecimos un proyecto a cinco años que contiene nuestras metas y objetivos específicos a corto, mediano y largo plazo para concretarlo.

El someternos al escrutinio, así como ajustarnos y sujetarnos a los lineamientos establecidos por el Jour-nal Citation Reports y por el CONACYT serán las faenas iniciales; nos daremos a la tarea de renovar nuestro Con-sejo Editorial y al Comité de Editores, cumpliendo así con los estándares internacionales de calidad mediante los cuales, la conformación de estos cuerpos de consultores, asesores y revisores debe hacerse con al menos 60% de miembros no relacionados a nuestra dependencia, que posean reconocida capacidad científica, moral y huma-na. Esto se hará efectivo a partir del presente número.

El conseguir que Medicina Universitaria sea reconoci-da por CONACYT o sea indexada, dará inicio a un círculo virtuoso mediante el cual, seremos más atractivos como órgano de difusión, consecuentemente se logrará in-crementar la recepción de material científico de alta calidad, no sólo de nuestra institución, sino también de otras instituciones e individuos, pertenezcan éstos o no al sistema nacional de investigadores. El conjunto de es-trategias ya mencionadas, permitirán que la revista se convierta en un escaparate atractivo para la comunidad biomédica y eventualmente ser ofrecida como una publi-cación periódica de suscripción pagada consiguiendo a mediano plazo la autosuficiencia.

Dr. Félix R. Cedillo-Salazar2

No queremos pasar por alto el hacer un reconocimien-to a la labor que personas y administraciones previas han realizado, pues gracias a ellas, ha sido posible que éste baluarte de nuestra Facultad, haya llegado a esta etapa de su desarrollo como proyecto, que ahora intentaremos consolidar y llevar a mayores niveles de trascendencia en el terreno científico.

Convocamos a todo el cuerpo docente y estudiantil de ésta alma mater, para unir esfuerzos en la consecu-ción de éstas y otras más de nuestras metas; entre otras cosas, mediante su cooperación enviando artículos del área biomédica para su consideración y consecuente pu-blicación, ya sea de su propia elaboración o de su círculo de colaboradores y amigos de la comunidad científica, tanto local como nacional e internacional.

Reciban pues, el compromiso de nuestro máximo es-fuerzo y dedicación para llevar a Medicina Universitaria

a ocupar el lugar que todos deseamos para ella, en los ámbitos científicos nacional e internacional, convirtién-dose así en otro ejemplo de las tareas y acciones que nuestra institución lleva a cabo en su diario acontecer y que contribuyen a perpetuar la flama de la verdad.

Enhorabuena.

Dr. Félix R. Cedillo-SalazarSubdirección de Educación Continua de la Facultad

de Medicina de la Universidad Autónoma de Nuevo León.

Correspondencia: Dr. Félix R. Cedillo Salazar. Av. Eduar-do Aguirre Pequeño y Avenida Gonzalitos s/n Colonia Mitras Centro, C.P. 64460 Monterrey, N.L. México. Teléfono (+52)

81 8329 4193, 8346 1370, 8347 5867, Fax 8333 6687. Correo electrónico: [email protected]



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EDITORIAL

Una epidemia silenciosa

A silent epidemic

El acelerado crecimiento poblacional de sociedades como la nuestra, donde sus habitantes se concentran principalmente en las grandes ciudades conlleva proble-máticas específicas. La marcada expansión horizontal de los asentamientos urbanos provoca redes viales más complejas y mayor necesidad de movilización vehicular para trasladarse hacia diferentes puntos a realizar acti-vidades de la vida cotidiana o laboral. Esto tiene como consecuencia que las posibilidades de ocurrencia de un accidente de tránsito se incrementen, con la frecuente producción de lesiones leves o extremas que pueden pro-vocar una incapacidad o conducir a la muerte, al igual en los ocupantes del vehículo que en los peatones, quienes ignoraban que su salida sería un viaje sin regreso.

Anualmente, en el mundo se suceden 1.2 millones de muertes causadas por accidentes de tránsito. México, con su patrón epidemiológico de transición, no escapa a esta realidad global. Sus elevadas tasas de morbilidad, discapacidad y mortalidad por lesiones en accidentes de tránsito, lo ubican en el séptimo lugar a nivel mundial entre los países que informan mayor cantidad de muer-tes por esta causa y en segundo lugar en América Latina, (Informe Global de Seguridad Vial 2009). La Asociación Mexicana de Instituciones de Seguros, declaró en 2008 que se presentan en el país más de cuatro millones de accidentes cada año. Según datos obtenidos del Obser-vatorio Nacional de Lesiones del Centro Nacional para la Prevención de Accidentes, 2010 (CENAPRA), la tasa de mortalidad por Accidentes de Tránsito (2008) a nivel nacional fue de 22.5/100 000 habitantes. De las 24 129 defunciones informadas, 69.8% fueron por accidentes vehiculares y 31.2% por atropellamiento. El costo que representaron los accidentes en este periodo, ascendió a un 1.2% del PIB, con lo que e impacta severamente la econo-mía del país. Los accidentes continúan siendo la primera causa de muerte en jóvenes de 15 a 29 años.

Al analizar en dónde se concentra la mayor parte de los accidentes, de acuerdo al INEGI (2008), 76.4% de ellos se concentraron en áreas urbanas, y según CENAPRA, 41%

ocurren en sólo 10 estados del país. En Nuevo León, la tasa de mortalidad por accidentes de tránsito (mismo año de referencia) fue de 16.3/100 000. De las 1337 defunciones por causa externa en la entidad en 2005, 72.5% fue por accidentes y de éstos, 45.7% estuvo re-lacionado con vehículos de motor, ya sea lesionados en forma directa o por tratarse de peatones lesionados. Los accidentes ocuparon la quinta causa de muerte en Nuevo León en 2008.

No existe duda que nuestro país y nuestra entidad, enfrentan un grave problema de salud pública que amerita y obliga a actuar en forma rápida, eficiente y comprometida para abatir las causas y los determinantes de los accidentes de tránsito, cualesquiera que sea su origen y forma de presentación. Por un lado, contar con información específica, detallada y científicamente sus-tentada, es el punto de partida para cualquier decisión en materia de política pública y para cualquier interven-ción operativa que vaya dirigida a disminuir el impacto en la mortalidad por esta causa. La identificación de las conductas y factores de riesgo individuales, susceptibles de modificarse mediante acciones focalizadas y selecti-vas de educación y prevención, constituyen también una prioridad para el manejo y control de los accidentes de tránsito vehicular. En la génesis de un accidente por ve-hículo de motor intervienen múltiples factores, desde el diseño de la ingeniería vial hasta la responsabilidad civil de los individuos. Es indispensable que cada una de las acciones promovidas tengan un abordaje multisectorial y multidisciplinario.

En la política pública a nivel federal, fue establecido el Programa Específico de Seguridad Vial 2009-2012, a través del cual se puso en marcha la Iniciativa Mexicana de Seguridad Vial (IMESEVI), de la que derivan diversas es-trategias, declarándose recientemente el compromiso de México en disminuir el número de muertes por acciden-tes de tránsito en los próximos 10 años considerando el periodo de 2011-2020 como la Década de Acciones por la Seguridad Vial. La IMESEVI, modelo de intervención

Dora Elia Cortés-Hernández4

basado en la investigación científica con un enfoque integral y abordaje multisectorial enfocado a cuatro factores de riesgo (conducción bajo la influencia del al-cohol, no uso del cinturón de seguridad y de dispositivos de retención infantil y no uso de cascos protectores en motociclistas), ha sido apoyada y ejecutada en Nuevo León por el Consejo Estatal de Prevención de Accidentes, encabezado por la Secretaría de Salud en el Estado y al cual, la Universidad Autónoma de Nuevo León pertenece. Las dependencias universitarias de salud, académicas y de investigación, así como este portal de la revista Me-dicina Universitaria jugaremos un papel muy importante promoviendo esta iniciativa mediante la divulgación científica de datos basales, nuevas estrategias de inter-vención y de impacto epidemiológico de las mismas para

la prevención de accidentes de tránsito, contribuyendo a que todos, conductores y peatones regresen a salvo a casa y que disminuya una epidemia que cruza silenciosa por nuestras calles.

Dora Elia Cortés-HernándezUnidad de Salud Pública del Centro de Investigación

y Desarrollo en Ciencias de la Salud de la Universidad Autónoma de Nuevo León.

Correspondencia: Dra. Dora Elia Cortés Hernández. Dr. Carlos Canseco (Mutualismo) s/n y Avenida Gonzali-tos Colonia Mitras Centro C.P. 64460 Monterrey, Nuevo León, México. Teléfono: (+52) 81 1340 4370. Correo

electrónico: [email protected]



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Correspondencia: Dr. Isaías Rodríguez Balderrama. Avenida Francisco I. Madero y Avenida Gonzalitos s/n Colonia Mitras Centro. C.P. 64460. Monterrey Nuevo León, México. Teléfono: (+52) 81 8389 1111. Extensión: 3355. Correo electrónico: [email protected]

ARTÍCULO ORIGINAL

Morbimortalidad del recién nacido con síndrome de aspiración de meconio e hipertensión pulmonar severa tratados con ventilación de alta frecuencia oscilatoria, surfactante y sildenafil con y sin óxido nítrico inhalado

Isaías Rodríguez-Balderrama,1 Gabriel Rodríguez-Camelo,1 Karina Lizette Martínez-Salazar,1 Jacinto Cepeda-Monreal,1 Hernán Garza-Rocha.2

1 Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales. Servicio de Neonatología2 Departamento de PediatríaHospital Universitario José Eleuterio González de la Universidad Autónoma de Nuevo León

Recibido: Junio 2010. Aceptado: Diciembre 2010

PALABRAS CLAVESíndrome de aspiración de meconio, morbimortalidad, hipertensión pulmonar persistente, óxido nítrico, México.

ResumenIntroducción: El síndrome de aspiración de meconio (SAM) es un padecimiento frecuente observado en neonatos de término que requieren apoyo ventilatorio-hemodinámico en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales, que condiciona elevada morbimortalidad. Objetivo: Comparar la morbimortalidad de los recién nacidos con SAM más hiperten-sión pulmonar persistente (HPP) grave, tratados con ventilación de alta frecuencia (VAFO), surfactante, sildenafil, con y sin óxido nítrico inhalado (ONi).Métodos: Estudio retrospectivo, observacional, descriptivo, analítico. Se analizaron los expedientes de los recién nacidos que ingresaron a la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales del Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González con diagnóstico de síndrome de aspiración de meconio del uno de enero de 2005 al 31 de julio de 2009.Resultados: Durante el periodo de estudio se incluyeron 17 casos, los cuales se eng-lobaron en dos grupos: nueve pacientes con óxido nítrico (grupo A) y ocho sin óxido nítrico (grupo B). No hubo diferencia significativa en cuanto a la edad gestacional (A, 40 semanas vs. B, 39,3 semanas), peso (A, 3780 g vs B, 3610 g) o APGAR a los cinco minutos. El promedio de los días de ventilación con alta frecuencia oscilatoria no fue estadísticamente significativa. En relación con la sepsis intrahospitalaria no se evidenció diferencia significativa; en el grupo A, desarrollaron sepsis seis pacientes y en el grupo B, cuatro pacientes. En el grupo A, dos presentaron neumotórax y en el

Rodríguez-Balderrama I. et al6

Introducción

El síndrome de aspiración de meconio (SAM) es definido como una alteración respiratoria en un neonato como con-secuencia de la aspiración de líquido amniótico teñido de meconio. Se estima que de 13% a 14% de los nacimien-tos, los líquidos amnióticos están teñidos de meconio pero solamente de 5% a 12% desarrollan el SAM.1-3 Algu-nos mecanismos de daño por el meconio en la vía aérea son: obstrucción de la vía aérea, neumonitis química, inactivación del surfactante, activación del complemen-to, atelectasias, hiperaereación pulmonar, síndrome de fuga de aire y secundariamente sepsis bacteriana.4-7 La hipertensión pulmonar persistente es otra complicación grave del niño con aspiración de meconio secundaria a una vasoconstricción vascular pulmonar que produce una presión pulmonar mayor a la sistémica.

El manejo de la hipertensión pulmonar en el niño con aspiración de meconio incluye: soporte general, oxige-noterapia, ventilación mecánica convencional,8 uso de surfactante exógeno,9-10 ventilación de alta frecuencia

oscilatoria,11 uso de óxido nítrico inhalado (ONi)12-13 y re-cientemente, la utilización de sildenafil.14

Objetivo

Determinar si los pacientes con diagnóstico de SAM más HPP grave tratados con ventilación de alta frecuencia (VAFO), surfactante, óxido nítrico inhalado y sildenafil tienen la misma morbimortalidad que en los que no se administra óxido nítrico inhalado.

Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo, observacional, descriptivo, analítico, en el cual se analizaron los expe-dientes de los recién nacidos con diagnóstico de SAM que ingresaron a la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales del Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González del uno de enero de 2005 a 31 de julio de 2009. El Comité de Ética del hospital, aprobó el estudio.

KEYWORDSMeconium aspiration syndrome, morbidity, mortality, persistent pulmonary hypertension, nitric oxide, Mexico.

grupo B, solamente uno (p = 0.47). En cuanto a la mortalidad, no se observó diferencia estadística significativa.Conclusiones: No se observó diferencia en la mortalidad entre los grupos. El uso del sildenafil, el cual es un recurso accesible y barato, permite tratar satisfactoriamente este padecimiento.

Morbidity and mortality of the neonate with meconium aspiration syndrome and persistent pulmonary hypertension treated with high frequency oscillatory venti-lation, surfactant and sildenafil with or without inhaled nitric oxide

AbstractBackground: Meconium aspiration syndrome (MAS) is a common condition observed in full-term neonates that require ventilatory and hemodynamic support in the Neonatal Intensive Care Unit (NICU), which present a high morbidity and mortality.Objective: To compare the morbidity and mortality in patients with MAS and persis-tent pulmonary hypertension (PPH) treated with high frequency oscillatory ventilation (HFOV), surfactant pulmonary, sildenafil with and without inhaled nitric oxide.Methods: Retrospective, observational, descriptive and analytical study. We analyzed all the charts of newborns admitted to the NICU in the Dr. José Eleuterio Gonzalez University Hospital diagnosed with meconium aspiration syndrome from January 1, 2005 to July 31, 2009.Results: During the study period, 17 cases were included, which involved two groups: nine patients with nitric oxide (group A) and eight without nitric oxide (group B). No significant differences were found in gestational age (A, 40 vs B, 39.3), weight (A, 3.780 g, vs B 3.610 g) or APGAR score at five minutes. The average days of high-frequency os-cillatory ventilation were not statistically significant. In relation to nosocomial sepsis, we found no significant difference between the groups; group A had six patients and four patients in group B. Group A had two patients with pneumothorax, and in group B only one (p = 0.47). We not found statistically significant difference in mortality (two patients in group A and one in group B).Conclusions: With this study, we show the failure of having nitric oxide. An accessible and inexpensive resource as sildenafil can successfully treat this condition.

Morbimortalidad del recién nacido con síndrome de aspiración de meconio e hipertensión pulmonar severa 7

Se incluyeron pacientes con diagnóstico de SAM que recibieron tratamiento con surfactante pulmonar, VAFO, sildenafil y se dividieron en dos grupos: grupo (A) tera-pia con ONi y (B) sin ONi. Se excluyeron pacientes con malformaciones congénitas cardiovasculares, pulmonares o ambas, padecimientos pulmonares infecciosos y me-tabólicos congénitos con manifestaciones pulmonares, pacientes con expediente extraviado o incompleto y los que se trasladaron a otro hospital.

En ambos grupos se compararon variables generales como peso en gramos, edad gestacional en semanas, vía de nacimiento, trofismo, APGAR a los cinco minutos.

También se compararon los días en ventilación en alta frecuencia oscilatoria y los días en ventilación mecánica convencional, además de los días de internamiento.

En relación con la morbimortalidad, se compararon las siguientes variables: sepsis intrahospitalaria, neumo-nía intrahospitalaria, enterocolitis necrosante (ECN) de acuerdo al grado (uno o dos), neumotórax, neumomedias-tino y muerte.

En el análisis estadístico se utilizaron variables con-tinuas y discretas. Se determinó la media y su desviación estándar, así como la frecuencia relativa. Las pruebas uti-lizadas fueron: t de Student y Ji cuadrada. Se utilizó un valor alfa de 0.05.

Resultados

Durante el periodo de estudio se incluyeron 17 pacientes, los cuales se distribuyeron en dos grupos: ocho pacientes en el grupo que recibió ONi (grupo A) y nueve pacientes en el grupo sin ONi (grupo B).

Al comparar el peso al nacimiento (A, 3780 g vs. B, 3610 g) y la edad gestacional, (A, 40 semanas vs. B, 39.3 semanas) no observamos diferencia significativa. En rela-ción con la vía de nacimiento, los dos grupos tuvieron un 50% de cesáreas. Al comparar el trofismo, la mayoría de los pacientes fueron eutróficos en ambos grupos (p = NS). Al comparar el APGAR a los cinco minutos, los dos grupos tuvieron la misma incidencia de asfixia (Tabla 1).

El promedio de los días de ventilación mecánica con-vencional para el grupo A fue de 11.6 ± 10.7 y para el grupo B fue de 8.5 ± 6.3 (p = NS). Al comparar los días de VAFO, ambos grupos tuvieron el mismo promedio, por lo que no encontramos diferencia estadísticamente signifi-cativa. No existió diferencia significativa al comparar los días de internamiento (A, 18.1 ± 11.3 vs B, 15.6 ± 13.6) (Tabla 2).

En el grupo A, seis pacientes desarrollaron sepsis intrahospitalaria y cuatro del grupo B (p = NS). Ambos grupos tuvieron la misma cantidad de pacientes con neu-monía intrahospitalaria. Al comparar la ECN por grados no se observó diferencia entre los dos grupos (p = NS). En el grupo A hubo dos pacientes con neumotórax y en el grupo B, solamente uno (p = 0.47). Se presentó un caso de neumomediastino en el grupo A sin existir diferencia esta-dística. No hubo diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la mortalidad, hubo dos en el grupo A y una en el grupo B (Tabla 3).

DiscusiónEl síndrome de aspiración de meconio (SAM) es definido como una alteración respiratoria en un neonato, como consecuencia de la aspiración de líquido amniótico te-ñido de meconio.1-2 La frecuencia de líquido amniótico teñido de meconio varia de 6.6% a 24.6% con un promedio de 14%, en nuestro hospital en un estudio previo encon-tramos 8.1%.3 Del grupo de niños que nacen con líquido amniótico teñido de meconio, sólo 5% a 12% padecen el síndrome de aspiración de meconio.

La discrepancia entre el número de niños con riesgo de padecer el SAM y el pequeño número que progresa a la insuficiencia respiratoria hipoxémica aún no está clara. En algunos casos la aspiración de partículas de meconio

Tabla 1. Características generales de los recién nacidos con SAM

Grupo A (con ONi)n = 8 (%)

Grupo B (sin ONi)n = 9 (%)

p

Peso (gramos) 3780 ± 410 3610 ± 410 0.42

Edad gestacional (sem) 40 ± 0.96 39.3 ± 1.2 0.50

Vía de nacimientoPartoCesárea

4 (50)4 (50)

4 (44)5 (56)

0.80

TrofismoEutróficoHipertrófico

5 (62)3 (38)

8 (88)1 (12)

0.18

APGAR a los 5 minutos0-34-67-10

1 (13)4 (50)3 (37)

0 (0)4 (44)5 (56)

0.48

SAM= síndrome de aspiración de meconioONi= óxido nítrico inhalado

Tabla 2. Días de ventilación e internamiento



p

Total de días enventilación mecánica

11.6 ± 10.7 8.5 ± 6.3 0.47

Total de días en VAFO 6 ± 5.7 6 ± 4 1.0

Total días internamiento

18.1 ± 11.3 15.6 ± 13.6 0.7

ONi= óxido nítrico inhaladoVAFO= ventilación de alta frecuencia oscilatoria

Rodríguez-Balderrama I. et al8

ocurre in útero, sin embargo en otros casos el cuidado ini-cial en la sala de tocoquirófano altera considerablemente la evolución subsecuente.4

El meconio está compuesto por células epiteliales, pelo fetal, moco, bilis, secreciones pancreáticas e intes-tinales. Si hay un episodio de hipoxia intrauterina aguda o crónica el meconio puede pasar al líquido amniótico y ser aspirado por el feto antes o durante el nacimiento. Las partículas de meconio obstruyen las pequeñas vías aéreas y causan un desequilibrio en la ventilación-perfusión. Asimismo, la obstrucción de la vía aérea también causa hiperinsuflación local o ruptura de la vía aérea, compli-cación que se presenta en 15% a 33% de los casos.3 En este estudio observamos tres casos con neumotórax y uno con neumomediastino, constituyendo 23.5% de fuga aérea.

La aspiración de meconio produce alteración de la función del surfactante inactivándolo lo que favorece la producción de atelectasias progresivas y empeora-miento del cortocircuito intrapulmonar.5

Los recién nacidos con SAM, se complican con la hiper-tensión pulmonar persistente y producen un aumento de la musculatura de las arterias intraacinares pulmonares.6

La radiografía de tórax muestra diversas imágenes como: infiltrado en “parches” difusos y bilaterales, con-solidación, atelectasias, derrame pleural, fuga de aire, hiperinflación e hipovascularidad.3

El manejo efectivo del SAM requiere del conocimiento de la gravedad de la afectación del parénquima pulmo-nar y de la vía aérea así como de la contribución de la hipoxia en la hipertensión pulmonar.7 La hipoxemia en los neonatos con SAM tiene varios mecanismos de daño: pro-duce alteración de la ventilación perfusión al obstruir la vía aérea por el meconio e incrementar el corto circuito intrapulmonar de derecha a izquierda. Otros segmentos pulmonares pueden estar hiperaereados por el efecto de válvula de las partículas de meconio, aumentando el espacio muerto más la hipertensión pulmonar con cor-tos circuitos extrapulmonares de derecha a izquierda por el ducto arterioso, el agujero oval o ambos. Por lo tanto, el entendimiento de la contribución relativa de las diferentes causas de hipoxia en el neonato con SAM es importante para el desarrollo de las estrategias de tratamiento.6

El SAM con hipertensión pulmonar produce insufi-ciencia respiratoria asociada a hipoxia grave que puede producir la muerte del neonato. Existen diversas medidas terapéuticas descritas como: oxigenoterapia, ventilación mecánica convencional, ventilación de alta frecuencia oscilatoria y tratamiento farmacológico. La ventilación mecánica convencional es un soporte ventilatorio nece-sario en el SAM con hipertensión pulmonar grave y a partir de la evolución gasométrica se decide cambiar a la venti-lación de alta frecuencia oscilatoria.8

El surfactante exógeno se utiliza principalmente para el tratamiento de la enfermedad de membrana hialina en niños prematuros, sin embargo, también se ha empleado en los niños con SAM, ya que el meconio produce una inactivación del surfactante.5,9,10 En nuestra casuística, a 100% de los pacientes se les aplicó surfactante exógeno.

La ventilación de alta frecuencia oscilatoria (VAFO) es eficaz en el manejo de los neonatos con SAM más hiper-tensión pulmonar, ya que puede remover el CO2 y mejorar la oxigenación, el mecanismo es manejar volúmenes tidal menores al espacio muerto con frecuencias de 180 a 900 respiraciones por minuto.9 Las teorías de cómo funciona la VAFO son: por medio de ventilación alveolar directa, difusión aumentada tipo Taylor, corriente convectiva con perfil de velocidad asimétrica, péndulo y difusión molecular.11 En este estudio, 100% de los pacientes reci-bieron ventilación de alta frecuencia oscilatoria.

El uso de óxido nítrico inhalado (ONi) en recién na-cidos con SAM e hipertensión pulmonar se basa en su potente efecto vasodilatador de los vasos pulmonares sin afectar el tono vascular sistémico. El ONi se une a las células del musculo liso de la vasculatura pulmonar, au-mentando el GMP cíclico y produciendo relajación de las células musculares lisas.12,13 En este estudio sólo a ocho de 17 pacientes se les administró óxido nítrico inhalado.

Entre las nuevas opciones para el manejo de la hi-pertensión pulmonar secundaria a SAM, está el uso de los inhibidores de la fosfodiesterasa, particularmente la tipo cinco, como el sildenafil, lo cual ha demostrado buenos resultados.14 En este reporte 100% de los pacientes recibió tratamiento con sildenafil.

ConclusionesEl uso de óxido nítrico inhalado para producir vasodi-latación vascular pulmonar y mejorar la hipertensión pulmonar persistente en el niño con síndrome de aspira-ción de meconio se constituye como el estándar de oro. En este estudio comprobamos que el uso combinado de ventilación de alta frecuencia oscilatoria, surfactante, sildenafil sin óxido nítrico inhalado, es una buena alterna-tiva de tratamiento cuando no se cuente con óxido nítrico inhalado en recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente secundaria a aspiración de meconio.

Tabla 3. Morbilidad y mortalidad.

Grupo A (con ONi)n=8 (%)

Grupo B (sin ONi)n=9 (%)

p

Sepsis intrahospitalaria 6 (75) 4 (44) 0.21

Neumonía intrahospitalaria

2 (25) 2 (22) 0.85

ECN Grado I Grado II

1 (12)0 (0)

3 (33)1 (11)

0.300.32

Neumotórax 2 (25) 1 (11) 0.47

Neumomediastino 1 (12) 0 (0) 0.27

Mortalidad 2 (25) 1 (11) 0.45

ONi= óxido nítrico inhaladoECN= enterocolitis necrosante

Morbimortalidad del recién nacido con síndrome de aspiración de meconio e hipertensión pulmonar severa 9

Referencias

1. Kääpä PO. Meconium aspiration syndrome (MAS) – Where do we go? Research perspectives. Early Hum Dev 2009;85:627-629.

2. Gouyon JB, Ribakovsky C, Ferdynus C, et al. Severe respira-tory disorders in term neonates. Paediatr Perinat Epidemiol 2008;22:22–30.

3. Correa ECO, Rodríguez BI, Tamez GA, Pérez MLR. Valor de la radiografía de tórax para predecir dificultad respiratoria en neonatos deprimidos y activos con líquido amniótico teñido de meconio. Medicina Universitaria 2005;7:61-66.

4. Fanaroff, A.A. Meconium aspiration syndrome: historical as-pects. J Perinatol 2008;28:3-7.

5. Tamez GA, Garza GD, Galarza AM, Rodríguez BI, Moya AB. Uso precoz de surfactante en niños con el síndrome de aspirado de meconio. Reporte de un caso. Rev Mex Ped 2005;72:24-26.

6. Rodríguez BI, García VL, Correa ECO, et al. Causas de insufi-ciencia respiratoria hipoxemica del recién nacido a término. Medicina Universitaria 2006;8:170-182.

7. Asad A, Bhat R. Pharmacotherapy for meconium aspiration. J Perinatol 2008;28:72-78.

8. Singh BS, Clark RH, Powers RJ, Spitzer AR. Meconium aspi-ration syndrome remains a significant problem in the NICU: outcomes and treatment patterns in term neonates admit-ted for intensive care during a ten-year period. J Perinatol 2009,29:497-503.

9. Rodríguez BI, Vega CMA, Martínez PYP, Ramírez RV. Ventila-ción de alta frecuencia oscilatoria y surfactante en recién nacidos con síndrome de aspiración meconial e hipertensión pulmonar persistente. Medicina Universitaria 2000;2:71-76.

10. Wiswell TE, Knight GR, Finer NN, et al. A multicenter, ran-domized, controlled trial comparing Surfaxin (Lucinactant) lavage with standard care for treatment of meconium aspi-ration syndrome. Pediatrics 2002;109:1081–1087.

11. Rodríguez BI, García VL, Correa ECO. Mecanismos de trans-porte de gas durante la ventilación de alta frecuencia en recién nacidos. Rev Mex Ped 2006;73:292-298.

12. Rodríguez BI, Del Castillo CGB. El óxido nítrico inhalado en recién nacidos con hipoxia. Rev Mex Ped 2006;73:245-252.

13. Steinhorn RH. Nitric oxide and beyond: new insights and the-rapies for pulmonary hypertension. J Perinatol 2008;28:67-71.

14. Jiménez AG, Alatorre GA, Valdez MW, Rodríguez BI. Uso de sildenafilo en hipertensión pulmonar secundaria en un lac-tante con síndrome de dificultad respiratoria aguda. Medici-na Universitaria 2006;8:193-195.



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Correspondencia: Dr. Leoncio Miguel Rodríguez Guzmán. Pípila 39, Colonia Insurgentes Norte, CP. 96710 Minatitlán, Vera-cruz, México. Teléfono: (+01) 922 1395923. Correo electrónico: [email protected]

ARTÍCULO ORIGINAL

Aptitud clínica del médico interno de pregrado en la atención de pacientes con dengue

Leoncio Miguel Rodríguez-Guzmán,1,2 Armando Molina-de la O,1 Aarón Galán-Cobos,1 Roberto Rodríguez-García,1,2 Arturo Aguilar-Ye,2 Beatriz Pérez-Ovando.3

1Hospital General de Zona No. 35 Instituto Mexicano del Seguro Social Cosamaloapan, Veracruz.2Facultad de Medicina, Universidad Veracruzana, Campus Minatitlán.3Hospital General de Zona No. 36, Instituto Mexicano del Seguro Social Coatzacoalcos, Veracruz.

Recibido: Junio 2010. Aceptado: Enero 2011

PALABRAS CLAVEDengue, aptitud clínica, habilidades, médicos internos de pregrado, México.

ResumenObjetivo: Evaluar el nivel de aptitud clínica sobre dengue en médicos internos de pregrado y factores asociados. Métodos: Se realizó un estudio transversal comparativo en 57 médicos internos de pregrado. Se validó un instrumento compuesto de cinco casos clínicos reales mediante ronda de expertos en el área clínica y de investigación constituido por 159 preguntas que evaluaron los siguientes indicadores: factores de riesgo, signos y síntomas, recur-sos diagnósticos, recursos terapéuticos, vigilancia epidemiológica y fisiopatología. La comparación de la aptitud clínica se realizó por zonas de servicio médico y por institu-ciones de salud, se evaluaron además otras variables del proceso educativo.Resultados: La consistencia del instrumento fue de 0.81 (Kuder-Richardson). La me-diana de aptitud clínica global fue de 46 (11 a 76). El indicador más alto fue el de reconocimiento de factores de riesgo y el más bajo el de fisiopatología. Hubo diferen-cias estadísticamente significativas entre las dos zonas de servicios médicos (p = 0.02) pero no entre instituciones (p = 0.1). El promedio escolar se relacionó con la aptitud clínica global (p = 0.002), pero no el número de pacientes atendidos (p = 0.4)Conclusiones: El nivel de aptitud clínica demuestra una experiencia incipiente en la atención de pacientes con dengue y es mayor en una zona de servicios médicos.

Aptitud clínica del médico interno de pregrado en la atención de pacientes con dengue 11

IntroducciónEl dengue es una enfermedad aguda, transmitida por el mosquito del género Aedes y causada por cualquiera de los cuatro serotipos siguientes: DEN-1, DEN-2, DEN-3 o DEN-4. De acuerdo con las características vitales del vector, el dengue se distribuye principalmente en áreas tropicales y subtropicales del mundo; presenta patrones endémicos, epidémicos, y en ocasiones pandémicos, con alta trascendencia a nivel poblacional, además de ser designada como una enfermedad emergente a nivel in-ternacional.1,2 Para el diagnóstico del dengue, existe una gama de manifestaciones clínicas que se relacionan con el serotipo viral circulante, el antecedente de infección pri-maria o secundaria, la edad del individuo, las condiciones de atención y la comorbilidad. La Organización Mundial de la Salud establece tres entidades clínicas específicas para la vigilancia epidemiológica y clínica: dengue clásico, den-gue hemorrágico y síndrome de choque por dengue. Las dos últimas se clasifican por su parte en grados que varían del I al IV de acuerdo a la severidad de la enfermedad e influyen en los criterios de atención, sea ésta en consulta externa o a nivel intrahospitalario.3-10 Entre 2005 y 2007, en Veracruz han ocurrido epidemias de la enfermedad dónde se han aislado los serotipos 1, 2 y 3, con más de dos mil casos probables anuales. En la última epidemia registra-da en el 2007, en el Hospital General de Zona No. 35 del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), se informaron 306 casos probables de dengue, de los cuáles se confirma-ron más de 40%, con una tasa de hospitalización de 17%. En el mismo año, en México, se informaron 40 559 casos de dengue clásico y 7897 casos de dengue hemorrágico. Por su parte, en Veracruz se notificaron 12 137 casos de dengue clásico y 1962 de dengue hemorrágico.11

La complejidad de los casos clínicos, ligadas a las ca-racterísticas de los brotes epidémicos de la enfermedad:

patogenicidad del virus, serotipo circulante y susceptibilidad de la población, aunado a la estructura en salud existen-te, establecen un reto para el profesional de salud en la atención de pacientes con dengue. Los servicios de salud pública atienden los casos de dengue en los hospitales del estado de Veracruz para realizar la vigilancia epidemio-lógica y se ha podido observar en forma cualitativa una baja participación de los profesionales de la salud, cuyas habilidades pueden ser mejoradas en cuanto a la evalua-ción de factores de riesgo, reconocimiento de signos y síntomas, interpretación de los auxiliares de diagnósti-co y establecimiento de medidas terapéuticas conforme a la Norma Oficial Mexicana N° 017 para la vigilancia epidemiológica.

Una etapa crucial, que forma parte de la extensión del programa universitario de la licenciatura de medici-na es el internado de pregrado, que constituye una parte esencial en la formación de los saberes clínicos que serán relevantes en el desempeño profesional del médico. Sin embargo, se ha descrito que prevalece un enfoque pa-sivo y receptivo de la educación para la obtención del conocimiento. Las tendencias tradicionales educativas tienen como objetivo la obtención del conocimiento con acúmulo de información en la cual se engloban prácticas que privilegian la función del profesor, la actitud recep-tiva y acumulativa del educando.12,13 Por otra parte, el ejercicio de la medicina se encuentra en una situación en la cual los educadores sólo responden parcial o impro-visadamente ante una realidad determinada, así, se ha favorecido a lo que se puede denominar como una frag-mentación de la actividad médica que no compagina con la realidad social.14 Asimismo, se ha cuestionado la falta de impacto significativo de los servicios de salud en la ca-lidad de la atención, donde se describe que en la mayoría de las instituciones y en diferentes grados profesionales

KEYWORDSDengue clinical ability skills undergraduate medi-cal interns, Mexico.

Clinical ability of the undergraduate medical intern in the management of pa-tients with dengue

AbstractObjectives: Evaluate the level of clinical ability of undergraduate medical interns in the management of dengue and associated factors.Methods: A transversal, comparative study of 57 undergraduate medical interns was performed. A team of experts in clinic sciences and research validated an instrument composed of five real clinical cases. The final version had 159 questions used to eva-luate the following indicators: risk factors, signs and symptoms, diagnostic resources, therapeutic resources, epidemiologic surveillance and pathophysiology. The compari-son of the clinical ability was made by different medical service zones and by health institutions. Other variables of the education process were also evaluated.Results: The consistency of the instrument was 0.81 (Kuder-Richardson). The mean cli-nical ability was 46 (11 to 76). The highest indicator was the recognition of risk factors and the lowest was pathophysiology. There were statistically significant differences between two medical services zones (p = 0.02) but not between health institutions (p = 0.1). The point grade average was related with the global clinical ability (p = 0.002), but not with the number of patients treated (p = 0.4)Conclusions: The level of clinical ability shows an incipient experience in the atten-tion of patients with dengue, and is higher in a zone with medical services.

Rodríguez-Guzmán LM. et al12

predomina la pasividad en la atención de la salud.15 Para colocar el proceso educativo y del aprendizaje en una situación más difícil, el quehacer médico requiere de evaluaciones complejas inmersas en lo que se denomi-nan competencias o aptitudes clínicas, así una propuesta apropiada de evaluación para identificar las habilidades del médico se encuentra estrechamente ligada a la es-tructuración de actividades académicas cuya base es la aplicación del conocimiento científico en el manejo de situaciones concretas que se presentan en la atención a la salud. La aptitud clínica es definida como la actuación del médico ante situaciones clínicas complejas, que incluyen la reflexión, discriminación entre alternativas, elección y decisión entre las opciones, dónde se involucra su propio criterio. Para identificarla, se han adaptado definiciones conceptuales y operacionales para cada área profesio-nal con indicadores que varían en número y contenido, relacionados a la evaluación de factores de riesgo, signos y síntomas, fisiopatología, pruebas de diagnóstico, trata-miento y seguimiento.15-18

En la evaluación de la aptitud clínica, diversos estu-dios han mostrado un bajo o muy bajo grado de aptitud, lo que indica una situación preocupante que marca las deficiencias actuales en el ejercicio óptimo de la medici-na en México. En médicos internos de pregrado evaluados entre el inicio y final de su curso, se ha observado que no logran avanzar en sus habilidades en la atención a pacien-tes de especialidades troncales, en donde cursan periodos de aprendizaje con duración de dos meses en cada área.19 Otros estudios reportan que la aptitud clínica es indepen-diente del grado académico, actividad profesional, carga de trabajo o antigüedad en residentes de especialidades médicas o en médicos familiares. Los resultados anterio-res establecen lo que diversos investigadores denominan como el efecto de una educación pasivo-receptiva, que requiere cambios inmediatos.20-29

No se identifican estudios publicados de investiga-ción educativa que hayan evaluado las habilidades de los

médicos internos de pregrado en la atención de pacien-tes con dengue y sus diferentes variantes clínicas. Por tal motivo, los propósitos de este estudio fueron elaborar y validar un instrumento que permita evaluar la aptitud clínica de médicos internos de pregrado en la atención de pacientes con dengue. Asimismo, determinar el grado de desarrollo de estas aptitudes de acuerdo a zonas de ser-vicio médico e institución.

MétodosSe realizó un estudio transversal, comparativo y prolec-tivo en médicos internos de pregrado (MIPS) al final del curso o que habían cursado las áreas troncales de medici-na interna o urgencias y que estaban adscritos a unidades de segundo nivel ubicadas en Cosamaloapan (n = 20), Mi-natitlán (n = 14) y Coatzacoalcos (n = 23) en el estado de Veracruz, México. La muestra inicial fue de 61 MIPS y se eliminaron a cuatro debido a que no completaron el 100% del instrumento de evaluación. Se incluyó a quienes aceptaron mediante consentimiento informado participar en el estudio. Cinco MIPS procedían de la Facultad de Me-dicina de la Universidad Veracruzana en Ciudad Mendoza, seis del campus Veracruz, cuarenta y dos del campus Mi-natitlán; cuatro provenían de la Escuela de Medicina del Instituto de Estudios Superiores de Chiapas. Los MIPS pro-venientes de Chiapas habían iniciado rotación en julio de 2007 y cubierto 50% del curso de internado de pregrado programado, el resto ya había finalizado su año de inter-nado de pregrado.

Para estimar la aptitud clínica se construyó un ins-trumento con 159 preguntas con opciones de respuesta falso, verdadero o no sé, cuya estructura se describe en la Tabla 1.

Las preguntas seleccionadas, se plantearon para que los MIPS afrontaran y resolvieran problemas clí-nicos que exploran las habilidades para generar un criterio propio y la reflexión hacía casos clínicos de

Tabla 1. Distribución del número de preguntas por caso y situación clínica a evaluar

Categorías de las preguntasCasos Clínicos

Primero Segundo Tercero Cuarto Quinto

Factores de riesgo A FAVOR del diagnóstico 3 2 2 5 3

Factores predisponentes de manifestaciones hemorrágicas, complicaciones o defunción

3 3 2 0 3

Signos y síntomas compatibles con el diagnóstico 4 4 5 5 3

Datos de laboratorio compatibles con el diagnóstico 4 4 4 5 4

Datos de laboratorio para el seguimiento 4 4 4 5 4

Pruebas de laboratorio o gabinete útiles omitidas 4 3 3 0 0

Medidas terapéuticas apropiadas 3 3 5 4 4

Actividades epidemiológicas relacionadas 4 4 4 4 6

Posibles situaciones fisiopatológicas 4 5 0 6 4


dengue mediante los siguientes indicadores: a) re-conocimiento de factores de riesgo: características o condiciones del paciente y su entorno que se aso-cian o correlacionan con el diagnóstico y evolución; b) reconocimiento de signos y síntomas: habilidad del médico interno para reconocer e integrar datos del interrogatorio y exploración física; c) indicador de re-cursos diagnósticos: habilidad para identificar y evaluar los resultados de pruebas de laboratorio y gabinete para establecer el diagnóstico y seguimiento clínico; d) indicador de recursos terapéuticos: habilidad del alum-no para utilizar los recursos farmacológicos y manejo de líquidos, así como indicaciones de hospitalización y alta del servicio; e) indicador de vigilancia epidemio-lógica: habilidad para identificar y aplicar los procesos de la vigilancia epidemiológica de tipo administrativo y comunitario; f) interpretación fisiopatológica: capa-cidad de correlacionar manifestaciones clínicas y de laboratorio con el diagnóstico y evolución del caso en términos fisiológicos y bioquímicos.

Validación del instrumento: Se seleccionaron cinco casos clínicos, de los cuáles dos correspondieron a den-gue clásico, dos a dengue hemorrágico y uno a síndrome de choque por dengue. Inicialmente se construyó el ins-trumento con 176 preguntas. Los cinco casos clínicos fueron incidentes y se habían evaluado en el periodo com-prendido de mayo a octubre de 2007 los cuáles fueron seleccionados como sigue: dos de la epidemia de Coat-zacoalcos, dos de Cosamaloapan y uno de Minatitlán, los cuales fueron seguidos clínicamente, por el investigador principal hasta su desenlace y que se relacionan con las actividades clínicas y epidemiológicas que ocurren en un brote epidémico por dengue. La versión final constó de 159 preguntas, de las cuáles 80 presentan una asevera-ción con respuesta correcta verdadera y 79 con respuesta correcta falsa.

La validación la realizaron cuatro jueces, quienes han atendido casos clínicos de dengue: un médico internista profesor titular de medicina interna, un médico general con experiencia en investigación científica, un epidemiólogo con experiencia en investigación clínica y docencia y un coor-dinador de educación con experiencia en la evaluación de habilidades clínicas. La coincidencia de cada item fue cua-tro de cuatro o al menos tres de cuatro. Por otra parte, se realizó una prueba piloto con estudiantes de medicina, para complementar los datos y calcular la calificación explicable por efecto del azar. Las opciones de respuesta fueron: ver-dadero, falso y no sé. A cada respuesta correcta se le sumo un punto (+1), a cada incorrecta se restó un punto (-1) y cada respuesta no sé, no sumaron ni restaron (0). Para la calificación se restaron las respuestas incorrectas de las co-rrectas y el total correspondió al resultado. En cada uno de los indicadores que conformaron el instrumento se hizo una evaluación parcial.

Para fines comparativos se agrupo a los MIPS en dos zo-nas de servicios médicos, identificada como A para quienes rotaron en sedes de Minatitlán o Coatzacoalcos debido a que las unidades de salud dónde se encontraban los MIPS se localizan a menos de 20 kilómetros de distancia y 100%

provenía de la Facultad de Medicina de la Universidad Ve-racruzana, Campus Minatitlán y B, a quienes rotaron en sedes hospitalarias de Cosamaloapan. Asimismo, otra com-paración se realizó de acuerdo a la institución identificada como IMSS para quienes rotaron en sedes del Instituto Mexicano del Seguro Social y SSA para quienes rotaron en unidades hospitalarias de los Servicios de Salud del Estado de Veracruz. Dichas unidades de salud, en su infraestruc-tura cuentan con camas censables, con un rango entre 30 y 200, han sido hospitales escuela de internado de pregrado por más de 30 años y la diferencia específica radica en los procesos administrativos de tipo educativo, mejor estruc-turados en el IMSS, de igual manera en el hospital de SSA en Coatzacoalcos se cuenta con el curso de especialidades troncales de primer año.

Otras características evaluadas fueron: promedio es-colar obtenido en la licenciatura de medicina, número promedio de pacientes con dengue observados en la ro-tación del internado de pregrado y auto percepción de competencia para atender pacientes con dengue con opciones de respuesta que variaron desde incompetente hasta muy competente, reagrupando las categorías muy competentes o competentes en el grupo “competente” y quienes refirieron el punto intermedio se identificaron como “moderadamente competente”.

Aplicación: En la primera parte se evaluaron las ca-racterísticas académicas y de atención de pacientes con dengue mediante un cuestionario auto aplicado y poste-riormente se aplicaron los casos clínicos de dengue en una sola sesión, al completar los doce meses de rotación en la mayoría de los MIP y únicamente en cuatro, se apli-có el instrumento cuando habían cumplido seis meses de rotación. Tres profesores y un médico general aplicaron los instrumentos con una duración promedio de 90 mi-nutos.

Análisis estadístico: Para el análisis estadístico se uti-lizó el procedimiento de Kuder-Richardson para estimar la consistencia del instrumento. Las calificaciones de la aptitud clínica se categorizaron en una escala ordinal desde resultados por azar, muy bajo, bajo, medio, alto y muy alto de acuerdo a la fórmula de Pérez-Padilla y Viniegra.30

Se utilizaron medidas de tendencia central (media y mediana) y de dispersión (desviación estándar y rangos). La prueba de U de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis se utili-zó para la comparación de medianas de la aptitud clínica, de acuerdo a las categorías de las variables independien-tes. La correlación entre el promedio escolar y número de pacientes atendido se realizó con la prueba de Spearman. El nivel de significancia aceptado fue ≤0.05.

La base de datos y análisis se realizaron en el pro-grama SPSS y el proyecto fue evaluado y aprobado por el Comité Local de Investigación del Hospital General de Zona N° 35 de Cosamaloapan, Veracruz.

ResultadosLa consistencia del instrumento fue de 0.81 mediante la fórmula de Kuder-Richardson. La media de edad de los 57


alumnos evaluados fue de 24.4 ± 1.0 años. Hubo una dis-tribución similar con relación al sexo 30 (52.6%) hombres y 27 (47.4%) mujeres. La mayoría, 44 (77.2%) de los MIPS, realizaron su curso en unidades del IMSS y 13 (22.8%) en unidades de la SSA. La media del promedio escolar fue de 8.2 ± 0.7 y la mediana del número de pacientes atendidos por dengue fue de 25 (3 a 150). Hubo 41 (71.9%) que se auto percibieron como competentes; cinco (8.8%) como muy competentes y 11 (19.3%) como moderadamente competentes.

La mediana de aptitud clínica en dengue fue de 46 (rangos 11 a 76). El indicador que proporcionalmente de acuerdo a la mediana y número de preguntas, tuvo mayor calificación fue el de evaluación de factores de riesgo y el más bajo fue el de fisiopatología. De acuerdo a las zonas de servicios médicos, el indicador que mostró diferen-cias fue el de pruebas de diagnóstico a favor de la zona A (Tabla 2). Con relación a la institución de rotación, no hubo diferencias en ninguno de los indicadores evalua-dos. En unidades del IMSS, la mediana de aptitud clínica fue de 45 (11 a 63) en la sede de Cosamaloapan; 56 (39 a 75) en la de Minatitlán y 46 (11 a 76) en la de Coat-zacoalcos, sin presentarse diferencias estadísticamente significativas (p = 0.09)

Tres becarios (5.3%) tuvieron resultados esperados por efectos del azar, 36 (63.2%) se encontraron en la categoría de muy bajo y 18 (31.5%) en aptitudes bajas. Ninguno alcanzo la categoría intermedia, alta o muy alta (Tabla 3).

La correlación entre el promedio escolar y la aptitud clínica fue de 0.40 (p = 0.002), por su parte la correla-ción entre el número de pacientes observados y la aptitud clínica fue de 0.10 (p = 0.4). La mediana de aptitud clí-nica fue de 47.5 (11 a 76) entre los MIPS que percibieron ser competentes, en comparación con 34 (11 a 65) entre quienes se percibieron como moderadamente competen-tes (p = 0.005).

DiscusiónEl dengue es un grave problema de salud pública en México, con énfasis en áreas tropicales como las zonas dónde se realizó el presente estudio. Durante los últi-mos tres años, el estado de Veracruz ha presentado un mayor número de casos, lo que ha establecido un patrón epidémico que además se complicó durante 2007, por la dificultad clínica y epidemiológica asociado a una mayor ocurrencia de dengue hemorrágico. La Organización Mun-dial de la Salud mediante el programa de prevención y control del dengue y dengue hemorrágico, ha recomen-dado incrementar los procesos educativos en el personal de salud, para disminuir la mortalidad y complicaciones, asimismo mejorar los procesos de prevención. Lo anterior establece que en primer lugar se evalué en mayor medida las habilidades y toma de decisiones del profesional de la salud, pero sobre todo, como parte de la educación del médico interno de pregrado.31

La perspectiva participativa de la educación estable-ce nuevos paradigmas de evaluación. Los componentes

de dicha evaluación se ligan a la problemática de la práctica clínica, que identifica en mejor medida la rea-lidad del aprendizaje del sujeto que de acuerdo a la experiencia de cada individuo y su entorno social influ-yen en la evaluación de indicadores clínicos específicos. El instrumento que se construyó para este estudio tuvo ponderación hacía casos clínicos de dengue clásico y he-morrágico de acuerdo a la magnitud y trascendencia con que se presentaron en la última epidemia dónde rotaron los MIPS. Por otra parte, la ponderación de los indicado-res incluidos se relaciona con la experiencia laboral y de investigación de los evaluadores con énfasis a factores de riesgo y pruebas de diagnóstico, así como la inclusión del indicador de vigilancia epidemiológica. El indicador sobre pruebas de diagnóstico tuvo la mayor proporción de preguntas. Lo anterior se estableció debido al escaso manejo de pruebas confirmatorias así como la deficien-cia que existe en las interpretaciones de hemogramas, al igual que la frecuencia y periodos de solicitud de las mis-mas. Se identifica que en México existen pocos recursos para el diagnóstico adecuado de enfermedades víricas, lo anterior influye invariablemente en los procesos educati-vos debido a que en muchos casos es imposible realizar diagnóstico diferencial o confirmación de los mismos, esto influye en el seguimiento clínico y la eficacia terapéutica de cada caso por parte del personal en formación. Por tal motivo, las implicaciones fisiopatológicas del proceso de diagnóstico de la enfermedad no son adecuadamente es-tablecidas por los profesionales de la salud y el personal en formación, quienes realizarán en la mayor parte de los casos procedimientos prácticos pero no teóricos para la atención. Consideramos que esta situación influyó en mayor medida en los resultados, sobre todo en el indi-cador de vigilancia epidemiológica, el cual es un proceso con función fundamental en el primer nivel de atención dónde rotaran los MIPS.

Consideramos que el instrumento utilizado cuen-ta con atributos de confiabilidad de acuerdo al proceso de evaluación de expertos clínicos del área de medicina interna, de investigación clínica, epidemiología y de edu-cación con relación a la coincidencia cuatro de cuatro o tres de cuatro, que presentó cada item de acuerdo al total de expertos, así como a la evaluación de la prue-ba piloto en estudiantes de licenciatura de medicina. No obstante que existen múltiples formas de evaluación de la práctica clínica, con el objetivo de estimar la partici-pación de la memoria en el aprendizaje y en otros casos competencias clínicas específicas, se observa que preva-lecen las evaluaciones con respuesta de opción múltiple. Así, un estudio no publicado, realizado en estudiantes y profesores de la Facultad de Medicina de la Universidad Veracruzana del Campus Minatitlán, señala que hay prefe-rencia por los exámenes de opción múltiple en el contexto de evaluación académica. Lo anterior está vinculado al enfo-que tradicional de la educación, con una perspectiva que se denomina pasivo-receptiva. Por su parte, el enfo-que participativo de la educación, como lo han propuesto expertos en el área educativa en México, tiene por ob-jetivo reproducir en la forma más fielmente posible la


realidad clínica dónde aplican elementos en la obtención del conocimiento significativo como son el análisis, sínte-sis y crítica, enmarcadas en lo que se denomina aptitud clínica.

Los resultados obtenidos no difieren de lo señalado en otros estudios de investigación educativa con dise-ño transversal, que han identificado el nivel de aptitud clínica la cual se encuentra en mayor proporción en las categorías “bajo” o “muy bajo” independientemente del grado académico o profesional evaluado.20-29

Hubo una mayor aptitud clínica en MIPS que rotaron en unidades de salud de la zona A (Minatitlán y Coatzacoal-cos) a expensas del indicador de pruebas de diagnóstico, esto establece lo que se mencionó anteriormente con relación a que esta zona cuenta con mayores recursos profesionales y de diagnóstico, aunado a que se realizan intervenciones de tipo activo participativo como parte de las acciones que forman parte de las reformas al plan de estudios como son el Modelo Educativo Integral Flexi-ble que realiza la Universidad Veracruzana y la adopción del modelo basado en competencias del Instituto Mexi-cano del Seguro Social, en los cuáles se han adaptado nuevas experiencias educativas hacía la atención de en-fermedades emergentes y reemergentes. Asimismo en esta zona ha habido un incremento en la formación educati-va de los catedráticos universitarios y los profesores que actúan en las unidades de salud mediante diplomados y maestrías. Otra característica que influyó en los resulta-dos obtenidos es el promedio escolar, ya que hubo una correlación positiva con esta variable a favor de un incre-mento de la aptitud clínica y los MIPS de las sedes de la zona A presentaban mayor promedio que los de la zona B. Nuestros resultados difieren a lo informado por Ramírez y colaboradores, quienes no encontraron una asociación positiva entre el promedio escolar y la aptitud clínica en hipertensión arterial en estudiantes de pregrado.32 No hubieron diferencias en la mediana de aptitud clínica con relación a las instituciones de salud. En cuanto a la experiencia derivada del número de pacientes atendidos por parte de los MIPS, hubo una distribución anormal, ya que en algunos, únicamente tuvieron contacto con tres pacientes y en otros hasta 150; para el análisis de

resultados, se tomó en cuenta la mediana (25 pacientes) en lugar de la media (35 ± 32 pacientes) esto es sobresa-liente en términos de experiencia profesional y educación formativa, ya que el contacto con 10 pacientes más o menos, establece en mejor medida mayor oportunidad de práctica clínica. Por otra parte, se planteó la hipótesis que la experiencia de haber atendido un mayor número de pacientes con dengue clásico o hemorrágico influiría en una mayor aptitud clínica, sin embargo, los resultados obtenidos no concuerdan con esta idea.

Las habilidades y destrezas que forman parte en la educación médica, tienen que ver más, con el trabajo práctico en la atención a la salud que con los conoci-mientos teóricos, si bien, ambos son indispensables. Sin embargo, está variable también puede entenderse en el ámbito de una mayor carga de trabajo que afectaría ne-gativamente la energía del alumno, similar a lo reportado en otros estudios.28

De alguna forma, la mayoría de los médicos inter-nos que participaron en este estudio, se autoperciben como competentes en la atención de pacientes con dengue. Esta categoría se asoció a una mayor aptitud clínica, lo cual sugiere que el propio alumno tiene conciencia de su baja aptitud clínica, por tal motivo el contexto de motivación deberá ser incluido en los procesos educativos.

Tabla 2. Medianas global y por zona de servicios de los indicadores de aptitud clínica en dengue en médicos internos de pregrado.

Indicador ItemsMediana Global

(Rangos)Zona A Zona B p

Factores de riesgo 26 10 (-6 a 22) 10 (3 a 16) 10.5 (-6 a 22) 0.8

Signos y síntomas 21 8 (-3 a 17) 9 (-3 a 17) 7 (1 a 15) 0.1

Pruebas de diagnóstico 52 10 (-3 a 28) 14 (0 a 28) 8.5 (-3 a 21) 0.004

Recursos terapéuticos 19 7 (-3 a 13) 7 (-3 a 13) 7 (2 a 13) 0.3

Vigilancia epidemiológica 22 4 (-2 a 13) 6 (0 a 13) 3.5 (-2 a 12) 0.4

Fisiopatología 19 3 (-5 a 9) 3 (-5 a 9) 3 (-5 a 7) 0.8

Global 159 46 (11 a 76) 48 (11 a 76) 42.5 (11 a 63) 0.02

Tabla 3. Nivel de aptitud clínica en el manejo del dengue en médicos internos de pregrado.

Escala Frecuencia %

Muy alto 0 0

Alto 0 0

Medio 0 0

Bajo 18 31.5

Muy bajo 36 63.2

Azar 3 5.3


El presente estudio es importante debido a la pro-blemática que representa la atención médica del dengue en el contexto epidemiológico de extensas regiones de México, dónde esta enfermedad sigue siendo importan-te como problema sanitario y establece las líneas para realizar intervenciones educativas desde la perspectiva activo–participativa para incrementar el desarrollo de la ap-titud clínica que repercutirá en la calidad de la atención de los pacientes.

Referencias

1. World Health Oganization. In: Dengue hemorrhagic fever: diagnosis, treatment, prevention and control. WHO, Geneve 1997.

2. Martínez-Torres E. Dengue y dengue hemorrágico: aspectos clínicos. Salud Pública Mex 1995;37(Suppl1):S29-S44.

3. Malavige GN, Velathanthiri V, Wijewickrama ES, et al. Pat-terns of disease among adults hospitalized with dengue in-fections. QJ Med 2006;99:299-305.

4. Seet RC, Ooi EE, Wong HB, Paton NI. An outbreak of primary dengue infection among migrant Chinese workers in Singa-pore characterized by prominent gastrointestinal symptoms and a high proportion of symptomatic cases. J Clin Virol 2005;33:336-340.

5. González D, Castro OE, Kouri G, et al. Classical dengue he-morrhagic fever resulting from two dengue infections spa-ced 20 years or more apart: Havana, dengue 3 epidemic, 2001-2002. Int J Infect Dis 2005;9:280-285.

6. Wichmann O, Hongsiriwon S, Bowonwatanuwong C, et al. Risk factors and clinical features associated with severe dengue infection in adults and children during the 2001 epidemic in Chonburi, Thailand. Trop Med Int Health 2004;9:1022-1029.

7. Harris E, Videa E, Perez L, et al. Clinical, epidemiological and virological features of dengue in the 1998 epidemic in Nicaragua. Am J Trop Med Hyg 2000;63:5-11.

8. Pervin M, Tabassum S, Mobarak A, et al. Clinical and labora-tory observations associated with the 2000 dengue outbreak in Dhaka, Bangladesh. Dengue Bull 2004;28:336-340.

9. Lai PC, Lee SS, Kao CH, et al. Characteristics of a dengue he-morrhagic fever outbreak in 2001 in Kaohsiung. J Microbiol immunol Infect 2004;37:266-270.

10. Navarrete-Espinosa J, Gómez-Dantes H, Celis-Quintal JG, Vázquez-Martínez JL. Clinical profile of dengue hemorrhagic fever cases in Mexico. Salud Pública Mex 2005;47:193-200.

11. Enfermedades transmisibles por vector, dengue clásico y dengue hemorrágico. Boletín de Epidemiología (serie en internet) 2007 (consultado 2011 enero 7). Disponible en: http://www.dgepi.salud.gob.mx/boletin/.

12. Viniegra-Velázquez L. Los intereses académicos en la educa-ción médica. Rev Invest Clin 1987;39:281-290.

13. Viniegra VL. Replanteamiento de la función de la escuela. En: Educación y crítica. El proceso de elaboración del cono-cimiento. México: Paidos Educador; 2002, pp. 105-154.

14. Viniegra VL. La perspectiva epistemológica. En: Hacía otra concepción del currículo. México: IMSS, 1999.pp:3-7.

15. Viniegra-Velázquez L. El desafío de la educación en el IMSS: cómo constituirse en la avanzada de la superación institucio-nal. Rev Med IMSS 2005;43:305-321.

16. Viniegra-Velázquez L, Jiménez JL, Pérez-Padilla R. El desa-fío de la evaluación de la competencia clínica. Rev Invest Clin 1991;43:87-95.

17. Lifshitz A. La enseñanza de la competencia clínica. Gac Med Mex 2004;140:312-313.

18. Viniegra-Velázquez L. Evaluación de la competencia clínica: ¿describir o reconstruir? Rev Invest Clin 2000;52:109-110.

19. Cobos-Aguilar H, Insfrán-Sánchez MD, Pérez-Cortés P, et al. Aptitud clínica durante el internado de pregrado en hospita-les generales. Rev Med IMSS 2004;42:469-476.

20. Tun-Queb MC, Aguilar-Mejía E, Viniegra-Velázquez L. Desa-rrollo de la aptitud clínica en estudiantes de segundo año de la carrera de medicina. Rev Med IMSS 1999;37:141-146.

21. Pérez-Campos JP, Aguilar-Mejía E, Viniegra-Velázquez L. La aptitud para la interpretación de imágenes gamagrá-ficas en residentes de medicina nuclear. Rev Invest Clin 2002;54:29-35.

22. Rodríguez-Velasco A, González R. Aptitud para la correlación anatomo-clínica de neumopatología en alumnos de pregra-do. Rev Invest Clin 2005;57:540-547.

23. Trujillo-Galván FD, González-Cobos R, Munguía-Miranda C. Competencia clínica en diabetes mellitus. Rev Med IMSS 2002;40:467-472.

24. García-Mangas JA, Viniegra-Velázquez L. Evaluación de la aptitud clínica en residentes de medicina familiar. Rev Med IMSS 2003;41:487-494.

25. Loria-Castellanos J, Rivera-Ibarra DB. Aptitudes clínicas de residentes de urgencias médicas en el manejo de patología traumática. Rev Med IMSS 2005;43:17-24.

26. Pérez-Campos JP, Aguilar-Mejía E, Viniegra-Velázquez L. La aptitud para la interpretación de imágenes gamagrá-ficas en residentes de medicina nuclear. Rev Invest Clin 2002;54:29-35.

27. García-Hernández A, Viniegra-Velázquez L. Competencia clí-nica del médico familiar en hipertensión arterial sistémica. Rev Invest Clin 1999;51:93-98.

28. García-Mangas JA, Viniegra-Velázquez L, Arellano-López J, García-Moreno J. Evaluación de la aptitud clínica en médicos de primer nivel de atención. Rev Med IMSS 2005;43:465-472.

29. Gómez-López VM, García-Ruíz ME, Barrientos-Gurrero C. Diabetes mellitus: aptitud clínica del médico de atención primaria. Educación Médica 2006;9:35-39.

30. Pérez-Padilla J, Viniegra L. Método para calcular la dis-tribución de las calificaciones esperadas por azar en un examen de tipo falso, verdadero y no sé. Rev Invest Clin 1989;41:375-379.

31. Kourí G. El dengue, un problema creciente de salud en las Américas. Rev Panam Salud Pública 2006;19:143-145.

32. Ramírez-Bautista CD, Espinosa-Alarcón P. Competencia clínica en hipertensión arterial sistémica de alumnos de pregrado de dos escuelas de medicina. Rev Invest Clin 2000;52:132-139.



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Correspondencia: Dr. Raúl Alberto Treviño Hernández. Avenida Madero y Gonzalitos 64460 Monterrey, Nuevo León. Teléfono: 1521 4007. Correo electrónico: [email protected]

ARTÍCULO ORIGINAL

Alteraciones metabólicas en la inhalación de solventes. Informe de ocho casos

Raúl Alberto Treviño-Hernández, Jesús Cruz-Valdéz

Departamento de Nefrología, Hospital Universitario UANL Monterrey, Nuevo León.

Recibido: Agosto 2010. Aceptado: Enero 2011

PALABRAS CLAVESolventes, tolueno, acidosis metabólica, hipocalemia, cuadriparesia, debilidad muscular, México.

ResumenEl abuso e intoxicación con solventes es común y se asocia a diversas alteraciones tales como hipocalemia, debilidad muscular, acidosis metabolica severa, alteraciones neu-rologicas, renales, gastrointestinales y electroliticas entre otras. Presentamos ocho casos que acudieron al servicio de nefrología del Hospital Universitario, Monterrey México, posterior a inhalación de solventes y se revisan los mecanismos fisiopatológicos de cada alteración.

KEYWORDSSolventes, toluene, acidosis, hypokalemia, quadreparesis, muscle weakness, Mexico.

Metabolic alterations due to solvent inhalation. Report of eight cases

AbstractSolvent abuse and intoxication are common and are associated with various disor-ders, such as muscle weakness, hypokalemia, severe metabolic acidosis, neurological, renal, gastrointestinal, and electrolytes alterations among others. We report eight cases in the service of Nephrology, Hospital Universitario, Monterrey Mexico, and re-view the pathophysiological mechanisms.

Treviño-Hernández RA. et al18

IntroducciónEl abuso e intoxicación con solventes inhalados es común, frecuentemente son las primeras drogas a las que se ex-ponen niños y adolescentes debido a que son baratos y relativamente fáciles de conseguir. Las sustancias que se utilizan con más frecuencia son pegamentos, cemento, adelgazador de pinturas (thinner) y gasolina entre otros. Estos compuestos pueden contener más de una sustancia toxica, generalmente incluyen tolueno, xileno, benceno, entre otros hidrocarburos y son inhalados directamente en trapos impregnados de ellos o desde bolsas que se utilizan como contenedor. La intoxicación con estas sustancias se asocia a diversas alteraciones, tales como hipocale-mia con debilidad muscular, acidosis metabólica grave, alteraciones neurológicas, renales, gastrointestinales y electrolíticas entre otras.1 Presentamos ocho casos que se acudieron al Servicio de Nefrología del Hospital Uni-versitario, Monterrey México, posterior a inhalación de pegamento o thinner y se revisan los mecanismos fisio-patológicos.

Presentación de casosCaso 1: Hombre de 20 años de edad, con inhalación cróni-ca de solventes y múltiples internamientos psiquiátricos para rehabilitación por adicción desde los 14 años de edad. Inhaló thinner de manera intermitente durante un mes, se presenta con debilidad progresiva, inicialmente en extremidades inferiores y posteriormente generaliza-da, hasta ser incapaz de movilizarse, además de náusea y vómito. El examen neurológico reveló cuadriparesia con hiporeflexia generalizada. Presentaba deshidratación. Los exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se trató con reposición de potasio, bicarbonato, fosfato e hidratación. La fuerza muscular y la acidosis metabólica mejoraron en las primeras 24 horas. El paciente desarro-lló poliuria, alcanzando volúmenes urinarios de 4040 mL en el segundo día y resolviéndose hasta el cuarto día. Presentó hipocalcemia en el segundo día. El paciente se egresó al cuarto día posterior a la corrección de sus alte-raciones metabólicas.

Caso 2: Hombre de 22 años, con historia de inhala-ción crónica de pegamento y thinner desde los 14 años de edad. Posterior a inhalación continúa de thinner durante un día, manifiesta malestar general y disnea. Se presen-tó con desorientación, combatividad y deshidratación. La fuerza muscular estaba preservada y los reflejos eran normales. Los exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se inició hidratación y reposición de electrolitos. El paciente presentaba insuficiencia renal aguda oligúrica a su ingreso. La función renal mejoró paulatinamente sin necesidad de diálisis, desarrolló poliuria durante la re-cuperación de la función renal, presentando volúmenes urinarios de hasta 12 150 mL/día. Desarrolló hipocalcemia con tetania en el segundo día de internamiento, la cual cedió al reemplazo de calcio; sin embargo, la hipocalce-mia persistió hasta el quinto día de internamiento a pesar de reposición continua de calcio. La acidosis metabólica

fue rebelde al tratamiento y se resolvió hasta el noveno día. Los volúmenes urinarios regresaron a la normalidad al doceavo día de internamiento. Sus alteraciones me-tabólicas se corrigieron y la función renal regresó a la normalidad. Se egresó al treceavo día.

Caso 3: Hombre de 33 años, con historia de inhalación crónica de solventes y marihuana. Después de intensa inhalación de thinner durante cuatro días, fue transfe-rido al hospital con debilidad muscular generalizada. El examen neurológico reveló cuadriparesia e hiporreflexia generalizada. Los exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se inició reemplazo de líquidos y electro-litos. Presentó poliuria alcanzando un volumen urinario de hasta 5600 mL en 24 horas, la acidosis metabólica fue refractaria al tratamiento. Lamentablemente el pacien-te exigió su alta voluntaria al cuarto día, negando toda atención medica y abandonó el hospital sin corregirse sus alteraciones metabólicas.

Caso 4: Hombre de 19 años, con antecedente de cua-tro años de abuso de solventes. Posterior a inhalación de thinner por tiempo no especificado, presentó debilidad muscular progresiva hasta ser incapaz de movilizarse. En el examen neurológico se encontró desorientación, cuadriparesia e hiporeflexia generalizada. El pacien-te presentó fatiga respiratoria con hipoventilación, por debilidad diafragmática, requiriendo apoyo ventilatorio. Los exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La acidosis metabólica se resolvió en el primer día y la fuerza muscular mejoró en las primeras 24 horas, poste-rior a la reposición de potasio. Desarrolló hipocalcemia, la cual fue resuelta con reposición de calcio. El pacien-te fue extubado al tercer día. No presentó poliuria. Se egreso al sexto día después de la corrección de sus alte-raciones metabólicas.

Caso 5: Hombre de 40 años de edad, que se presenta posterior a inhalación de pegamento y cemento en las dos semanas previas. Inicialmente presentó nausea y vómi-to, posteriormente debilidad muscular progresiva hasta la inmovilidad. En el examen neurológico se encontró cuadriparesia e hiporreflexia generalizada, también pre-sentaba deshidratación. Sus exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Se inició reposición hidroelectro-litica. La debilidad muscular se resolvió en las primeras 24 horas y la acidosis metabólica hasta el quinto día. No desarrolló poliuria. Presentó hipofosfatemia y hipo-magnesemia, los cuales fueron corregidos y se egresó al séptimo día.

Caso 6: Hombre de 21 años de edad, con anteceden-te de abuso crónico de solventes, en los últimos cuatro días inhaló de manera continua thinner. Presentó debili-dad progresiva hasta la inmovilidad y disnea. Se presenta estuporoso, con deshidratación severa, cuadriparesia e hiporreflexia generalizada. Requirió apoyo ventilatorio por acidosis respiratoria secundaria a debilidad diafrag-mática. Los exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1. En el segundo día de internamiento desarrolló insuficiencia renal aguda secundaria a necrosis tubular aguda sin requerir diálisis, presentó poliuria hasta un vo-lumen urinario máximo de 6250 mL/24horas. La fuerza

Alteraciones metabólicas en la inhalación de solventes. Informe de ocho casos 19

muscular mejoró posterior a la reposición de potasio. Posterior a la extubación, el paciente desarrolló hipoxia, concluyéndose después de su estudio, daño pulmonar in-tersticial. La acidosis fue refractaria y se resolvió hasta el sexto día de internamiento. Finalmente se egreso al octavo día de internamiento al corregirse las alteraciones metabólicas, la función renal se normalizó.

Caso 7: Hombre de 23 años de edad, que inhaló thin-ner durante seis días antes de su admisión. Antecedente

de nefrectomía por absceso renal cinco meses antes. Se presenta con visión borrosa y malestar general. El exa-men físico se encontró hipertensión arterial de 150/100 mmHg. El paciente estaba estuporoso, con deshidratación y desnutrición evidente. Los exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Presentó necrosis tubular aguda y no desarrolló poliuria. Se encontró hipocalcemia, la cual fue corregida con reposición de calcio. La acidosis fue resistente al tratamiento y se resolvió al sexto día. Se

Tabla 1. Parámetros de laboratorio al ingreso.

Parámetro Paciente

1 2 3 4 5 6 7

Glucosa (mg/dL) 116 253 146 166 231 240 234

BUN (mg/dL) 3.9 113 18 6.8 7.6 15 2.5

Creatinina (mg/dL) 0.75 4.4 1.2 0.7 1.3 1.1 1.7

pH 7.27 7.25 7.22 7.15 7.13 6.93 7.05

HCO3 (mEql/L) 13 3.0 13.9 4.5 9.5 21 3.0

pCO2 (mmHg) 29 7.0 34 13 28 103 10

Anion gap* 17 22 15 14.5 8.5 11 15

Na (mEq/L) 142 141 131 134 133 135 137

K (mEq/L) 1.7 3.05 1.5 1.6 1.9 1.3 2.5

Cl (mEq/L) 112 116 102 115 115 103 119

Ca (mg/dL) 8.7 8.9 10.3 8.9 8 8.3 9.1

P (mg/dL) 0.57 3.1 1.3 1.1 1.37 2.4 3.8

Mg (mg/dL) 2.5 3.4 2.6 3.09 1.99 2.8 2.8

Lactato (mmol/L) 0.8 1.6 0.8

pH u 6 5.0 6.0 6.5 6 6.0 5.0

Na u (mEq/L) 14 38 64 16 67 62

K u (mEq/L) 17 10 27 12 18.6 40.2

D.U. ** 1.010 1.030 1.01 1.02 1.01 1.01 1.015

DHL (UI/L) 102 232 145 321 218 151

ALB (g/dL) 4.0 3.3 4.1 4.3 3.8 3.5

Hb (g/dL) 14.1 15.8 14.4 15.1 14.1 14.3

PLT (k/uL) 18.9 365 422 536 428 415 268

WBC (k/uL) 24 13.7 17.2 15.8 20.8 13.8 14.2

AST (UI/L) 29 27 45 20 172 11

ALT (UI/L) 27 24 22 37 0.9 8

ALP (UI/L) 181 517 110 245 0.1 159

Tbil (mg/dL) 0.73 0.71 0.8 0.6 1.39

Dbil (mg/dL) 0.10 0.16 0.05 0.1 0.13

GGT (mg/dL) 269 289 94 101 8

CPK (UI/L) 663

*Anion gap = Na- (Cl + HCO3)**Densidad Urinaria


egresó al octavo día, la visión era normal a su egreso. La presión arterial persistió elevada y se inició terapia antihipertensiva.

Caso 8: Hombre de 19 años, con abuso crónico de solventes y múltiples internamientos por intoxicación. Posterior a la inhalación de thinner por dos días consecu-tivos, se presenta con náusea y vómito. Al examen físico sólo se encontró deshidratación, el examen neurológico fue normal, sin debilidad muscular. Sus exámenes de labo-ratorio se muestran en la Tabla 2 (primer internamiento). Posterior a la reposición de líquidos y electrolitos, fue egresado desde la sala de urgencias. Cinco días después,

el paciente regresó con debilidad muscular y náusea, no se pudo determinar si el paciente inhaló alguna sustan-cia en este periodo de tiempo. En el examen neurológico se encontró cuadriparesia e hiporreflexia generalizada, presentaba deshidratación leve. Los exámenes de labora-torio se muestran en la Tabla 2 (segundo internamiento). Posterior a la reposición de líquidos y electrolitos, la fuerza muscular mejoró al igual que sus alteraciones metabólicas y se egresó al sexto día. El paciente fue re-ferido a psiquiatría para rehabilitación. En los dos meses siguientes el paciente fue hospitalizado en tres ocasio-nes, con cuadros similares que incluían cuadriparesia e

Tabla 2. Parámetros de laboratorio al ingreso, paciente 8.

(En paréntesis el número de hospitalización)

Parámetro 8(1) 8(2) 8(3) 8(4) 8(5) 8(6)

Glucosa (mg/dL) 121 84 90 132 115

BUN (mg/dL) 1.2 2.7 4.4 19 3.1

Creatinina (mg/dL) 0.8 0.5 1.02 1.7 1.0

pH 7.23 7.24 7.10 7.2 6.55

HCO3 (mEq/L) 28 15 13 12.7

pCO2 (mmHg) 67 45 31 153

Anion gap* 9 13 41 11 14

Na (mEq/L) 131 138 129 128 133

K (mEql/) 1.56 2.4 1.7 123 2.1 1.7

Cl (mEq/L) 101 101 101 1.08 104 106

Ca (mg/dL) 9.5 8.3 99 7.5

P (mg/dL) 1.9 2.5

Mg (mg/dL) 2.25 2.5

pH u 7.0 7.0 7.5 7.0

Na u (mEql/L) 18 <10 6.5 <10 <10

K u (mEql/L) 2.6 3.5 5.2 4.5 3.0

D.U. ** 1.004 1.010 4.4 1.004 1.005

ALB (g/dL) 2.7 1.005

Hb (g/dL) 12.5 10.8 13 13

PLT (k/uL) 584 460 14.1 733 530

WBC (k/uL) 26.1 11.1 746 13.9 12.7

AST (UI/L) 190 45 25.7 72

ALT (UI/L) 138 31

ALP (UI/L) 142 225

Tbil (mg/dL) 0.58 0.8

Dbil (mg/dL) 0.08 0.2

GGT (UI/L) 259 182

*Anion gap = Na- (Cl+ HCO3).**Densidad Urinaria


hiporreflexia, acidosis metabólica y respiratoria asociada a hipocalemia sin requerir apoyo ventilatorio e insuficien-cia renal aguda acompañada de poliuria de hasta 15 330 mL/24 horas. Los exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 2. En los tres casos la función renal regresó a ni-veles normales. También fue referido a psiquiatría donde fue internado para rehabilitación. Siete meses después, posterior a inhalación continua de thinner por cuatro días, regresó para su sexto internamiento, presentándose con debilidad muscular, náusea y vómito. El paciente de-sarrolló status epiléptico, requiriendo apoyo ventilatorio e inducción de coma barbitúrico. Presentó insuficiencia renal aguda, hipocalcemia y acidosis metabólica grave, requiriendo hemodiálisis. Desarrolló neumonía asociada a ventilador. Después de la interrupción de los barbitúricos, el paciente siguió en coma, el electroencefalograma fue compatible con encefalopatía metabólica. Veinticinco días después fue egresado con daño neurológico perma-nente, crisis convulsivas, traqueostomía y gastrostomía. La poliuria persistió.

DiscusiónSe han señalado múltiples alteraciones en individuos que inhalan solventes. Las sustancias a las que estos pacien-tes estuvieron expuestos, fueron pegamento y thinner; sin embargo, es posible que se expusieran a otras sus-tancias no informadas, como alcohol u otras drogas. Los tóxicos encontrados en el pegamento y thinner, incluyen al tolueno, xileno, benceno, acetatos alifáticos, etanol y otros hidrocarburos. No se realizó una cuantificación de algún marcador que indicara la exposición a un tóxico en especial, por ejemplo ácido hipúrico u O-cresol en el caso del tolueno. Enfocaremos la discusión en torno a la toxicología del tolueno, por ser un tóxico representativo en estas sustancias

Toxicología del tolueno: El tolueno es un solvente de-rivado del petróleo. Es claro, de olor dulce y se encuentra en pinturas, adelgazador de pintura (thinner), pegamen-tos y gasolina. Las concentraciones que se alcanzan en la inhalación crónica se han estimado entre 4000 a 12000 ppm: la máxima exposición industrial permisible es de 200 ppm en un turno de ocho horas.2 Puede ser detec-tado en la sangre 15 minutos después de la exposición y alcanza las mayores concentraciones en el tejido adi-poso, cerebro y médula ósea, así como moderadamente altas en el hígado y riñón. En el hígado es metabolizado por el citocromo P-450 y otras enzimas para generar áci-do benzóico, el cual se combina con glicina para formar ácido hipúrico. Aproximadamente 75% a 80% del tolueno inhalado es excretado en la orina como ácido hipúrico; el resto es eliminado sin sufrir cambios.3 La formación de estos ácidos agrega un ion hidrógeno por cada mo-lécula de tolueno metabolizada, generando una carga acida.4 El tolueno y sus metabolitos aparecen en la ori-na rápidamente después de la exposición, y es excretado mayoritariamente en las primeras 12 horas. El hipurato es el principal metabolito del tolueno, otros metabolitos menores incluyen al ácido benzóico, ortho y paracresol

y ácido bencil mercaptopúrico. Después de la inhalación crónica, las alteraciones renales incluyen acidosis meta-bólica, insuficiencia renal aguda generalmente reversible, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda, proteinuria, hematuria y litiasis renal. En el tracto respiratorio puede aparecer irritación de mucosas y erosión, hasta daño in-tersticial.5 A nivel cardiovascular puede haber arritmias, principalmente bradicardia y taquicardia sinusal.6 Las al-teraciones gastrointestinales incluyen náusea, vómito y sangrado de tubo digestivo.1 En sistema hematopoyético puede haber leucopenia, leucocitosis y linfopenia.7,8 En sistema musculo-esquelético se puede encontrar debilidad muscular y rabdomiólisis.9 Puede encontrarse alteración en las enzimas hepáticas e incremento en el volumen he-pático, con elevadas cantidades de citocromo p-450.10 Alteraciones endocrinas tales como la hemorragia adrenal ha sido reportada.11 Los efectos de la exposición aguda en el sistema nervioso incluyen agitación, euforia, narcosis, alteraciones intelectuales, psicomotoras y neuromuscu-lares; el abuso crónico puede causar daño neurológico permanente, ataxia, temblor, crisis convulsivas, atrofia cerebral, sordera y alteraciones visuales.12 No existe un antídoto disponible y el tratamiento de la intoxicación es la corrección de las alteraciones electrolíticas y tra-tamiento de sostén hasta su completo metabolismo. La hemodiálisis generalmente no es útil, aunque existen in-formes sobre un posible beneficio.13

Acidosis metabólica: Generalmente es dividida en acidosis con brecha aniónica normal o alta. En los casos de intoxicación con sustancias que contienen tolueno se han señalado ambos tipos de acidosis; sin embargo, la acidosis metabólica hiperclorémica con brecha aniónica alta y la acidosis metabólica con brecha aniónica normal (a pesar de la producción de ácido) han sido más frecuen-temente observadas.4 También se puede comportar como acidosis tubular renal distal. En condiciones fisiológicas normales, 50% de los iones H+ son eliminados en forma de amonio. La presencia de un pH urinario mayor de 5.5 en acidosis metabólica, indica una baja excreción de amonio y una inadecuada acidificación de orina, la cual es obser-vada en la acidosis tubular renal. La excreción de amonio puede medirse directamente o ser calculada mediante la brecha osmolal, o midiendo la carga neta urinaria (lamen-tablemente no se midieron estos parámetros en nuestros pacientes). Se debe ser cauteloso al interpretar estas me-diciones, debido a que el hipurato excretado en la orina puede alterar la brecha osmolal, actuando como osmol y la presencia de otros aniones (hipurato en este caso) inva-lidan la carga urinaria neta. Baskerville y colaboradores,14 observaron en una serie de 50 pacientes con 71 ingresos hospitalarios con brecha aniónica (BA) promedio de 16.6 mEq/L (rango 8.6 a 41.6 mEq/L). En 13 casos, se encontró a cuatro pacientes con acidosis metabólica hiperclo-rémica con BA alta, tres casos con acidosis metabólica normoclorémica con BA alta y dos pacientes con acidosis metabólica normoclorémica con BA normal en tres oca-siones. En siete de nuestros casos, hubo un defecto en la acidificación de orina con un pH mayor de cinco en la pre-sencia de acidosis metabólica. Dos pacientes presentaron


acidosis con BA normal, comportándose como acidosis tubular renal distal; sin embargo, debe considerarse que la acidosis por una carga ácida puede presentarse con BA normal, el mecanismo sería el siguiente: posterior a la formación de ácidos orgánicos y el amortiguamiento de estos protones por el bicarbonato endógeno, se forma CO2 el cual es exhalado con pérdida neta de bicarbonato; la excreción del complejo ácido-base en la orina sobrepasa la excreción urinaria de hidrógeno y amonio por lo que es excretado unido al sodio o potasio. Estos pasos llevan a una pérdida indirecta de bicarbonato y a una acidosis metabólica con BA normal en la presencia de una carga ácida.4 Cuatro pacientes presentaron acidosis metabólica hiperclorémica con BA alta, la explicación fisiológica de esto, es que el hipurato es excretado en orina unido a so-dio o potasio con una contracción de volumen plasmático y el reemplazo del bicarbonato por cloro. Dos de ellos presentaron insuficiencia renal aguda, contribuyendo a la elevación del BA por disminución en la excreción de ácidos. Tres pacientes presentaron acidosis metabólica normoclorémica con BA alta indicando la producción de un ácido orgánico, en este caso el hipurato o benzoato, metabolitos del tolueno. Es importante señalar que en cinco casos se presentó un desequilibrio ácido básico mix-to con acidosis metabólica y acidosis respiratoria, esto puede estar relacionado con debilidad diafragmática aso-ciada por hipocalemia. Los pacientes que están expuestos de manera crónica al tolueno tienden a tener acidosis metabólica más severa y prolongada, posiblemente por una mayor actividad del citocromo P-450, produciendo más ácido hipúrico. Si se presenta insuficiencia renal agu-da, la recuperación de la acidosis tomará más tiempo. La duración de la acidosis metabólica en nuestros pacientes fue en promedio 4.4 días (rango 1 a 9 días), en cinco de los internamientos se presentó insuficiencia renal aguda.

Tres pacientes refirieron alcoholismo (casos 2, 5 y 6); sin embargo, no fue posible determinar si ingirieron alco-hol junto con la inhalación de solventes. El etanol puede competir por la alcohol-deshidrogenasa reduciendo el me-tabolismo del tolueno, resultando en la acumulación de bencil-alcohol que puede producir acidosis metabólica. La cirrosis y la hepatitis alcohólica también disminuyen el metabolismo del tolueno, debido a la disminución del citocromo p-450, con acumulación del tolueno.

Hipocalemia e hiponatremia: La hipocalemia es una alteración frecuente en la intoxicación con tolueno. Baskerville y colaboradores14 observaron que el pota-sio promedio fue de 2.9 mEq/L (rango 1.1 mEq/L a 4.5 mEq/L). La hipocalemia es la principal causa de debili-dad y parálisis muscular en la intoxicación de tolueno.15 En esta serie, todos los casos presentaron hipocalemia en 13 hospitalizaciones, con un promedio de 1.8 mEq/L (rango 1.09 mEq/L a 3.05 mEq/L). En tres pacientes no se presentó debilidad muscular, los valores de potasio en ellos fueron de 1.5 mEq/L, 2.5 mEq/L y 3.05 mEq/L. En los casos que presentaron debilidad muscular, esta mejoró en las primeras horas posteriores a la reposición de pota-sio. La excreción de hipurato debe llevarse a cabo unida a un catión, el cual puede ser amonio, potasio o sodio, si la

excreción de amonio está limitada, existe una pérdida de sodio y potasio.4 Cuando el nivel del volumen extracelular disminuye, la aldosterona induce una mayor pérdida de potasio al retener sodio.16,17 Otros factores que pue-den contribuir a la hipocalemia es la diuresis osmótica inducida por la carga osmótica del hipurato, una baja concentración de cloro en la orina o una acidosis tubular renal distal. Debe recordarse que la hipocalemia puede ser subestimada en la acidosis metabólica.

En esta serie, cuatro pacientes, en trece admisiones presentaron hiponatremia, explicada por los mecanismos arriba mencionados. Dos pacientes que no presentaron hiponatremia tenían deshidratación importante.

Hiperglicemia: Siete pacientes presentaron hiper-glicemia a su ingreso, ninguno tenía antecedente de diabetes. La acidosis metabólica induce resistencia a la insulina,18 la acidosis aguda disminuye la utilización peri-férica de glucosa y también disminuye la supresión de la gluconeogénesis inducida por la insulina y la extracción de glucosa por el hígado.19 La hipofosfatemia también in-duce resistencia a la insulina.15

Otras alteraciones electrolíticas: La hipofosfatemia puede inducir acidosis metabólica como resultado de una reducción en la excreción renal de fosfato, con la con-siguiente disminución en la excreción de ácido titulable en orina.15 También la disminución en la ingesta o daño tubular directo pueden alterar la homeostasis normal del fósforo. Seis pacientes presentaron hipofosfatemia, con un promedio de 2.0 mg/dL (rango 0.57 mg/dL – 3.8 mg/dL). Cuatro pacientes presentaron hipomagnesemia, todos durante el curso de su internamiento (rango de 1.3 mg/dL a 1.7 mg/dL), la depleción de magnesio puede deberse a restricción dietética o perdidas anormales. La hipomagnesemia reduce la concentración intracelular de potasio y acentúa su pérdida.20 La restitución de potasio es más difícil en la presencia de hipomagnesemia.

Cinco pacientes presentaron hipocalcemia, en dos de ellos fue severa y uno presentó tetania. En todos los ca-sos se presentó durante el tratamiento. Explicaciones de la hipocalcemia incluyen cambios en el volumen in-travascular asociados a grandes cantidades de líquidos intravenosos o incremento agudo de aniones que faci-litarían la unión de estos al calcio ionizado.21 La mayoría de los pacientes se presentaron con el nitrógeno de la urea (BUN) bajo, a pesar de la deshidratación que pre-sentaban. Esto puede resultar por una baja ingesta de proteínas y por la excreción de desechos nitrogenados, tales como amonio e hipurato.4

Alteraciones musculares y hepáticas: La rabdiomióli-sis se ha reportado en la intoxicación con tolueno,9 está también puede ser inducida por hipocalemia o hipofosfa-temia.1 Es posible que el tolueno tenga un efecto tóxico directo a nivel muscular. La compresión muscular pro-longada, al perder la conciencia o por imposibilidad de movilizarse, es otra causa posible de rabdiomiólisis. Sólo un paciente presentó una discreta elevación de creatinin-fosfoquinasa (CPK) sin llegar a la rabdiomiólisis.

En algunos pacientes hubo una alteración en las enzi-mas hepáticas. Existe poca evidencia de daño hepático


severo inducido por la inhalación de tolueno. Existen diversos reportes contradictorios en trabajadores ex-puestos a tolueno con niveles elevados o normales de fosfatasa alcalina, bilirrubina y en menor proporción transaminasas.22,23 Es posible que estas alteraciones pue-dan estar relacionadas a otras sustancias utilizadas no especificadas.

Alteraciones hematológicas: No se han informado al-teraciones hematológicas en la mayoría de los estudios realizados. En uno de ellos, en el que se expuso a volunta-rios a tolueno a 800 ppm por tres horas, no hubo efectos en la cuenta leucocitaria.24 Existen informes de trabaja-dores expuestos a tolueno de manera crónica por años en que se observó leucocitosis. Es interesante observar que todos los pacientes presentaron leucocitosis sin evidencia de algún proceso infeccioso; sin embargo, puede haber otros factores aparte de la inhalación, como otros tóxicos no señalados. Algunos pacientes presentaban tromboci-tosis. La mayoría de los pacientes presentaban un estado nutricional deficiente por lo que la deficiencia de hierro es una explicación posible.

Alteraciones renales: Los solventes pueden causar daño renal o tubular. El daño tubular puede manifestar-se con necrosis tubular aguda,25,26 acidosis tubular renal distal y proximal, proteinuria, glucosuria, aminociduria, hiperfosfaturia, hipercalciuria, hipouricemia, hipofos-fatemia e hipocalemia,27 nefritis intersticial aguda o crónica28,29 o litiasis renal.30 Las lesiones glomerulares incluyen posiblemente una disminución en la filtración glomerular,29 glomerulonefritis,31 formación de anticuer-pos anti membrana basal y síndrome de Goodpasture,32-34

proteinuria, hematuria27 y síndrome hepatorenal.35 El me-canismo por el cual los solventes inducen daño renal no ha sido bien establecido. En esta serie, cuatro pacien-tes en cinco hospitalizaciones presentaron insuficiencia renal aguda. En todos los casos, la creatinina regresó a valores normales. Dos casos se presentaron con necrosis tubular aguda. La mayoría de los pacientes presentaban deshidratación importante. Cinco pacientes presentaron poliuria en ocho hospitalizaciones, alcanzando volúmenes urinarios de hasta 15 litros por día, una causa es la carga osmótica inducida por el hipurato y otros metabolitos. La depleción de potasio también puede causar poliuria.36

Otras posibles causas en estos casos son la poliuria en la fase de recuperación de la necrosis tubular aguda y la so-brehidratación por la reposición de electrolitos. En un paciente la poliuria persistió, sugiriendo daño tubular permanente.

ConclusiónLas manifestaciones que más frecuentemente encon-tramos en este grupo de pacientes fueron la debilidad muscular asociada a hipocalemia, acidosis metabólica de difícil control, hipocalcemia, así como náusea y vómi-to. También fue frecuente la insuficiencia renal aguda, en algunos casos, secundaria a necrosis tubular aguda documentada por exámenes de laboratorio, sin poder descartar que hubiera casos de nefritis intersticial aguda

(no demostrada mediante biopsia), sugerida por defec-tos en la concentración urinaria y poliuria severa. Debe remarcarse que no se realizó una cuantificación de algún marcador que indicara la exposición a un tóxico espe-cífico; sin embargo, todos los pacientes refirieron inhalar pegamento o thinner y la presentación clínica fue similar en todos los casos. La intoxicación con solventes debe ser sospechada y reconocida tempranamente cuando estas manifestaciones clínicas están presentes en población susceptible. El tratamiento, además de la corrección de las alteraciones electrolíticas y el tratamiento de sostén, deben incluir el apoyo psiquiátrico y rehabilitación, debi-do a que las recaídas en el abuso son frecuentes. El abuso e intoxicación con solventes deben ser considerados como un problema de salud pública relevante, frecuentemente son la primera droga a que se exponen muchos adole-centes, debido a su fácil acceso y ausencia de regulación eficaz en su venta.

Referencias

1. Streicher HZ, Gabow PA, Moss AH, et al. Syndromes of tolue-ne sniffing in adults. Ann Intern Med 1981;94:758–762.

2. Gospe SM Jr, Al-Bayati MAS. Comparison of oral and inha-lation exposures to toluene. J Am Coll Toxicol 1994;13:21-32.

3. Lof A, Wigaeus-Hjelm E, Colmsjo A, et al. Toxicokinetics of toluene and urinary excretion of hipouric acid after human exposure to 2H8-toluene. Br J Ind Med 1993;50:55-59.

4. Carlisle E, Donelly S, Vasuvattakul S. Glue-sniffing and distal renal tubular acidosis: sticking to the facts. J Am Soc Ne-phrol 1991;1:1019-1027.

5. Andersen I, Lundqvist GR, Molhave l, et al. Human response to controlled levels of toluene in 6-hour exposures. Scand J Work Environ Health 1983;9:405-418.

6. Einav S, Amitai Y, Reichman J, Geber D. Bradycardia in tolue-ne poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 1997;35:295-298.

7. Hobara T, Kobayashi H, Higashihara E, et al. Acute effects of 1,1,1-trichloroethane, trichloroethylene and toluene on he-matologic parameters in dogs. Arch Environ Contam Toxicol 1984;13:589-594.

8. Tahti H, Karkkainen S, Pyykko K, et al. Chronic occupa-tional exposure to toluene. Int Arch Occup Environ Health 1981;48:61-69.

9. Hong JJ, Lin JL, Wu MS, et al. A chronic glue sniffer with hyperchloraemia metabolic acidosis, rhabdomyolysis, irre-versible quadriplegia, central pontine myelinolysis, and hypothyroidism. Nephrol Dial Transplant 1996;11:1848-1849.

10. Ungvary G, Tatrai E, Szeberenyi S, et al. Effect of toluene exposure on the liver under different experimental condi-tions. Exp Mol Pathol 1982;36:347-360.

11. Kamijo Y, Soma K, Hasegawa I, Ohwada T. Fatal bilateral adrenal hemorrhage following acute toluene poisoning: a case report. J Toxicol Clin Toxicol 1998;36:365-8.

12. Baelum J, Andersen IB, Lundqvist GR, et al. Response of solvent-exposed printers and unexposed controls to six-hour toluene exposure. Scand J Work Environ Health 1985;11:271-80.

13. Gerkin RD Jr, LoVecchio F. Rapid reversal of life-threatening toluene-induced hypokalemia with hemodialysis. J Emerg Med. 1998;16:723-725.

14. Baskerville JR, Tichenor GA, Rosen PB. Toluene induced hypokalemia: case report and literature review. Emerg Med J 2001;18:514-516.


15. Subramanian R, Khadori R. Severe hypophosphatemia. Pathophysiologic implications, clinical presentations and treatment. Medicine 2000;79:1-8.

16. Kroger RM, Moore RJ, Lehman TH, et al. Recurrent uri-nary calculi associated with toluene sniffing. J Urol 1980;123:89-91.

17. Bennett RH, Forman HR. Hypokalemic periodic paralysis in chronic toluene exposure. Arch Neurol 1980;37:673.

18. Weiderseiner JM, Muser J, Lutz T, Hulter HN, Krap R. Acu-te metabolic acidosis: characterization and diagnosis of the disorder and the plasma potassium response. J. Am Soc Ne-phrol 2004;15:1589-1596.

19. Adrogue HJ, Chap Z, Okuda Y, et al. Acidosis-induced glucose intolerance is not prevented by adrenergic blockade. Am J Physiol 1988;255:E812–E823.

20. Gennari F. Current concepts: Hypokalemia. N Engl J Med 1998;339:451-458.

21. Ariyan CE, Sosa JA. Assessment and management of patients with abnormal calcium. Crit Care Med 2004;32(Suppl4):S146-54.

22. Guzelian P, Mills S, Fallon Hj. Liver structure ands function in print workers exposed to toluene. J Occup Med 1988;30:791-796.

23. Meulenbelt J, Groot G, Savelkoul TJF. Two cases of acute toluene intoxication. Br Jf Ind Med1990;47:417-420.

24. Von Oettingen WF, Neal PA, Donahue DD. The toxici-ty and potential dangers of toluene. J Am Med Assoc 1942,118:579-584.

25. Gupta RK, van der Meulen J, Johny KV. Oliguric acute renal failure due to glue-sniffing. Case report. Scand J Urol Ne-phrol 1991;25:247-50.

26. Landry J-F, Langlois S. Acute exposure to aliphatic hydrocar-bons. Arch Intern Med 1998;158:1821-1823.

27. Jakubowski, M. Influence of occupational exposure to orga-nic solvents on kidney functionn. IJOMEH 2005;18:5-14.

28. Taverner D, Harrison DJ, Bell GM. Acute renal failure due to interstitial nephritis induced by ‘glue-sniffing’ with subse-quent recovery. Scott Med J 1988;3:246-247.

29. Russ G, Clarkson AR, Woodroffe AJ, Seymour AE, Cheng IK. Renal failure from ‘glue sniffing’. Med J Aust 1981;2:121–122.

30. Kaneko T, Koizumi T, Takezaki T, Sato A. Urinary calculi asso-ciated with solvent abuse. J Urol 1992;147:1365–1366.

31. Venkataraman G. Renal damage and glue sniffing. Br Med J 1981;283:1467.

32. Bonzel KE, Muller-Wiefel DE, et al. Anti-glomerular base-ment membrane antibody-mediated glomerulonephritis due to glue sniffing. Eur J Paediatr 1987;146:296–300.

33. Shah MK. Outcomes in patients with Goodpasture’s syndro-me and hydrocarbon exposure. Ren Fail 2002;24:545-555.

34. Yamamoto T, Wilson CB. Binding of anti-basement mem-brane antibody to alveolar basement membrane after in-tratracheal gasoline installation in rabbits. Am J Pathol 1987;126:497-505.

35. O’Brien ET, Yeoman WB, Hobby JA. Hepatorenal damage from toluene in a ‘glue sniffer’. Br Med J 1971;2:29–30.

36. Lin SH, Lin YF, Halperin ML. Hypokalemia and paralysis. Q J Med 2001;94:133-139.



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Correspondence author: Fernando Javier Lavalle González M.D. Departamento de Endocrinología Hospital Universita-rio “Dr. José Eleuterio González”. Avenida Madero y Gonzalitos S/N Col. Mitras Centro C.P. 64460 Monterrey, Nuevo León, México. Telephone: (+52) 81-83487871. E-mail: [email protected]

ORiGiNAL ARTiCLE

Pioglitazone and metformin versus metformin for the treatment of new-onset type 2 diabetes

Fernando Javier Lavalle-González, Guillermo Feliciano-Ruiz, Alfonso Javier Zapata-Garrido, Arturo Ramírez-Rosales, Georg R. Gartz-Tondorf 1 Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González”, Departamento de Endocrinología , Universidad Autónoma

de Nuevo León. Monterrey, Nuevo León, México.2 Hospital Christus Muguerza Alta Especialidad, Universidad de Monterrey. Monterrey, Nuevo León, México.

Received: Noviembre, 2010. Accepted: Enero, 2011

AbstractBackground and aim of the study: To compare the effect of combined pioglitazone plus metformin (PGZ+MF) versus metformin (MF) in new-onset type 2 diabetes.Methods: This 12 week randomized-controlled trial included patients with new-onset type 2 diabetes naive to oral antidiabetic agents randomized to receive pioglitazone 30 mg daily plus metformin 850 mg bid (n = 17) or metformin 850 mg bid (n = 17). Chan-ges in anthropometric measures, lipid profile, glycated hemoglobin A1c (A1c), fasting serum glucose and insulin, HOMA-%B and %S were evaluated.Results: Patients in the PGZ+MF group significantly decreased body weight (1.87 kg, 95% Ci = -0.14, 3.88), abdominal girth (2.6 cm, 95% Ci = 0.7, 5.9) and hip circumference (3.7 cm, 95% Ci = 2, 5.4). The MF group significantly decreased body weight (3.17 kg, 95% Ci = 1.33, 5), body mass index (1.27 kg/m2, 95% Ci = 0.57, 1.97) and abdominal girth (4.2 cm, 95% Ci = 0.5, 7.9). Both groups decreased total cholesterol (10.46% PGZ+MF versus 2.99% MF), low-density lipoprotein cholesterol levels (4.37% PGZ+MF versus 4.01% MF), fasting serum glucose (15.82% PGZ+MF versus 13.76% MF) and A1c levels (18.62% PGZ+MF versus 10.14% MF), and increased high-density lipoprotein cho-lesterol levels (27.28% PGZ+MF versus 15.39% MF) and HOMA-%S (34.4% PGZ+MF versus 13.03% MF). Between groups, the only significant difference was the change in hip circumference (3.7 cm PGZ+MF versus 0.3 cm MF).Conclusions: initial treatment of new-onset type 2 diabetes with PGZ+MF yielded si-milar changes in lipid profile and glycemic control compared to MF at three months. We observed a significant greater decrease in hip circumference with the combined treatment.

KEYWORDSPioglitazone, metformin, oral antidiabetic agents, new-onset type 2 diabe-tes, hip circumference, Mexico.

Lavalle-González FJ. et al26

PALABRAS CLAVEPioglitazona, Metformina, antidiabéticos orales, diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico, circunferencia de cadera, México.

IntroductionInsulin resistance and a relative deficiency in insulin se-cretion contribute to the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus.1 Insulin resistance has a major role in the early stages of the disease and is associated with cardiovas-cular risk factors. Therefore, amelioration of insulin resistance by pharmacological means yields benefits in glycemic control and in the cardiovascular risk profile.2

A logical approach for the treatment of type 2 diabe-tes mellitus would be the use of a combination of agents that reduce insulin resistance. Pioglitazone, a peroxiso-me proliferator-activated receptor-g agonist, increases insulin sensitivity in peripheral tissues and in the liver, decreases serum free fatty acid levels and improves diabetic dyslipidemia (low high density lipoprotein [HDL]-cholesterol and hypertriglyceridemia).2,3 Metformin, a biguanide, reduces hepatic insulin resistance by decrea-sing hepatic glucose production and gluconeogenesis. It also reduces peripheral insulin resistance and has modest effects on body weight and serum lipid levels.

The most recent algorithm proposed by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes for the treatment of type 2 diabetes mellitus recommends as a first step, besides life-style

interventions, the prescription of metformin as initial monotherapy, given its effect on glycemia, the absence of weight gain or hypoglycemia, its tolerability, low inci-dence of adverse reactions, and low cost.4 In the present study, knowing the potential advantages of pioglitazone and metformin in the pathophysiology of the disease, we compared the efficacy at three months of a combined treatment (pioglitazone-metformin) versus monothe-rapy with metformin on glycemic control (measured as glycated hemoglobin A1c [A1c] levels) in new-onset type 2 diabetes mellitus patients naive to oral antidiabetic agents.

MethodsThis was a three months, randomized-controlled trial that included new-onset type 2 diabetes mellitus pa-tients (with less than one year of duration) naive to oral treatment for this condition. Exclusion criteria were li-ver disease and/or serum transaminase levels > 2.5 times upper normal values, a previous kidney transplant, kidney disease or dialysis therapy, a history of lactic acidosis, congestive heart failure class III or IV of the New York Heart Association Classification, human immunodeficien-cy virus seropositivity, a body mass index (BMI) < 25 kg/m2,

Pioglitazone y metformina vs. metformina para el tratamiento de diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico

ResumenAntecedentes y objetivo del estudio: Comparar el efecto de la terapia combinada de pioglitazona y metformina (PGZ+MF) versus metformina (MF) en diabetes mellitus tipo 2 de reciente diagnóstico.Métodos: Este fue un estudio al azar y controlado de 12 semanas que incluyó pacien-tes con diabetes mellitus tipo 2 de reciente diagnóstico, vírgenes a tratamiento con antidiabéticos orales que fueron aleatorizados a recibir pioglitazona 30 mg al día + metformina 850 mg dos veces al día (n = 17) o metformina 850 mg dos veces al día (n = 17). Se evaluaron cambios en medidas antropométricas, perfil de lípidos, hemoglobina glucosilada A1c (A1c), glucemia e insulina en ayuno e índices HOMA-%B y %S.Resultados: Los pacientes en el grupo PGZ+MF disminuyeron significativamente su peso corporal (1.87 kg, IC 95% = -0.14, 3.88), circunferencia abdominal (2.6 cm, IC 95% = 0.7, 5.9) y circunferencia de cadera (3.7 cm, IC 95% = 2, 5.4). El grupo MF disminuyó significativamente su peso corporal (3.17 kg, IC 95% = 1.33, 5), índice de masa corporal (1.27 kg/m2, IC 95% = 0.57, 1.97) y circunferencia abdominal (4.2 cm, IC 95% = 0.5, 7.9). Ambos grupos mostraron disminución de los niveles de colesterol total (10.46% PGZ+MF versus 2.99% MF), colesterol en lipoproteínas de baja densidad (4.37% PGZ+MF versus 4.01% MF), glucemia en ayuno (15.82% PGZ+MF versus 13.76% MF) y A1c (18.62% PGZ+MF versus 10.14% MF), además de incremento en los niveles de colesterol en lipoproteínas de alta densidad (27.28% PGZ+MF versus 15.39% MF) y HOMA-%S (34.4% PGZ+MF versus 13.03% MF). Entre grupos, la única diferencia significativa fue la reduc-ción en la circunferencia de cadera (3.7 cm PGZ+MF versus 0.3 cm MF).Conclusiones: El tratamiento inicial de la diabetes mellitus tipo 2 de reciente diagnós-tico con PGZ+MF produjo cambios similares en el perfil de lípidos y control glucémico comparado con MF a tres meses. Se observó una mayor disminución de la circunferen-cia de la cadera en el grupo con tratamiento combinado.

Pioglitazone and metformin versus metformin for the treatment of new-onset type 2 diabetes 27

anemia, treatment with nicotinic acid or glucocorticoids, treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II-receptor antagonists within the previous 30 days, or the simultaneous participation in another clinical trial.

Patients were only instructed about reducing their carbohydrate intake. They were randomized to receive a pioglitazone-metformin combination (PGZ-MF) or metfor-min alone (MF). The PGZ-MF group started pioglitazone 30 mg-metformin 850 mg once daily during the first month, titrating metformin 850 mg to twice daily thereafter. The MF group started metformin 850 mg once daily during the first month, titrating this dose to twice daily thereafter. An-thropometric measures, blood pressure, the criteria for the diagnosis of type 2 diabetes mellitus, serum glucose, insulin, A1c levels and a lipid profile were determined for both groups at the beginning of the study and at three months. Serum insulin levels were obtained by radioim-munoassay (sensitivity 1.2 µU/mL, intraessay coefficient of variation 4.9 - 10%). Serum glucose and insulin levels were used to calculate HOMA-%S and HOMA-%B from the HOMA calculator version 2.2 (available at www.dtu.ox.ac.

uk), introducing the minimal insulin value allowed by the calculator (2.9 µU/mL) for serum insulin levels below this value.

Population sample was calculated to demonstrate that the PGZ-MF group would have an A1c value 1.5% less at three months than that obtained by the MF group. We proposed this A1c value based on the reported additive reduction in A1c achieved by these agents. Using an a = 0.05 and b = 0.2, a variance of 2.25 and a two-tailed hypothesis, we obtained a requirement of 17 subjects for each group. We did not adjust to losses due to the high probability of follow-up. Values were transformed logarithmically if they did not suit for a normal distri-bution. Continuous variables comparisons were made by the Mann-Whitney test, and paired comparisons were made by the Student´s t and Wilcoxon tests (according to their distribution); categorical variables comparisons were made by the Fisher´s exact test. We used MedCalc version 11 statistical software. Data in tables are expres-sed as the mean ± 95% confidence interval of the mean. Significant statistical differences are described with a p value <.05.

Table 1. Basal characteristics of the participants.

PGZ-MF (n = 17) MF (n = 17) p

Men:women (n) 8:9 8:9

Age (years) 52 (47-57) 51.6 (45.5-57.6) 0.76

Diagnosis by FSG ≥126 mg/dL (n) 14 10 0.05

Diagnosis by a serum glucose >200 mg/dL in a OGTT 3 7 0.05

Weight (kg) 86.3 (80-94.3) 81.3 (76.5- 86.1) 0.27

Body mass index (kg/m2) 33.9 (30.5- 37.3) 32.2 (29.4- 35) 0.61

Abdominal girth (cm) 107.3 (101.3-113.8) 105.6 (100.3- 110.8) 0.78

Hip circumference (cm) 111.8 (106-117.5) 107.3 (101- 113.6) 0.26

Waist to hip ratio 0.96 (0.91- 1.01) 0.99 (0.94- 1.03) 0.56

SBP (mmHg) 124 (119-129) 129 (120- 137) 0.55

DBP (mmHg) 76 (70-81) 79 (73-84) 0.66

Total cholesterol (mg/dL) 206 (179- 233) 184 (166 - 202) 0.18

HDL cholesterol (mg/dL) 40 (33- 48) 38 (34 - 42) 0.56

LDL cholesterol (mg/dL) 125 (99- 151) 114 (96-133) 0.93

Triglycerides (mg/dL) 230 (181-279) 190 (140-240) 0.08

FSG (mg/dL) 137 (118-155) 130 (113-146) 0.43

Glycated hemoglobin A1c (%) 7.1 (6.1- 8) 6.7 (5.7- 7.5) 0.55

Serum insulin (mU/mL) 12.5 (8.7-18) 10.3 (6.9- 13.5) 0.17

HOMA %B 81.6 (52.2-111) 53.1 (37.7-74.7) 0.4

HOMA %S 69.3 (47.2-91.4) 82.6 (61 -112) 0.15

Abbreviations: PGZ-MF: Pioglitazone and metformin group, MF: Metformin group, FSG: Fasting serum glucose, OGTT: Oral glucose tole-rance test, SBP: Systolic blood pressure, DBP: Diastolic blood pressure.


This study was approved by the Institutional Ethics Committee of our hospital. All participants provided writ-ten informed consent to the study.

ResultsThirty four patients were included, 17 for each group (Ta-ble 1). All patients finished the study. The majority of the patients in both groups were diagnosed with a fasting serum glucose ≥126 mg/dL in two separate occasions, but between groups there were significantly more patients diagnosed with a fasting serum glucose ≥ 126 mg/dL in the PGZ-MF group, while there were significantly more patients diagnosed with a serum glucose > 200 mg/dL in an oral glucose tolerance test in the MF group. The rest of their basal characteristics did not show major diffe-rences.

Although there were more patients achieving a 1.5% decrease in A1c levels in the PGZ-MF group (52%) compa-red to the MF group (17%), we did not find a difference between both groups (p = 0.07) nor we did find a diffe-rence between groups for obtaining an A1c level ≤ 7% at three months (47% from the PGZ-MF group versus 82% from the MF group, p = 0.07). The PGZ-MF group did not reach an A1c level 1.5% less than that obtained by the MF group at three months.

Both groups achieved a decrease in body weight, ab-dominal girth, hip circumference and systolic and diastolic blood pressure at three months (Table 2). Nevertheless, significant changes were a decrease in body weight (1.87 kg, 2.02% from baseline, 95% CI = -0.14, 3.88), abdominal girth (2.6 cm, 1.99% from baseline, 95% CI = 0.7, 5.9) and hip circumference (3.7 cm, 3.33% from baseline, 95% CI = 2, 5.4) in the PGZ-MF group, while the significant changes in the MF group were a decrease in body weight (3.17 kg, 3.81% from baseline, 95% CI = 1.33, 5), BMI (1.27 kg/m2, 3.81% from baseline, 95% CI = 0.57, 1.97), abdo-minal girth (4.2 cm, 3.61% from baseline, 95% CI = 0.5, 7.9) and diastolic blood pressure (5.8 mmHg, 6.15% from baseline, 95% CI = -1.2, 12.8). Although the waist to hip ratio increased in the PGZ-MF group and decreased in the MF group, the difference was not significant. Between groups, the sole significant difference was the change in hip circumference (a decrease of 3.33% from baseline in the PGZ-MF group versus a decrease of 0.1% from baseline in the MF group, p = 0.04).

In the lipid profile, both groups showed a decrease at three months in serum total cholesterol (10.46% from baseline in the PGZ-MF group versus 2.99% from baseline in the MF group) and low-density lipoprotein (LDL) cho-lesterol levels (4.37% from baseline in the PGZ-MF group versus 4.01% from the baseline in the MF group), besides

Table 2. Changes in clinical and biochemical markers of the combination (PGZ-MF) and control (MF) groups at 3 months.

PGZ-MFat baseline

PGZ-MFat 3 months

MFat baseline

MFat 3 months

Weight (kg) 86.3 (80-94.3) 84.5 (77.3-92.3) 81.3 (76.5- 86.1) 78.1 (73.5-82.7)

BMI (kg/m2) 33.9 (30.5-37.3) 33.2 (29.9- 36.5) 32.2 (29.4- 35) 31 (28.3-33.5)

Abdominal girth (cm) 107.3 (101.3-113.8) 105 (100.5-109.8) 105.6 (100.3- 110.8) 101.3 (97.2-105.4)

Hip circumference (cm) 111.8 (106-117.5) 108.1 (102.1- 114)* 107.3 (101- 113.6) 107 (100-113)

Waist to hip ratio 0.96 (0.91- 1.01) 0.98 (0.92-1.04) 0.99 (0.94- 1.03) 0.95 (0.91-0.98)

SBP (mmHg) 124 (119-129) 120 (116-124) 129 (120- 137) 123 (117-129)

DBP (mmHg) 76 (70-81) 75 (70-79) 79 (73-84) 74 (69-78)

Total cholesterol (mg/dL) 206 (179- 233) 176 (160 - 191) 184 (166 - 202) 176 (158 - 195)

HDL-cholesterol (mg/dL) 40 (33- 48) 45 (39 - 52) 38 (34 - 42) 43 (38 - 47)

LDL-cholesterol (mg/dL) 125 (99- 151) 99 (85 - 113) 114 (96-133) 104 (88-119)

Triglycerides (mg/dL) 230 (181-279) 185 (148-222) 190 (140-240) 194 (149-239)

FSG (mg/dL) 137 (118-155) 107 (92-125) 130 (113-146) 106 (99-114)

Glycated hemoglobin A1c (%)

7.1 (6.1- 8) 5.5 (4.9-6.1) 6.7 (5.7- 7.5) 5.8 (5.1- 6.4)

Serum insulin (mU/mL) 12.5 (8.7-18) 7.1 (5.3-9.6) 10.3 (6.9- 13.5) 9.6 (6.2-12.9)

HOMA %B 81.6 (52.2-111) 78.3 (56.3- 100.2) 53.1 (37.7-74.7) 77.8 (58- 97.5)

HOMA %S 69.3 (47.2-91.4) 120.5 (85.4-155.6) 82.6 (61 -112) 125.3 (80.3- 170.2)

*p<.05 between groups.Abbreviations: BMI: Body mass index, SBP: Systolic blood pressure, DBP: Diastolic blood pressure, FSG: Fasting serum glucose.

Pioglitazone and metformin versus metformin for the treatment of new-onset type 2 diabetes 29

an increase at three months in HDL-cholesterol levels (27.28% from baseline in the PGZ-MF group versus 15.39% from baseline in the MF group). The PGZ-MF group achie-ved a significant decrease in serum triglyceride levels (14.97% from baseline, 45 mg/dL, 95% CI = 2, 87), while the MF group showed an increase in triglyceride levels (12.87% from baseline) and a significant increase in HDL-cholesterol (5 mg/dL, 95% CI = 1, 8).

At three months both groups showed a decrease in fasting serum glucose (15.82% from baseline in the PGZ-MF group versus 13.76% from baseline in the MF group) and A1c levels (18.62% from baseline in the PGZ-MF group versus 10.14% from baseline in the MF group), besides an increase in HOMA-%S (34.4% from baseline in the PGZ-MF group versus 13.03% from baseline in the MF group). The PGZ-MF group achieved a significant decrease in fasting serum glucose (24 mg/dL, 95% CI = 3, 44), A1c (1.5%, 95% CI = 0.8, 2.2), serum insulin levels (7.7 mU/mL, 95% CI = 2.4, 13) and a significant increase in HOMA-%S (51.1, 95% CI = 14.9, 87.4). The MF group significantly achieved a decrease in fasting serum glucose (23 mg/dL, 95% CI = 5, 42) and A1c levels (0.8%, 95% CI = 0.2, 1.4). The PGZ-MF group showed a non-significant decrease in HOMA-%B (-3.38, 15.44% from baseline, 95% CI = 27.9, 21.13) whi-le the MF group showed a non-significant increase (12.1, 11.9% from baseline, 95% CI = -8.5, 32.9).

There were no adverse reactions or increases in the transaminase levels in any patient.

DiscussionIn a three months period, we found that the combined use of pioglitazone and metformin produced similar changes than metformin monotherapy in patients with new-onset type 2 diabetes mellitus naive to treatment, but we found an additional benefit in the decrease in hip circumference in the former group. Our findings at three months disagree with the use of this combination in other ethnic groups with new-onset type 2 diabetes mellitus. Pavo et al 2 found, in a Hungarian-Russian population sample, that the pioglitazone-metformin combination at 32 weeks produced a significant decrease in serum insulin levels, and an increase in HOMA-%S (14.9% in the pioglita-zone group) compared with metformin monotherapy. This finding was reproduced by Tan et al,3 who found in an American population sample an increase in HOMA-%S of 17% (66.2% to 82.2%, p <.0001) at 16 weeks in the combi-ned treatment group versus no change in the metformin monotherapy group. Einhorn et al,5 in a 16 week-study, showed that the pioglitazone-metformin combination, compared to metformin monotherapy, produced a sig-nificant decrease in A1c (0.83%), fasting serum glucose (37 mg/dL) and serum triglycerides (18.2% from baseli-ne) levels, and an increase in HDL-cholesterol (8.7% from baseline) levels. Of consideration, Pavo et al,2 mentions that the combined therapy group gained body weight, a finding that was not reproduced in our study.

Regarding A1c, although we did not demonstrate a difference greater than 1.5% between the decreases in

A1c obtained at the end of the study for both groups, all patients obtained a significant reduction in their A1c levels at three months. We report a greater decrease with the combined therapy than that obtained by Einhorn in a longer study,5 perhaps because in his study patients with initial A1c values >8% with metformin monotherapy for more than 30 days were included.

We are aware that our findings rely on a very small sample of patients. Nevertheless, we believe that early treatment with this combination offers benefits in the short term, since we found that it was effective, reached the A1c proposed values for the prevention of micro and macro-vascular complications, and particularly, decrea-sed hip circumference in patients with new-onset type 2 diabetes mellitus. Also, we found that this initial combi-ned treatment was not associated with weight gain and did not induce adverse reactions. Our data can support the findings of Chalmers et al,.6 who described, in a three year study which included American patients with new-onset type 2 diabetes mellitus and A1c > 7%, that the decreasing slope of A1c with the combined therapy was less (0.1% per year) than the combined therapy of metfor-min plus glicazide or repaglinide (0.5% per year).

In summary, initial treatment of new-onset type 2 diabetes mellitus with a combination of pioglitazone and metformin produced, at three months, similar changes in body weight, abdominal girth, serum triglycerides, insu-lin levels and an increase in peripheral insulin sensitivity compared with metformin monotherapy. The only signifi-cant difference between groups was a greater reduction in hip circumference with the combination therapy. We did not find any difference between groups in their ability to decrease A1c levels at three months, but we found a greater decrease in the combined therapy group.

Author disclosure statement: No competing financial interests exist.

Acknowledgment: This information was previously published as an abstract (2075-PO, Pioglitazone + me-tformin, combined therapy in recently diagnosed type 2 diabetes mellitus) in the 2006 American Diabetes Associa-tion meeting in Washington, D.C.

References

1. Seufert J. A fixed-dose combination of pioglitazone and me-tformin: a promising alternative in metabolic control. Curr Med Res Opin 2006;22(Suppl2):S39-S48.

2. Pavo I, Jermendy G, Varkonyi TT, et al. Effect of pioglitazone compared with metformin on glycemic control and indica-tors of insulin sensitivity in recently diagnosed patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1637-45.

3. Tan MH, Glazer NB, Johns D, Widel M, Gilmore KJ. Piogli-tazone as monotherapy or in combination with sulfonylu-rea or metformin enhances insulin sensitivity (HOMA-S or QUICKI) in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2004;20:723-728.

4. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical manage-ment of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus al-gorithm for the initiation and adjustment of therapy. A con-sensus statement of the American Diabetes Association and


the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32:193-203.

5. Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, et al. Pioglitazo-ne hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, place-bo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study group. Clin Ther 2000;22:1395-1409.

6. Chalmers J, Hunter JE, Robertson SJ, et al. Effects of early use of pioglitazone in combination with metformin in pa-tients with newly diagnosed type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2007;23:1775-1781.



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Correspondencia: Dr. Francisco J. Bosques Padilla. Av. Madero y Gonzalitos s/n Colonia Mitras Centro. Monterrey Nuevo León, México. CP. 64460. Teléfono y Fax: +52 (81) 8333 3664. Correo electrónico: [email protected]

ARTÍCULO ORIGINAL

Diagnóstico no invasivo de gastritis atrófica en pacientes adultos dispépticos

V Rojas-López1, E Garza-González2, HA Fuentes-de la Fuente1, P Galván-Castro3, JP Flores-Gutiérrez4, JA González-González1, SI Mendoza-Ibarra2, GI Pérez-Pérez5, G Vázquez-Elizondo1, FJ Bosques-Padilla1

1Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González. Universidad Autónoma de Nuevo León.2Departamento de Microbiología. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Nuevo León.3Hospital Christus Muguerza, Saltillo, Coahuila.4Departamento de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González. Universidad Autónoma de Nuevo León.5Departments of Medicine and Microbiology. New York University School of Medicine.

Recibido: Enero 2011. Aceptado: Enero 2011

PALABRAS CLAVECáncer gástrico, gastritis crónica atrófica, pepsinógeno, gastrina, México.

ResumenIntroducción: Los pacientes con cáncer gástrico (CG) tienen una pobre sobrevida en estadios avanzados. La atrofia gástrica es la lesión primaria para su desarrollo y el es-tándar de oro para diagnosticarla es el estudio anatomopatológico. La atrofia gástrica se puede detectar utilizando los niveles séricos de gastrina-17 (G-17), pepsinógeno I (PGI), pepsinógeno II (PGII) y anticuerpos anti-Helicobacter pylori.Objetivo: Determinar la utilidad de los niveles de G-17, PGI, PGII, y anticuerpos IgG anti-H. pylori en el diagnóstico de gastritis crónica atrófica (GCA) en una población del Noreste de México.Métodos: Se estudiaron 50 pacientes (media de edad 69 años, 36 mujeres y 14 hom-bres) con síndrome dispéptico evaluados mediante la escala de Glasgow, a los que se les realizó endoscopia y cromoendoscopia para determinar las áreas de cambios mu-cosos y guiar la toma de biopsias gástricas, éstas se clasificaron mediante el sistema actualizado de Sydney. Se midió los niveles séricos de G-17, PGI, PGII. Los puntos de corte empleados fueron PGI <25 mg/L, relación de PGI/PGII <2.5 y G-17 <10 pmol/L. Se determinó la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo de cada prueba, así como el cociente de probabilidad positivo y negativo (likelihood ratio).

Rojas-López V. et al32

IntroducciónEl cáncer gástrico es una de las principales causas de muerte por cáncer en el mundo.1 En el 2007, murieron 11 388 personas en Estados Unidos a causa de ésta pa-tología.2 En México, la frecuencia de cáncer gástrico disminuyó en los últimos 25 años de 59% a 38% en el Hos-pital General de México y ascendió de 32% a 34% en el Instituto Nacional de la Nutrición.3 La sobrevida a cinco años de los pacientes en los que se diagnostica el cáncer gástrico después de que ha invadido la muscular propia es de alrededor de 20%. En cambio, si el diagnóstico es en etapas tempranas (involucro de la mucosa y la submuco-sa), la tasa de sobrevida aumenta a 90%.4

En el modelo de progresión del cáncer gástrico dis-tal, la mucosa gástrica se ve afectada por un proceso inflamatorio crónico, relacionado con infección por He-licobacter pylori,5 posteriormente presenta cambios que se manifiestan como atrofia de las glándulas en la región del cuerpo y antro. Eventualmente, la lesión progresa a metaplasia intestinal, displasia y por último, carcinoma.6 La gastritis crónica atrófica (GCA) está relacionada con el tipo más común de cáncer gástrico, que es el adenocarci-noma de tipo intestinal y el riesgo de cáncer se encuentra relacionado con la gravedad y la extensión de la atrofia.7,8

El estándar de oro para el diagnóstico de la GCA, es el estudio anatomopatológico de biopsias obtenidas por

KEYWORDSGastric cancer, chronic atrophic gastritis, pepsinogen, gastrin, Mexico.

Resultados: En ocho pacientes (16%) se observó atrofia en el examen histológico. De acuerdo al resultado de las pruebas serológicas (PGI < 25 µg/L, PGI/ PGII <2.5, G-17 <10 pmol/L) se encontró GCA en el antro en 10 pacientes (20%), en el cuerpo en cinco (10%), antro y cuerpo en uno (2%). No hubo diferencia en los niveles de PGI, PGII y niveles de G-17 ni en la relación PGI/PGII entre los pacientes con GCA y sin atrofia. Los marcadores séricos mostraron una sensibilidad de 50%, una especificidad de 71%, un valor predictivo positivo 25%, valor predictivo negativo 88% y exactitud 68%. El cociente de probabilidad positivo y negativo fue significativo para el diagnóstico de metaplasia sólo mediante el examen endoscópico con cromoendoscopia (seis y 0.31 respectivamente). Además, la cromoendoscopia mostró buena concordancia con la his-tología para la detección de metaplasia intestinal (kappa 0.55, p = 0.0001).Conclusiones: El diagnóstico serológico es de poca utilidad para el diagnóstico de GCA en la población estudiada. No obstante, puede ser utilizada como prueba de escrutinio en la población que será sometida a endoscopia, gracias a su elevado valor predictivo negativo.

Non-invasive diagnosis of atrophic gastritis in dyspeptic adult patients

AbstractIntroduction: Patients with gastric cancer (GC) have a poor survival in advanced sta-ges. Gastric atrophy is considered the first step towards development of GC. The gold standard for diagnosis of GC is the histopatological study. Gastric atrophy can be de-tected by analyzing serum levels of gastrin-17, Pepsinogen I, Pepsinogen II and IgG anti-H. pylori.Objective: To determine the usefulness of PGI, PGII, G-17 and IgG anti-H. pylori in the diagnosis of CAG in our population.Results: Eight patients were found with atrophy on histological examination, serum markers diagnoses with PGI < 25µg/L, PGI/ PGII <2.5, G-17 <10 pmol/L were: atrophic antrum gastritis 10 patients (20%), corpus five (10%), antrum and corpus one (2%). There were no differences in PGI, PGII and G-17 levels and the PGI/PGII ratio between patients with and without AG in histological examination. The diagnostic utility of serum markers were: sensitivity 50%, specificity 71%, positive predictive value 25%, 44 negative predictive value 88% and accuracy of 68%. The positive and negative like-lihood ratios for chromendoscopy and the presence or absence of atrophy were six and 0.31, respectively. Nevertheless, the evaluation with chromoendoscopy showed good correlation with histology (kappa 0.55, p = 0.0001).Conclusions: Serological diagnosis of CAG in the studied population was of limited utility. However, it can be used as screening in patients who undergo endoscopy, due to its high negative predictive value.

Diagnóstico no invasivo de gastritis atrófica en pacientes adultos dispépticos 33

endoscopia. Las limitaciones de éste método son la va-riabilidad interobservador y la calidad variable de las muestras, además de la necesidad de realizar la endos-copia.9

Con el fin de realizar una adecuada evaluación de la GCA, así como de la infección por H. pylori, el sistema de Sydney sugiere que se obtengan cinco biopsias: dos del antro, una de la incisura angularis y dos del cuerpo del estómago.10 Otro método diagnóstico utilizado es la cromoendoscopia, la cual se realiza solamente en algu-nos centros y requiere más tiempo su realización que una endoscopía convencional.11

En los países de alta prevalencia de cáncer gástrico, como Japón, se realiza escrutinio a los individuos mayo-res de 40 años mediante endoscopia12 y la recomendación actual en este país es realizar el examen mediante foto-fluorografía.13

Desde hace 20 años se ha estudiado la posibilidad de hacer el diagnóstico de GCA por medio de la me-dición de los niveles séricos de pepsinógeno I (PGI), Pepsinógeno II (PGII), 17- Gastrina (G-17) y anticuerpos anti- H. pylori.6,14 El nivel de PGI o la relación sérica de PGI/PGII refleja con alta confiabilidad el número de células y el número de glándulas oxínticas en el cuerpo del estómago, es decir, refleja el grado de atrofia a este nivel. Por otro lado, la secreción de G-17 puede ser estudiada mediante estimulación proteica. La falta de incremento del nivel sérico basal de G-17 posterior a la ingesta de proteínas demuestra pérdida de células G, lo cual es también un indicador de atro-fia en la mucosa antral.15-18

Se ha propuesto que un panel serológico que incluya los niveles séricos de G-17, PGI y PGII en asociación con anticuerpos anti-H. pylori podría permitir el diagnóstico de atrofia gástrica y así poder identificar a los pacientes en riesgo de desarrollar cáncer gástrico. No obstante, dado que se ha encontrado un valor predictivo positivo bajo, existen dudas en cuanto a su utilidad en países con baja prevalencia de cáncer gástrico.19

ObjetivoDeterminar si los niveles séricos de pepsinógeno I, pepsinógeno II, gastrina 17 y anticuerpos IgG contra H. pylori son de utilidad para el diagnóstico de gas-tritis crónica atrófica en una población del Noreste de México.

MétodosPoblación de estudio: Se estudiaron de manera prospec-tiva 50 pacientes con una edad de entre 50 y 100 años (media de edad: 69 años, 36 mujeres y 14 hombres), los cuales tenían una indicación de endoscopia superior por síntomas dispépticos con un valor dentro de la es-cala de Glasgow mayor a seis, que aceptaron participar en el estudio con consentimiento informado. El presente trabajo fue aprobado por el Comité de Ética de nuestra

institución. Se excluyó a los pacientes con examen en-doscópico incompleto, indicación de endoscopia por otras causas diferentes a estudio diagnóstico, endosco-pia en caso de emergencia o sangrado, así como en el caso de pacientes en donde el resultado requiriera tra-tamiento inmediato.

Diseño del estudio: Se validaron los síntomas dispép-ticos mediante la aplicación de la escala de Glasgow,20 posteriormente se realizó una endoscopia superior y cromoendoscopia con azul de metileno para evaluar la presencia de metaplasia intestinal. Se obtuvieron al menos 12 biopsias gástricas, correspondientes al antro, incisura angularis, cuerpo y cardias. Las biopsias fueron evaluadas de acuerdo al sistema actualizado de Sídney por un anatomopatólogo cegado a los resultados de las pruebas serológicas y la endoscopia.10 Se estudió median-te cromoendoscopia la presencia de datos que sugirieran metaplasia intestinal y se tomaron biopsias dirigidas. Todas las muestras se fijaron en formalina a 10% y se incluyeron en parafina, los cortes histológicos fueron te-ñidos con eosina-hematoxilina.

Prueba de estimulación para gastrina-17 y determi-nación de PGI, PGII, y anticuerpos anti-H. pylori: Después de haber obtenido una muestra basal de sangre, se realizó la prueba de estimulación para gastrina-17. Dicha prueba consistió en dar a beber al paciente una solución protei-ca (Casec) equivalente a 10 g de proteína en 100 ml de agua, 20 minutos después se tomó una nueva muestra de sangre. La diferencia entre la muestra basal y post-estimulación se consideró como el valor de respuesta de la Gastrina-17.

Para la determinación de PGI, PGII, Gastrina-17 y an-ticuerpos anti-H. pylori, se empleó el kit comercial de ELISA (BIOHIT) de acuerdo a las indicaciones del fabri-cante. Un resultado positivo de la prueba serológica se definió por un nivel de pepsinógeno menor de 25 mg/L, una relación de PGI/PGII menor de 2.5 y una gastrina-17 menor de 10 pmol/L.

Finalmente, se compararon de manera cegada los resultados obtenidos de las biopsias, los cuales fueron considerados como estándar de oro, con los de las prue-bas serológicas.

Análisis estadístico: Se utilizó estadística descriptiva expresando los valores promedio y su desviación estándar para variables dimensionales y la frecuencia relativa para variables categóricas, haciendo las comparaciones entre los valores de PGI, PGII y relación de PGI/PGII entre el grupo con y sin atrofia usando la prueba de U de Mann Withney, (p < 0.05).

Se determinó la sensibilidad, especificidad, VPP y VPN de cada una de las pruebas serológicas así como el cociente de probabilidad positivo y negativo (likelihood ratio) vs. el diagnóstico histológico, así como su intervalo de confianza de 95%. Se evaluó además el grado de con-cordancia de la cromoendoscopia con la histopatología para la predicción de metaplasia intestinal mediante un índice de kappa.


ResultadosCorrelación de los hallazgos histopatolológicos y la sero-logía: En 42 pacientes (84%) no se detectó atrofia en el análisis histológico y en ocho (16%) pacientes sí. De acuer-do a la distribución topográfica, en 10 pacientes (20%) se observó gastritis atrófica en antro, en cinco (10%) en cuerpo y en uno (2%) tanto en antro como en cuerpo. En 6% de los pacientes se reportó una biopsia normal.

Los valores de concentración sérica de PGI, PGII, re-lación de PGI/PGII y niveles de G-17 de cada uno de los grupos con y sin atrofia se muestran en la Tabla 1.

Tomando en cuenta los resultados anteriores, se calculó la utilidad del análisis serológico para el diagnóstico de gas-tritis atrófica. Estos resultados se muestran en la Tabla 2. De manera análoga, la utilidad de la biopsia dirigida por la cromoendoscopia en el diagnóstico de metaplasia intes-tinal se muestra en la Tabla 3. El grado de concordancia de la cromoendoscopia con la histopatología para la pre-sencia de metaplasia es significativo con un índice de kappa de 0.55 y una p <0.0001.

DiscusiónEl cáncer gástrico constituye una de las neoplasias con mayor letalidad, ya que la sobrevida a cinco años en pacientes con enfermedad avanzada es de 20%.1 Hasta ahora, la detección temprana constituye la única medi-da que permite un pronóstico favorable; sin embargo, los

métodos actuales de detección temprana son invasivos, costosos, no están ampliamente disponibles y dependen de la experiencia de cada centro.

La determinación sérica de G-17, PGI, PGII, y eva-luación de anticuerpos anti H. pylori ha sido llamada también biopsia serológica. Diversos estudios realizados en población sajona han mostrado una sensibilidad que oscila entre 50% y 65%, con un VPN de entre 88% y 98% y exactitud de 68% a 75% para el diagnóstico de gastritis crónica atrófica.6,21-23 Estas cifras concuerdan en térmi-nos generales con los resultados de nuestro estudio. No obstante, nuestros resultados tienen la limitante de una baja sensibilidad, así como un valor bajo del VPP de la determinación aislada de PGI y de la relación PGI/PGII, lo que se puede explicar, al menos en parte, por la baja prevalencia de atrofia en nuestra población. Es importan-te resaltar que si bien el tamaño de muestra fue baja, (n = 50), la población fue cuidadosamente seleccionada, con una media de edad de 69 años y 90% de los pacientes presentaban infección por H. pylori, ambas condicio-nes podrian haber predicho un mayor riesgo de tener una GCA.

Otros grupos han sugerido que la infección por H pylo-ri tiene mayor correlación con desarrollo de cáncer (odds ratio de 2.4; p = 0.04), que los niveles séricos de PGI.24

En nuestro país, Ley C. y colaboradores, en una po-blación de Chiapas, encontraron que la relación PGI/PGII mayor de 2.5 tenía una especificidad alta (96% a 100%) pero la sensibilidad fue igualmente baja (6% a 14%).19 Un hallazgo adicional en nuestro estudio es que la utilidad diagnóstica de las pruebas serológicas, varío de acuerdo con diferentes niveles de corte, como se muestra en la Tabla 3, en donde se observa que los mejores resultados se encuentran con los valores globales de la prueba y con la relación de PGI/PGII mayor a 6.7.

Aunque la GCA fue poco frecuente en nuestra pobla-ción, la realización de la biopsia serológica a la población adulta en riesgo, mayor de 50 años, podría evitar la realiza-ción de un gran número de endoscopías, pues los resultados de un examen normal tienen un margen de seguridad ra-zonable para predecir la ausencia de ésta condición (VPN de 88%), proporcionando un mejor balance costo benefi-cio de ambas pruebas.

Considerando lo anterior, pensamos que es necesario llevar a cabo más estudios para determinar la eficacia de las pruebas serológicas como escrutinio de GCA y cáncer gástrico, en una muestra mayor de pacientes. Además,

Tabla 1. Valores absolutos en los dos grupos de pacientes de acuerdo a la presencia o no de atrofia y metaplasia

PruebaCon Metaplasia/

Atrofian = 24

Sin Metaplasia/Atrofian = 26

p

Pepsinógeno I 149.5 ± 113.2 146.2 ± 81.7 NS

Pepsinógeno II 23.4 ± 15.6 29 ± 16.8 NS

Gastrina basal 44.1 ± 81.8 51.3 ± 61.6 NS

Gastrina Post 43.5 ± 105.6 48.6 ± 71.6 NS

Relación PEP I / PEP II

9.2 ± 8.3 7.9 ± 8.1 NS

PEP I: Pepsinógeno I, PEP II: Pepsinógeno II.

Tabla 2. Utilidad diagnóstica de la prueba serológica y cromoendoscopia para la detección de GCA y metaplasia intestinal

Sensibilidad Especificidad VPP VPN CPP CPN Exactitud

Biopsia serológica 50% (15-84) 71% (57-85) 25% (3-46) 88% (77-79) 1.75 (0.75-4.06) 0.7 (0.34-1.44) 68% (55-80)

Cromoendoscopía 88% (62-98) 72% (54-86) 62% (41-81) 92% (73-99) 6 (1.65-23.11) 0.31 (0.17-0.55) 78% (64-88)

VPP: Valor predictivo positivo; VPN: Valor predictivo negativo, CPP: Cociente de Probabilidad Positivo, CPN: Cociente de Probabilidad Negativo

Diagnóstico no invasivo de gastritis atrófica en pacientes adultos dispépticos 35

sería conveniente tomar en cuenta otras variables aso-ciadas al desarrollo de cáncer gástrico, tales como una historia familiar positiva para cáncer gástrico, virulencia del H. pylori, polimorfismos de IL1-B, los cuales, junto con la biopsia serológica, podrían permitir detectar de manera oportuna el riesgo a desarrollar cáncer gás-trico.25-2

ConclusiónLa biopsia serológica mostró un valor predictivo negativo alto, por lo que este método puede ser útil en el estudio de una población en la que a pesar de una alta prevalen-cia de infección por H, pylori exista una baja frecuencia de metaplasia intestinal y gastritis atrófica crónica.

El uso de cromoendscopia puede ayudar a guiar las biopsias gástricas y diagnosticar la metaplasia intestinal.

Referencias

1. García M JA, Ward EM, Center MM, et al. Global Cancer Facts & Figures 2007. American Cancer Society 2007.

2. Xu JQ KK, Murphy SL, Tejada-Vera B. Deaths: Final data for 2007. National vital statistics reports 2010:58.

3. Villalobos-Pérez JJ, Loaeza-del Castillo A, Villalobos MML, Torres-Villalobos GM. Estudio de 25 años de cáncer del apa-rato digestivo en cuatro instituciones de la Ciudad de Méxi-co. Rev Gastroenterol Mex 2006;71:460-72.

4. Correa P. Serum pepsinogens in gastric cancer screening. Dig Dis Sci 2010;55:2123-5.

5. Correa P, Haenszel W, Cuello C, et al. A model for gastric cancer epidemiology Lancet 1975;2:58-60.

6. Pasechnikov VD, Chukov SZ, Kotelevets SM, et al. Possibility of non-invasive diagnosis of gastric mucosal precancerous changes. World J Gastroenterol 2004;10:3146-50.

7. Sipponen P. Gastric cancer--a long-term consequence of Helicobacter pylori infection? Scand J Gastroenterol Suppl 1994;201:24-7.

8. Correa P. Chronic gastritis as a cancer precursor. Scand J Gastroenterol Suppl 1984;104:131-6.

9. Kim N, Jung HC. The Role of Serum Pepsinogen in the Detec-tion of Gastric Cancer. Gut and Liver 2010;4:307.

10. Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, Correa P. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. Interna-tional Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994. Am J Surg Pathol 1996;20:1161-81.

11. Taghavi SA, Membari ME, Eshraghian A, et al. Comparison of chromoendoscopy and conventional endoscopy in the de-tection of premalignant gastric lesions. Can J Gastroenterol 2009;23:105-8.

12. Fock KM, Talley NJ, Fass R, et al. Asia-Pacific consensus on the management of gastroesophageal reflux disease: upda-te. J Gastroenterol Hepatol 2008;23:8-22.

13. Hamashima C, Shibuya D, Yamazaki H, et al. The Japane-se guidelines for gastric cancer screening. Jpn J Clin Oncol 2008;38:259-67.

14. Dinis-Ribeiro M, Yamaki G, Miki K, et al. Meta-analysis on the validity of pepsinogen test for gastric carcinoma, dys-plasia or chronic atrophic gastritis screening. J Med Screen 2004;11:141-7.

15. Derakhshan MH, El-Omar E, Oien K, et al. Gastric histology, serological markers and age as predictors of gastric acid se-cretion in patients infected with Helicobacter pylori. J Clin Pathol 2006;59:1293-9.

16. Graham DY, Nurgalieva ZZ, El-Zimaity HM, et al. Noninvasive versus histologic detection of gastric atrophy in a Hispanic population in North America. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:306-14.

17. Sipponen P, Graham DY. Importance of atrophic gastritis in diagnostics and prevention of gastric cancer: application of plasma biomarkers. Scand J Gastroenterol 2007;42:2-10.

18. Sipponen P, Harkonen M, Alanko A, Suovaniemi O. Diagnosis of atrophic gastritis from a serum sample. Minerva Gastroen-terol Dietol 2003;49:11-21.

19. Ley C, Mohar A, Guarner J, et al. Screening markers for chro-nic atrophic gastritis in Chiapas, Mexico. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:107-12.

20. el-Omar EM, Banerjee S, Wirz A, McColl KE. The Glasgow Dyspepsia Severity Score--a tool for the global measurement of dyspepsia. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:967-71.

21. Broutet N, Plebani M, Sakarovitch C, et al. Pepsinogen A, pepsinogen C, and gastrin as markers of atrophic chronic gastritis in European dyspeptics. British Journal of Cancer 2003;88:1239-47.

22. Burkitt MD, Varro A, Pritchard DM. Importance of gastrin in the pathogenesis and treatment of gastric tumors. World J Gastroenterol 2009;15:1-16.

23. McNicholl AG, Forné M, Barrio J, et al. Exactitud diagnóstica del Gastropanel para la valoración no invasiva de la gastritis atrófica. Gastroenterología y Hepatología 2009;32:192.

24. Parsonnet J, Samloff IM, Nelson LM, et al. Helicobacter pylo-ri, pepsinogen, and risk for gastric adenocarcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1993;2:461-6.

25. Garza-González E, Bosques-Padilla FJ, Pérez-Pérez GI, Flo-res-Gutiérrez JP, Tijerina-Menchaca R. Association of gastric

Tabla 3. Utilidad diagnóstica de las pruebas serológicas en forma global y con sus diferentes fracciones vs estándar de oro de la biopsia

Prueba Sensibilidad Especificidad VPP VPN

Serología global 50% 71% 25% 88%

Relación de PEP I/PEP II * 62% 14% 12% 66%

Relación de PEP I/PEP II ** 50% 57% 18% 85%

Nivel de gastrina 17 *** 37% 43% 11% 78%

*Nivel de corte de 3.2, ** Nivel de corte de 6.7, *** Nivel de corte de mayor de 17 pg/mL


cancer, HLA-DQA1, and infection with Helicobacter pylori CagA+ and VacA+ in a Mexican population. J Gastroenterol 2004;39:1138-42.

26. Garza-González E, Bosques-Padilla FJ, El-Omar E, et al. Role of the polymorphic IL-1B, IL-1RN and TNF-A genes in distal gastric cancer in Mexico. Int J Cancer 2005;114:237-41.

27. Garza-González E, Bosques-Padilla FJ, Mendoza-Ibarra SI, et al. Assessment of the toll-like receptor 4 Asp299Gly, Thr399I-le and interleukin-8 -251 polymorphisms in the risk for the development of distal gastric cancer. BMC Cancer 2007;7:70.



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Correspondencia: Dra. Nelly Aideé Ríos-Meléndez Medicina Crítica Pediátrica, Departamento de Pediatría del Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González de la Universidad Autónoma de Nuevo León. Avenida Francisco I. Madero s/n Colonia Mitras Centro. Monterrey, N.L. México. Teléfono: (+52 81) 8389 1111 Extensión 3124. Correo electrónico: [email protected]

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Uso del surfactante en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en pediatría

Nelly Aideé Ríos-Meléndez, Arturo Garza-Alatorre

Servicio de Medicina Crítica Pediátrica. Departamento de Pediatría. Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González. Universidad Autónoma de Nuevo León.

Recibido: Abril 2010. Aceptado: Enero 2011

PALABRAS CLAVESurfactante, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), pacientes pediátricos, México.

ResumenEl síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es una patología frecuente en las unidades de terapia intensiva como consecuencia de enfermedades respiratorias o sis-témicas. La tasa de mortalidad es elevada, aunque ha habido avances en la ventilación mecánica y un mejor entendimiento de su fisiopatología. Tratamientos alternativos; por ejemplo, el uso de surfactante exógeno, han sido utilizados en su manejo. Sin embargo, diferentes estudios han demostrado sus beneficios y sus posibles efectos adversos no han sido claramente establecidos. Debido a los favorables resultados des-de el inicio de su uso en recién nacidos con enfermedad de membrana hialina, la posibilidad de ser usados en pacientes pediátricos con lesiones pulmonares agudas y especialmente en SDRA se está considerando.Este artículo analiza el uso de surfactante exógeno como otra herramienta en este tipo de pacientes.

KEYWORDSSurfactant, ARDS (acute respiratory distress syndrome), pediatric patients, Mexico.

Use of surfactant in acute respiratory distress syndrome (ARDS) in pediatrics

AbstractAcute respiratory distress syndrome (ARDS) is a frequent pathology in intensive care units, as a consequence of pulmonary or systemic disease. The mortality rate is elevated even though there are advances in mechanical ventilation and a better understanding of its pathophysiology. Alternative treatments, for example exogenous surfactant have been used in its management. However, various studies have shown its benefits and its possi-ble adverse effects have not been clearly established. Due to the favorable results since its inception in the use in neonates with hyaline membrane disease, the possibility of it being used in pediatric patients with acute pulmonary lesions and specifically in ARDS has emerged.This article analyzes the use of exogenous surfactant as another therapeutic tool in this type of patients.

Aideé Ríos-Meléndez N. et al38

IntroducciónEl síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es una enfermedad secundaria a la lesión de la membrana alvéolo-capilar por diferentes insultos: ya sea por una pa-tología propiamente pulmonar, o bien, extra pulmonar, como estado de choque, quemaduras extensas o sepsis, entre las más frecuentes. Sus criterios diagnósticos in-cluyen: inicio agudo, radiografía de tórax con infiltrados bilaterales difusos, PaO2/FIO2 <200 y presión de la aurícu-la izquierda <18. Tiene una incidencia de 0.8% a 4.4% de los ingresos a las unidades de cuidados intensivos (UCI). Hasta ahora la mortalidad es superior a 50% a pesar de todas las estrategias de tratamiento y, de los sobrevivien-tes, la mayoría presenta como secuela una enfermedad pulmonar restrictiva con incapacidad leve a moderada.1

Resulta evidente la necesidad de implementar me-jores estrategias para el tratamiento del SDRA. Este artículo revisa la utilidad de la terapia de reemplazo con surfactante exógeno. Su uso, principalmente en SDRA de origen pulmonar, ha sido estudiado desde hace tiempo con resultados controversiales; sin embargo, sí se ha ob-servado un mayor beneficio en comparación con los SDRA de origen extra pulmonar. Independientemente del ori-gen del SDRA, el uso de surfactante se justifica por la inadecuada producción del mismo por los pulmones afec-tados por esta patología (Figura 1).2,3

Tipos y composición del surfactante: El surfactante natural es una mezcla compleja de fosfolípidos, lípidos neutros y proteínas. Los fosfolípidos constituyen el mayor componente (80% del peso); de éstos el más importante es la fosfatidilcolina, este componente no es exclusivo del surfactante, ya que se encuentra en muchas mem-branas biológicas. Los lípidos neutros forman 10% y las proteínas el resto. Es probable que cada uno de sus com-ponentes sea importante en la formación y absorción de la película de surfactante, así como de su comportamien-to en la superficie alveolar.

El surfactante sintético está integrado por fosfolípi-dos exclusivamente; tienen la propiedad de disminuir la tensión superficial in vitro, pero son menos efectivos que los surfactantes naturales in vivo, probablemente a causa de las diferencias en la capacidad de absorción y forma-ción de la película.

El contenido proteico de las preparaciones farmaco-lógicas del surfactante es variable; se han identificado cuatro proteínas llamadas proteínas asociadas al surfac-tante (SP) y son la A, B, C y D. Surfactante proteína A: Es la más abundante, es una glicoproteína parecida al colágeno, con peso molecular de 20-36 kDa. Una de las hi-pótesis es que la fracción A es importante en la regulación del metabolismo del surfactante. Surfactante proteínas B y C: Son proteínas pequeñas, presentes en proporciones aproximadamente iguales en los surfactantes naturales y juegan un papel muy importante en la absorción del mis-mo. Surfactante proteína D: Es otra proteína hidrófila asociada al surfactante al igual que la proteína A.4

Acción del surfactante sobre la tensión superficial: La tensión superficial es la consecuencia del desbalance

entre las fuerzas intermoleculares en oposición en la interface entre dos sustancias. Usando como ejemplo la interfase 0 entre un gas y un líquido, las fuerzas entre las moléculas del líquido son más intensas que aquellas entre las moléculas del gas. El surfactante no sólo disminuye la tensión superficial sino que permite que esta reducción sea mayor a volúmenes pulmonares bajos. De esta mane-ra el impacto clínico que tiene es evitar el efecto de la disminución del tamaño alveolar.5

Disminución del surfactante en SDRA: La disfunción del surfactante se presenta principalmente en la fase aguda del SDRA, esto es debido a un proceso inflamato-rio y al aumento en la permeabilidad de la membrana alvéolo-capilar, además se ha descrito reducción de su actividad. Se han estudiado múltiples vías de afectación del surfactante, encontrando como una de las principa-les la interacción con sustancias presentes en el alvéolo como resultado de edema por aumento de la permeabili-dad, inflamación o ambos. La presencia de fosfolipasas, proteasas y radicales libres de oxígeno puede traducirse en degradación de los lípidos esenciales del surfactante, alteración química de las proteínas, o bien, en su altera-ción funcional. También se ha visto en pacientes con SDRA una disminución en los agregados de surfactante y su con-tenido en proteína A y B en lavados bronco-alveolares.6-10

En 1991, se publicó el primer estudio prospectivo de surfactante en el SDRA versus placebo, en dicha inves-tigación se incluyeron pacientes con SDRA secundario a sepsis observándose mejoría en parámetros ventilatorios como la fracción de cortocircuitos intra-pulmonares y la distensibilidad pulmonar estática, con tendencia a una dis-minución en la mortalidad de estos pacientes.

Posteriormente fueron realizados muchos trabajos de investigación para evaluar la eficacia del uso de sur-factante exógeno en pacientes con SDRA tanto de origen pulmonar como extra pulmonar; en todos ellos se ha ob-servado mejoría en la oxigenación que es un parámetro muy importante, ya que es uno de los principales deter-minantes en la mortalidad de esta patología (Figura 2).11

Varios aspectos clave deben analizarse en todos estos estudios, ya que pueden interferir con la interpretación de sus resultados, como son los diversos tipos de surfac-tante exógeno, su dosis, la cual no ha sido estandarizada, dado que en pacientes pediátricos, a diferencia de los recién nacidos, la cantidad necesaria de surfactante es mucho mayor, lo cual eleva los costos de una manera muy importante, la vía de administración y en especial, las características específicas de la patología desencadenan-te del SDRA.

Respecto a las dosis que se han utilizado, éstas va-rían desde 25 mg/kg de peso hasta 300 mg/kg de peso, no evidenciando diferencia estadísticamente significativa en cuanto a mejoría clínica o de laboratorio entre estas dosis.

Métodos de administración y dosis recomendadas de surfactante en pacientes con SDRA: El principal método utilizado es por vía traqueal; mediante esta técnica el surfactante que se administra se difunde rápidamente y se distribuye a la periferia del pulmón; su difusión va

Uso del surfactante en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en pediatría 39

desde las vías aéreas centrales hacia el alvéolo y ésta es promovida por los gradientes de tensión superficial que lo conducen desde áreas de mayor a menor concentración de surfactante. No existe una dosis establecida, pero se usan dosis desde 25 a 300 mg/kg de peso de acuerdo a estudios realizados.12

Una forma alterna de administración es en forma de aerosol, ya que teóricamente la dosis requerida es menor y se controlaría mejor la entrega hacia el alvéolo; sin embargo no se ha corroborado su utilidad en la práctica.

Actividad de los tipos de surfactante exógeno: Una de las consideraciones más importantes en la eficacia clínica de la terapia con surfactante exógeno, es la actividad de los diferentes tipos del mismo. Resultados de varios estu-dios clínicos comparativos indican que el surfactante de los pulmones de origen animal, tiene mayor actividad que los de origen sintético. Además la actividad del surfactante exógeno aumenta cuanto mayor es su concentración de las proteínas B y C ya descritas anteriormente.13

ConclusionesEstá ampliamente demostrado el importante papel del surfactante en la fisiopatología del síndrome de dificul-tad respiratoria aguda; los resultados obtenidos en los distintos trabajos científicos son prometedores y han de-mostrado mejoría en el manejo ventilatorio, pero a pesar de todo esto, no se pueden establecer guías en cuanto a su indicación terapéutica, a diferencia de su uso en el recién nacido.

En cuanto a la presencia de eventos adversos, no se observaron en ninguno de los estudios realizados en pa-cientes pediátricos fuera del periodo neonatal (primeros 28 días de vida), lo que sugiere que su uso es seguro.

La efectividad del surfactante exógeno en el síndro-me de dificultad respiratoria aguda en pediatría, ha sido sugerida por estudios preliminares controlados donde evidenciaron mejoría en parámetros ventilatorios; sin embargo, no así en la mortalidad que es mayor a 50%

Figura 1. Fisiopatología del SDRA, que incluye la disfunción del surfactante, lo que conduce a disminución del volumen pulmonar, la aparición de atelectasias y disminución del intercambio gaseoso.

Inductor de lesiónpulmonar aguda- Trauma- Infección- Hipoxia, etc.

ARDS Clínico - Inflamación- Edema pulmonar- Compuestos inhibidores (proteínas, oxidantes)

No surfactante exógeno Surfactante exógeno

Disfunción de surfactante- Atelectasias y sobredistensión- Alteración de la relación V/Q- Disminución del intercambio gaseoso

Restablecer surfactante • Disminuye la tensión superficial • Expansión alveolar uniforme

Compromiso fisiológico • Hipoxia • Hipercarbia • Hipotensión

Recuperación de la función pulmonar • Disminución del edema pulmonar • Mejoría del intercambio gaseoso • Minimizar lesión pulmonar

Complicaciones • Falla orgánica • Fibrosis pulmonar • Muerte

Este esquema muestra la fisiopato-logía del SDRA que incluye disfun-ción de surfactante, lo que conduce a disminución del volumen pulmo-nar y la aparición de atelectasias y disminución del intercambio gaseo-so. Por lo que en estudios clínicos se sugiere que el uso de surfactante exógeno puede mejorar estas altera-ciones.

Tomado de Wilson DF, et al. Instillation of calf lung surfactant extract (calfactant) is beneficial in pediatric acute hypoxemic respiratory failure. Crit Care Med 1999;27:188-95.

Aideé Ríos-Meléndez N. et al40

actualmente. Recientemente fue publicado el primer ensayo clínico que informó resultados alentadores por impacto positivo en la sobrevida. Lo que sí está proba-do es que los surfactantes artificiales son menos eficaces que los naturales en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria aguda.

El reemplazo con surfactante podría mejorar el inter-cambio de gases a nivel pulmonar, permitiendo además moderar el soporte ventilatorio, pero no curar la lesión subyacente, como sí ocurre en neonatología, sobre todo en prematuros. De todos modos, su uso en niños y ado-lescentes podría ser benéfico para tratar de disminuir la mortalidad por SDRA, complementándose muy bien con el uso de la ventilación mecánica.

Mientras se esperan más estudios clínicos multicén-tricos del surfactante exógeno en grandes poblaciones que demuestren resultados favorables en la sobreviven-cia de los pacientes pediátricos, como recientemente lo ha hecho Douglas Wilson y su grupo de investigadores,

debe considerarse a esta droga como un tratamiento complementario en aquel niño o adolescente con sín-drome de dificultad respiratoria aguda que no ha tenido mejoría con el tratamiento convencional.

Referencias

1. Ruza-Tarrio F. Manual de cuidados intensivos pediátricos: te-rapéutica, técnicas, mediciones. Madrid, España; 2003.

2. Ballesteros, et al. Administración del surfactante exógeno en el Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda. Rev Cub Med Int Emerg 2005;5.

3. Gunther A, Clemens R, et al. Surfactant alteration and re-placement in acute respiratory distress syndrome. Respir Res 2001;2:353-364.

4. Wilson, F, et al. Surfactant for pediatric acute lung injury. Pediatr Clin N Am 2008;55: 545-575.

5. Bersten AD, Davidson K, et al. Respiratory mechanics and surfactant in the acute respiratory distress syndrome. Clin Exp Pharmacol Physiol 1998;11:955-963.

6. Maruscak A, Lewis JF. Exogenous surfactant therapy for ARDS. Expert Opin Investig Drugs 2006;15:47-58.

7. Spragg RG, Lewis JF, Wurst W, et al. Treatment of acute res-piratory distress syndrome with recombinant surfactant pro-tein C surfactant. Am J Resp Crit Care Med 2003;167:1562–1566.

8. Rooney S. The surfactant system and lung phospholipid bio-chemistry. Am Rev Respir Dis 1985;131:439-460.

9. Wilson DF, et al. Instillation of calf lung surfactant extract is beneficial in pediatric acute hypoxemic respiratory failure. Crit Care Med 1999;27:188-195.

10. Jobe A, et al. Pulmonary surfactant therapy. N Engl J Med 1993328:861-868.

11. Herting E, Möller O, Schiffmann J H, Robertson B. Surfactant improves oxygenation in infants and children with pneumo-nia and acute respiratory distress syndrome. Acta Paediatr 2003;91:1174-1178.

12. Duffet M, Choong K, Ng V, Randolph A, et al. Surfactant the-rapy for acute respiratory failure in children: a systematic review and meta-analysis. Critical Care 2007;11:R66.

13. Möller J Ch, Schaible T, Roll C, et al. Treatment with bovi-ne surfactant in severe acute respiratory distress syndrome in children: a randomized multicenter study. Intensive Care Med 2003;29:437–446.

5

1

5

5

50 10 20 30 40 50

Tiempo (horas)

Placebo

Surfactante

Figura 2. Mejoría en el índice de oxigenación (IO) después de la administración de surfactante en niños con Síndrome de Di-ficultad Respiratoria Aguda (SDRA).

Tomado de Wilson DF. Bauman LA, Zaritsky A, et al. Instiliation of calf lung surfactant extract (calfactant) is beneficial in pediatric acute hypoxemic respiratory failure. Crit Care Med 1999;27:188-95.



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Correspondencia: Dr. Francisco Javier Bosques Padilla. Avenida Francisco I. Madero y Avenida Gonzalitos s/n. Colonia Mitras Centro. Monterrey N. L. México. C. P. 64460. Teléfono: (+52) 81 8346 2310 Fax: (+52) 81 8348 5981 Correo electrónico: [email protected]

ARTíCULo DE REvIsIóN

Farmacogenética y su importancia clínica: hacia una terapia personalizada segura y eficiente

Oscar Arturo Prior-González,1 Elvira Garza-González,2 Hugo Alejandro Fuentes-de la Fuente,1 Celina Rodríguez-Leal,1 Héctor J. Maldonado-Garza,1 Francisco Javier Bosques-Padilla.1

1Servicio de Gastroenterología, Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González 2Departamento de Microbiología, Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Nuevo León

Recibido: Enero 2011. Aceptado: Enero 2011

PALABRAS CLAVEFarmacogenética; CYP2C19; población mexicana; inhibidores de bomba de protones; citocromo P450; México.

ResumenLa habilidad de los individuos de metabolizar fármacos depende de numerosos facto-res, entre ellos el perfil genético. Así, pacientes con alteraciones en la expresión de ciertas enzimas pueden presentar una eliminación disminuida o aumentada del fárma-co, generando el fracaso terapéutico, riesgo de intoxicaciones y efectos adversos. La mayoría de los medicamentos son efectivos en un rango que oscila de 25% a 60%. El objetivo del presente artículo es presentar aspectos fundamentales de la far-macogenética y farmacogenómica, abordar algunos casos particulares como el del metabolismo de la enzima tiopuril s-metil transferasa y el sistema microsomal hepá-tico de la CYP2C19, además de mostrar resultados generados por nuestro grupo, en relación al metabolismo de los inhibidores de bomba de protones. La farmacogenética y farmacogenómica son disciplinas nuevas que se encuentran en un proceso evolutivo. Conocer el genotipo del paciente es de suma importancia ya que el metabolismo varía dependiendo de la población estudiada, por lo que no se puede generalizar un tratamiento para una enfermedad de manera global. Esto resalta la importancia de personalizar la terapia farmacológica, con la finalidad de proporcionar el tratamiento y dosis óptimas, mejorando así la calidad de vida del paciente y el desenlace clínico.

Prior-González oA. et al42

IntroducciónLa habilidad de los individuos de metabolizar sustancias depende de numerosos factores incluyendo el medio am-biente, el género, la edad, el estado nutricional y el perfil genético. Este último es de suma importancia ya que pue-de causar cambios en la estructura de las enzimas que participan en el metabolismo de fármacos, las cuales llevan a cabo la biotransformación de los mismos, modificando la concentración plasmática y produciendo dos escenarios: una respuesta pobre y un tratamiento inefectivo o una respuesta exagerada y un riesgo de toxicidad potencial-mente deletéreo, según sea el caso.1

se reporta que la mayoría de los medicamentos son efectivos en un rango que oscila entre 25% a 60%.2 Hay una población de pacientes que reacciona de manera diferente, ya sea que no responden al medicamento o de-sarrollan una toxicidad a éste, denominándose: reacción idiosincrática, la cual se define como una reacción adver-sa que no deriva de una interacción fármaco-fármaco y que cumple con varios criterios: ocurre en una fracción pequeña de personas expuestas al medicamento (<5%), no están relacionadas al efecto farmacológico del medi-camento per se, no demuestran una relación obvia con la dosis y ocurren con patrones inconsistentes y temporales en relación a la exposición de la droga.3

El descubrimiento del genoma humano marcó la pauta para el desarrollo de la farmacogenética y la farmacogenómica, las cuales han dado resultados prometedores e invitan al clínico a prescribir una me-dicina individualizada con la finalidad de optimizar la respuesta al tratamiento y reducir los efectos adversos que se pudieran presentar.

Las reacciones adversas a los medicamentos tienen una base metabólica que involucra algunos polimorfismos genéticos en las enzimas clave de la transformación de los mismos. Por lo anterior, es importante comprender los avances en la farmacogenética de patologías clínicas fre-cuentes, tales como las enfermedades cardiovasculares, tromboembólicas, psiconeuropatológicas y gastroin-testinales, por mencionar algunas. La caracterización genotípica, fenotípica o ambas de las enzimas clave del metabolismo de los fármacos empleados en el manejo de estas enfermedades, sería de beneficio para la selección terapéutica y mejorar el desenlace clínico del paciente enfermo.

El objetivo de este artículo es presentar aspectos fun-damentales de la farmacogenética y farmacogenómica, abordando de forma breve el caso de la enzima tiopu-rina s-metil transferasa y su papel en la toxicidad por las tiopurinas. Asimismo, se revisará la importancia de la enzima CYP2C19 y su relación con los inhibidores de la bomba de protones (IBPs), mostrando la prevalencia de su polimorfismo en algunos países del mundo y en México, citando el análisis farmacogenético de esta en-zima en una muestra de pacientes del noreste de México realizada en nuestro centro y su repercusión clínica.

Principios genéticos: farmacogenómica y farmacoge-nética: Antes de revisar las relaciones entre los distintos polimorfismos del CYP450 y su relación con la respuesta a los IBPs, se hará una revisión breve del tema iniciando por aclarar la definición de ambas disciplinas. Existe con-troversia acerca del uso de los términos farmacogenética y farmacogenómica. Algunos autores utilizan el término de manera indiscriminada, ya que la diferencia entre éstas dos disciplinas es pequeña. La farmacogenética

KEYWORDSPharmacogenetics; thiopurine methyltransferase enzyme; CYP2C19 hepatic microsomal system; proton pump inhibitors; Mexican population; Mexico.

Farmacogenetic and its clinical importance: to a safe and efficent therapy

AbstractAn individual’s ability to metabolize certain drugs depends on multiple factors, inclu-ding its genetic profile. Patients with altered expression of certain enzymes can have an decreased or increased clearance of the administered drug, causing therapeutic failure, risk of intoxication or adverse effects. It has been reported that most phar-maceutical drugs are effective in a range from 25% to 60%.The aim of this article is to define fundamental aspects of pharmacogenetics and pharmacogenomics, addressing particular cases such as the metabolism of the thiopurine-methyl-transferase-enzyme and the CYP2C19 hepatic microsomal sys-tem and present results about the metabolism of proton pump inhibitors, generated by our group.It is stated that pharmacogenetics and pharmacogenomics are new fields of study, which are constantly evolving. We consider noteworthy for the doctor to know a patient’s genotype because there is a variation in the metabolism of certain drugs de-pending on the studied population. Therefore, a global treatment for a given disease can not be generalized. This highlights the importance of a tailored-based pharmaco-logical therapy in order to prescribe the treatment at optimal doses, improving the patient’s quality of life and clinical outcome.

Farmacogenética y su importancia clínica: hacia una terapia personalizada segura y eficiente 43

estudia la relación de los factores genéticos que influ-yen en la respuesta variable de los individuos a cierto medicamento. En contraste, la farmacogenómica estudia la variación en la expresión de los genes relevantes para las enfermedades y la respuesta variable a cierto medicamento.

La farmacogenómica se remonta al año 510 a. C, cuando Pitágoras describió que la ingestión de habas resul-taba en una reacción potencialmente fatal; sin embargo, ésta no ocurría en todos los individuos. Aquella reac-ción ahora se conoce como el resultado de una anemia hemolítica inducida por la deficiencia de la enzima glu-cosa 6-fosfato deshidrogenasa. En 1956, Friedrich Vogel introdujo el término Farmacogenética para explicar la variación individual en la respuesta a los medicamentos.4

Los objetivos de investigación en la farmacogenética son principalmente: a) Identificar las variaciones en el genoma relacionadas con la farmacocinética y farmaco-dinamia de los medicamentos. b) Evaluar su desenlace clínico. c) Desarrollar métodos de diagnóstico mediante el análisis del ADN para identificar pacientes que puedan presentar reacciones idiosincráticas antes de la admi-nistración de un fármaco, lo cual es denominado como terapia personalizada.5

El proyecto genoma humano inició en 1990 en Estados Unidos de América, bajo la dirección del National Insti-tutes of Health (NIH) y se lograron codificar más de 2.91 billones de pares de bases y 30 000 genes presentes en los 46 cromosomas del ser humano.6 De manera sorpren-dente, sólo 1.5% expresan la información para la síntesis de proteínas.

Normalmente existen variaciones genéticas en el genoma. Si la frecuencia de la variación está presente en más de 1% de la población, se denomina polimorfis-mo; si está presente en menos de 1% de la población, es denominada mutación.7 Estos polimorfismos pueden ser funcionales o no funcionales, siendo los primeros los que se traducen en la expresión de la función de una

proteína en el organismo. Existen diferentes tipos de polimorfismos: polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) o repetición en tándem de número variable (VNTR). Los SNP son los más comunes e importantes ya que están ampliamente distribuidos a lo largo del genoma. Existen diferentes metodologías para la detección de estos poli-morfismos. La mayoría de estas se basan en la reacción de cadena de la polimerasa.8

Aplicación clínica de la farmacogenética: La respues-ta terapéutica a los fármacos de primera línea es pobre en muchas patologías prevalentes en la práctica clínica (Tabla 1). Los beta-bloqueadores, anti-arrítmicos, anti-psicóticos, entre otros, son sólo algunos ejemplos de fármacos cuyo metabolismo se puede ver alterado por diversos polimorfismos (Tabla 2). Lo anterior cobra im-portancia en medicamentos con un índice terapéutico estrecho.5

Polimorfismos de tiopurina S-metil transferasa y su papel en la toxicidad por tiopurinas: Las tiopurinas son fármacos inmunosupresores que se utilizan en el tra-tamiento de diversas enfermedades autoinmunes, así como en pacientes trasplantados.9 La 6-Mercaptopurina (6MP), la Azatioprina (AZA) y la 6-Tioguanina (6-TG) son tiopurinas ampliamente utilizadas en el manejo de la en-fermedad inflamatoria intestinal.10-12 La eficacia de estos fármacos en el control de patologías gastrointestinales como la enfermedad inflamatoria intestinal, ha sido am-pliamente demostrada.13,14 Sin embargo, estos fármacos generan efectos adversos en algunos individuos, por lo cual se puede suspender o modificar el tratamiento en 9% a 28% de los pacientes.15 Los efectos adversos pueden ser desde un malestar gastrointestinal como diarrea, hasta manifestaciones potencialmente letales como presencia de mielotoxicidad, hepatotoxicidad o pancreatitis.16,17

En la vía metabólica, la AZA es transformada a 6-MP mediante una reacción no enzimática que requiere de glutatión. Posteriormente, la 6-MP es metabolizada a través de tres vías enzimáticas: la tiopurina S-metil

Tabla 1. Diversas patologías y la respuesta terapéutica a fármacos de uso frecuente.

Enfermedad FármacoPobres/No

respondedores (%)

Asma Agonistas beta-2 adrenérgicos. 40-75

Cáncer (mama, pulmón, cerebro) Varios 70-100

DepresiónInhibidores de la recaptación de serotonina, Antidepresivos tricíclicos,

Inhibidores de la monoamino oxidasa20-40

Diabetes Sulfonilureas, biguanidas, glitazonas 50-75

Úlcera duodenal Antagonistas H2, Inhibidores de la bomba de protones 20-70

Hiperlipidemia HMGCoA reductasa, resinas, niacina 30-75

HipertensiónDiuréticos tiacídicos, Betabloqueantes, Inhibidores de la enzima

convertidora de angiotensina10-70

Modificado de Sanaris, J. d. L. Genoma y Medicina. Segunda edición, (Genoma España, 2004)


transferasa (TPMT), la xantina-oxidasa (Xo) y la hipoxan-tina-guanina-fosforribosil-transferasa (HGPRT). La TPMT genera 6-metilmercaptopurina (6-MMP) y la HGPRT pro-duce nucleótidos de 6-Tioguanina (6-TGN). Los niveles elevados de 6-MMP se han correlacionan con hepatotoxi-cidad, mientras que niveles altos de 6-TGN producen mielotoxicidad18 (Figura 1).

se han descrito 17 alelos diferentes para la enzima TPMT. De la población 10% presenta actividad reducida y uno de cada 300 pacientes tienen actividad nula.19 Los alelos TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*2B y TPMT*3C re-presentan 80% a 95% de las variantes con actividad disminuida.20 Lo anterior, condiciona una producción excesiva de 6-TGN por la HGPRT, generando los efectos adversos antes descritos.21

En la actualidad existen tres maneras de dosificar las tiopurinas. La forma empírica se basa en una dosificación cuidadosa, comenzando con dosis orales bajas (50 mg/d de 6-MP o 100 mg/d de AZA). Posteriormente, se ajusta la dosis en base a la cuenta de leucocitos en la biometría hemática.22 A los pacientes que no responden al tratamiento después de varios meses se les puede aumentar la dosis, manteniendo la leucopenia en un grado leve.23 se ha demostrado que si la 6-MP es iniciada y se realizan biometrías hemáticas sema-nales, se puede detectar a los pacientes con deficiencia de TPMT ya que ellos rápidamente desarrollan leucopenia, pudiendo disminuir la dosis antes de que se presente riesgo de infección. Estos pacientes pueden requerir solamente 25 mg de 6-MP cada dos o tres días.

La farmacogenética brinda una forma más persona-lizada de dosificar las tiopurinas. se puede identificar a los metabolizadores lentos antes de iniciar el tratamiento mediante la medición del genotipo de TPMT y el nivel

de metabolitos de la misma enzima. En caso de encon-trar una actividad nula de TPMT, no se deben de indicar las tiopurinas en ese paciente debido a que presenta un riesgo elevado de neutropenia grave. Los metabolizado-res lentos pueden recibir dosis menores (30% a 50% de la dosis estándar) para después elevar la dosis en base al monitoreo de la biometría hemática.

A pesar de estas ventajas teóricas ofrecidas por la do-sificación de las tiopurinas en base al perfil genético, la utilidad de la medición de la TPMT aun es controversial. Dos estudios intentaron demostrar la premisa, sin embar-go, no obtuvieron resultados concluyentes.24-26

CYP2C19 y su relación con los IBPs: El sistema citocro-mo P450 (CYP450) representa una familia muy grande de enzimas que catalizan el metabolismo de una gran diver-sidad de medicamentos, más que cualquier otra familia enzimática y comprende varias isoenzimas dentro de las cuales se incluye la CYP2C19.27 Esta enzima cataliza el metabolismo de diferentes medicamentos prescritos fre-cuentemente como el diazepam, algunos barbitúricos, antidepresivos tricíclicos, así como el omperazol y sus análogos estructurales.28

se han identificado distintas variaciones alélicas de la CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde al gen silvestre o no mutado, el alelo CYP2C19*2 representa una muta-ción puntual de bases (G→A) en el exón cinco resultando en una proteína no funcional y el alelo CYP2C19*3 repre-senta una mutación puntual (G→A) en el exón cuatro la cual produce un codón de detención prematuro.29

La combinación de genotipos de las mutaciones en los exones cuatro y cinco se ha asociado con variaciones ge-notípicas. Los individuos con el genotipo CYP2C19 *1/*1 se definen como Metabolizadores Rápidos (MR) homocigotos,

Tabla 2. Enzimas cuyos polimorfismos se relacionan con cambios en el metabolismo de ciertos fármacos y sus efectos.

Gen Fármacos Efecto farmacológico ligado al polimorfismo

CYP2D6

BetabloqueantesAntidepresivosAntipsicóticos

CodeínaDextrometorfan

EncainidaFlecainida

Metoxiamfetamina

Disquinesia tardía con antipsicóticos efectos secundarios narcóticos, eficacia y

dependenciaRequerimientos de

dosis de imipramina;Efecto de los

betabloqueantes.

CYP2C9

TolbutamidaWarfarinaFenitoína

Antiinflamatorios no esteroideos.

Efecto anticoagulante de lawarfarina.

DIHIDROPIRIMIDINA-DH Fluorouracilo Neurotoxicidad por Fluorouracilo

TIOPURILMETILTRANSFERASA

MercaptopurinaTioguaninaAzatioprina

Toxicidad y eficacia; riesgo decáncer secundario.

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aquellos con genotipo *1/*2 o *1/*3 se definen como MR heterocigotos y por último, aquellos con genotipo *2/*3, *2/*2 o *3/*3 como Metabolizadores Lentos (ML).30 La ex-presión clínica de estos resultados fenotípicos se traduce en la concentración sérica final del fármaco que se alcan-za en el paciente.

La farmacocinética de los distintos IBP, así como algunos antibióticos utilizados para la erradicación de He-licobacter pylori (H. pylori) son dependientes del sistema enzimático del CYP2C19, por lo cual su estatus genotípico podría afectar la eficacia de estos medicamentos.31,32 En el caso de los IBP, el área bajo la curva del omeprazol que depende del grado de concentración sérica del fármaco, está determinado si el paciente es un ML, MR heterocigo-tos o MR, lo cual tiene una repercusión clínica, ya que el paciente que es MR, tendrá menos exposición al efecto del omeprazol que el ML o MR heterocigotos (Figura 2). se ha demostrado que el porcentaje de erradicación de la infección por H. pylori es menor en pacientes con genotipo CYP2C19*1 (MR) que en pacientes con genotipo CYP2C19*2 o *3 (ML o MR heterocigotos) en la terapia dual con omeprazol y amoxicilina,33 así como en esquemas

Figura 1. Metabolismo de las Tiopurinas. La Azatioprina (AZA), la 6-Mercaptopurina (6-MP) y la 6-Tioguanina (6-TG) son metaboli-zadas por las enzimas Tiopuril Metil Transferasa (TPMT), Hipoxantina Guanina Fosforribosil Transferasa (HGPRT) y Xantina oxidasa (Xo). Los metabolitos activos son nucleotidos de 6-tioguanina (6-TGN), Mono-di y trifosfato de 6-tioguanina (6-TGMP, 6-TGDP, 6-TGTP) y 6-metil monofosfato tioinosínico. (6-MeTIMP). El último interfiere con la síntesis de purinas, los demás se incorporan al DNA y RNA. Los metabolitos tóxicos que producen mielotoxicidad y hepatotoxicidad son los 6-TGN y la 6-Metil mercaptopurina (6-MMP) respectivamente. 6-Tioinosin Monofosfato (6-TIMP) 6-Tioxantin Monofosfato. (6 TXMP) Ácido Tioúrico (6-TUA)

Adaptada de Louis, E. & Belaiche, J. optimizing treatment with thioguanine derivatives in inflammatory bowel disease. Best Pract Res Clin Gastroen-terol 17, 37-46, doi:s152169180290346X [pii] (2003).

70

60

50

40

30

20

10

0

Pred

icci

ón fe

notíp

ica

para

IBP`

s

MR homo MR hetero Me Lento

62

Pacientes

29

9

AUC: 1:3.7:20

Figura 2. Que representa la distribución de metabolizadores para IBP’s en un estudio realizado en nuestro centro. (Un me-tabolizador lento, tiene una exposición 20 veces mayor al IBP utilizado que un metabolizador rápido homocigoto). AUC: Área Bajo la Curva.

Prior-González OA. et al46

triples con omeprazol o lansoprazol aunado a amoxicilina y claritromicina.34

Existen variaciones étnicas en la frecuencia relativa de los genotipos y fenotipos de CYP2C19. La frecuen-cia reportada de CYP2C19*2 en población China es de

30%, lo cual representa casi el doble del valor reporta-do en población afroamericana (17%) o caucásica (15%), mientras que para el alelo CYP2C19*3, la frecuencia es de 5% para la población China, en contraste a 1% en pacien-tes afroamericanos y caucásicos (Tabla 3).29

Tabla 3. Frecuencia del genotipo de los alelos de CYP2C19 en diferentes grupos étnicos. wt/m, es la proporción de heterocigotos en el subgrupo de MR*1, pacientes con genotipo wt/wt (genotipo no mutado) (MR)*2, pacientes con genotipo mutado homocigoto para exón cinco (ML´s)*3, pacientes con genotipo mutado homocigoto para exón cuatro (ML). ML = Metabolizador Lento, MR= Metabolizador Rápido.

Fenotipo Genotipo Alelos

N ML´s(%) n ML´s(%) wt/m(%) N *1(%) *2(%) *3(%)

Afroamericanos 922 3.9 966 3.7 29.0 1932 82.3 17.3 0.4

Chinos 1555 13.6 573 13.8 49.8 1146 64.7 30.0 5.1

Caucásicos 3990 2.8 1356 2.1 26.0 2712 85.3 14.7 0.04

Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001 (adaptada)

Metabolismo enzimático de los IBP`s

5-5 Desmetilomeprazol 3-Hydroxiomeprazol

5-Hydroxiomeprazol

5-hydroxilansoprazol

5-Hydroxiomeprazol

Omeprazol hydroxysulfona

Esomeprazol

Rabeprazol

Pantoprazol

Lansoprazol

CYP2C19

CYP2C19

CYP3A4

CYP2C19 CYP3A4

CYP3A4

Rabeprazol dimetilado

Rabeprazol sulfona

Thioéter de Rabeprazol

No enzimático

CYP2C19

CYP3A4

CYP2C19 CYP3A4

Pantoprazol Demetilado Pantoprazol Sulfona

Pantoprazol Sulfato

Sulfotransferasa

Lansoprazol sulfona

Figura 3. Se expresan gráficamente las vías de eliminación principales para el esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol y lansopra-zol. La flecha gruesa representa la vía enzimática más importante para la droga específica. Cabe mencionar que la vía metabólica más importante del rabeprazol es no enzimática.

Adaptada de Fuhr U, Jetter A, Rabeprazole: pharmacokinetics and pharmacokinetic drug interactions. Pharmazie. 2002;57:595-601.


La prevalencia de dichos polimorfismos genéticos ha sido determinada en la población mexicana, tanto en un estudio llevado a cabo por nuestro grupo que incluyó individuos del noreste de México, así como en otra in-vestigación en Guadalajara y otra más en Tlaxcala. Los resultados muestran una frecuencia de MR de 94% en Guadalajara, 92% en el noreste y 29% en la población de Tlaxcala. Este último trabajo tiene la limitante de que el número de pacientes es relativamente bajo (Figura 3).35-37

Experiencia fuera de México: Existe amplia diversidad mundial en la prevalencia del tipo de metabolizador res-pecto al polimorfismo de la enzima CYP2C19 (Tabla 4).38-43 se ha descrito que algunos IBPs no son metabolizados por esta vía enzimática, así como que otros factores, tales como el tabaco, son más importantes sobre el efecto clí-nico final de los IBP que el polimorfismo de CYP2C19.44

Adachi y colaboradores, no encontraron diferencia en la inhibición de la acidez gástrica luego de la administra-ción de rabeprazol entre los MR, ML y MR heterocigotos. De los 20 pacientes investigados 35% fueron MR, 45% fue-ron MR heterocigotos y 20% fueron ML. En contraste, sí se observaron diferencias entre los MR luego de la adminis-tración de lanzoprazol (Figura 3).45

En un estudio de 189 pacientes colombianos, se en-contró que 83.6% son MR, 15.3% son MR heterocigotos y 1.1% son ML. Estos valores son muy semejantes a los re-portados en nuestro país.46 El esquema estándar para la erradicación de H. pylori es una terapia triple con un IBP, amoxicilina y claritromicina y es utilizado en distintos países, entre ellos el nuestro. Además del me-tabolismo de los fármacos, otro de los factores clave para el éxito o fracaso en la erradicación de la bacteria es la presencia de cepas de H. pylori resistentes a la claritromicina.

Furuta y colaboradores, basándose en la premisa de que una terapia personalizada modificando las dosis dependiendo de la susceptibilidad al antibiótico y del tipo de metabolizador, podría impactar la tasa de erra-dicación, realizó un estudio aplicando este concepto. Encontró que la tasa de erradicación del H. pylori es más alta en el régimen modificado (96.6%), comparado con el grupo estándar (72.9%),47 subrayando la importancia práctica de este concepto.

En otro estudio realizado en nuestro centro explo-rando la misma idea en relación al polimorfismo del IBP y la respuesta al tratamiento con un esquema triple de amoxicilina, claritromicina y rabeprazol, no se encontró evidencia de que los genotipos de CYP2C19 o la resistencia de H. pylori a los antibióticos administrados afectaran la tasa de erradicación en esta población particular.35

Otros resultados en México: González y colaboradores, realizaron un ensayo clínico prospectivo, no aleatorizado en el cual administraron 20 mg de omeprazol a 127 pa-cientes mestizos del área metropolitana de la ciudad de Guadalajara, México. se extrajeron muestras de sangre al momento de ingerir el fármaco y tres horas después y se mi-dieron la concentración de omeprazol, hidroxyomeprazol y omeprazol sulfona, los cuales son metabolitos del CYP2C19 y CYP3A4. Determinaron tres tipos de fenotipos

para cada enzima: metabolizadores ultra rápidos, MR, y ML. En 4% de la población fue metabolizador ultrarrápido, 90% MR y 11% fueron ML.35

otro estudio realizado por el mismo grupo en una muestra pequeña de individuos de Tlaxcala, México, se encontró un aumento en el porcentaje de ML de 31%. sin embargo, este trabajo posee una limitante, la población estudiada fue de sólo 13 pacientes, pero se podría esperar que existan diferencias en la preva-lencia del polimorfismo, ya que la población mexicana posee un mestizaje importante y muy variable de-pendiendo la región geográfica que se desea estudiar (Figura 4).37

ConclusionesLa farmacogenética y la fármacogenómica son discipli-nas nuevas y se encuentran en un proceso evolutivo. Gracias a la finalización del Proyecto Genoma Humano y la simplificación de las técnicas de aislamiento del ADN se esperan avances a pasos agigantados en esta área. El co-nocer el genotipo del paciente será de gran importancia para seleccionar el medicamento apropiado y para ajus-tar la dosis del mismo, con la finalidad de proporcionar

Tabla 4. Frecuencia de fenotipos de enzima CYP2C19 en di-versas poblaciones.

País Referencia N ML MR

Estados Unidos- Caucásicos

Wedlund et al. 183 2.7% 97.3%

Estados Unidos- Afroamericanos

Edeki et al. 191 1.0% 99.0%

Francia Jacqz et al. 132 6.1% 93.9%

Japón Horai et al. 200 22.5% 77.5%

Japón Kubota et al. 186 18.8% 81.2%

Korea Sohn et al. 206 12.6% 87.4%

Suecia Sanz et al. 253 2.8% 97.2%

Suiza Küpfer and Preisig 221 5.4% 94.6%

México (Guadalajara)

González H. et al. 127 6.0% 94.0%

México (Monterrey)

Bosques F. et al. 100 8.0% 92.0%

México (Tlaxcala)

González H. et al. 13 31.0% 69.0%

Modificado de Ishizaki T, Horai, Y. Review article: cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors-emphasis on rabe-prazole. Aliment Pharmacol Ther 1999;13(supp3):27-36


el tratamiento y las dosis óptimas. Esto ayudará al clí-nico a tratar las enfermedades y reducir las reacciones adversas.

Actualmente existen tablas de recomendaciones de ajuste de dosis de fármacos metabolizados por las di-ferentes enzimas, las cuales están basadas en estudios publicados utilizando el análisis del genotipo o fenotipo. Incluso se menciona ya el término “pasaporte genético”, el cual consistirá en una base de datos con la información genotípica del paciente, que será de gran importancia para el médico al momento de prescribir un medicamen-to, permitiendo el ajuste de dosis en forma individual. se espera que poco a poco se modifique el proceso de cómo se prescriben y administran los medicamentos a los pacientes y así, que el desenlace clínico de éstos sea más certero y favorable.5

Como se mostró, existen diferencias en el polimorfis-mo de la CYP2C19 incluso en un mismo país, subrayando la heterogeneidad dependiendo de la población estudia-da, por lo que no se puede generalizar un tratamiento sin conocer el bagaje genético de la población que uno atiende.

Referencias

1. Evans WE. Pharmacogenomics: marshalling the human geno-me to individualise drug therapy. Gut 2003;52(suppl 2):ii10-18.

2. Wilkinson GR. Drug metabolism and variability among pa-tients in drug response. N Engl J Med 2005;352:2211-2221.

3. Roth RA, Luyendyk JP, Maddox JF, Ganey PE. Inflammation and drug idiosyncrasy--is there a connection? J Pharmacol Exp Ther 2003;307:1-8.

4. Pirmohamed M. Pharmacogenetics and pharmacogenomics. Br J Clin Pharmacol 2001;52:345-347.

5. sanaris JL. Genoma y Medicina. segunda Edicion, Genoma España, 2004.

6. venter JC. The sequence of the Human Genome. science 2001;291:1304-1351.

7. saito YA, Talley NJ. AJG series: molecular biology for clini-cians. Am J Gastroenterol 2009;104:2583-2587.

8. Deepak s, et al. Real-Time PCR: Revolutionizing Detection and Expression Analysis of Genes. Curr Genomics 2007;8:234-251.

9. Burckart GJ, Liu XI. Pharmacogenetics in transplant pa-tients: can it predict pharmacokinetics and pharmacodyna-mics? Ther Drug Monit 2006;28:23-30.

10. Dewit o. Usefulness of thiopurine methyltransferase and thiopurine metabolite analysis in clinical practice in patients with inflammatory bowel diseases. Acta Gastroenterol Belg 2010;73:331-335

11. Bloomfeld Rs, onken JE. Mercaptopurine metabolite results in clinical gastroenterology practice. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:69-73.

12. seinen ML, van Asseldonk DP, Mulder CJ, de Boer NK. Do-sing 6-thioguanine in inflammatory bowel disease: expert-based guidelines for daily practice. J Gastrointestin Liver Dis 2010;19:291-294.

13. Ardizzone s, Cassinotti A, Manes G, Porro G. B, Immunomo-dulators for all patients with inflammatory bowel disease? Therap Adv Gastroenterol 2010;3:31-42.

14. Huang LJ, Zhu Q, Lei M, Cao Q. Current use of im-munosuppressive agents in inflammatory bowel di-sease patients in East China. World J Gastroenterol 2009;15:3055-3059.

15. Hindorf U, et al. Pharmacogenetics during standardised ini-tiation of thiopurine treatment in inflammatory bowel disea-se. Gut 2006;55:1423-1431.

16. Ngo s, sauvetre G, vittecoq o, et al. [Azathioprine-associa-ted severe myelosuppression: Indication of routine determi-nation of thiopurine s-methyltransferase variant?]. Rev Med Interne 2010. Article in Press, Corrected Proof

17. Rogler G. Gastrointestinal and liver adverse effects of drugs used for treating IBD. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:157-165.

18. Louis E, Belaiche J. optimizing treatment with thioguanine derivatives in inflammatory bowel disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003;17:37-46..

19. Dong XW, Zheng Q, Zhu MM, et al. Thiopurine s-methyltrans-ferase polymorphisms and thiopurine toxicity in treatment of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2010;16:3187-3195.

20. González-Del Angel A, et al. Thiopurine s-methyltransferase (TPMT) genetic polymorphisms in Mexican newborns. J Clin Pharm Ther 2009;34:703-708.

21. Maddocks JL, Lennard L, Amess J, et al. Azathioprine and severe bone marrow depression. Lancet 1986,1:156.

22. Hanauer sB, sandborn W. Management of Crohn’s disease in adults. Am J Gastroenterol 2001;96:635-643.

23. Colonna T, Korelitz, B. I. The role of leukopenia in the 6-mer-captopurine-induced remission of refractory Crohn’s disea-se. Am J Gastroenterol 1994;89: 362-366.

24. Curvers WDL, stokkers P, et al. No predictive value of TPMT genotyping for leucopenia or hepatotoxicity during aza-thioprine therapy in inflammatory bowel disease. Gastroen-terology 2003;124:A49-A73.

25. seddik MTF, Cortot A, Libersa C, et al. Thiopurine s-methyl-transferase genotyping does not predict azathioprine-indu-ced myelosuppression in Crohn’s disease. Gastroenterology 2003.

26. Dubinsky MC, singh H, et al. 6-Thioguanine can cause se-rious liver injury in inflammatory bowel disease patients. Gastroenterology 2003:298-303.

100 %

90 %

80 %

70 %

60 %

50 %

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0 %

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(N=127)Guadalajara, México

González H. et al

(N=100)Monterrey, México

Bosques F. et al

(N=13)Tlaxcala, MéxicoGonzález H. et al

MR

ML

Figura 4. Prevalencia de diferentes fenotipos de CYP2C19 en poblaciones mexicanas. Frecuencia de metabolizadores rápi-dos (MR) y metabolizadores lentos (ML).


27. Lares-Asseff I, et al. Phenotypical expression of CYP2D6 in amerindians of tepehuano origin from Durango, Mexico. Proc West Pharmacol soc 2005;48: 102-107

28. Goldstein JA, de Morais sM. Biochemistry and molecular biology of the human CYP2C subfamily. Pharmacogenetics 1994;4.285-299.

29. de Morais sM, et al. The major genetic defect responsible for the polymorphism of s-mephenytoin metabolism in humans. J Biol Chem 1994;269:15419-15422.

30. shirai N, et al. Effects of CYP2C19 genotypic differences in the metabolism of omeprazole and rabeprazole on intragas-tric pH. Aliment Pharmacol Ther 15 2001:1929-1937.

31. Wedlund PJ. The CYP2C19 enzyme polymorphism. Pharma-cology 2000;61:174-183.

32. Inaba T, et al. Randomized open trial for comparison of pro-ton pump inhibitors in triple therapy for Helicobacter pylori infection in relation to CYP2C19 genotype. J Gastroenterol Hepatol 2002;17:748-753.

33. Furuta T, et al. Effect of genetic differences in omeprazole metabolism on cure rates for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer. Ann Intern Med 1998;129:1027-1030.

34. Furuta T, et al. Effects of genotypic differences in CYP2C19 status on cure rates for Helicobacter pylori infection by dual therapy with rabeprazole plus amoxicillin. Pharmacogene-tics 2001;11:341-348.

35. Garza González E, et al. [Helicobacter pylori erradication and its relation to antibiotic resistance and CYP2C19 status]. Rev Esp Enferm Dig 2007;99:71-75.

36. González HM. CYP2C19- and CYP3A4-Dependent omeprazole Metabolism in West Mexicans. J Clin Pharmacol 2003;43:211-1215.

37. González H. M, L. E. de JChavez C, T. Trevino, et al. Preva-lence of CYP2C19 and CYP3A4 in Poor Metabolizers among Inhabitants of Tlaxcala, Mexico. Proceedings-Western Phar-macology society 2006;49:102-103.

38. Ishizaki T, Horai, Y. Review article: cytochrome P450 and the metabolism of proton pump inhibitors--emphasis on rabe-prazole. Aliment Pharmacol Ther 1999;13(supp3):27-36.

39. Katsakiori PF, Papapetrou EP, Goumenos Ds, et al. Investiga-tion of clinical interaction between omeprazole and tacroli-mus in CYP3A5 non-expressors, renal transplant recipients. Ther Clin Risk Manag 2010;6:265-269.

40. Kuwayama H, et al. Rabeprazole-based eradication therapy for Helicobacter pylori: a large-scale study in Japan. Alimen-tary Pharmacol Therapeutics 2007;25:1105-1113.

41 Lee JH, et al. The Influence of CYP2C19 Polymorphism on Eradication ofHelicobacter pylori: A Prospective Rando-mized study of Lansoprazole and Rabeprazole. Gut Liver 2010;4:201.

42 saitoh T, et al. Effects of rabeprazole, lansoprazole and omeprazole on intragastric pH in CYP2C19 extensive meta-bolizers. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1811-1817.

43 sugimoto M, Furuta T, Yamaoka Y. Influence of inflammatory cytokine polymorphisms on eradication rates of Helicobac-ter pylori. J Gastroenterol Hepatol 2009;24:1725-1732.

44 suzuki T, et al. Influence of smoking and CYP2C19 genoty-pes on H. pylori eradication success. Epidemiol Infection 2006;135:171.

45 Adachi K, et al. CYP2C19 genotype status and intragastric pH during dosing with lansoprazole or rabeprazole. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1259-1266.

46 Isaza C, Henao J, Martínez J, et al. Phenotype-genotype analysis of CYP2C19 in Colombian mestizo individuals. BMC Clinical Pharmacology 2007;7:6.

47 Furuta T, et al. Pharmacogenomics-based tailored versus standard therapeutic regimen for eradication of H. pylori. Clin Pharmacol Ther 2007;81:521-528.



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Correspondence: Nora V. Bergasa, M.D. Chief Department of Medicine Metropolitan Hospital Center 1901 First Avenue New York, New York. 10029

REVisioN ARTiCLE

The Pruritus of Cholestasis: ten years into the 21th Century

Nora V-Bergasa

Metropolitan Hospital Center, New YorkNew York Medical College Valhalla, New York

Received: January 2011. Accepted: January 2011

KEYWORDSPruritus, cholestasis, itch, opiate antagonists, antidepressants, kappa agonists, bile acids, scrat-ching, UsA.

AbstractPruritus is a complication of cholestasis. it is inferred that the pruritus is secondary to the accumulation of substances that are excreted in bile and that as a result of cholestasis, accumulate in blood and other tissues, causing pruritus. The pruritogen(s) has not been identified; however, increased opioidergic tone is hypothesized to me-diate the pruritus of cholestasis, at least in part. in support of this hypothesis is the amelioration of the pruritus by opiate antagonists, as demonstrated in clinical trials that have included behavioral methodology, and a specific end point, i.e. change in scratching activity.Behavioral studies in primates have confirmed that the stimulation of the mu opioid receptor is associated with scratching, which can be prevented by the stimulation of the kappa opioid receptor. These studies have provided a rationale to study drugs with agonist activity at the kappa opioid receptor to treat pruritus in systemic diseases in-cluiding liver diseases. other neurotransmitter systems including the serotonin and the substance P systems may be involved in the mediation of this type of pruritus.Electrophysiologic studies have provided data to suggest that chronic scratching leads to central sensitization for pruritus in human beings, which may lead to non-prurito-genic stimuli to be perceived as pruritogenic, thus perpetuating the chronicity of this maddening symptom.The study of the pruritus of cholestasis is a research priority, in an effort to understand its pathogenesis, and to develop effective antipruritic medications.

The Pruritus of Cholestasis: ten years into the 21th Century 51

IntroductionCholestasis is defined as impaired secretion of bile.1 it is a consequence of all types of liver diseases. Pruritus is one of the symptoms experienced by patients with liver disease; it is hypothesized that the pruritus of cholestasis is mediated by increased opioidergic tone by a central mechanism.2 Pruritus is more common in patients with liver diseases characterized by bile duct injury (intra or extrahepatic) and ductopenia such as primary biliary cirr-hosis and primary sclerosing cholangitis, than in patients with diseases characterized by hepatocellular injury such as chronic viral hepatitis likely due to a greater degree of cholestasis in the former. Patients with severe cholesta-sis, as measured currently (e.g. high fasting and two hour postprandial serum bile acids) do not consistently report pruritus and patients with perceived minimal cholestasis may report severe pruritus, however. This may suggest that the degree of cholestasis alone, does not determine the presence or absence of pruritus. The question ari-ses then, why do some patients with cholestasis report pruritus and some do not? The answer may be related to the individual’s ability to perceive pruritus. in this con-text, there is a rationale to explore genetic changes that may have an impact on how substances are transported from the hepatocyte to the bile canaliculus and on the perception of pruritus. The first idea was explored by stu-dying genetic polymorphisms in the gene that codes for MRP2, a protein localized on the canalicular domain of the hepatocyte in patients with primary biliary cirrhosis.3 MRP2 (ABCC2) is a member of the family of ATP binding

cassette (ABC) transporters expressed in various organs including the liver and the blood brain barrier.4,5 in the hepatocyte, MRP2 mediates the transport of conjugated compounds, including dianionic conjugated bile salts into bile;6 in addition, opioid ligands have been reported to be substrates of MRP2.7 Exon 25 of the MRP2 is one of the regions more frequently associated with MRP2 muta-tions.8 samples from one hundred and one patients with primary biliary cirrhosis from italy, from 76 patients from the United states, and 101 blood donors, matched for sex, age and geographical area with the italian patients as control, were studied. The sequencing the exon 25 of MRP2 gene revealed a novel mutation (t3563a) in codon 1188. This mutation resulted from the substitution of va-line by glutamate (V1188E). The mutation (wt/mutation) was present in heterozygosity in 19 of 101 (18.8%) of ita-lian patients with primary biliary cirrhosis, in 12 of 101 (11.9%) of italian controls (p = 0.241), and in five of the 76 (6.6%) of patients from the United states. There was a significant association between genotypes and the origin of the samples (i.e. italy and United states) (p = 0.02, oR = 3.29, 95%Ci: 1.17-9.26) (Figure 1). All other patients were homozygous wt/wt carriers. V1188E was identified in 17 of 87 (19.5%) patients who reported pruritus and in 7 of the 90 patients, who did not (7.8%), (p = 0.02, RR = 2.51, 95% Ci: 1.13-5.69) (Figure 1). The mutation was found in more samples from patients with pruritus from italy, 13 of 39 (33.3%), than in samples from patients wi-thout pruritus, six of 62 (9.7%) (p = 0.003, RR = 3.44, 95% Ci: 1.47-8.20). in the group of samples from patients from the United states, the mutation was found in four of the 48

PALABRAS CLAVEPrurito, colestasia, comezón, antagonistas de opioides, antidepresivos, agonistas kappa, ácidos biliares, rascado, EEUU.

El prurito de la colestasia: Diez años dentro del Siglo 21

ResumenPrurito es una complicación de la colestasia. Se infiere que el prurito de la colestasia se debe a la acumulación de substancias que son eliminadas a través de la bilis y que debido a la colestasia, se acumulan en la sangre y en otros tejidos. La(s) substancia(s) pruritogénica(s) no ha sido identificada; sin embargo, ha hipotetizado que un au-mento en la transmisión opiodérgica es responsable, por lo menos en parte, de la patofisiología del prurito. Esta hipótesis es apoyada por la disminución del prurito en pacientes con colestasia tratados con antagonistas opiáceos, hecho que ha sido demos-trado en estudios clínicos controlados en los que se ha medido la acción que resulta del prurito: el acto del rascado, el reflejo que resulta de la sensación del prurito, en un esfuerzo para aliviar esa sensación desagradable. Estudios en monos han demostra-do que el estímulo del receptor opiáceo mu resulta en el acto del rascado y que éste se puede prevenir estimulando el receptor opiáceo kappa. Esta observación ha pro-porcionado una razón para estudiar el estímulo farmacológico del receptor kappa en el tratamiento del prurito en pacientes con enfermedades sistémicas, incluyendo las hepáticas. Otros sistemas neurotransmisores pueden estar envueltos en la transmisión del prurito incluyendo el sistema de la serotonina y el de la substancia P. Estudios neurofisiológicos sugieren que en pacientes con prurito crónico, estímulos no asociados con prurito, son percibidos como tal, perpetuando así este síntoma en-loquecedor.El estudio del prurito es una prioridad científica impulsada por la necesidad de enten-der su patofisiología y de desarrollar medicamentos efectivos.

V-Bergasa N.52

samples from patients with pruritus (8.3%) and in one of the 28 patients (3.6%) without pruritus (p = 0.42, RR = 2.33, 95%Ci: 0.37-15.4).3 it was reported that the presence of some single nucleotide polymorphisms in the MRP2 gene may be associated with a decrease in the in vivo function of the protein.9 Accordingly, the novel V1188E mutation found in this study may alter the ability of the transporter to transport substrates into the biliary canaliculus and it may lead to increased accumulation of pruritogens in plasma or to an increased availability of pruritogens in the central nervous system.3 The second idea, the abi-lity to perceive pruritus, was explored by studying the polymorphism, Al18G found Exon 1.10 This polymorphism predicts an Asn-to-Asp change in amino acid residue 40 in the extracellular domain of the receptor,11 at a putati-ve N-glycosylation site. Asn40Asp in the oPRM1 gene has been reported to be associated with behavioral changes in human beings,12,13 and changes in the binding profile of at least one endogenous opioid, beta-endorphin, to the receptor.14 The samples studied were from the same group of patients with primary biliary cirrhosis with and without pruritus described above. For this study, sam-ples from 101 patients from italy, 40 (63.5%) of which were from patients with pruritus and samples from 74 pa-tients from the United states, 47 (63.5%) of which came from patients who had pruritus were available.10 A118G was found in 51 of 175 samples (29%) in heterozygosity and in homozygosity, in one sample from a patient wi-thout pruritus from italy (0.5%). All other samples had sequences consistent with the common wild type. in the combined group, A118G was found in 24 (27.6%) samples from the group of patients with pruritus, and in 27 (30.6%)

from the group of patients without pruritus (p = 0.7). in the samples from italy, A118G was detected in eleven of the 40 (27.5%) from patients with pruritus and in sixteen of the 61 (26.2%) from patients without pruritus (p = 0.9). in the samples from the UsA, A118G was found in thirteen of the 47 (27.6%) samples from the patients with pruritus and in eleven of the 27 (40.7%) from the patients without pruritus (p = 0.3). A118G was more common in the sam-ples from the patients without pruritus from the United states, suggesting that its presence may be protective from pruritus in cholestasis. in this context, published data support the idea that A118G changes the effect of receptor activation, as suggested by the report of a patient heterozygote for A118G who did not respond as expected to the effects of morphine.15 Although the pre-sence of A118G was not significantly different from that in patients with pruritus, the small sample size clearly limited this study. indeed, as the A118G mutation has also been reported in other mammals,16 behavioral studies in primates could be conducted to explore the idea of A118G conferring protection against opioid receptor mediated scratching, which would have relevance in the genetic make up of patients with cholestasis. The novel findings generated from these two studies with a relatively small sample size provide support to the idea that genetic pre-disposition may play a role in the perception of pruritus in cholestasis, and calls for the conduct of international studies with large number of patients.

The magnitude of the problem of the pru-ritus of cholestasisThe pruritus of cholestasis is usually generalized and intermittent. it can be severe, leading to the sleep de-privation and even suicidal ideations. intractable pruritus is an indication for liver transplantation.17 There are in-consistent reports on the predictability of the presence of pruritus based on serum liver profile or liver histology.18-20 Patients can experience pruritus regardless of the degree of their liver disease, as measured by current tests.

PBCers is an organization that supports education and research in primary biliary cirrhosis (http://pbcers.org/). An internet survey via the website supported by the PBCers was conducted to understand how patients perceived pruritus. A total of 239 subjects with a diagno-sis of primary biliary cirrhosis responded to the survey; of these, 232 were women, and 165 (69%) reported itch. Twenty-nine of 164 (17.6%) subjects stated that the itch was “relentless” or so severe that it led to wanting to “tear (the) skin off”, and six responses (3.6%) stated that the subjects scratched until they bled. A total of 120 of 162 respondents (74%) reported that their itch affected their sleep, 107 of 164 respondents (65.2%) stated that their itch was worse at night, and 11% reported that nothing relieved the itch. The results of a subsequent survey currently posted on the PBCers website, reports that 282 respondents (38.6%) experienced itch and that 12% repor-ted than nothing made a difference on the itch, similar to what was found in the prior survey.21

Figure 1. samples from patients from italy and from the United states with primary biliary cirrhosis with pruritus and without pruritus were studied for the presence of mutations in the gene that codes for MRP2. The sequen-cing of exon 25 of MRP2 gene revealed a novel mutation (t3563a) in codon 1188, which resulted from the subs-titution of valine by glutamate (V1188E). V1188E was identified in heterozygosity in 19.5% of patients who had reported pruritus, and in 7.8% who did not have pruritus (p = 0.02, RR = 2.51, 95% Ci: 1.13-5.69) (3).

Perc

enta

ge

Pruritus No Pruritus

25

20

15

10

5

0


Pathogenesis of the pruritus of cholestasisPruritus is defined as an unpleasant sensation that trig-gers the need to scratch.22 scratching is the behavioral manifestation of pruritus; scratching activity can be mea-sured, and thus, it can be incorporated as an objective end-point into clinical trials of interventions to treat this symptom.23-26

it is inferred that the accumulation of pruritogenic substances in plasma and other tissues mediate the pru-ritus of cholestasis. The specific pruritogen(s) has not been identified; however, to date the only hypothesis in support of which evidence has been presented from clinical trials, is the hypothesis stating that the pruritus of cholestasis is mediated, at least in part, by increa-sed opioidergic tone; a central mechanism has been proposed.2 Three lines of evidence support the idea that in cholestasis there is increased opioidergic tone in the central nervous system: (a) the opiate withdrawal like reaction experienced by patients with cholestasis upon the administration of opiate antagonists,27-29 (b) the state of antinociception, that is stereospecifically reversed by an opiate antagonist (i.e. naloxone) in an animal model of cholestasis30 and, (c) the altered expression of opioid receptors in the brain of rats with cholestasis.31,32 The pharmacological increase in opioidergic tone, as in the case of intrathecal administration of morphine and other drugs with affinity for the opioid receptors, is associated with pruritus, which can be prevented or effectively treated by opiate antagonists. Clinical ob-servations33-38 and animal studies39,40 indicate that the pruritus and scratching behavior associated with the ad-ministration of morphine and opiate drugs is centrally mediated. The clinical suggestion that cholestasis is as-sociated with increased central opioidergic tone (i.e. the opiate-withdrawal like syndrome precipitated by opiate antagonists in patients with cholestasis) supports idea that the pruritus is also centrally mediated. in addition, there is an emerging consensus suggesting that all condi-tions associated with chronic pruritus may be associated with central sensitization for itch. Patients with atopic dermatitis, who suffer from chronic pruritus and scrat-ching, can experience noxious stimuli like heat, pressure, electrical and chemical stimulations as pruritus, in con-trast to the painful perception reported by the control subjects. Also, in a model to mimic chronic itch by infusion of histamine into a defined skin area, a chemical stimulus was perceived as pain, and as itch; this finding suggests that chronic itch may allow non-pruritogenic stimuli to be perceived as pruritus. The timing of the appearance of itch in these studies is consistent with neurotransmission via C-nociceptors.41 These data have been interpreted to suggest that constant pruritogenic stimuli may result in central sensitization to itch, which does not permit noci-ceptive stimuli (i.e. stimuli that are normally associated with pain) to inhibit pruritus but to facilitate it. Further-more, recordings obtained from a patient with chronic pruritus and prurigo nodularis secondary to chronic scrat-ching revealed spontaneously active itch fibers;42 there

may be constant stimuli of C-pruriceptors (i.e. fibers that respond to pruritic stimuli) in cholestasis from the accu-mulation of toxic substances, which may lead to central sensitization for pruritus. in further support of a central ori-gin of the pruritus of cholestasis, are data from brain scans by single photon emission computed tomography and functional magnetic resonance imaging methodology in patients with pruritus of cholestasis during periods of itch and no itch. in this study, published in abstract form, itch was reported to be associated with sensory cortex ac-tivation and increasing itch severity was reported to correlate with activity in the prefrontal cortex, orbital frontal cortex, putamen, globus pallidus, insular cortex, and orbital anterior and posterior cingulated cortices, but not with activation of the sensory cortex. Based on the pattern of activation, the authors concluded that the limbic system is the primary central nervous system pa-thway involved in the perception of itch, and stated that the findings support a central origin for this type of pruritus.43 in summary, support for the hypothesis stating that the pruritus of cholestasis was centrally mediated, continues to emerge.44

in the context of opioid neurotransmission, if choles-tasis is associated with increased opioidergic tone, and the pruritus of cholestasis is mediated, at least in part, by this type of neurotransmission, opiate antagonists should decrease the pruritus and its behavioral manifestation, scratching activity. This hypothesis was tested in clinical trials of opiate antagonists in patients with cholestasis and pruritus, in which decrease in scratching behavior, reported as hourly scratching activity, was incorporated as an end point. in short term studies, the administration of opiate antagonists was associated with some decrease in hourly scratching activity in an average of 89% of the patients (range, 82.8 to 100%).28,29,45,46 opiate antagonists were reported to be associated with some decrease in the perception of pruritus, as measured by a visual ana-logue scale for pruritus in a range from 65.5% to 100% of patients studied.27,29,45-50 in a placebo controlled study, the opiate antagonist naltrexone was associated with 50% reduction in the visual analogue scale for pruritus in thir-teen of 34 patients (38%) although, changes lower than 50% were not discernable from the publication.51 Five clinical trials of opiate antagonists to treat the pruritus of cholestasis were submitted to a meta analysis; three studies tested the effect of opiate antagonists administe-red orally (i.e. naltrexone and nalmefene) and two tested the effect of intravenous naloxone with a reported total of 84 participants. The report of this analysis documen-ted that opiate antagonists were significantly more likely to decrease pruritus than the control intervention, with a standard mean difference (sMD) of - 0.68, 95% - 1.19 to - 0.17, and to decrease scratching activity with a sMD of – 0.64, 95% - 1.28 to 0.01.52 These results support the role of a specific group of substances with affinity for the opioid receptors, endogenous opioids, in the media-tion of the pruritus of cholestasis.

An increased availability of endogenous opioids at the opioid receptor would result in increased opioidergic

V-Bergasa N.54

tone. There is evidence to suggest that the liver is a sour-ce of endogenous opioids in liver disease, as follows: (a) there is increased expression of Met-enkephalin immu-noreactivity in the liver of patients with primary biliary cirrhosis, a liver disease characterized by cholestasis and pruritus,53 and also, in the liver of patients with chronic liver disease from viral and autoimmune hepatitis.54 in addition, in a rat model of cholestasis, the mRNA of pre-proenkephalin, the gene that codes for Met-enkephalin and Met-enkephalin containing peptides, is detected, in contrast to its absence from control livers; furthermore, Met-enkephalin immunoreactivity is strongly expressed, suggesting that the protein is being made, in contrast to its absence in the control livers.55 in addition, in some animal models of cholestasis56 and in some patients with liver disease, including primary biliary cirrhosis, the concentration of Met-enkephalin, one of the endo-genous opioid peptides, is higher than that of control subjects.27,57 it is not known whether opioids derived from the liver in cholestasis go to the brain to mediate what has been interpreted as centrally increased opioidergic neurotransmission; however, transport proteins found in the basolateral domain of the hepatocyte are also found in the choroid plexus and in the blood brain barrier and can transport opiates in vitro58 and they may potentially transport periphery-derived opioids into the central ner-vous system. Furthermore, increased availability of opioid peptides in the periphery may facilitate their entrance into the central nervous system.59 Thus, an increased in the concentration of endogenous opioids in the periphery may lead to increased opioidergic tone, centrally. The in-creased concentration of particular endogenous opioids (i.e. Met-enkephalin) should not be interpreted as evi-dence to support that this particular peptide specifically mediates the pruritus of cholestasis, as there may be other opioids or combination of opioid peptides that could exert that effect. What identifies a role of endoge-nous opioids in the pathophysiology of cholestasis is the behavior suggesting increased opioidergic tone: (a) in pa-tients, the opiate withdrawal like syndrome when given

opiate antagonists,27 and (b) in animal models of choles-tasis, the state of naloxone reversible antinociception.30

other neurotransmitter systems have been explored in the context of cholestasis and pruritus.60 serotonin par-ticipates in the mediation of nociceptive stimuli, which provided a rationale for the testing of ondansetron, a se-rotonin type 3 antagonist, in the treatment of pruritus in patients with liver disease, including some with cancer with metastasis to the liver;61-65 however, its effect on the behavioral manifestation of pruritus, scratching, was not confirmed in studies that included behavioral me-thodology.63,66 sertraline, a serotonin reuptake inhibitor, was also reported to be associated with relief of pruritus in patients with cholestasis.67,68 The use of selective se-rotonin reuptake inhibitors have also been reported to decrease pruritus in polycythaemia vera69 and in patients with malignancy whose pruritus was multifactorial.70,71 These limited experiences have not confirmed a role of the serotonin system in the pathogenesis of the pruritus of cholestasis.

substance P is an excitatory neurotransmitter that acts through the NK-1 receptor synthesized by primary afferent nociceptors and released into the spinal cord after noxious stimuli. The central administration of substance P was reported to be associated with scratching beha-vior in laboratory animals.72,73 in addition, the sustained administration of morphine, which results in increased opioi-dergic tone, to laboratory animals, activates mechanisms that promote pain (e.g. nociception), mediated, in part, by the NK-1 receptor,74 instead of analgesia; further-more, prolonged administration of opiates is associated with increased expression of substance P in the dorsal root ganglia, which are involved in the transmission of nociceptive stimuli.75 The increased opioidergic tone of cholestasis may contribute to a state of enhanced no-ciception that may be perceived as pruritus mediated, in part, by substance P, analogous to the activation of mechanisms that promote pain mediated by substance P associated with chronic opiate administration.74 in this regard, the mean serum concentration of substance P was

Hour

ly S

crat

chin

g Ac

tivity

1000

100

10

10 12 24 36 48 60 72 84 96

Figure 2. Mean hourly scratching activity during the 96-hour study period of a patient with cholestasis and pruritus. The conti-nuous line indicates the 24-hour rhythm that best fits the observations; this line has a significant downward linear trend (slope = –0.0081±0.0021) (P < 0.001), which is consistent with the sequence of treatments (placebo, placebo, naloxone, naloxone, the latter being associated with a decrease in hourly scratching activity). Reproduced with permission from reference 46 .


1800

1600

1400

1200

1000

800

600

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200

0

-200

HSA

Patients Sixteen

Patient 2

Patient 14

Patient 8

Patient Six

Patient 1

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Patient 7

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Patient 13

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1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 58

Figure 3A and B. Mean hourly scratching activity (HAs) from patients who participated in a randomized, double blind, placebo control study of gabapentin for the pruritus of cholestasis (89). All patients underwent baseline continuous recording of scrat-ching activity for at least 24 hours after which, they were randomized to receive gabapentin or placebo. Figures 3A and 3B depict mean baseline hourly scratching activity (HsA) from the patients who were subsequently randomized to gabapentin (3A) and to placebo (3B). Reproduced with permission from reference 89.

Reproduced with permission from reference.

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significantly higher in patients with chronic liver di-sease and pruritus than in patients with chronic liver disease without pruritus, and in control subjects.76 These data suggest that substance P may mediate some mani-festations of liver disease, including pruritus; accordingly, there is a rationale to study the effect of substance P antagonists on this symptom of liver disease, in studies that include behavioral methodology.

it was suggested in a recent publication that lipo-phosphatidic acid and the activity of the enzyme that generates it, autotaxin, play a critical role in the pruri-tus of cholestasis because the serum concentration of the former and the activity of the latter were reported to be higher in the serum of patients with cholestasis and pru-ritus, than in the serum of those with cholestasis without pruritus.77 studies documenting the relevance between the serum concentration and/or activities of these com-pounds in the pathogenesis of the pruritus of cholestasis are awaited.78

The accumulation of substances, including bile acids79,80 and histamine,81 in tissues of patients with cho-lestasis, has been used as a rationale to propose their involvement in the pathogenesis of the pruritus asso-ciated with liver disease; however, in the 21st century, rigorously obtained scientific data must be provided in support of hypotheses that may lead to clinical trials of medications in patients who suffer from pruritus. in this regard, the use of animal models of scratching82 to test an anti-scratching effect of a drug, the inclusion of be-havioral methodology in clinical trials of medications for the treatment of pruritus,25,83 the development of rele-vant quality of life measures that detect the impact of a therapeutic intervention in patients, and the incorpora-tion of responses from patients reflecting improvement or lack of it in association with a treatment (i.e. yes or no) must be taken into consideration in pruritus research.

Bile acids have been advanced as the pruritogens in cholestasis for many years. They accumulate in the serum and tissues of patients with cholestasis;79,80 however, their role in the pruritus of cholestasis has not been demons-trated.2 Three lines of evidence do not support a role of bile acids in this type of pruritus: (a) in liver failure, when bile acids are maximally elevated, pruritus tends to cease,84 (b) an important number of patients with cholestasis and marked elevations of serum bile acids do not experience pruritus throughout the course of their disease, and (c) pruritus is intermittent, independently from changes in serum bile acid concentrations. A certain bile acid profile in the cholestatic liver milieu, or in the serum, and not total serum concentration of bile acids, may be relevant if these substances are involved in the pruritus of cholestasis

in the context of bile acids, results of a double blind, placebo controlled, dose response phase ii study on the use of obeticholic acid for the treatment of patients with primary biliary cirrhosis who had not responded comple-tely to treatment with ursodeoxycholic acid has been published in abstract form.85 obeticholic acid is a synthe-tic derivative of chenodeoxycholic acid, that is an agonist

at the farsenoid nuclear receptor (FXR) and which has choleretic properties.86,87 FXR is a bile acid sensor associa-ted with a decrease in bile acid production.88 The report documented that the administration of obeticholic acid was associated with a decrease in the activity of serum alkaline phosphatase. Pruritus, however, was a significant side effect in association with the two highest doses (25 and 50 mgs) of obeticholic acid tested, than in those who received placebo. The intensity of pruritus required dis-continuation of the drug in some patients. Fifty percent of patients who received the placebo compound reported to experience pruritus, which was similar to the 48% that reported pruritus at the lowest dose (10 mg) of obeticho-lic acid. in the latter group, the pruritus was severe in some patients; severe pruritus was not reported in pa-tients who received placebo. Many questions arise from the results of this study: did normal volunteers experien-ced pruritus in association with obeticholic acid?, what is the basis of obeticholic acid-associated pruritus vis-à-vis the pruritus of cholestasis? . if the pruritus of cholestasis was worsened by this new drug, the mechanism by which this effect is mediated merits investigation, as this finding may shed light on some aspect of the pathogenesis of this type of pruritus.

The study of symptoms is difficult because of their inherent subjective nature; however, pruritus is associa-ted with scratching behavior, which can be measured by available methodology. in this context, the study of the pruritus of cholestasis has been advanced by the inclu-sion of behavioral methodology in clinical trials with well defined end points (i.e. decrease in scratching activity). in addition, behavioral methodology has revealed the complexity of scratching behavior: (a) in a double-blind randomized placebo controlled study of naloxone infu-sions for the pruritus of cholestasis, a 24 hour rhythm in scratching behavior that tended to peak from 1200 to 1600 hours, was detected in some patients46 (Figure 2); accordingly, the interpretation of data obtained from subjective methodology (i.e. visual analogue scales, dia-ries, questionnaires) may be inaccurate, as the timing of collection will surely influence the results, and (b) in a double-blind, randomized placebo-controlled study of gabapentin for the pruritus of cholestasis, (Figures 3A, 3B, 4A, and 4B) the placebo intervention was associated with a significant reduction of scratching activity (Figu-re 4B).89 This finding has confirmed the placebo effect considered to be inherent in all studies of pruritus and also, it identifies the inclusion of expectations at the time of enrollment of patients in clinical trials of pruritus be-cause expectations can have an impact on the placebo response.90,91

Selected therapies for the treatment of the pruritus of cholestasis (Table 1)Differences in the pruritus experienced by patients with different types of liver diseases have not been reported. At present, therapies for the pruritus of cholestasis tend to be prescribed independently from the etiology of the


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Patient 11 Patient 4 Patient 15 Patient 3 Patient 7

1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 58

1800

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400

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HSA

Patient Sixteen

Patient 10

Patient 14

Patient 2

Patient Six

Patient 12

1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 58

Figures 4A and B. Mean hourly scratching activity (HAs) from patients who participated in a randomized, double blind, placebo control study of gabapentin for the pruritus of cholestasis (89). After the patients had been randomized to the study drug (ga-bapentin or its placebo) and had been on treatment for at least four weeks, scratching activity was recorded for a period of at least 24 hours. Gabapentin was not associated with an amelioration in hourly scratching activity, in fact, it was associated with an increase (Figure 4A); in contrast, the placebo tablet, was associated with a significant reduction of hourly scratching activity (Figure 4B). Reproduced with permission from reference 89.

Reproduced with permission from reference.

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liver disease. The treatment of the pruritus of cholesta-sis, however, can be aimed at two targets: (a) decreasing the degree of cholestasis; this relates to treating the spe-cific cause of cholestasis such as relieving common bile duct obstruction, and in patients with primary biliary ci-rrhosis, administering ursodeoxycholic acid, a choleretic bile acid approved for the treatment of that disease, and (2) the specific treatment of pruritus; in this context, the only specific therapy for which a rationale is known is the administration of opiate antagonists. in this section, selected therapies for the pruritus of cholestasis will be listed, including the rationale that is given to support their use.

Procedures aimed at the removal of pruri-togens from the body Non-absorbable resins: The administration of non-ab-sorbable resins (e.g. cholestyramine, cholesevalam), which bind anions in the small intestine92 have been re-ported to have antipruritic effect in some patients with cholestasis,93,94 and with polycythaemia vera,95 which is not associated with cholestasis and with an effect no di-fferent from placebo, in a controlled study that applied subjective methodology.96 The use of cholestyramine approved to treat hypercholesterolemia is incorporated in the practice guidelines on the management of pruritus in patients with primary biliary cirrhosis.97 The drug can be administered at doses of 4 g immediately before and after breakfast, as the idea that suggests its use is the increase in the fecal excretion of the pruritogens, which are stored in the gallbladder during the overnight fast, and that are poured into the duodenum at the first mor-ning meal. The addition of 4 g of cholestyramine at lunch and/or dinner time can be considered but more than 16 g per day is not recommended in the use of this drug.

Extraction of pruritogens from plasma: The interven-tion to remove pruritogens from plasma on which there are several published articles is the extracorporeal liver support systems (Molecular Adsorbent Recirculating sys-tem (MARsTM)98-101 and PrometheusTM.102 The placebo effect of these interventions may be substantial and the relief temporary. The most recent series published reported that no major adverse effects had been associated with the procedure; thus, this intervention can be considered in selected patients with cholestasis and pruritus difficult to manage.101

Procedures associated with removal of bile the gastro-intestinal tract have been in use for some time. The use of nasobiliary drainage in patients with pruritus secondary to primary biliary cirrhosis has been reported.103 Proce-dures to divert bile flow usually performed in children with some congenital cholestatic liver diseases have been reported to be associated with relief of pruritus, inclu-ding partial external diversion of bile.104,105 A recently published retrospective review documented that the long term postoperative outcome in seven patients with pro-gressive familial intrahepatic cholestasis who underwent partial biliary diversion over a four year period.105 it was

reported that six patients experienced short-term reso-lution of jaundice and pruritus and three, qualified as symptom-free, had not required liver transplantation af-ter partial biliary diversion from a post-procedure period duration of 59 to 78 months. serious complications were also reported. The authors concluded that partial biliary diversion for progressive familial intrahepatic cholestasis is effective as a bridge to liver transplantation in impro-ving jaundice and pruritus but that it may be associated with a high incidence of complications related to the stoma. This review highlights the difficulty that treating pruritus in patients with cholestasis, including children, poses and also, emphasizes the need to consult experts in the matter prior to this type of intervention.105

Changes in neurotransmissionOpiate antagonists: The rationale that support the use of opiate antagonists to treat the pruritus of cholestasis2 and the results of several clinical studies,27-29,45-51,106 including tho-se that used behavioral methodology28,29,45,46 support the administration of opiate antagonists to treat the pru-ritus of cholestasis (see above). The opiate withdrawal like reaction that some patients experience is generally characterized by a constellation of symptoms including tachycardia, goose-bumps, abdominal pain, and unplea-sant dreams.27-29 Although the duration of this reaction is limited and in most cases, the degree of severity mild, the risk for its occurrence can discourage the prescrip-tion of this type of drug. The treatment with oral opiate antagonists (i.e. naltrexone) can be started at the lowest possible dose to decrease the probability and intensity of the potential opiate withdrawal like reaction.107-109 in this regard, the only opiate antagonist with oral bioavailabili-ty available commercially is naltrexone. This drug, which is approved for the treatment of alcoholism,110 is produ-ced in 50 mg tablets; thus, one alternative to its use is to break the tablet in four to yield approximately 12.5 mg per dose, which can be the starting dose, to be increased gradually to 50 mg per day. Another alternative is to ad-mit patients to the hospital for intravenous infusions of naloxone, another opiate antagonist, and to convert to oral medication (i.e. naltrexone) after one or two days of intravenous medications. The initial dose of naloxo-ne is 0.4 mg bolus intravenous administration, followed by its continuous infusion of naloxone at a dose of 0.2 micrograms for kilogram of body weight for minute.46 Metabolites of naltrexone can accumulate in patients with decompensated liver disease;84 thus, the use of lower than approved doses has been recommended in those patients. Pruritus, however, tends to cease in pa-tients with hepatic synthetic dysfunction;111 thus, treatment of pruritus with naltrexone is usually not necessary in pa-tients with decompensated liver disease.

opiate-induced scratching behavior can be prevented by the stimulation of kappa opioid receptors in primates.39 Nalfurafine is a drug with kappa agonist activity that was reported to be associated with a decrease in pruritus in patients with kidney disease on hemodialysis.112 A study


on the use of this drug in patients with primary biliary cirrhosis is on going in Japan (www.clinicaltrials.gov).

Serotonin re-uptake inhibitors: The original report stating that sertraline was associated with a decrease in pruritus in patients with primary biliary cirrhosis came from a retrospective review of data recorded by patients who were participants in a clinical trial that compared the effect of ursodeoxycholic acid and placebo to that of ursodeoxycholic acid and methotrexate.67 The finding was further explored in a randomized placebo controlled study the report of which documented that sertraline at doses of 75 to 100 mg was associated with relief of pruritus, as assessed by a visual analogue scale, and healing of ex-coriations, as evaluated on physical examination.68

Antiobiotics: Rifampicin is a ligand of the pregnane X receptor, the stimulation of which induces drug-metabo-lizing enzymes and transporters.113 Rifampicin has been studied in clinical trials114 and it is listed as an alterna-tive to the management of the pruritus in patients with

primary biliary cirrhosis in the clinical guidelines publis-hed by the American Association for the study of Liver Disease.97 There is concern on the use of rifampicin for the treatment of this type of pruritus because of the risk of hepatotoxicity;115-117 thus, when this drug is prescribed, a rigorous monitoring of the patient to detect any eviden-ce of liver toxicity, for which the drug should be stopped is necessary.

Antihistamines: Antihistamines, including hydroxyzi-ne, tend to be prescribed for the treatment of pruritus in patients with liver disease, however, there is no evidence to support that histamine plays a role in this type of pru-ritus as the findings consistent with histamine mediated pruritus (i.e. edema and erythema) are absent from the skin of patients with cholestasis and pruritus; in contrast, excoriations, fresh and old, and prurigo nodularis, are the hallmark of chronic scratching. The relief of pruritus in association with this class of drug, as reported by 27 of the 164 (16.5%) patients with primary biliary cirrhosis

Table 1. selected publications on the treatment of pruritus on cholestasis

Medication Aim Dose /mode of administration/

frequency

Type of study/duration

n End points on pruritus and/or scratching

Results Reference

Cholestyramine Removal of pruritogen(s)

3.3-12 g/P.O./day Single blind, open label/ placebo

controlled crossover 1/ 6-32 months

27 Not reported 23 patients experienced relief

of pruritus 1

(93)

Rifampicin Unknown 150 mg P.O. / BID if serum bilirubin >3 mg/dl;150 mg P.O/ TID if serum

bilirubin <3

Double blind, randomized placebo controlled crossover/

4 weeks 2

9 Change in VAS1

Highly significant decrease in the 7-day summed

VAS 2

(114)

Naloxone To decrease opioidergic tone

0.2 M/kg/min/ IV continuous infusions

preceded by 0.4 mg IV bolus

Double blind, placebo controlled, randomized

crossover/ 4 consecutive days

29 Change in HSA Geometric mean HSA 34% lower on naloxone than on

placebo

(46)

Naltrexone To decrease opioidergic tone

25 mg P.O. /BID on day 1 followed by 50 mg

P.O. daily

Randomized placebo controlled/ 4 weeks3

16 Change in VAS Daytime VAS down by 54% and

nighttime VAS down by 44%

(48)

Sertraline To change serotoninergic

tone

75 to 100 mg P.O. daily First phase, dose finding study/4

weeks Second phase, randomized, double placebo controlled,

cross over design/ 6 weeks

21

12

Change in VAS, decrease in

skin excorations

Decrease in mean VAS by 53% in first phase and

decrease in mean VAS by 33%

from baseline on sertraline

(68)

VAs: mean visual analogue score, HsA: hourly scratching activityN: total number of patients.1 Compared to an observational control group that did not receive cholestyramine but which received norethandrolone or no treatment. 2 The use of cholestyramine was allowed to continue; the number of cholestyramine packs per day that the patients used was counted. Mean change in VAs not reported; VAs graphed per patient. 3 Concomitant use of antipruritic medications were allowed.

V-Bergasa N.60

who participated in an internet survey21 may be due to the sedative properties of antihistamines.118

Miscellaneous types of drugs that have been re-ported to relief pruritus in cholestasis: Phototherapy to the skin to treat the pruritus of cholestasis is used by some hepatologists, gastroenterologists and der-matologists,119-121 although the rationale for that type of therapy is not evident. Circadian rhythms are re-gulated by light.122 The 24 hour rhythm in scratching behavior displayed by some patients with cholestasis (Figure 2) suggested a circadian nature,46 and thus, provided a rationale to test bright light phototherapy indirectly directed towards the eyes, in a pilot study in which this intervention was associated with a decrease in scratching activity in the participants.123

Anesthetics including propofol124-126 and lidocaine127 have been reported to decrease pruritus in patients with cholestasis. The reported antipruritic effect of lidocaine may suggest a potential role of the transient receptor po-tential vanilloid receptor-1 (TRPV1) in the transmission of pruritogenic stimuli in cholestasis.128-130

The central processing of the sensation of itch poses a challenge in clinical studies because of methodological limitations to the study of brain function and to the study symptoms in general; however, continuous technological process will open avenues for research into this area. The reconciliation of consequences of cholestasis (e.g. accumulation in tissues of substances that are normally excreted in bile) with the neurophysiology and neuropa-thophysiology of the itch sensation in human beings is a challenge and a priority in clinical research.

References

1. Reichen J, simon F. Cholestasis. in: Arias iM JW, Popper H, schachter D, schafritz DA, ed. The liver: Biology and pa-thobilogy. second ed. New York: Raven Press, 1988; 1105-1124.

2. Jones EA, Bergasa NV. The pruritus of cholestasis: from bile acids to opiate agonists. Hepatology 1990;11:884-887.

3. Floreani A, Carderi i, Variola A, et al. A novel multidrug-resistance protein 2 gene mutation identifies a subgroup of patients with primary biliary cirrhosis and pruritus. He-patology 2006;43:1152-1154.

4. Dietrich CG, Geier A, oude Elferink RP. ABC of oral bio-availability: transporters as gatekeepers in the gut. Gut 2003;52:1788-1795.

5. Dombrowski sM, Desai sY, Marroni M, et al. overexpression of multiple drug resistance genes in endothelial cells from patients with refractory epilepsy. Epilepsia 2001;42:1501-1506.

6. Keppler D, Leier i, Jedlitschky G. Transport of glutathione conjugates and glucuronides by the multidrug resistance proteins MRP1 and MRP2. Biol Chem 1997;378:787-791.

7. Hoffmaster KA, Zamek-Gliszczynski MJ, Pollack GM, Brouwer KL. Multiple transport systems mediate the he-patic uptake and biliary excretion of the metabolically stable opioid peptide [D-penicillamine2,5] enkephalin. Drug Metab Dispos 2005;33:287-293.

8. shoda J, suzuki H, suzuki H, et al. Novel mutations identi-fied in the human multidrug resistance-associated protein

2 (MRP2/ABCC2) gene in a Japanese patient with Dubin-Johnson syndrome. Hepatol Res 2003;27:323-326.

9. Ryu s, Kawabe T, Nada s, Yamaguchi A. identification of basic residues involved in drug export function of human multidrug resistance-associated protein 2. J Biol Chem 2000;275:39617-39624.

10. Wei LX, Floreani A, Variola A, et al. A study of the mu opioid receptor gene polymorphism A118G in patients with primary biliary cirrhosis with and without pruritus. Acta Derm Venereol 2008;88:323-326.

11. Wendel B, Hoehe MR. The human mu opioid receptor gene: 5’ regulatory and intronic sequences. J Mol Med 1998;76:525-532.

12. Tan EC, Tan CH, Karupathivan U, Yap EP. Mu opioid recep-tor gene polymorphisms and heroin dependence in Asian populations. Neuroreport 2003;14:569-572.

13. oslin DW, Berrettini W, Kranzler HR, et al. A functional po-lymorphism of the mu-opioid receptor gene is associated with naltrexone response in alcohol-dependent patients. Neuropsychopharmacology 2003;28:1546-1552.

14. Bond C, LaForge Ks, Tian M, Melia D, et al. single-nucleo-tide polymorphism in the human mu opioid receptor gene alters beta-endorphin binding and activity: possible im-plications for opiate addiction. Proc Natl Acad sci U s A 1998;95:9608-9613.

15. Hirota T, Leiri i, Takane H, et al. sequence variability and candidate gene analysis in two cancer patients with com-plex clinical outcomes during morphine therapy. Drug Me-tab Dispos 2003;31:677-680.

16. Mague sD, Blendy JA. oPRM1 sNP (A118G): involvement in disease development, treatment response, and animal models. Drug Alcohol Depend;108:172-182.

17. Elias E. Liver Transplantation. J Roy Coll Phys London 1993;27:224-232.

18. Chia sC, Bergasa NV, Kleiner DE, et al. Pruritus as a presenting symptom of chronic hepatitis C. Dig Dis sci 1998;43:2177-2183.

19. Talwalkar JA, souto E, Beigley Cs, et al. Natural history of pruritus in primary biliary cirrhosis. J Clinical Gastroente-rol Hepatol 2003.

20. Newton JL, Bhala N, Burt J, Jones DE. Characterisation of the associations and impact of symptoms in primary bi-liary cirrhosis using a disease specific quality of life mea-sure. J Hepatol 2006;44:776-783.

21. Rishe E, Azarm A, Bergasa NV. itch in primary biliary ci-rrhosis: a patients’ perspective. Acta Derm Venereol 2008;88:34-37.

22. Greaves MW, Wall PD. Pathophysiology of itching. The Lancet 1996;348:938-940.

23. Talbot TL, schmitt JM, Bergasa NV, et al. Application of piezo film technology for the quantitative assessment of pruritus. Biomed Tech 1991;25:400-403.

24. stein H, Bijak M, Heerd E, et al. [Pruritometer 1: Por-table measuring system for quantifying scratching as an objective measure of cholestatic pruritus]. Biomed Tech 1996;41:248-252.

25. Molenaar HA, oosting J, Jones EA. improved device for measuring scratching activity in patients with pruritus. Med Biol Eng Comput 1998;36:220-224.

26. Bijak M, Mayr W, Rafolt D, Tanew A, Unger E. Pruritome-ter 2: portable recording system for the quantification of scratching as objective criterion for the pruritus. Biomed Tech 2001;46:137-141.

27. Thornton JR, Losowsky Ms. opioid peptides and primary biliary cirrhosis. British Medical Journal 1988;297:1501-1504.

28. ergasa NV, Alling DW, Talbot TL, Wells MC, Jones EA. oral nalmefene therapy reduces scratching activity due to the


pruritus of cholestasis: a controlled study. J Am Acad Der-matol 1999;41:431-434.

29. Bergasa NV, schmitt JM, Talbot TL, et al. open-label trial of oral nalmefene therapy for the pruritus of cholestasis. Hepatology 1998;27:679-684.

30. Bergasa NV, Alling DW, Vergalla J, Jones EA. Cholestasis in the male rat is associated with naloxone-reversible anti-nociception. J Hepatol 1994;20:85-90.

31. Bergasa NV, Rothman RB, Vergalla J, Xu H, swain MG, Jones EA. Central mu-opioid receptors are down-regula-ted in a rat model of cholestasis. Journal of Hepatology 1992;15:220-224.

32. inan s, Cowan A. Reduced kappa-opioid activity in a rat model of cholestasis. Eur J Pharmacol 2005;518:182-186.

33. Abid A, Benhamou D, Labaille T. Postoperative analgesia after cesarean section: sublingual buprenorphine versus subcutaneous morphine. Annales Francaises D Anesthesie Et De Reanimation 1990;9:275-279.

34. Escarment J, Clement HJ. Use of epidural and intrathecal opiates in obstetrics. Annales Francaises D Anesthesie Et De Reanimation 1989;8:636-649.

35. Ecoffey C. secondary effects of opioids administered by the regional route. Cahiers D Anesthesiologie 1991;39:115-119.

36. Abouleish E, Rawal N, Rashad MN. The addition of 0.2 mg subarachnoid morphine to hyperbaric bupivacaine for cesarean delivery: a prospective study of 856 cases. Reg Anesth 1991;16:137-140.

37. Ballantyne JC, Loach AB, Carr DB. The incidence of pruri-tus after epidural morphine. Anaesthesia 1989;44:863.

38. Abbound TK, Lee K, Zhu J, et al. Prophylactic oral nal-trexone with intrathecal morphine for cesarean section: effects on adverse reactions and analgesia. Anesth Analg 1990;71:367-370.

39. Ko MC, Lee H, song Ms, et al. Activation of kappa-opioid receptors inhibits pruritus evoked by subcutaneous or in-trathecal administration of morphine in monkeys. J Phar-macol Exp Ther 2003;305:173-179.

40. Ko MC, song Ms, Edwards T, et al. The role of central mu opioid receptors in opioid-induced itch in primates. J Pharmacol Exp Ther 2004;310:169-176.

41. ikoma A, Fartasch M, Heyer G, et al. Painful stimuli evoke itch in patients with chronic pruritus: central sensitization for itch. Neurology 2004;62:212-217.

42. schmelz M, Hilliges M, schmidt R, et al. Active «itch fi-bers» in chronic pruritus. Neurology 2003;61:564-566.

43. Barnes LB, Devous MD, Harris Ts, Mayo MJ. The central nervous system activity profile of cholestatic pruritus. He-patolgy 2009;50:375.

44. Jones EA, Bergasa NV. The pruritus of cholestasis: from bile acids to opiate agonists. Hepatology 1990;11:884-887.

45. Bergasa NV, Talbot TL, Alling DW, et al. A controlled trial of naloxone infusions for the pruritus of chronic cholesta-sis. Gastroenterology 1992;102:544-549.

46. Bergasa NV, Alling DW, Talbot TL, et al. Effects of naloxo-ne infusions in patients with the pruritus of cholestasis. A double-blind, randomized, controlled trial. Ann intern Med 1995;123:161-167.

47. Carson KL, Tran TT, Cotton P, et al. Pilot study of the use of naltrexone to treat the severe pruritus of cholestatic liver disease. Am J Gastroenterol 1996;91:1022-1023.

48. Wolfhagen FHJ, sternieri E, Hop WCJ, et al. oral naltrexo-ne treatment for cholestatic pruritus: a double-blind, pla-cebo-controlled study. Gastroenterology 1997;113:1264-1269.

49. Terg R, Coronel E, sorda J, et al. Efficacy and safety of oral naltrexone treatment for pruritus of cholestasis, a crossover, double blind, placebo-controlled study. J Hepa-tol 2002;37:717-722.

50. Joshi GG, Thakur Bs, sircar s, et al. Role of intravenous naloxone in severe pruritus of acute cholestasis. indian J Gastroenterol 2009;28:180-182.

51. Mansour-Ghanaei F, Taheri A, Froutan H, et al. Effect of oral naltrexone on pruritus in cholestatic patients. World J Gastroenterol 2006;12:1125-1128.

52. Tandon P, Rowe BH, Vandermeer B, Bain VG. The efficacy and safety of bile Acid binding agents, opioid antagonists or rifampin in the treatment of cholestasis-associated pruritus. Am J Gastroenterol 2007;102:1528-1536.

53. Bergasa NV, Liau s, Homel P, Ghali V. Hepatic Met-enkephalin immunoreactivity is enhanced in primary bi-liary cirrhosis. Liver 2002;22:107-113.

54. oyella VD, Nicastri AD, Bergasa NV. Human hepatic met-enkephalin and delta opioid receptor-1 immunoreac-tivities in viral and autoimmune hepatitis. Ann Hepatol 2008;7:221-226.

55. Bergasa NV, sabol sL, Young WsD, et al. Cholestasis is as-sociated with preproenkephalin mRNA expression in the adult rat liver. Am J Physiol 1995;268:G346-354.

56. swain MG, Rothman RB, Xu H, et al. Endogenous opioids accumulate in plasma in a rat model of acute cholestasis. Gastroenterology 1992;103:630-635.

57. spivey J, Jorgensen R, Gores G, Lindor K. Methionine-enkephalin concentrations correlate with stage of disease but not pruritus in patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 1994;89:2018-2032.

58. Dagenais C, Ducharme J, Pollack GM. Uptake and efflux of the peptidic delta-opioid receptor agonist. Neurosci Lett 2001;301:155-158.

59. Banks WA, Kastin AJ. Peptide transport systems for opiates across the blood-brain barrier. Am J Physiol 1990;259:E1-10.

60. Richardson BP. serotonin and nociception. Annals of the New York Academy of science 1990;600:511-520.

61. Raderer M, Muller C, scheithauer W. ondansetron for pru-ritus due to cholestasis. N Engl J Med 1994;21:1540.

62. schworer H, Ramadori G. improvement of cholestatic pru-ritus by ondansetron. Lancet 1993;341:1277.

63. o‘Donohue JW, Haigh C, Williams R. ondansetron in the treatment of the pruritus of cholestasis: a randomised controlled trial. Gastroenterology 1997;112:A1349.

64. Muller C, Pongratz s, Pidlich J, et al. Treatment of pruri-tus in chronic liver disease with the 5-hydroxytryptamine receptor type 3 antagonist ondansetron: a randomized, placebo-controlled, double-blind cross-over trial. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10:865-870.

65. schworer H, Hartmann H, Ramadori G. Relief of cholesta-tic pruritus by a novel class of drugs: 5- hydroxytryptami-ne type 3 (5-HT3) receptor antagonists: effectiveness of ondansetron. Pain 1995;61:33-37.

66. Jones EA, Molenaar HA, oosting J. ondansetron and pru-ritus in chronic liver disease: a controlled study. Hepato-gastroenterology 2007;54:1196-1199.

67. Browning J, Combes B, Mayo MJ. Long-term efficacy of sertraline as a treatment for cholestatic pruritus in pa-tients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2003;98:2736-2741.

68. Mayo MJ, Handem i, saldana s, et al. sertraline as a first-line treatment for cholestatic pruritus. Hepatology 2007;45:666-674.

V-Bergasa N.62

69. Diehn F, Tefferi A. Pruritus in polycythaemia vera: preva-lence, laboratory correlates and management. Br J Hae-matol 2001;115:619-621.

70. Zylicz Z, Krajnik M, sorge AA, Costantini M. Paroxetine in the treatment of severe non-dermatological pruritus: a randomized, controlled trial. J Pain symptom Manage 2003;26:1105-1112.

71. Zylicz Z, smits C, Krajnik M. Paroxetine for pruritus in ad-vanced cancer. J Pain symptom Manage 1998;16:121-124.

72. Piercey MF, schroeder LA, Folkers K, et al. sensory and motor functions of spinal cord substance P. science 1981;214:1361-1363.

73. Kuraishi Y, Yamaguchi T, Miyamoto T. itch-scratch respon-ses induced by opioids through central mu opioid recep-tors in mice. J Biomed sci 2000;7:248-252.

74. King T, Gardell L, Wang R, et al. Role of NK-1 neu-rotransmission in opioid-induced hyperalgesia. Pain 2005;116:276-288.

75. ossipov MH, Lai J, King T, et al. Underlying mechanisms of pronociceptive consequences of prolonged morphine exposure. Biopolymers 2005;80:319-324.

76. rivedi M, Bergasa NV. serum concentrations of substance P in cholestasis. Ann Hepatol 2010;9:177-180.

77. Kremer AE, Martens JJ, Kulik W, et al. Lysophosphatidic acid is a potential mediator of cholestatic pruritus. Gas-troenterology 139:1008-1018, 1018 e1001.

78. Bergasa NV. Lysophosphatidic acid and atotaxin in patients with cholestasis and pruritus: Fine biology, anticipated discernme. Ann Hepatol 9:475-479.

79. schoenfield L, sjovall J, Perman E. Bile acids on the skin of patients with pruritc hepatobiliary disease. Nature 1967;213:93-94.

80. Carey WD, smith J, Asanuma Y, et al. Pruritus of choles-tasis treated with plasma perfusion. Am J Gastroenterol 1981;76:330-337.

81. Gittlen sD, schulman Es, Maddrey WC. Raised histamine concentrations in chronic cholestatic liver disease. Gut 1990;31:96-99.

82. inan s, Cowan A. Nalfurafine, a kappa opioid receptor agonist, inhibits scratching behavior secondary to cho-lestasis induced by chronic ethynylestradiol injections in rats. Pharmacol Biochem Behav 2006;85:39-43.

83. Talbot TL, schmitt JM, Bergasa NV, Jones EA, Walker EC. Application of piezo film technology for the quanti-tative assessment of pruritus. Biomed instrum Technol 1991;25:400-403.

84. Lloyd-Thomas HG, sherlock s. Testosterone thera-py for the pruritus of obstructive jaundice. Br Med J 1952;2:1289-1291.

85. Mason A, Luketic V, Lindor K, et al. Farsenoid-X-receptor agonist: a new class of drug for the treatment of PBC? An international study evaluating the addition of obeti-cholic acid (iNT-747) to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2010;52:80A

86. Fiorucci s, Clerici C, Antonelli E, et al. Protective effects of 6-ethyl chenodeoxycholic acid, a farnesoid X receptor ligand, in estrogen-induced cholestasis. J Pharmacol Exp Ther 2005;313:604-612.

87. NCT01265498 Cgin in88. Mencarelli A, Fiorucci s. FXR an emerging therapeutic tar-

get for the treatment of atherosclerosis. J Cell Mol Med 2010;14:79-92.

89. Bergasa NV, McGee M, Ginsburg iH, Engler D. Gabapen-tin in patients with the pruritus of cholestasis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Hepatology 2006;44:1317-1323.

90. de la Fuente-Fernández R, Ruth TJ, sossi V, et al. Expec-tation and dopamine release: mechanism of the placebo effect in Parkinson’s disease. science 2001;293:1164-1166.

91. Wager TD, Rilling JK, smith EE, et al. Placebo-induced changes in FMRi in the anticipation and experience of pain. science 2004;303:1162-1167.

92. Thompson W. Cholestyramine. Can Med Assoc J 1971;104:305-309.

93. Datta DV, sherlock s. Cholestyramine for long term relief of the pruritus complicating intrahepatic cholestasis. Gas-troenterology 1966;50:323-332.

94. Berg C. Use of colesevelam hydrochloride (Welchol) as a novel therapeutic agent for the management of refractory pruritus in chronic liver disease. Hepatology 2001;34:541.

95. Chanarin i, szur L. Letter: Relief of intractable pruritus in polycythaemia rubra vera with cholestyramine. Br J Hae-matol 1975;29:669-670.

96. Kuiper E, van Erpecum K, Beuers U, et al. The potent bile acid sequestrant colesevelam is not effective in cho-lestatic pruritus: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Hepatology 2010;52 :1334-1340.

97. Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, et al. Primary biliary cirrhosis. Hepatology 2009;50:291-308.

98. sturm E, Franssen CF, Gouw A, et al. Extracorporal al-bumin dialysis (MARs) improves cholestasis and norma-lizes low apo A-i levels in a patient with benign recu-rrent intrahepatic cholestasis (BRiC). Liver 2002;22(su-ppl):72-75.

99. Doria C, Mandala L, smith J, et al. Effect of molecular adsorbent recirculating system in hepatitis C virus-related intractable pruritus. Liver Transpl 2003;9:437-443.

100. Pares A, Cisneros L, salmeron JM, et al. Extracorporeal al-bumin dialysis: a procedure for prolonged relief of intrac-table pruritus in patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2004;99:1105-1110.

101. Pares A, Herrera M, Aviles J, et al. Treatment of resistant pruritus from cholestasis with albumin dialysis: combi-ned analysis of patients from three centers. J Hepatol 2010;53:307-312.

102. Rifai K, Hafer C, Rosenau J, et al. Treatment of severe refractory pruritus with fractionated plasma separation and adsorption (Prometheus). scand J Gastroenterol 2006;41:1212-1217.

103. Beuers U, Gerken G, Pusl T. Biliary drainage transiently relieves intractable pruritus in primary biliary cirrhosis. Hepatology 2006;44:280-281.

104. Whitington P, Whitington G. Partial external diversion of bile for the treatment of intractable pruritus asso-ciated with intrahepatic cholestasis. Gastroenterology 1988;95:130-136.

105. Halaweish i, Chwals WJ. Long-term outcome after partial external biliary diversion for progressive familial intrahe-patic cholestasis. J Pediatr surg 2010;45:934-937.

106. Bernstein JE, swift R. Relief of intractable pruritus with naloxone. Archives of Dermatology 1979;115:1366-1367.

107. Jones EA. Trials of opiate antagonists for the pruritus of cholestasis: primary efficacy endpoints and opioid with-drawal-like reactions. J Hepatol 2002;37:863-865.

108. Jones EA, Dekker LR. Florid opioid withdrawal-like reac-tion precipitated by naltrexone in a patient with chronic cholestasis. Gastroenterology 2000;118:431-432.

109. Jones EA, Neuberger J, Bergasa NV. opiate anta-gonist therapy for the pruritus of cholestasis: the avoidance of opioid withdrawal-like reactions. Qjm 2002;95:547-552.


110. Krystal JH, Cramer JA, Krol WF, Kirk GF, Rosenheck Ra. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. N Engl J Med 2001;345:1734-1739.

111. Bertolotti M, Ferrari A, Vitale G, et al. Effect of liver cirr-hosis on the systemic availability of naltrexone in humans. J Hepatol 1997;27:505-511.

112. Wikstrom B, Gellert R, Ladefoged sD, et al. Kappa-opioid system in uremic pruritus: multicenter, randomized, do-uble-blind, placebo-controlled clinical studies. J Am soc Nephrol 2005;16:3742-3747.

113. Tirona RG, Kim RB. Nuclear receptors and drug disposition gene regulation. J Pharm sci 2005;94:1169-1186.

114. Ghent CN, Carruthers sG. Treatment of pruritus in pri-mary biliary cirrhosis with rifampin. Results of a double-blind, crossover, randomized trial. Gastroenterology 1988;94:488-493.

115. Prince Mi, Burt AD, Jones DE. Hepatitis and liver dys-function with rifampicin therapy for pruritus in primary biliary cirrhosis. Gut 2002;50:436-439.

116. Heathcote EJ. is rifampin a safe and effective treatment for pruritus caused by chronic cholestasis? Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2007;4:200-201.

117. Khurana s, singh P. Rifampin is safe for treatment of pruri-tus due to chronic cholestasis: a meta-analysis of prospec-tive randomized-controlled trials. Liver int 2006;26:943-948.

118. Douglas W. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 7th ed. New York: Macmillan Publishing Company; 1975.

119. Cerio R, Murphy GM, sladen GE, MacDonald DM. A com-bination of phototherapy and cholestyramine for the relief of pruritus in primary biliary cirrhosis. Br J Dermatol 1987;116:265-267.

120. Maggiore G, Grifeo s, DeGiacomo C, scotta Ms. Photothe-rapy for pruritus in chronic cholestasis of childhood. Europ J Pediat 1982;139:90-91.

121. Hanid MA, Levi AJ. Phototherapy for pruritus in primary biliary cirrhosis. Lancet 1980;2:530.

122. Golombek DA, Rosenstein RE. Physiology of circadian en-trainment. Physiol Rev 2010;90:1063-1102.

123. Bergasa NV, Link MJ, Keogh M, et al. Pilot study of bright-light therapy reflected toward the eyes for the pruritus of chronic liver disease. Am J Gastroenterol 2001;96:1563-1570.

124. Borgeat A, Wilder-smith oHG, Mentha G. subhypnotic do-ses of propofol relieve pruritus associated with liver dise-se. Gastroenterlogy 1993;104:244-247.

125. Borgeat A, Wilder-smith o, saiah M, Rifat K. subhypnotic doses of propofol relieve pruritus induced by epidural and intrathecal morphine. Anesthesiology 1992;76:510-512.

126. Borgeat A, Wilder-smith o, Mentha G, Huber o. Propofol and cholestatic pruritus. Am J Gastroenterol 1992;87:672-674.

127. Villamil AG, Bandi JC, Galdame oA, Gerona s, Gadano AC. Efficacy of lidocaine in the treatment of pruritus in patients with chronic cholestatic liver diseases. Am J Med 2005;118:1160-1163.

128. shim Ws, Tak MH, Lee MH, et al. TRPV1 mediates histami-ne-induced itching via the activation of phospholipase A2 and 12-lipoxygenase. J Neurosci 2007;27:2331-2337.

129. Kim s, Kang C, shin CY, et al. TRPV1 recapitulates native capsaicin receptor in sensory neurons in association with Fas-associated factor 1. J Neurosci 2006;26:2403-2412.

130. Binshtok AM, Gerner P, oh sB, et al. Coapplication of lido-caine and the permanently charged sodium channel bloc-ker QX-314 produces a long-lasting nociceptive blockade in rodents. Anesthesiology 2009;111:127-137.



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Correspondencia: Dr. med Dionicio A. Galarza Delgado. Jefatura de Medicina Interna Hospital Universitario “Dr. José Eleute-rio González” Ave. Madero y Gonzalitos s/n, Col. Mitras Centro Monterrey, N.L., México 64460. Tel. (81) 8333-7798. Correo electrónico: [email protected]

VoCEs DE MéDICos PACIENTEs

La historia de un joven profesor: Dr. Félix Rositas Noriega

The history of a young professor: Felix Rositas Noriega, M.D.

Dionicio A. Galarza-Delgado,1 Concepción Sánchez-Martínez2

1Jefe del Departamento de Medicina Interna.2Profesora del Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González. Universidad Autónoma de Nuevo León.

En su libro “serendipia” el Dr. Ruy Pérez Tamayo alude a la naturaleza efímera y relativa de la vida, señalan-do que desde el punto de vista biológico y cosmológico, las personas no somos muy distintas a otros seres vivos, cumpliendo un ciclo vital que aprendimos desde la escue-la primaria: nacer, crecer, reproducir y morir. En estas condiciones el cuestionamiento permanente no sólo del mencionado autor, sino de muchos filósofos a lo largo de la historia de la humanidad esa sido: ¿cuál es entonces el sentido de la vida?, ¿cuál es el propósito de la existencia del ser humano en este planeta? Preguntas recurrentes que se exacerban cuando alguien muere en forma prema-tura e inesperada.

Podemos encontrar muchos intentos de respuesta, desde los lugares comunes como: tener hijos, plantar un árbol y escribir un libro, hasta reflexiones aristotélicas profundas, pasando por la necesidad existencial de tras-cender y a lado de ésta la de servir y ser feliz. La triste noticia de la muerte del Dr. Félix Héctor Rositas Noriega, Médico Internista e Infectólogo, Profesor del Departa-mento de Medicina Interna y del servicio de Infectología del Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González y de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Nuevo León, inevitablemente trae a nuestras mentes y corazones una serie de pensamientos y sentimientos en torno a la vida… y también a la muerte.

La de Félix fue una vida extremadamente corta an unfinished life, con muchos planes y proyectos que se truncaron con su repentina partida, sin embargo, en sus apenas 37 años de paso por este mundo dejó un notable

legado personal, familiar y profesional, distinguiéndose como un individuo sui generis, cuya ausencia ha dejado un vacío irremplazable.

A continuación algunos de sus datos biográficos más importantes. Nació el 25 de septiembre de 1973, hijo del Arquitecto Félix H. Rositas y la sra. Josefina Noriega. En el año 2000, contrajo matrimonio con la Lic. Claudia Ca-ballero, con quien procreó tres hijos: Naomi, Ian y Dania. Desde muy pequeño, mostró su capacidad intelectual y su carisma. En la educación media, tuvo una reñida com-petencia por el primer lugar en la Preparatoria N° 15 de la U.A.N.L., donde ganó la beca de estudios para la Licenciatura de Médico Cirujano Partero, su vocación y pasión. Durante su formación en la Facultad de Medicina de la U.A.N.L., su inquieto espíritu lo llevó a participar constantemente en diversas actividades extracurricula-res; una de éstas se consolidó como el grupo denominado Grupo Estudiantil para la Prevención del sIDA (GIPsIDA), el cual, bajo la tutela del Dr. Javier Ramos, se dedicaba a proporcionar información a la ciudadanía sobre el sIDA y sus medidas de prevención, tanto en Monterrey como en otras comunidades. Durante este periodo, como señal de su indeclinable ánimo de servicio, se graduó de la Cruz Roja Mexicana, institución con la que colaboró durante 15 años; ahí recibió el nombramiento de Coordinador Estatal de Capacitación. se graduó de la Facultad de Medicina en 1996, con el quinto lugar de su generación; posterior-mente, durante su pasantía, como reconocimiento a su sensibilidad social y vocación de servicio, le fue otorgada una mención honorífica.

La historia de un joven profesor: Dr. Félix Rositas Noriega 65

Después de concluir exitosamente su servicio social, Félix seleccionó la especialidad de Medicina Interna; fue parte de la generación 1998 – 2002 en el Hospital Uni-versitario Dr. José Eleuterio González, donde mostró sus méritos académicos e intelectuales, al tiempo de des-tacarse por su liderazgo y calidad humana, tanto en la atención de sus pacientes, como en su relación con com-pañeros, profesores y personal hospitalario en general. Por estas cualidades, para nadie fue una sorpresa su de-signación como Jefe de Residentes del Departamento de Medicina Interna, así como el reconocimiento como me-jor residente por la subdirección de Estudios de Posgrado y el propio Departamento; triunfó en la competencia para realizar una rotación en la Cleveland Clinic Foundation, donde el Jefe de Cuidados Intensivos de dicha institución, el Dr. Alejandro Arroliga, lo reconoció como uno de los mejores residentes foráneos de ese tiempo.

En el año 2002 fue aceptado como Residente de In-fectología, mostrando una sobresaliente proactividad y un excelente desempeño. otra vez reciben el recono-cimiento como mejor residente de su programa, siendo premiado con una rotación en la Clínica Mayo de Jackson-ville, Florida, en el servicio de Infectología, lugar donde tuvo un entrenamiento especial en el manejo de infec-ciones en pacientes trasplantados, al lado del titular del programa, Dr. salvador Álvarez Encoro, quien le dispensó un especial aprecio por su trabajo y bonhomía.

A partir de 2004 empezó su carrera como Profesor de la Facultad de Medicina de la U.A.N.L., en el Departamen-to de Medicina Interna y en el servicio de Infectología. Ciertamente, su carrera docente fue breve, sin embargo, en ese año Félix sobresalió por su espíritu participativo e innovador, lo mismo en el terreno de la enseñanza de pre-grado y posgrado, que en el asistencial y de investigación, y señaladamente en el área académica-administrativa, al momento de su fallecimiento cursaba una Maestría en Admi-nistración de Hospitales.

Fue reconocido como Profesor Distinguido del Depar-tamento de Medicina Interna por su dedicación y empeño en la formación de los residentes del departamento, en la subdirección de Estudios de Posgrado se desempeño como Coordinador del Área Clínica, siendo pieza fundamental para la obtención y mantenimiento de la Certificación Iso 9001:2008 para esa subdirección desde el año 2007 al 2010.

Dado su perfil académico y profesional, fue un miem-bro constante de distintos comités del hospital, como el de Expedientes y el de Dengue; participó en la Certifica-ción del Hospital por el Consejo de salubridad General en

2008, además de haber contribuido significativamente al manejo de la crisis derivada de la epidemia causada por el virus de la Influenza AH1N1 en la primavera de 2009, como integrante principalísimo del Comité de Influenza.

su máxima aportación a la vida hospitalaria fue, sin embargo, una relacionada con su visión holística de la medicina en general y de la medicina interna en particular. En mayo de 2007 Félix propusó a la Jefatura del Departamento de Medicina Interna un proyecto de su creación, que concibió y diseñó como un “Programa de Atención de Calidad al Paciente Hospitalizado”, an-tecedente del actual “Programa de Atención Integral al Paciente Hospitalizado en el Departamento de Medi-cina Interna” (PAI).

El PAI es un Programa que tiene como objetivo funda-mental mejorar la calidad y la seguridad en la atención de los pacientes internados en el Departamento de Medi-cina Interna, consta de 10 sub-programas que a través de una serie de acciones preventivas, correctivas y de detec-ción oportuna se ha constituido como un hilo conductor y eje central de los servicios prestados por nuestro de-partamento, con beneficios en múltiples vertientes, con connotaciones no sólo asistenciales, sino también acadé-micas y económicas.

El Dr. Rositas participó activamente en varias socie-dades médicas locales y nacionales, como el Colegio de Medicina Interna del Noreste, el Colegio de Medicina In-terna de México, la Asociación Mexicana de Infectología y Microbiología Clínica A.C. y la Asociación Mexicana para el Estudio de Infecciones Nosocomiales A.C. Es de resaltarse en este renglón, el haber sido el Presidente Fundador del Colegio de Infectología de Nuevo León A.C. En el campo de la investigación científica y de las publicaciones, fue autor de seis artículos, nueve capítulos de libros y más de 45 trabajos presentados en congresos.

Una carrera brillante la de nuestro amigo Félix que sin embargo palidece al lado de sus cualidades per-sonales. Un hombre inteligente, humilde, servicial, trabajador, cordial, respetuoso, educado, responsa-ble, asertivo, sencillo, amable y justo; coinciden todos quienes tuvimos la fortuna de conocerlo y contar con su amistad. Y no se trata aquí, como ocurre con fre-cuencia, que a la muerte de una persona se exalten sus virtudes y se ignoren sus defectos. Verdaderamen-te Félix fue un hombre excepcional, cuya muerte, al tiempo que nos ha dejado una gran tristeza debe ser un estímulo para seguir su destacado ejemplo, tanto para sus compañeros profesores como para los estu-diantes de hoy y las generaciones futuras.



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Correspondencia: Dr. José Carlos Jaime Pérez. Servicio de Hematología del Hospital Universitario Dr. José Eleuterio Gon-zález de la Universidad Autónoma de Nuevo León. Avenida Francisco I. Madero s/n Colonia Mitras Centro. Monterrey, N.L., México. Teléfono: (+52 81) 12 57 29 05 Correo electrónico: [email protected]

POR LOS ESTANTES

Manual de farmacoterapia

Pharmacotherapy handbook

José Carlos Jaime-Pérez

Profesor de Hematología del Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González. Universidad Autónoma de Nuevo León.

Manual de Farmacoterapia. Autores: Dionicio A. Galarza Delgado, Miguel Ángel Villarreal Alarcón, Lourdes Garza Oca-ñas, Daniel Osvaldo Treviño Montes, Jorge Luís Muñoz de Hoyos, Irma Laura Baena Trejo. Monterrey, México, 2011:112.

En el ámbito del esfuerzo emprendido por el Departamen-to de Medicina Interna del Hospital Universitario Dr. José E. González de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Nuevo León para optimizar la calidad en la atención que brinda y, señaladamente, la seguridad de la misma, se inscribe la publicación oportuna de este Ma-nual de Farmacoterapia, como uno de los resultados del Programa de Atención Integral al paciente hospitalizado, emprendido en dicho departamento con la finalidad de garantizar la excelencia en la atención clínica de los distin-tos grupos de pacientes del Noreste del país que acuden a este Centro Hospitalario para recibir atención de proble-mas complejos y frecuentemente múltiples.

La administración final de medicamentos a un en-fermo resulta de una cadena de acciones iniciada con la prescripción de los mismos por el médico a cargo del paciente, siguiendo una secuencia que debe ser vigilada de manera escrupulosa y documentada fehacientemente. Sin embargo, los errores clericales son, a pesar de los distintos sistemas establecidos para garantizar la segu-ridad en dicha administración, de alarmante frecuencia, con diversos resultados posibles, entre ellos el falleci-miento del paciente, evento que ha sido documentado repetidamente en la literatura médica, llegando a sumar, anualmente, la pérdida de la vida para decenas de miles de individuos.

Interesantemente, no es la ignorancia de las bases farmacológicas lo que explica este fenómeno, más fre-cuentemente es la consecuencia de omitir la observación de medidas simples y efectivas de fármaco-vigilancia. Pre-cisamente, el objetivo fundamental que se han propuesto alcanzar los autores del presente Manual, es proporcio-nar de manera concisa y ágil la información necesaria para reducir a su mínima expresión los eventos adversos que resultan de las reacciones adversas a los medica-mentos. Es importante señalar que el formato elegido tuvo como premisa fundamental asegurar que el conte-nido fuera utilizable de manera rápida y sencilla bajo las demandantes condiciones del trabajo diario de las salas hospitalarias, cualidad que sin duda apreciarán los médicos trabajando en un ambiente de alta demanda, así como el personal de enfermería y estudiantes del área biomédica que deben aprender el manejo correcto de los numerosos medicamentos utilizados en un hospital, par-ticularmente aquellos empleados en adultos en las salas de Medicina Interna.

Características del Manual de Farmacote-rapia:Organiza de manera ordenada y lógica su contenido en tres grandes capítulos: Reglas Universales para la

Manual de farmacoterapia 67

Administración Segura de Medicamentos, Medica-mentos Administrados por la Vía Oral y Medicamentos Administrados por la Vía Parenteral.

Describe de manera clara y sencilla las características de los medicamentos más frecuentemente administrados en pacientes hospitalizados. Incluye su grupo terapéuti-co, el principio activo, la presentación, sus indicaciones, el mecanismo de acción, administración, fármacos incom-patibles en la misma mezcla, interacciones, vigilancia, estabilidad, observaciones, contraindicaciones absolutas, el uso durante el embarazo y la lactancia, así como las dosis correspondientes.

Incluye dos anexos pertinentes: Interacciones Medica-mentosas en Medicina Interna y el Formato de Notificación de Incidente en la Medicación.

El estudio y la práctica de la medicina han sufrido una transformación dramática en los últimos años. Los nuevos conocimientos se han traducido en avances terapéuticos notables, dando como resultado el surgimiento de nuevos medicamentos, más potentes y especializados, a la vez que de mayor complejidad en su administración. En este contexto de rápida evolución, este Manual de Farmaco-terapia viene a llenar con oportunidad un hueco en la información médica en nuestro país y en Latinoamérica, pues, aunque existen múltiples textos al respecto en la bibliografía anglosajona, no se disponía de uno en México.

En suma, el contenido del Manual de Farmacoterapia re-fleja la preocupación por el bienestar de los pacientes que debe sentir el médico, cuya primera obligación es: primum non nocere; es decir… lo primero es no hacer daño.

Tabla 2. Días de ventilación e internamiento



p

Total de días enventilación mecánica

11.6 ± 10.7 8.5 ± 6.3 0.47

Total de días en VAFO 6 ± 5.7 6 ± 4 1.0

Total días internamiento

18.1 ± 11.3 15.6 ± 13.6 0.7

ONi= óxido nítrico inhaladoVAFO= ventilación de alta frecuencia oscilatoria


Medicina Universitaria 2011;13(50):68

www.elsevier.com.mx


Correspondencia: Lic. Juan Manuel Saldívar Blanco. Avenida Gonzalitos s/n esquina con Dr. Carlos Canseco. Col. Mitras Centro C.P. 64460. Monterrey, Nuevo León, México Teléfono (+52 81) 1340 4370, extensión 1745. Correo electrónico: [email protected]

POR LOS ESTANTES

Una guía actual para la escritura científica

A current guide for scientific writing

Juan Manuel Saldívar-Blanco

Jefe de Grupo de la Unidad de Administración del Conocimiento del Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias de la Salud de la Universidad Autónoma de Nuevo León.

Manual de Publicaciones de la American Psychological Association (APA) Tercera Edición: Editorial El Manual Moderno, ISBN: 978-607-448-052-8.

La American Psychological Association (APA) fue fun-dada hace 118 años y desde 1952 a la fecha, ha puesto en circulación seis ediciones (en inglés) del Manual de publicaciones, las cuales han sido una herramienta fun-damental para el desarrollo de publicaciones científicas, no sólo del área psicológica, sino también para una gran cantidad de científicos de otras áreas afines a las ciencias de la salud como la medicina, biotecnología, bioética y biomedicina, por mencionar sólo algunas.

Al consultar este Manual de Publicaciones de la APA, el lector encuentra algo más que una guía de gran valor, ya que es una fuente de gran importancia y autoridad con respecto a la escritura científica. En este manual se abordan puntualmente procesos básicos y avanzados para la publicación de documentos escritos, los cuales abarcan desde la ética en la autoría, hasta la reducción de los vicios del lenguaje y todo lo relacionado al mejoramiento de la comunicación científica.

El Manual de publicaciones de la APA en su tercera edición en español, (correspondiente a la sexta edición en inglés) presenta los nuevos estándares de publica-ción y de divulgación de información, con el objetivo de establecer un conjunto sencillo de procedimientos que permitan codificar la escritura científica y evitar distrac-ciones al momento de desarrollar una publicación.

Esta edición consta de ocho capítulos y 260 páginas. Es publicada por la Editorial El Manual Moderno y se ha cuidado la traducción fiel a la obra respetando al pie de la letra el estilo de la APA.

Dentro de las novedades en esta tercera edición del Manual de Publicaciones de la APA podemos encontrar:

1) Las nuevas pautas de ética respecto a temas como la de-terminación de la autoría y los términos de colaboración,

2) Ayuda para investigaciones empíricas con claridad y precisión,

3) Una sección sobre la presentación del lenguaje his-tórico que resulta inapropiado según los estándares actuales,

4) Las nuevas pautas para reportar datos estadísticos,5) El uso de archivos complementarios que contengan

conjuntos de datos extensos y otros medios, 6) La elección de la mejor manera para presentar resulta-

dos: tales como datos electrofisiológicos y biológicos, 7) La información sobre todos los aspectos de fuentes

electrónicas, con la intención de resaltar el papel del objeto digital como una manera confiable para loca-lizar la información, (internet, blogs, entre otros); y

8) Las nuevas pautas sobre el proceso de publicación, como la función y el proceso de revisión por pares, requerimientos éticos, legales y normativos para la publicación y guías sobre el trabajo con la editorial mientras el artículo se encuentra en prensa.

Recomiendo a todos los investigadores y estudiantes de posgrado, que examinen esta tercera edición del Manual de Publicaciones de la APA, en la que encontrarán impor-tantes soluciones y sugerencias para los estilos y pautas de la escritura cientifica.

Normas para autoresLos manuscritos deben elaborarse siguiendo las recomendaciones del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (N Engl J Med 1997; 336:309-15) y se ajustarán a las siguientes normas:

1. El texto deberá entregarse impreso, en hojas tama-ño carta (21 x 27cm), con tipo de letra “Times New Roman” (el tamaño del encabezado en 14 puntos y el resto del escrito en 12 puntos), a doble espacio, acompañado del CD (Compact Disc) con la captura correspondiente e indicando en la etiqueta el títu-lo del artículo, el nombre del autor principal y el programa de cómputo con el número de versión. (Ejemplo: Estrógenos en el climaterio. Guillermo Mar-tínez. Word 6.0)

2. Las secciones se ordenan de la siguiente manera: pá-gina del título, resumen, abstract, introducción, material y métodos, resultados, discusión, referen-

.3. La extensión máxima de los originales será de 30 cuar-

tillas, de los casos clínicos, de 16 cuartillas, con cua-

revisión no excederán de 30 cuartillas y las cartas al editor, de dos.

4. trabajo, sin superar los 85 caracteres, los nombres de los autores, servicios o departamentos e institu-ción (es) a que pertenece (n) y la dirección del pri-mer autor. Si todos los autores pertenecen a servicios diferentes pero a una misma institución el nombre

-cación de los autores deberá hacerse con números en superíndice.

5. -to deberá llevar, en el ángulo superior izquierdo, la inicial del nombre y el apellido paterno del primer autor y en el ángulo derecho el número progresivo de hojas.

6. impresas, en color o blanco y negro, nítidas y bien

el número de la ilustración, apellido del primer autor

-viamente publicado, deberá acompañarse de la auto-rización escrita del titular de los derechos de autor.

sustituto de diapositivas.

7. Las imágenes, dibujos y otras ilustraciones deben dibujarse profesionalmente o elaborarse con un pro-grama de cómputo con formato TIFF (300 dpi) y adjuntarlas al mismo CD del texto señalando en la etiqueta el programa utilizado.

8. Los cuadros (y no tablas) deberán numerarse con ca-racteres arábigos. Cada uno deberá tener un título breve, autoexplicativo y mencionaría lugar y año en que se hizo el estudio, si es el caso; al pie del mismo se incluirán las notas explicativas que aclaren las abre-viaturas poco conocidas. No se usarán líneas horizon-tales o verticales internas. Todos los cuadros deberán citarse en el texto. La cantidad de cuadros no deberá exceder la mitad menos uno del número de cuartillas a doble espacio, sin tomar en cuenta la carátula de pre-sentación y las referencias. Por ejemplo: 10 cuartillas

Los cuadros no pueden enviarse en fotografía.9. Tipo de artículos: la revista publica artículos origina-

les en el área de investigación clínica o de laborato-rio, editoriales, artículos de revisión, biotecnología, comunicación de casos y cartas al editor. Se reciben artículos en los idiomas español e inglés.

10. Resumen. La segunda hoja incluirá el resumen, de no más de 250 palabras y deberá estar estructura-do: Objetivo, material y métodos, resultados y con-clusiones. Con esta estructura se deberán enunciar claramente los propósitos, procedimientos básicos, metodología, principales hallazgos (datos concretos y su relevancia estadística), así como las más relevan-

de 3 a 10 palabras clave con términos del Medical Subject Headings del Index Medicus más reciente o con base en los Descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS), vocabulario estructurado por BIREME.

11. Abstract. Es una traducción correcta del resumen al inglés.

12. Texto. Deberá contener introducción, material y méto-dos, resultados y discusión, si se tratara de un artículo experimental o de observación. Otro tipo de artículos, como comunicación de casos, artículos de revisión y editoriales contendrán introducción, desarrollo y con-clusiones.




Introducción. Exprese brevemente el propósito del artículo. Resuma el fundamento lógico del estudio u observación. Mencione las referencias estrictamente pertinentes, sin hacer una revisión extensa del tema. No incluya datos ni conclusiones del trabajo que está dando a conocer.

Material y métodos. Describa claramente la forma de se-lección de los sujetos observados o que participaron en los estudio o experimentos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos). Identifique los métodos, aparatos (nombre y dirección del fabrican-te entre paréntesis) y procedimientos con detalles suficientes para que otros investigadores puedan reproducir los resultados. Explique brevemente los métodos ya publicados pero que no son bien conoci-dos; describa los métodos nuevos o sustancialmente modificados, manifestando las razones por las cuales se usaron y evalúe sus limitaciones. Identifique exac-tamente todos los medicamentos y productos quími-cos utilizados, con nombres genéricos, dosis y vías de administración. Mencione los aspectos éticos de su estudio (protocolo aprobado por comités o comisio-nes de ética y de investigación, consentimiento in-formado). Describa el tratamiento estadístico de los datos y mencione el paquete estadístico utilizado.

Resultados. Preséntelos siguiendo una secuencia lógi-ca. No repita en el texto los datos de los cuadros o figuras; sólo destaque o resuma las observaciones importantes.

Discusión. Compare los resultados de su estudio con los de otros ya publicados, sus consistencias y sus dife-rencias. Insista en los aspectos nuevos e importan-tes del estudio. No repita pormenores de los datos u otra información ya presentados en las secciones previas. Explique el significado de los resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para la in-vestigación futura. Establezca el nexo de las conclu-siones con los objetivos del estudio y absténgase de hacer afirmaciones generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nueva hipótesis cuando haya justificación para ello.

Referencias. Numere las referencias consecutivamente siguiendo el orden de aparición en el texto (identifi-que las citaciones en el texto colocando los número en superíndices y sin paréntesis). Cuando la redac-ción del texto requiera puntuación, la citación con el número de la referencia será anotada después de los signos pertinentes. Para referir el nombre de la revis-ta utilizará las abreviaturas que aparecen enlistadas en el número de enero de cada año del Index Medicus.

No debe utilizarse el término “comunicación per-sonal”. Sí se permite, en cambio, la expresión “en prensa” cuando se trata de un texto ya aceptado por alguna revista, pero cuando la información proven-ga de textos enviados a una revista que no los haya aceptado aún, debe citarse como “observaciones no publicadas”. Se mencionarán todos los autores cuan-do éstos sean seis o menos, pero cuando se trate de siete o más se referirán únicamente los tres primeros y se añadirán las palabras et al. Si el artículo referi-do se encuentra en un suplemento, agregará Suppl X entre el volumen y la página inicial.

La cita bibliográfica se ordenará de la siguiente forma en caso de revista:

Torres BG, García RE, Robles DG et al. Complicacio-nes tardías de la diabetes mellitus de origen pan-creático. Rev Gastroenterol Mex 1992;57:226-9.

Si se trata de libros o monografías se referirá de la si-guiente forma:

Hernández RF. Manual de anatomía. 2ª Edición. Méxi-co: Méndez Cervantes; 1991: 120-9.

Si se tratara del capítulo de un libro se indicarán el o los autores del capítulo, nombre del artículo, país de la casa editorial, casa editora, año y páginas.

13. Transmisión de los derechos de autor. Se incluirá con el manuscrito una carta firmada por todos los autores, conteniendo el siguiente párrafo: “El/los abajo firmante/s transfiere/n todos los derechos de autor a la revista Medicina Universitaria, que será propietaria de todo el material remitido para publi-cación”. Esta cesión tendrá sólo validez en el caso de que el trabajo sea publicado por la revista. No se podrá reproducir ningún material publicado en la revista sin autorización.

La revista Medicina Universitaria se reserva el derecho de realizar cambios o introducir modificaciones en el ma-nuscrito en aras de una mejor comprensión del mismo, sin que ello derive en un cambio de su contenido.

Toda correspondencia relacionada con esta publicación, incluyendo los trabajos que deseen ser publicados, deberá dirigirse a la Subdirección de Educación Continua, Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Nuevo León, Av. Dr. Eduardo Aguirre Pequeño y Madero s/n, Col. Mitras Cen-tro, C. P. 64460, Monterrey, Nuevo León, México. Teléfonos: (0181) 8346-1370, 8347-5867, 8329-4193, fax: (0181) 8333-6687; e-mail: [email protected].



Standards for authorsManuscripts should be written in line with the recommendations of the International Committee of Medical Magazines Publishers (N Engl J Med 1997;336:309-15) and articles should adhere to the following rules:

1. The text should be delivered in printed letter size sheets (21 × 27 cm [8.5 × 11 inches]). Use “Times New Roman” type (title in 14 points size, and text in 12 points size), and use double spacing. Printed sheets must be accompanied by a CD (Compact Disc) with the corresponding text captured, and having a label indicating the following: the title of the article, main author’s name, and computer program used (including the number version). Example: Estrogen in meno-pause. Guillermo Martinez. Word (6.0)

2. Text sections should be sequenced as follows: Title page, Summary (in Spanish), Abstract (in English), Introduction, Materials and methods, Results, Discussion, References, Ta-bles, Illustrations feet.

3. Original articles should be no longer than 30 pages. Presen-tations of clinical cases should be written in 16 or less pages. Review articles won’t be longer than 30 pages. Finally, the maximal length of the letters to the Editor will be 30 pages.

4. Front page should include full title of the work (in no more than 85 characters), author(s)’ names and their professional credits (including work function in services or departments and institution[s] where they work), and mail address of the main author. If authors serve in various services in the same institution, institution’s name is to be written once below

5. surname in the left side of the heading of every page, and progressive page number in the right extreme of the heading.

6. All artwork (one color or full color) must be presented in

-tion number, main author’s surname and an arrow signaling

published, you must add the written consent from the co-pyright holder. Instead of slides, you may deliver printed

7. Images, drawings and other graphic material must be profes-sionally drawn or elaborated through a computer program in TIFF (300 dpi) format, and attach at the end of the co-

computer program used.8. Tables shall be numbered in Arabic characters. Each one

must hold a brief, self-documenting title, as well as infor-mation of the place and year of the study, when applicable; at the foot of this title, notes should be included to explain uncommon abbreviations. Don’t use horizontal nor vertical lines inside the tables. All tables must be quoted in the body

text. The maximal acceptable quantity of tables equals the number of the double-spaced pages divided by two, minus one, excluding front page and references or bibliography. Example: 10 pages text = 4 graphs or tables (as a whole); 16 pages text = 7 graphs or tables. Don’t deliver photos of tables.

9. Kinds of articles: this magazine publishes: original articles on clinical or laboratory research, editorials, biotechnology articles reviews, cases communications, and letters to the editor. The Editor accepts items written in English or Spa-nish.

10. Summary (in Spanish). The second page should include a summary in no more than 250 words. This summary must be structured as follows: objective, material and methods, results and conclusions. Summary should present clearly

most important conclusions. Below the summary, include 3 to 10 keywords using terms included in the Medical Subject Headings of the latest Index Medicus or based in the termi-nology vocabulary structured by BIREME in the Descriptors in Health Sciences (DeCS).

11. Abstract (in English). It is a correct English translation of the summary.

12. Body text. Experimental or observational items must include introduction, materials and methods, results and discussion. Other kinds of articles, as cases reports, review articles and editorials, will include introduction, development and con-clusions.

13. Introduction. This is a brief presentation of the purpose of the article. It contains an outline of the rationale used for the study or observation. Mention strictly relevant re-ferences, without a comprehensive review of the topic. Do not include here data or conclusions of the work you are presenting.

14. Material and methods. Make a clear description of the method for selecting subjects to be observed or their role in the study or experiments (patients or lab animals, including controls). Identify the methods, equipment (writing the ma-nufacturer name and address in parentheses) and procedures with enough details to allow other researchers to replicate

but not well known yet. Describe new or substantially

and evaluate their limitations. Identify exactly all drugs and chemicals by generic names, dose and routes of adminis-tration. Include the ethical aspects of your study (protocol


Standards for authors

approved by ethics or research commissions or committees, informed consent). Describe the statistical management of data and indicate the statistical package you used.

15. Results. Present them in a logical sequence. Don’t repeat -

marize important observations.16. Discussion. Compare the results of your study with others

already published, expressing consistencies and differences among trials. Emphasize new and important aspects in your research. Don’t repeat detailed data or other information already presented in previous sections. Explain the meaning of the results and their limitations, including implications for future research. Set the link between the conclusions and the goals of the study, and do not make general statements or conclusions without a foundation. Set for new hypothesis

17. References. Number references consecutively, following the order in which they appear in the article (identify quotations in the text through superscript numbers; don’t use parentheses). In texts followed by a punctuation mark (period, comma, colon, semicolon), the quotation numbers will be written after the punctuation mark. For referen-ces to the name of the magazine, use abbreviations listed in the Index Medicus, on the January issue published each year. Don’t use the term “personal communication”. On the contrary, the expression “in press” is allowed when it refers to a text already accepted by some magazine. When information comes from a text sent to a magazine, but not accepted yet, it should be quoted as “unpublished obser-vations”. All authors of quoted articles shall be mentioned if they are six or less; however, if the item was written by

by the words et al. If the referred article was published in

a supplement, add the text Suppl X between the volume

18. References to magazines shall be ordered as follows:19. Torres BG, García RE, Robles DG et al. Complicaciones

tardías de la diabetes mellitus de origen pancreático. Rev Gastroenterol Mex 1992;57:226-9.

20. References to books or monographs should appear as fo-llows:

21. Hernández RF. Manual de anatomía. 2ª Edición. México: Méndez Cervantes; 1991: 120-9.

22. References to one chapter of a book should include: chapter au-thors’ name, article name, country of the publishing company, publishing company, year of publication, and relevant pages.

23. Copyright transmission. Every article must have attached a letter signed by all authors, containing the following text: “I/we s transfer all commercial rights to the University Me-dicine Magazine, that becomes the owner of all materials submitted to them for publication”. This transference will be effective only for works published by the magazine. Material published in the Magazine can’t be reproduced wi-thout permission.

24. The University Medicine Magazine has the right to make changes or amendments to the manuscript, for the sake of a better understanding of the article, without changing the contents of the item.

25. All correspondence related to this publication, including works proposed to be published, should be directed to Sub-dirección de Educación Continua, Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Nuevo León, Av. Dr. Eduardo Agui-rre Pequeño y Madero s/n, Col. Mitras Centro, C. P. 64460, Monterrey, Nuevo León, México. Phone numbers: (0181) 8346-1370, 8347-5867 8329-4193; fax: (0181) 8333-6687; e-mail: [email protected].

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