Revista Sopnia 2012-2

79Todos los derechos reservados Rev. Chil. Psiquiatr. Neurol. Infanc. Adolesc. / Volumen 23, N 2, Agosto 2012

REVISTA CHILENA DEPSIQUIATRIA Y NEUROLOGIA

DE LA INFANCIA YADOLESCENCIA

ISSN-0718-3798Versin impresa

Publicacin Oficial de laSOCIEDAD DE PSIQUIATRIA Y NEUROLOGIA

DE LA INFANCIA Y ADOLESCENCIA

Volumen 23 - N 2 - Agosto 2012

80 Rev. Chil. Psiquiatr. Neurol. Infanc. Adolesc. / Volumen 23, N 2, Agosto 2012 Todos los derechos reservados

DIRECTORIO DE LA SOCIEDAD DE PSIQUIATRIA Y NEUROLOGIA DE LA INFANCIA Y ADOLESCENCIAPERIODO 2012 - 2013

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Origen y Gestin:La Revista Chilena de Psiquiatra y Neurologa de la Infancia y Adolescencia, es el rgano o!cial de expresin cient!ca de la Sociedad de Psiquiatra y Neurologa de la Infancia y Adolescencia (SOPNIA) y fue creada en 1989, bajo el nombre de Boletn. La gestin editorial est delegada a un Editor de la Revista, un Editor asociado de Psiquiatra y otro de Neurologa, ms un Comit Editorial quienes tienen plena libertad e independencia en este mbito.

Misin y Objetivos:La revista tiene como misin publicar artculos originales e inditos que cubran las reas de Psiquiatra y Neurologa de la Infancia y Adolescencia y otros temas a!nes: Pediatra, Neurociruga Infantil, Psicologa y Educacin de modo de favorecer la integracin de mi-radas y el trabajo interdisciplinario.

Se considera adems la relacin de estas especialidades con la tica, gestin asistencial, salud pblica, aspectos legales, epidemiolgicos y sociolgicos.

Las modalidades de presentacin del material son: artculos de investigacin, casos cl-nicos, revisiones de temas enfocados a la medicina basada en la evidencia, comentarios sobre artculos de revistas y libros, cartas, contribuciones y noticias.

Pblico:Mdicos especialistas, Psiquiatras y Neurlogos de la Infancia y Adolescencia, otros mdi-cos, profesionales de salud a!nes, investigadores, acadmicos y estudiantes que requieran informacin sobre el material contenido en la revista.

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Abreviatura:Rev. Chil. Psiquiatr. Neurol. Infanc. Adolesc. ISSN 0718-3798

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INFORMACION GENERAL


INDICE

EditorialTerapia con Clulas Madre en Neurologa: controversias presentes y futurasStem cells therapy in Neurology: present and future controversiesDra. Lorena Pizarro Ros 85

Trabajos OriginalesSndrome de Moebius: Descripcin de una serie de 6 casosMoebius Syndrome: description of a 6 cases seriesValeria Rojas, Claudia Bustos, Stephanie Marn, Carol Yaez 88

Experiencia en el diagnstico, pesquisa en cascada y manejo multidisciplinariode pacientes con Sndrome X frgil.Experience in diagnosis, cascade screening and multidisciplinary managementof patients with fragile X syndromeMara Anglica Alliende, Lorena Santa Mara, Bianca Curotto, Teresa Aravena,Angela Pugin, Solange Aliaga, Paula Soto, Isabel Salas, Valeria Saavedra,Carolina Willer, Paulina Bravo 93

Efectos de la prematurez sobre el desarrollo cognitivo y la atencin en etapaescolar.E!ects of prematurity on cognitive development and attention at school ageCarolina Arias, Marta Colombo, Fernando Novoa, Juan Francisco Cabello,Matas Garca, Claudia Salas, Mariela Rojas, Alicia de la Parra,Fernando Pinochet, Erika Ochoa, Isabel Saldes 104

Correlacin entre Test de Conners para padres y profesores en nios conTrastorno de D"cit Atencional e Hiperactividad en el Servicio de PsiquiatraInfanto Juvenil del Hospital Barros Luco Trudeau.Correlation between Conners Parents and Teachers rating Scale in Childrenwith Attention De"cit Hyperactivity Disorder in Barros Luco TrudeausHospital Child and Adolescent Psychiatry Service.Christianne Zulic Agramunt, Catalina Castao Carrera, Macarena AstaburuagaJorquera, Paula Lepe lvarez, Carolina Padilla Valds, Juan Salinas Vliz 114

Revisin de TemasProcesamiento de Expresiones Faciales: Una Propuesta para el estudio delComportamiento Social en el trastorno por D"cit Atencional e HiperactividadFacial Expressions processing: a Proposal for the study of social behavior inAttention De"cit Hyperactivity Disorder Brbara Palma, Francisco Aboitiz 119

Aportes desde el Apego al entendimiento del Trastorno de Personalidad LimtrofeAttachment contributions to the understanding of borderline personality disorderChristian Rudolph Quezada, Simn Guendelman 129

CARTAS AL DIRECTOR 137CONTRIBUCIONES 138 REUNIONES Y CONGRESOS 139GRUPOS DE ESTUDIOS 140NOTICIAS 141INSTRUCCIONES A LOS AUTORES 143


Terapia con Clulas Madre en Neurologa: controversias presentes y futurasStem cells therapy in Neurology: present and future con-troversies

Dra. Lorena Pizarro Ros*

El ttulo de esta editorial, ms que una realidad, es un anhelo de quienes tra-bajamos y nos relacionamos con personas que sufren enfermedades degene-rativas o crnicas, que inciden en su calidad de vida y de sus familias. Des-de los primeros reportes de obtencin de clulas madre (1963) y los primeros transplantes de mdula sea (1968), hemos asistido a progresos y retrocesos en terapias de reemplazo en Neurologa, como ha ocurrido en Adrenoleucodis-trofia, enfermedad de Parkinson y otras (1,2). Las caractersticas de las clulas madre, obtencin relativamente fcil, autorenovacin y diferenciacin a clulas especializadas para reemplazar tejidos daados, han hecho de ellas un foco de inters creciente como modelo de investigacin in vitro, as como en terapias regenerativas, cncer y muchas otras condiciones. El anlisis de estas tera-pias y de la informacin cientfica que se publica no es fcil, ya que involucra el conocimiento y la comprensin de las caractersticas de las clulas madre (totipotenciales, pluripotenciales, multipotenciales), la diversidad de las clulas precursoras (embrionarias, adultas o inducidas), las variadas formas de obten-cin y procesamiento de ellas, las vas de administracin, as como la dosis a utilizar y el momento ms oportuno para esto, en cada enfermedad o condicin en particular. La investigacin ha estado sujeta a observaciones ticas desde su origen, especialmene en relacin a la obtencin y manipulacin de clulas embrionarias humanas, as como al desarrollo de potenciales terapias que se han asociado a intereses de empresas que ofrecen conservacin de clulas a costos elevados, y promesas de potencialidades de tratamiento ilimitadas an no demostradas.

Los grupos de expertos se han organizado para generar guas clnicas (3) y advertir a los profesionales y grupos de asociaciones de pacientes, los riesgos potenciales de someterse a terapias no probadas, sin embargo la globalidad de acceso a la informacin permite observar gran cantidad de reportes provenien-tes de muchos pases, acerca de curas milagrosas en los ms amplios cam-pos de la medicina, muchos de ellos con testimoniales avalados por imgenes en video, crendose la sensacin de un xito asegurado. Unidad de Neurologa de Nios y Adolescentes, Depto. Pediatra, Clnica Las Condes, Santiago de Chile.

Un rea donde se han concentrado publicaciones que han generado grandes expectativas en las familias es la Parlisis Cerebral. Sin embargo, y pese a la profusin de avisos de programas especialmente dirigidos a esos pacientes y

EDITORIAL

* Servicio de Neurologa Infantil, Hospital Exzequiel Gonzlez Corts. Correspondencia a: Dra. Lorena Pizarro, Clnica Las Condes, Lo Fontecilla 441, Las Condes, San-

tiago de Chile. E-mail: [email protected]


de reportes de casos aislados, hasta la fecha no hay ensayos clnicos controla-dos que podamos valorar bajo la perspectiva de la evidencia cientfica (4), Esto nos obliga a informar a nuestros pacientes acerca de cul es la evidencia dispo-nible y de los potenciales riesgos involucrados. Una situacin similar ha ocurrido con Encefalopata Hipxico-Isqumica en nios (5,6). Con el fin de determinar la real utilidad de administrar clulas madre, se estn desarrollando en Estados Unidos de Norteamrica, los primeros dos ensayos clnicos, aleatorios, con-trolados, con grupo placebo-control, en nios con Parlisis Cerebral. En estos protocolos se ha administrado clulas madre obtenidas a partir de clulas de cordn, preservadas de los propios pacientes (transplante autlogo), en 40 y 72 nios (Universidad de Georgia y de Duke); los resultados estaran disponibles el ao 2013.

Resulta interesante que en al menos 30 aos, la investigacin en esta rea no se ha detenido; existen modelos animales para diferentes enfermedades y la obtencin de lneas celulares especficas (clulas neurales precursoras), han permitido en algunos casos, terapias que podran ser tiles, sin embargo an deben ser probadas en humanos (7,8). Destaca el reciente reporte en degene-racin retiniana macular y tratamiento en humanos con precursores neurales retinianos, a partir de clulas embrionarias (9).

De especial inters para la Neurologa es un reporte del ao 2009, para Enfer-medad de Batten (Fase I) con seis nios sintomticos, en etapa avanzada de la enfermedad, tratados con clulas madre neurales humanas inducidas desde un progenitor celular adulto (Hu-CNS-SC). Pese a que no se reportaron efectos secundarios, el estudio no logr proseguir a la fase Ib, por falta de pacientes presintomticos a reclutar. En la fase I no se demostr un impacto clnico signifi-cativo, lo que se atribuy parcialmente, a la etapa avanzada de la enfermedad. La misma empresa est realizando dos ensayos clnicos Fase I/II en dao me-dular agudo y en Enfermedad de Pelizaeus Merzbacher (PM). Este ltimo aso-ciado a la Universidad de California, San Francisco. Es un ensayo clnico Fase I (10) realizado entre 2009-2012, en que se administr una dosis nica intrace-rebral de clulas neurales humanas (Hu-CNS-SC), a cuatro nios entre seis meses y cinco aos, mediante Neurociruga. El procedimiento se asoci a in-munosupresin por nueve meses y fue bien tolerado. Los resultados mostraron estabilizacin e incluso mejora de los sntomas y efectos de remielinizacin cerebral, que se han mantenido durante el seguimiento con RM (tractografa). Aunque el seguimiento an es breve, entre 1 y 2 aos, hasta la fecha no se ha reportado otros efectos secundarios (casos no publicados, reportados en Paris, el 31 de Marzo 2012, en un encuentro entre cientficos y la Asociacin Europea de Familias con Leucodistrofias (ELA).

An debemos esperar a que estos seguimientos se completen y se comuniquen cientficamente, para evaluar su seguridad e impacto clnico a largo plazo.

El acceso global a la informacin nos obliga a mantener un alto nivel de alerta frente a la informacin de terapias milagrosas para todo tipo de enfermedades, parlisis cerebral entre ellas, y entregar recomendaciones fundamentadas en la evidencia tica y cientfica para nuestros pacientes. Simultneamente, tenemos la obligacin de estar alertas a los avances de la ciencia y las posibilidades que ella nos brinda.

Editorial


Referencias Bibliogrficas1. Armstrong L, Lako M, Buckley N, Lappin TR, Murphy MJ, Nolta JA, Pittenger

M, Stojkovic M. Editorial: Our top 10 developments in stem cell biology over the last 30 years. Stem Cells. 2012;30(1):2-9.

2. Bonnamain V, Neveu I, Naveilhan P. Neural stem/progenitor cells as a promi-sing candidate for regenerative therapy of the central nervous system. Front Cell Neurosci. 2012;6:17. Epub 2012 Apr 11.

3. Hyun I, Lindvall O, Ahrlund-Richter L, Cattaneo E, Cavazzana-Calvo M, Cos-su G, De Luca M, Fox IJ, Gerstle C, Goldstein RA, Hermern G, High KA, Kim HO, Lee HP, Levy-Lahad E, Li L, Lo B, Marshak DR, McNab A, Munsie M, Nakauchi H, Rao M, Rooke HM, Valles CS, Srivastava A, Sugarman J, Taylor PL, Veiga A, Wong AL, Zoloth L, Daley GQ. New ISSCR guidelines undersco-re major principles for responsible translational stem cell research. Cell Stem Cell. 2008 Dec 4;3(6):607-9. http://www.isscr.org/clinical_trans

4. Carroll JE, Mays RW. Update on stem cell therapy for cerebral palsy. Expert Opin Biol Ther. 2011 Apr;11(4):463-71. Epub 2011 Feb 8.

5. Titomanlio L, Kavelaars A, Dalous J, Mani S, El Ghouzzi V, Heijnen C, Baud O,Gressens P. Stem cell therapy for neonatal brain injury: perspectives and challenges. Ann Neurol. 2011;70(5):698-712.

6. Bennet L, Tan S, Van den Heuij L, Derrick M, Groenendaal F, van Bel F, Juul S, Back SA, Northington F, Robertson NJ, Mallard C, Gunn AJ. Cell therapy for neonatal hypoxia-ischemia and cerebral palsy. Ann Neurol. 2012 May;71(5):589-600.

7. Panopoulos AD, Ruiz S, Izpisua Belmonte JC. iPSCs: induced back to con-troversy. Cell Stem Cell. 2011 Apr 8;8(4):347-8.

8. McGill TJ, Cottam B, Lu B, Wang S, Girman S, Tian C, Huhn SL, Lund RD, Capela A. Transplantation of human central nervous system stem cells neu-roprotection in retinal degeneration. Eur J Neurosci. 2012 Feb;35(3):468-77.

9. Schwartz SD, Hubschman JP, Heilwell G, Franco-Cardenas V, Pan CK, Ostrick RM, Mickunas E, Gay R, Klimanskaya I, Lanza R. Embryonic stem cell trials for macular degeneration: a preliminary report. Lancet. 2012 Feb 25;379(9817):713-20.

10. Pelizaeus-Merzbacher Disease (PMD) Brochure [PDF 4.7MB]. http://neona-tology.ucsf.edu/downloads/PMD_trial_brochure.pdf

Editorial


Sndrome de Moebius: Descripcin de una serie de 6 casosMoebius Syndrome: Description of a 6 cases series

Dra. Valeria Rojas1, Dra. Claudia Bustos2, Dra. Stephanie Marn2, Dra. Carol Yaez2.

Resumen. La parlisis facial y del nervio abducens congnita fue descrita como entidad clnica en 1888. Esta definicin se ampli a parlisis facial unilateral o bilateral completa o incompleta, limi-tacin de abduccin ocular, disfuncin de otros pares craneales, defectos oro-faciales, msculo-esquelticos y del desarrollo. Los criterios de diagnstico varan y la entidad sigue siendo subdiag-nosticada. El objetivo de este trabajo es caracterizar el cuadro clnico de pacientes con diagnstico de Sndrome de Moebius, a travs de la revisin de seis casos en control en dos Policlnicos de Neurologa Infantil. En este grupo, fueron motivo de consulta: falta de esfuerzo respiratorio, hipomi-mia facial, trastorno de alimentacin. En dos casos hubo uso de misoprostrol durante el embarazo. Los hallazgos del examen incluyeron parlisis facial bilateral (5), unilateral (1), alteracin bilateral de abduccin ocular (6). Otras malformaciones asociadas fueron: paladar alto, microretrognatia, fisura palatina, criptorquidia, polidactilia bilateral y pie bot. El conocimiento extendido de las caractersti-cas mnimas para el diagnstico y de la variedad de manifestaciones de el Sndrome de Moebius, facilitan su reconocimiento y tratamiento oportuno. Palabras Clave: Sndrome de Moebius, Se-cuencia Moebius, parlisis facial, parlisis de nervio abducens, hipoplasia de pares craneales

Abstract. Congenital facial and abducens nerves palsy were first described as a clinical entity in 1888. Later the definition was expanded to unilateral or bilateral facial palsy, limitation of ocular abduction, other cranial nerves involvement, orofacial, musculoskeletal or developmental defects. Diagnostic criteria vary among authors and the condition remains probably underdiagnosed. The aim of this study is to characterize the clinical features of Moebius Syndrome in a group of six pa-tients diagnosed and controlled at two Child Neurology Outpatients Clinics. In this group, the main complaint at first consultation was: lack of respiratory effort, facial hypomimia, eating disorder. The use of misoprostol during pregnancy was identified in two cases. Findings on physical exami-nation included bilateral (5) and unilateral (1) facial palsy, bilaterally impaired conjugate gaze (6). Other associated findings were: high palate, microretrognathia, cleft palate, polydactyly, bilateral cryptorchidism and clubfoot. The extended knowledge of minimal criteria required for Moebius Syndrome diagnosis, as well as other associated features, will facilitate recognition and timely treatment. Keywords: Moebius Syndrome, Moebius Sequence, facial palsy, abducens nerve palsy, cranial nerves hypoplasia.

TRABAJO ORIGINAL

IntroduccinLa parlisis congnita del nervio facial y del nervio abducens fue inicialmente descrita en 1880 por Von Graefe. En 1888, Moebius lo describi como una entidad clnica y desde esa fecha se denomin bajo este nombre (1). A inicios del siglo XX el cuadro fue diagnos-

ticado mayoritariamente por o!almlogos, debido al estrabismo secundario. En los aos siguientes, varios reportes clnicos aadieron una gran variedad de hallazgos al sndrome descrito inicialmente. Con los aos la de"-nicin de Sndrome de Moebius se ampli a parlisis facial uni o bilateral completa o

1. Servicio de Neuropsiquiatra Infantil, Hospital Dr. Gustavo Fricke, Via del Mar, Chile.2. Hospital Carlos Van Buren, Universidad de Valparaso, Valparaso, Chile. Correspondencia a: Dra. Valeria Rojas; Limache 2193, Via del Mar, Chile.


incompleta, prdida de la abduccin de los ojos, disfuncin congnita de otros pares craneales (predominantemente bulbares), malformaciones de estructuras oro-faciales, anormalidades de las extremidades y defec-tos de la pared torcica (2).

El sndrome de Moebius es una patologa congnita poco frecuente y poco conocida; se presume que es subdiagnosticada. Hay pocos datos epidemiolgicos exactos de su incidencia y prevalencia. Una estimacin de incidencia en poblacin holandesa fue de 0,002% (3).

La etiologa y patognesis del sndrome no estn claras (2). Se han propuesto dos expli-caciones: una primariamente gentica (3) y una primariamente isqumica (4,5,6). La exposicin a teratgenos tambin se ha pro-puesto como un importante factor etiolgico (3,7). Los mecanismos etiolgicos postula-dos se basan en observaciones que incluyen agenesia o hipoplasia de los ncleos de los pares craneales, atro!a de los ncleos de los pares craneales secundaria a afeccin de nervios perifricos o sin anormalidades en el tronco cerebral o nervios craneales. (8).

La baja prevalencia del cuadro y la falta de estudios clnicos, han di!cultado el con-senso acerca de criterios mnimos para el diagnstico de esta patologa. Aunque estos varan segn los diferentes autores, la mayo-ra concuerda en de!nir como mnimos la debilidad facial congnita con alteracin de la abduccin ocular.

Con el objeto de caracterizar el cuadro cl-nico en nuestros pacientes con diagnstico de Sndrome de Moebius y compararlo con lo descrito, se presenta una revisin de seis casos de Sndrome de Moebius en control en los policlnicos de Neurologa Infantil del Hospital Dr. Gustavo Fricke (HGF) en Via del Mar y del Hospital Carlos van Buren (HCVB) en Valparaso, V Regin, Chile.

Pacientes y MtodoSe realiz un estudio retrospectivo de revi-sin de !chas clnicas de todos los pacientes con diagnstico de Sndrome de Moebius en

control en policlnicos de Neurologa Infan-til del HGF y HCVB. Se pesquis un total de seis pacientes entre los dos centros hospita-larios. Se revis las !chas clnicas y se cit a los pacientes a control neurolgico.

Criterios de Inclusin: Para hacer un diag-nstico de Sndrome de Moebius, se utiliza-ron los criterios recomendados en la Prime-ra Conferencia Cient!ca sobre Sndrome de Moebius, 24-25 de abril de 2007, Bethesda, Maryland (datos no publicados).

De acuerdo a las conclusiones de la con-ferencia, los criterios mnimos necesarios son:- Presencia de debilidad facial no progresi-

va congnita unilateral o bilateral.- Abduccin ocular limitada. - Caractersticas adicionales: compromiso

de otros nervios craneales, alteraciones orofaciales, musculoesquelticas, del neu-rodesarrollo o problemas sociales.Crite-rios de Exclusin: Ausencia de parlisis facial y/o ausencia de parlisis de nervio abducens.

ResultadosLas principales caractersticas clnicas de los casos revisados se resumen en la Tabla 1.

Caso 1: Paciente de 8 aos, sexo masculi-no. Antecedentes de embarazo no deseado, control desde las 16 semanas, uso de miso-prostrol a las cinco semanas de embarazo, va oral y vaginal con intencin de interrup-cin de embarazo. Parto vaginal espontneo. Peso de nacimiento (PN) 3800 g, talla de nacimiento (TN) de 52 cm., Apgar 8 al mi-nuto y 9 a los cinco minutos. Recibi lactan-cia materna exclusiva hasta los seis meses. Evolucion con retraso psicomotor princi-palmente en rea de lenguaje. Consulta por hipomimia facial y se realiza estudio de po-sible miopata. El estudio electro!siolgico y la determinacin de creatinfosfoquinasa fueron normales. A los seis aos se diagnos-tica Sndrome de Moebius por hallazgos al examen fsico. Actualmente se encuentra en control por un trastorno depresivo. Su psi-cometra es normal. Destaca al examen fsi-co: parlisis facial y de VI par bilaterales.

Trabajo Original


Tabla 1. Caractersticas clnicas de 6 pacientes con Sndrome de Moebius

Cuadro clnico Caso 1 Caso 2 Caso 3 Caso 4 Caso 5 Caso 6

Sexo M F F M F M

Edad diagnstico 6 3 m RN 3 d 6 m 1

Motivo consulta facies distrs distrs trastorno facies facies hipommica respiratorio respiratorio deglucin hipommica hipommica Hipotona Hipotona

Teratgenos misoprostol no no radiacin misoprostol noembarazo

Parlisis VII par bilateral bilateral bilateral bilateral izquierda bilateral

Parlisis VI par bilateral bilateral bilateral bilateral bilateral bilateral

Alteraciones no paladar ojival, microretrog- microretrog- no nocrneo-faciales mordida abierta natia, fisura natia, paladar anterior, nariz palatina ojival, orejas bulosa displsicas

Otras alteraciones No criptorquidia, no pie bot pie botasociadas polidactilia, unilateral bilateral pulgar en gatillo

Caso 2: Paciente de 7 aos, sexo femenino. Embarazo controlado. Presenta episodio de leucorrea previa al parto. Parto vaginal es-pontneo a las 30 semanas, PN: 1490 g, Ap-gar 2 al minuto, 7 a los 5 y a los 10 minutos. Sin esfuerzo respiratorio, requiere conexin a ventilacin mecnica invasiva. Presenta enfermedad de membrana hialina, infeccin connatal y sndrome hipotnico asociado a parlisis facial. Adems cursa con sndrome convulsivo neonatal. Se traslada a Unidad de Cuidados Intensi-vos Peditricos a los 87 das de vida donde por mal estado general y evolucin clnica, se discute en Comit de tica y tratantes y se decide no reanimar y evitar ensaamien-to teraputico. Se hace ms evidente hipo-mimia facial y parlisis del VI par .A los 127 das de vida se realiza traqueotoma y se conecta a ventilacin asistida a presin positiva. Se diagnostica trastorno de deglu-cin, re!ujo gastroesofgico severo, parlisis diafragmtica derecha que requiere ciruga antirre!ujo, plicatura y gastrostoma. Crip-torquidia y polidactilia bilateral operada.

Dentro de estudio etiolgico se realiza ca-riograma que resulta normal, estudio meta-blico normal, estudio infeccioso negativo. Actualmente en control por retraso de len-guaje, epilepsia y d"cit intelectual. Asiste a Escuela especial. Se alimenta va oral desde hace dos aos. Destaca al examen fsico: Parlisis de VI y VII pares, paladar alto, mordida abierta anterior y nariz bulosa. Sin marcha independiente, trastorno de la coor-dinacin y pulgar en gatillo bilateral.

Caso 3: Paciente fallecida. Sexo femenino. Embarazo controlado. Nace a las 38 sema-nas por cesrea de urgencia por dilatacin estacionaria. PN 3180 g. Nace con depre-sin respiratoria que requiere ventilacin a presin positiva. Destaca ausencia de llanto, parlisis facial bilateral y parlisis del VI par bilateral, microretrognatia, "sura palatina, hipotona axial y pie bot bilateral. Aunque no present alteracin en deglucin, por severo compromiso facial se sugiere uso de sonda nasogstrica y posteriormente gastrostoma. Dentro del estudio de laboratorio se realiza cariograma que resulta normal, fondo de ojo

Trabajo Original


normal, estudio infeccioso negativo, ecocar-diograma y ecografa abdominal normales. Evoluciona con neumona aspirativa y des-nutricin crnica descompensada. Se mane-jan ambas patologa y se indica alta mdica a los 54 das de vida. Reingresa a los 3 das del alta, en paro respiratorio secundario a aspi-racin de contenido gstrico, falleciendo al da siguiente.

Caso 4: Paciente de 1 ao, sexo masculino. Embarazo controlado de forma tarda. Ma-dre sufre accidente de trnsito a la sema-na 20 de gestacin, con fractura de fmur, clavcula y tobillo requiriendo dos cirugas de urgencia. Nace por cesrea a las 41 se-manas, con PN: 3520 g, Apgar 8 al minuto y 9 a los 5 minutos. Dada de alta en perodo habitual, reingresa a los 3 das de vida por deshidratacin, hipernatremia e hipoali-mentacin secundaria a mala succin. Evo-luciona con bradicardia sinusal que cede espontneamente. Evaluada por fonoaudio-loga, se encuentra alteracin de succin y deglucin funcional intermitente, instaln-dose sonda nasogstrica. Destaca al examen fsico: hipomimia facial y parlisis VI par bilateral, microretrognatia, paladar ojival, orejas displsicas. Se diagnostica Sndrome de Moebius. Evoluciona favorablemente con rehabilitacin de deglucin, requiriendo sonda nasogstrica hasta los 8 meses.

Caso 5: Paciente de 5 aos, sexo femenino. Embarazo controlado precozmente. Al pa-recer ingesta de misoprostol durante emba-razo (no queda claro porque paciente est a cargo de ta materna). Nace a las 39 semanas en Hospital San Camilo de San Felipe. Parto vaginal espontneo. PN 3760 g, Apgar 9 al minuto y 9 a los 5 minutos. Es derivada des-de Hospital de San Felipe a los 6 meses de edad por cuadro de parlisis facial izquierda y o!almoplejia bilateral. Adems al examen fsico destaca pie bot derecho, que recibi tratamiento ortopdico y luego quirrgico. Actualmente acude a Knder con buen des-empeo; no presenta trastorno de deglu-cin. En control en Fisiatra en hospital de origen.

Caso 6: Paciente de 1 ao, sexo masculi-

no. Embarazo controlado de forma tarda. Sin antecedentes maternos de importancia. Nace a las 31 semanas por cesrea de urgen-cia por inicio de trabajo de parto prematuro, al parecer por cuadro de sepsis ovular. PN: 1600 g, Apgar 7 al minuto y 9 a los 5 minu-tos. Sin trastorno de deglucin ni otras pato-logas concomitantes. Derivada por mdico tratante por o!almoplejia bilateral y parli-sis facial bilateral. Adems al examen fsico pie bot bilateral y fosita pilonidal.

DiscusinEn conjunto se presentan seis casos clnicos de sndrome Moebius, tambin de"nido como secuencia Moebius, cuyas caracters-ticas concuerdan con lo descrito en la lite-ratura: presencia de debilidad facial cong-nita con alteracin de la abduccin ocular, presencia de otras alteraciones como dis-funcin congnita de otros pares craneales (predominantemente bulbares), malforma-ciones de estructuras orofaciales, anorma-lidades de las extremidades, defectos de la pared torcica, entre otros.

En consideracin a la variedad de hallazgos clnicos, este sndrome podra ser visto como un sndrome de maldesarrollo del romboen-cfalo. En algunos casos la parte caudal del tronco est pobremente desarrollada lo que explicara las disfunciones respiratorias pri-marias, vistas en dos de los casos descritos.

En los estudios de anatoma patolgica se detecta una anomala congnita compleja de la fosa posterior con hipoplasia del tronco enceflico, incluyendo los tractos longitu-dinales, signos de degeneracin neuronal y otras anomalas como necrosis focal del tronco enceflico con prdida neuronal, gliosis y calci"caciones. Tambin se obser-van lesiones destructivas en el tegmento del bulbo y la protuberancia, que afectan a los ncleos de los nervios craneales VI, VII, XII y la oliva superior, as como atro"a de los nervios craneales VI, VII y XII.

Entre las hiptesis propuestas acerca de la patogenia de este sndrome est la teo-ra vascular que plantea la ocurrencia de eventos isqumicos en zonas avasculares

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mediales y paramediales del tronco encef-lico, secundarias a hipoperfusin u oclusin de la arteria subclavia primitiva durante su desarrollo, previo a que se establezca una buena irrigacin del tronco encfalo por las arterias vertebrales. Esta hiptesis se ha fun-damentado principalmente en el hallazgo de calci!caciones en estudios de neuroimagen.

Otras teoras asocian el Sndrome de Moebius con la exposicin a ciertos terat-genos como hipertermia gestacional, abuso de benzodiazepinas, alcohol, cocana, uso de misoprostol (9) y ergotamina. En dos de nuestros casos existe el antecedente de uso de misoprostrol durante el embarazo.

Adems existen reportes de etiologa gen-tica con cariotipo anormal, entre ellos alte-raciones en el cromosoma 13 (10,11), y un reporte de gemelos con el sndrome. Se han descrito familias con herencia autosmica dominante, autosmica recesiva y ligada al X. (12,13).

El tratamiento est enfocado principalmente a la correccin de alteraciones de las extre-midades y el estrabismo. La incapacidad de los pacientes de expresar felicidad, tristeza o rabia puede resultar en una personalidad in-trovertida que requiere manejo psicolgico adecuado.

Este trabajo pone en evidencia la variedad de formas de presentacin clnica del Sn-drome de Moebius, diagnstico que debe plantearse como diagnstico diferencial de cuadros como sndrome hipotnico, tras-torno de deglucin o sndrome polimalfor-mativo. Esta revisin de casos tambin plan-tea la posibilidad de subdiagnstico de este sndrome, considerando por ejemplo que entre los casos revisados no hay pacientes con compromiso unilateral. El diagnstico del Sndrome de Moebius es clnico, por lo tanto el neurlogo debe conocer los criterios que actualmente se consideran pilares fun-damentales de este cuadro gentico.

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Experiencia en el diagnstico, pesquisa en cascada y manejo multidisciplinario de pacientes con Sndrome X frgil.Experience in diagnosis, cascade Screening and multidisciplinary management of patients with fragile X Syndrome

Dra. Mara Anglica Alliende1,2, Dra. Lorena Santa Mara1,2, Dra. Bianca Curotto1,2, Dra.Te-resa Aravena1, Dra. Angela Pugin1, Solange Aliaga1,2, Dra. Paula Soto1, Dra. Isabel Salas1, Dra. Valeria Saavedra1, Dra. Carolina Willer1, Dra. Paulina Bravo1.

Resumen. El Sndrome X Frgil (SXF) constituye la causa ms frecuente de retraso mental he-reditario y autismo. Los individuos con mutacin completa (MC) presentan alteraciones clnicas que incluyen: dficit cognitivo y atencional, hiperactividad, autismo y problemas emocionales. Los portadores de premutacin (PM) pueden afectarse del sndrome de temblor y ataxia asocia-do a X frgil (FXTAS); el 30% de las mujeres con PM presentan insuficiencia ovrica prematura (FXPOI). Cuando un individuo presenta una MC es frecuente encontrar otros familiares afecta-dos. El fenotipo al nacer no es evidente, se sugiere que debe hacerse el diagnstico entre los 35-37 meses, sin embargo, la edad de diagnstico en Chile es en promedio de 8 5.8 aos.

El centro de diagnstico, tratamiento y seguimiento de pacientes con sndrome X frgil (CDTSXF) es un centro multidisciplinario, que incluye diagnsticos moleculares, genetistas mdicos, ase-soramiento gentico, neurlogos, terapeutas ocupacionales, fonoaudilogo, evaluaciones nu-tricionales y psicolgicas para las familias afectadas. Desde el ao 2010 hemos asistido a 28 familias y detectado un nmero significativo de afectados debido a la deteccin en cascada. Se ha diagnosticado a 63 probandos, 57 MC y ocho mosaicos de MC/PM. Entre las madres portadoras 37 son PM y dos presentaron una MC. En 9/28 familias haba un adulto mayor con FXTAS, diez familias presentaron mujeres con FXPOI. 41/63 probandos han participado denle el protocolo multidisciplinario del CDTSXF. Los resultados de este enfoque multidisciplinario nos motiva a seguir trabajando en mejorar el comportamiento y desarrollo cognitivo de los pacientes y atender las principales necesidades de las familias afectadas. Palabras claves: Sndrome X frgil, discapacidad cognitiva, pesquisa en cascada, centro multidisciplinario.

Abstract. Fragile X Syndrome (FXS) is the most common inherited form of mental retardation and a leading known cause of autism. Individuals with a full mutation (FM) present disabilities including: cognitive and attention deficit, hyperactivity, autism, and other emotional problems. Carriers of a premutation (PM) may be affected by fragile X associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) and primary ovarian insufficiency (FXPOI) in 30% of PM women. Therefore, multigenera-tional family involvement is commonly found when a proband is diagnosed with a FXS mutation. FXS has no obvious phenotype at birth, it is suggested that the diagnosis should be made at 35-37 months; the age of diagnosis in Chile is on average 85.8 yo.

The center for diagnosis, treatment and monitoring of patients with fragile X syndrome (CDT-

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1. Centro de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Pacientes X frgil (CDTSXF), Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile, Santiago, Regin Metropolitana, Chile

2. Laboratorio de Citogentica Molecular, INTA, Universidad de Chile. Correspondencia a: M. A. Alliende, El Lbano 5524, Macul. Santiago de Chile, E-mail: [email protected]


MFXS), is a multidisciplinary center that includes molecular testing, medical geneticists, genetic counseling, neurologists, occupational therapists, physical therapists, and nutritional and psy-chological interventions to families with an FM proband. Since 2010, we have assisted 28 fami-lies with a total of 63 diagnosed probands using specific PCR and Southern blot tests. Among them, 57 had a FM and eight had a mosaic FM/PM. Among the mothers 37 are PM carriers and two presented a FM. An older adult with FXTAS was present in 9/28 families; ten families presented women with FXPOI. A significant number of affected family members have been de-tected through cascade screening. Among the probands 41 of 63 have received some of the multidisciplinary diagnostic and interventions. The results of this multidisciplinary work allow us to put forward more effort towards improving behavior and cognitive development of patients as well as trying to solve families main needs. Keywords: fragile X syndrome, cognitive disabilities, cascade screening, multidisciplinary center.

IntroduccinLa causa ms frecuente de d!cit intelec-tual (DI) heredado es el Sndrome X fr-gil (SXF) que afecta a 1/4000 hombres y 1/8000 mujeres. El SXF es una enfermedad gentica de herencia dominante ligada al cromosoma X, con penetrancia incomple-ta, no todas las personas que presentan la mutacin tienen sntomas (1). En el 98% de los casos esta mutacin se produce por una ampli!cacin de la repeticin CGG en la regin no transcrita del promotor del gen FMR1, ubicado en el brazo largo del cromosoma X en Xq27.3; si la ampli!ca-cin es mayor a 200 repeticiones CGG se denomina Mutacin Completa (MC). En estos casos el gen FMR1 est silenciado, hay ausencia de mRNA y de la protena FMRP; esta protena transporta los mRNA y regula su traduccin en la sinapsis, ade-ms de inhibir la traduccin de protenas en la va metablica del mGluR5 (2). Una expansin menor de esta regin entre 55 y 200 repeticiones CGG corresponde a una Premutacin (PM), que con!ere inestabi-lidad al locus y que puede ser trasmitida como MC a la generacin siguiente. En los individuos con PM hay una mayor activi-dad del gen FMR1, con sobreproduccin del RNA mensajero (10 veces sobre lo nor-mal), pero sin aumento de la traduccin ni de la protena (3). La presencia de niveles elevados de mRNA produce un efecto de toxicidad sobre las clulas cerebrales y es la causa de una patologa neurolgica del adulto denominada sndrome de temblor y ataxia asociado a X frgil (FXTAS), que afecta al 30-50% de hombres y 8% de mu-jeres portadores (4). Adems, las mujeres

portadoras de una PM pueden tener in-su!ciencia ovrica primaria asociada al X frgil (FXPOI).

Actualmente, el conjunto de patologas re-lacionadas a mutaciones del gen FMR1 es denominado trastornos asociados al X fr-gil (TAXF) (5). El diagnstico de pacientes con alguno de los TAXF debe ser realiza-do con tcnicas moleculares que incluyen la Reaccin en Cadena de la Polimerasa (RCP) y Southern Blot, que permiten iden-ti!car los distintos tipos de mutaciones que ocurren en el gen FMR1 (6).

Clnicamente, el SXF se asocia a un espec-tro de discapacidades intelectuales y emo-cionales que van desde DI leve a moderado hasta problemas de aprendizaje, autismo y ansiedad (1,7). El SXF es responsable del 5% de los casos de autismo, sin embargo podra asociarse con mayor frecuencia a problemas cognitivos y del comportamien-to de menor severidad, como d!cit de lenguaje y matemticas, fobia social, d!cit atencional e hiperactividad. Otra caracte-rstica es el compromiso del tejido conecti-vo, incluyendo orejas grandes y prominen-tes, hiperlaxitud de las articulaciones de los dedos, piel suave y pie plano (7,8). Tambin se describe en varones la presencia de es-trabismo, facies alargada con mentn pro-minente, pectum excavatum, prolapso de la vlvula mitral y macroorquidismo des-pus de los 8 aos, con un mximo aumen-to del tamao testicular en la adolescencia (dos a tres veces lo normal). Sin embargo el diagnstico se di!culta y retrasa porque un 30% de los casos no presentan los rasgos

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fenotpicos clsicos o historia familiar de DI, siendo la primera manifestacin clni-ca el retraso en la aparicin del lenguaje, hiperactividad o d!cit de atencin (8,9). En 1983, en el INTA, describimos el pri-mer caso de SXF en Chile (10); en un estu-dio posterior en nios con DI inespec!co, encontramos que 5% de ellos presentaban este sndrome (11). Otro estudio que rea-lizamos en 103 nios con DI sin etiologa precisada, provenientes de escuelas de edu-cacin especial, detect tres casos (3%) que presentaban un SXF (12).

Estos pacientes tienden a ser muy tmi-dos socialmente y evitan el contacto con otras personas, especialmente en ambien-tes nuevos, desconocidos. Sin embargo, la experiencia nos indica que los problemas ms apremiantes de las familias son las di-!cultades de comportamiento en el hogar y la escuela, que se agrava por la de!cien-te aceptacin entre los pares y las escasas actividades recreativas en que participan. Todo lo anterior se traduce en menor es-timulacin sensorial, mayores problemas adaptativos y en algunos casos obesidad de difcil manejo, especialmente en la ado-lescencia (13). En relacin al rendimiento escolar presentan di!cultad de aprendizaje especialmente en el clculo matemtico. Los problemas de lenguaje incluyen eco-lalia, perseveracin, pobre contenido del lenguaje y cluttering (procesos fonolgicos de simpli!cacin) (14,15). Otros d!cit de frecuente observacin son: rechazo senso-rial generalizado o espec!co, autocontrol de!ciente, desregulacin emocional, timi-dez de moderada a extrema, di!cultades en el mecanismo postural (hipotona), y pro-blemas motores !nos (16,17).

El amplio espectro de trastornos involucra-dos en el SXF, requiere de la implementa-cin de un programa de tratamiento que considere un modelo de intervencin inte-grado (biopsicosocial), tanto a nivel indivi-dual como familiar.- A nivel individual la intervencin debe

contemplar el fortalecimiento de cada una de las reas del desarrollo, de mane-ra de potenciar capacidades cognitivas

y de aprendizaje, promover procesos de regulacin emocional y conductual y fa-vorecer la integracin social; incluyendo el manejo farmacolgico adecuado y es-pec!co.

- A nivel familiar es necesario realizar ac-ciones de acogida y acompaamiento, de manera de promover alternativas de or-ganizacin funcional que se mantengan en el tiempo.

De esta manera los objetivos planteados en el programa que se presenta, son por una parte, delimitar y precisar el diagnstico molecular de la mutacin y la clnica del paciente y su familia, y por otra identi!car la presencia de caractersticas espec!cas del desarrollo del paciente as como de la organizacin familiar que sean susceptibles de abordar con intervenciones oportunas y coordinadas. Para cada familia se establece un programa espec!co que integra inter-venciones en las reas conductual, lengua-je y nutricin en los probandos; consejo gentico, acompaamiento y contencin con las familias. Para estos efectos el equi-po multidisciplinario est constituido por mdico genetista, neurlogo, nutrilogo, tecnlogos mdicos, terapeuta ocupacio-nal, fonoaudilogo y psiclogo. En este tra-bajo presentamos el protocolo que orienta esta primera experiencia de diagnstico en cascada y manejo multidisciplinario de pa-cientes con SXF y sus familias (Figura 1).

MetodologaEl protocolo implementado por el CDTSXF considera las siguientes etapas:

A. Protocolo ClnicoI. IngresoA travs de una primera entrevista de los padres con la coordinadora clnica del cen-tro o de una consulta gentica, se confec-ciona la genealoga con el !n de determi-nar los familiares en riesgo de ser afectados y/o portadores de una mutacin. Adems se acogen las principales necesidades y re-querimientos de la familia, y se les invita a participar de las sesiones de evaluacin multidisciplinaria.

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II. Diagnstico multidisciplinario Gentica: se realiza asesoramiento gentico y se confecciona la genealoga de la familia, se descartan patologas asociadas al TAXF y se discuten opciones de tratamiento. Los pacientes con MC son derivados para eva-luacin cada seis meses por cardiologa, o!almologa y otorrinolaringologa, y de acuerdo con los hallazgos al examen fsico, se solicitan radiografas de pies y columna, y evaluacin por traumatologa. Las mu-jeres con PM son enviadas a evaluacin ginecolgica cuando presentan signos de menopausia precoz y a psiquiatra en caso de sntomas de depresin y trastorno an-sioso. Pacientes con FXTAS son derivados para manejo por neurologa.

Neurologa: Se evala al paciente junto con sus madres y/o cuidadores. Se evala histo-ria prenatal, hitos del DSM, estudios reali-zados como neuroimgenes, EEG, u otros estudios genticos, metablicos u electro-"siolgicos previos al diagnstico de SXF. Se pregunta acerca de comorbilidades, uso de frmacos, hospitalizaciones. Se busca historia de epilepsia, hiperactividad y tras-torno por d"cit atencional, irritabilidad,

auto y heteroagresiones, conducta, histo-ria escolar y desempeo, aspectos clnicos de trastornos generalizados del desarrollo, trastornos del sueo u otra comorbilidad que apareciera en la anamnesis, como tras-tornos del nimo y ansiedad.

Terapia Ocupacional: Se realiza una pri-mera entrevista a la madre o cuidador principal para evaluar la dependencia o independencia del paciente en las reas de ocupacin: actividades de la vida diaria bsicas e instrumentales, descanso y sue-o, educacin, trabajo, juego, tiempo libre y participacin social (18). En la segunda sesin se evala al paciente a travs del test estandarizado TEPSI (19), en mayores a 12 aos, esta sesin se focaliza en la bsqueda de intereses y motivaciones.

Fonoaudiologa: Se evala la comuni-cacin, habla y lenguaje; se determina la calidad comunicativa y el desarrollo del habla y lenguaje. Dentro de estos niveles se contempla la calidad y funcin de los rganos fonoarticulatorios, las alteraciones sensoriales que pueden ser determinantes en la adecuada articulacin de fonemas y

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Figura1. Protocolo de ingreso al CDTSXF (Centro de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento del X frgil).


el desarrollo de cada nivel del lenguaje te-niendo en cuenta el contexto del nio y sus experiencias en ste.

Nutricin: Se realiza una anamnesis nu-tricional, orientada principalmente a de-terminar la existencia de una dieta equili-brada. La ausencia persistente completa o muy limitada de alimentos de al menos un grupo alimentario en la ingesta, basada en recordatorios de 24hrs, es considerada una dieta selectiva. A travs de la entrevista al paciente y a sus padres se investigan signos de percepcin alterada de sensaciones de hambre y saciedad.

Concomitantemente, se miden variables antropomtricas y se realiza el clculo del ndice de Masa Corporal (IMC), con el ob-jeto de determinar el diagnstico nutricio-nal, utilizando curvas de referencia (20).

III. Devolucin a los padresUna vez !nalizadas las evaluaciones se rea-liza una reunin conjunta del equipo de profesionales, se analizan todos los ante-cedentes reportados en la !cha clnica y/o informes de cada especialista y se de!nen las reas ms de!citarias donde se requie-re mayor atencin y se establece un orden de prioridades de intervencin. El equipo constituido por la coordinadora clnica, quien ya conoce a la familia, y la psicloga terapeuta familiar realizan una sesin con padres o cuidadores estables; en esta sesin se acoge la experiencia de padres o cuida-dores en el proceso de evaluacin, se re-cogen nuevas inquietudes, sentimientos y se establece en conjunto una propuesta de intervencin multidisciplinaria. Tambin es objetivo de este encuentro, fortalecer vnculos con cada familia y posicionar este programa ofrecido por el CDTSXF, como un referente al cual ellos puedan acudir en cada momento de sus procesos particula-res.

B. Pesquisa en CascadaEn paralelo al protocolo clnico descrito, en el laboratorio se reciben y procesan las muestras de sangre provenientes de los familiares, que a partir del asesoramiento

gentico fueron identi!cados como proba-bles portadores de mutaciones y que han resuelto libremente solicitar el estudio. Este proceso se denomina pesquisa en cascada.En todos ellos, se realiza el estudio de mutaciones en el gen FMR1, a partir de ADN genmico extrado de linfocitos de sangre perifrica, utilizando el mtodo de Southern Blot, segn mtodos y protocolos publicados previamente (21,22). En los ca-sos de premutacin y mosaicos, el diagns-tico es complementado con la utilizacin de la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), que consiste en la ampli!cacin de secuencias espec!cas de DNA, con una ca-pacidad de ampli!car fragmentos de hasta 150 repetidos CGG. Este mtodo, usando posteriormente la secuenciacin del frag-mento, es especialmente til para determi-nar exactamente el tamao de la ampli!ca-cin del triplete repetido CGG (23,24).

ResultadosEn 18 meses de funcionamiento del CDTSXF se han diagnosticado 63 proban-dos, de los cuales 41 han participado del protocolo multidisciplinario propuesto. De ellos, veintisis (63%) han recibido la devolucin y participan del protocolo de seguimiento. Seis pacientes (15%), se en-cuentran actualmente en distintas fases del proceso de evaluacin y nueve (22%) an no han iniciado el proceso de evaluacin. Los 41 probandos con SXF pertenecen a 28 familias; de ellas 18 son familias con un nico probando y 10 familias son extendi-das, es decir con ms de un probando in-cluyendo primos(as) y tos (as) (Tabla 1).

Gentica y Neurologa: De los 41 probandos evaluados clnica-mente 33 son hombres y 8 son mujeres; el promedio de edad de diagnstico para los hombres fue de 8,55,7 aos y para las mujeres de 11,95,9 aos. En la evalua-cin clnica realizada, todos los probandos presentaban las caractersticas fenotpicas clsicamente descritas, con cara triangular, orejas prominentes y paladar alto. Ningu-no ha presentado hasta la fecha cardiopa-ta asociada y en dos de ellos se pesquis escoliosis.

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Tabla 1. Resultados del estudio molecular para confirmacin diagnstica de probandos y pes-quisa en cascada de las 28 familias incluidas en este estudio.

INDIVIDUOS CON DIAGNOSTICO MOLECULAR ALTERADO N= 127

Familias n sxf Madres Otros fami- tasxf* N=63 n=41 liares n=23 N=26

MC Mosaico PM MC MC PM FXPOI FXTAS

Single 18 26 3 21 1 3 14 9 4Extendidas 10 31 3 18 1 1 5 8 5 Total 28 57 6 39 2 4 19 17 9

* Entre los casos con diagnstico clnico de TASXF estn incluidas madres y otros familiares con y sin estudio molecu-

lar.

La comorbilidad ms prevalente fue el d-!cit atencional y trastorno de conducta. Cinco (12%) pacientes evolucionaron con trastorno del espectro autista clsico y dos pacientes con epilepsia, que respondieron favorablemente a frmacos antiepilpticos. Los trastornos ansiosos y del nimo fue-ron pesquisados en etapas escolares ms tardas, y se manejaron en su mayora con inhibidores de la recaptacin de serotonina (IRSS). Los frmacos ms utilizados para el manejo de la conducta fueron psicoes-timulantes y antipsicticos atpicos. Dos pacientes no han sido tratados con algn frmaco tradicional y se manejan con "o-res de Bach.

De los 15 probandos mayores de seis aos, siete tienen una sicometra; en ellos el gra-do de discapacidad intelectual vari entre moderada y severa.

Terapia Ocupacional:En todos los casos las madres asistieron a la primera entrevista, en tres ocasiones asis-tieron ambos padres y en dos alguna de las abuelas. A la fecha se han realizado un to-tal de veinte entrevistas familiares, de ellos doce han completado las evaluaciones e iniciado la intervencin; en dos familias se ha completado el periodo de interven-cin y re-evaluacin. En los 20 pacientes evaluados las reas afectadas son: 7(35%) presentan dependencia en actividades de la

vida diaria bsica, 10(50%) dependencia en actividades de la vida diaria instrumental, 8(40%) en habilidades sociales y de regu-lacin emocional, 12(60%) presenta di!-cultad en coordinacin, motricidad !na y motricidad gruesa.

En los pacientes SXF que han completado las intervenciones teraputicas llama la atencin que a travs del juego, han podi-do explorar distintas habilidades, aumen-tando la autocon!anza durante el proceso. Han mejorado en cuanto a relaciones so-ciales y disminucin de la timidez social. Las madres informan que se ha ampliado la cantidad y calidad de ocupaciones que realizan los nios, dentro de su contexto familiar y social; especialmente, dentro de las actividades de la vida diaria, en las cua-les tambin se les han entregando mayores oportunidades de participacin.

Adems de las intervenciones individuales, un total de 17 probandos (12 mayores y cinco menores de 14 aos) han participa-do en tres talleres grupales organizados y dirigidos por la escuela de Terapia Ocupa-cional de la U. de Chile, con la participa-cin de alumnos de los ltimos aos de la carrera (13). En ellos se experimenta con una aproximacin ldica a las destrezas, en un ambiente exploratorio y libre que los invita a la participacin activa con desafos motrices y cognitivos (Figura 3).

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Fonoaudiologa:De 16 casos evaluados a la fecha, 13(81%) presentan di!cultades lingsticas comuni-cativas. De los tres casos que no la presen-tan, dos son mujeres. En 11/13 casos existe un trastorno del habla: cinco presentan trastorno de lenguaje expresivo leve y seis trastorno de lenguaje expresivo moderado.

En 2/13 casos existe un trastorno de len-guaje expresivo severo sin lenguaje ver-bal, en ellos se implement un sistema de comunicacin aumentativo alternativo (SCAA), utilizando un comunicador de mediana tecnologa, Go Talk 20+ logrando satisfactoriamente la comunicacin fun-cional.

Nutricin:Hasta la fecha han sido evaluados un to-tal de 14 pacientes. Un 50% de la muestra evaluada presenta sobrepeso (7%) u obesi-dad (43%), no hay individuos desnutridos. Existe una tendencia al inicio precoz, des-de el periodo pre-escolar, del compromiso nutricional por exceso, situacin que no es diferente a la poblacin general nacional.

Un 89% de los pacientes evaluados presen-taban rasgos de selectividad para consumir los alimentos, que no llegaban al extremo

de rechazar un grupo completo de alimen-tos. Un caso presentaba selectividad mar-cada (ausencia completa de alimentos de al menos un grupo).

La presencia de conductas asociadas a una percepcin alterada de sensaciones de hambre y saciedad fueron pesquisadas en un 43% de la poblacin evaluada, corres-pondiendo todos ellos a pacientes con so-brepeso u obesidad.

Pesquisa en cascada:De las 28 familias incorporadas al progra-ma se han estudiado un total de 152 indivi-duos. De ellos 127 (83%) son afectados por alguna de las mutaciones del gen FMR1. En 63 casos (49,6%) se diagnostic una MC; de ellos 57 corresponden a proban-dos y hermanos con SXF, dos son madres y otros cuatro casos son familiares como abuelos(as) y tos(as). Entre los probandos, seis casos corresponden a mosaicos de MC y PM (Figura 2 A carriles 5 y 8). De los fa-miliares estudiados 37 son madres con PM y dos son madres con MC. Entre los otros familiares estudiados (abuelos/tos), vein-titrs de ellos estn afectados, diecinueve con una PM y cuatro con MC (Tabla 1, Fi-gura 2).

Figura 2. Resultados de test moleculares Southern Blot y PCR para el anlisis de mutaciones en el gen FMR1. A: Anlisis por Southern Blot. Carril 1 y 7: mujer normal; carril 2: mujer MC; carril 9: mujer PM; carril 4: hombre normal; carril 3: hombre MC; carriles 5 y 8: hombres mosaico PM/MC; carril 6: hombre MC, mosaico de metilacin (parcialmente desmetilado). B: Anlisis por PCR en gel de agarosa al 2%. Carril 1,2,3,5,6,7,8,9,12: hombre normal; carril 4: hombre premutado (PM); carril 10 y 11: hombre con mutacin completa (MC).

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En relacin a los TASXF reconocidos cl-nicamente, en nueve de las familias exista un adulto mayor con antecedentes de tras-tornos neurodegenerativos o FXTAS y del total de familias, en 17 mujeres se reporta la existencia de FXPOI (Tabla 1).

DiscusinLa experiencia que comunicamos nos ha mostrado que la recepcin en un centro multidisciplinario, viene a llenar una nece-sidad de primer orden en las familias con nios con Sndrome de X frgil. Un n-mero de ellas re!ere no haber tenido una recepcin ptima por el equipo de salud, en sus inquietudes con respecto al desarro-llo temprano de sus hijos. Muchas familias reportan mltiples consultas al pediatra y especialistas, previo a que se solicite el es-tudio del SXF, lo que lleva a un diagnstico tardo. La literatura internacional indica que la edad lmite para iniciar un manejo teraputico e!ciente son 3 aos (26). A pe-sar de la importancia que los padres conce-den al programa, slo 60% de los pacientes ingresados han completado su proceso de diagnstico y evaluacin. Esto se explica en parte por las di!cultades de traslado de los pacientes, en este caso agravadas por las caractersticas propias del fenotipo con-ductual de los pacientes con SXF, en el sen-tido de presentar aversin a los ambientes con mucha gente como es la locomocin colectiva. Existen an grandes desafos en cuanto a lograr mayor adherencia a los tra-

tamientos para apoyar de manera perma-nente sus principales necesidades.

Desde el punto de vista clnico, el he-cho que todos los pacientes ingresados al CDTSXF presenten slo las caractersticas fenotpicas clsicas y ms frecuentemente reportadas para esta condicin, hace supo-ner que existe un grado importante de sub-diagnstico. El amplio espectro de mani-festaciones clnicas de este sndrome, que incluye desde rasgos fenotpicos menores hasta d!cit intelectuales ms severos y autismo, di!cultan el diagnstico. Trabajos recientes describen que en pacientes con SXF, un 50% de los casos tiene el diagnsti-co de trastornos del espectro autista (TEA) (16,17). En esta muestra el diagnstico de TEA se realiz slo en el 12% de los casos; levantando la posibilidad que en un nme-ro de pacientes diagnosticados con TEA no se est haciendo el diagnstico de SXF. Tal vez el uso de otras escalas de evaluacin, podra aumentar la sensibilidad para el re-conocimiento del cuadro.

Al igual que lo reportado en la literatura (27), en nios menores de 14 aos el ma-nejo de la conducta, rabietas y agresividad en la escuela y en la casa son las principales necesidades detectadas; as como, en ado-lescentes y adultos es prioritario lograr ma-yor autonoma y espacios de recreacin. En este sentido, la participacin de la escuela de Terapia Ocupacional de la Universidad

Figura 3. Talleres grupales de Terapia Ocupacional.

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de Chile en este centro, favorece la forma-cin de futuros profesionales en reas espe-c!cas del conocimiento, como es el trata-miento y manejo de los pacientes con SXF (13). La terapia del lenguaje resulta muy relevante en los nios con SXF, ya que ms del 80% de ellos muestran de!ciencias en las habilidades pragmticas del lenguaje, a pesar de que estn muy interesados en la comunicacin. El enfoque entre la conver-sacin y el juego, en un ambiente signi!ca-tivo y experimental ayudan a mejorar las di!cultades que presentan para iniciar una conversacin y mantenerla. En los casos en que no existe lenguaje, el uso de un SCAA espec!co permite mejorar la comunica-cin y reducir la ansiedad propia de la in-comunicacin (14).

En el mbito nutricional es todava difcil poder concluir acerca de fenotipos con-ductuales caractersticos, debido a que el nmero de evaluados es discreto. Por el momento, slo es posible describir que la frecuencia de sobrepeso y obesidad se en-cuentra por sobre las cifras de poblacin infantil, adolescente y adulta nacional (28). Este fenmeno se podra explicar por una percepcin alterada de los estados de ham-bre y saciedad mayor en SXF que en la po-blacin general, por la hipotona y por el sedentarismo secundario. As como tam-bin por la sensacin de culpa y las di!cul-tades en el manejo conductual que tienen los padres o cuidadores para implementar reestructuraciones o restricciones dietarias en estos individuos (29).

La pesquisa en cascada demostr ser una alternativa e!ciente y de fcil aplicacin para la identi!cacin de un mayor nme-ro de familiares afectados con mutaciones del gen FMR1. Esta experiencia nos ha permitido constatar que el tipo y frecuen-cia de mutaciones encontradas en familias chilenas son similares a las descritas en otras poblaciones (30). Adems, las agru-paciones de padres de pacientes con SXF han tenido un importante rol en la incor-poracin de nuevas familias, al difundir la existencia de este programa, aumentando el nmero de pacientes diagnosticados. El

diagnstico precoz, tratamiento oportuno y otros factores como el apoyo familiar, ayudan considerablemente al desarrollo y evolucin de los pacientes Sndrome X fr-gil. Las caractersticas y resultados de este centro (CDTSXF) han sido recientemente avalados por el Consorcio de Clnicas de la National Fragile X Foundation de USA, de acuerdo a los cnones internacionales es-tablecidos para brindar a las familias una orientacin clara y un programa de aten-cin integral multiprofesional que permita mejorar la oportunidad de diagnstico del SXF y de los TASXF (25). Un mayor apoyo del estado o de los servicios de salud, como sucede en otros pases, permitira un diag-nstico precoz, alternativas de tratamiento equitativas y una ayuda e!ciente para las familias en el manejo de sus hijos con SXF.

Conclusiones La implementacin del protocolo propues-to (Figura 1) y del programa de interven-ciones multidisciplinarias ha permitido un manejo teraputico adecuado al paciente en un tiempo delimitado. Esto ha signi!ca-do que en un proceso de acompaamiento a las familias, ha sido posible que en con-junto y de manera jerarquizada se puedan establecer las prioridades de las interven-ciones en apoyo a las principales necesida-des del paciente y su entorno familiar.

Adems ha demostrado que el diagns-tico en cascada a partir de un probando con SXF, es una alternativa e!ciente y de fcil aplicacin para la identi!cacin de un nmero importante de otros afectados con mutaciones del gen FMR1, en un corto pe-rodo de tiempo.

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Resumen. Gracias a los avances tecnolgicos, los nios prematuros con discapacidades fsi-cas mayores han disminuido su prevalencia; actualmente, los defectos cognitivos son la secuela predominante. Se investig el desarrollo cognitivo y la atencin en escolares con antecedentes de haber sido recin nacidos prematuros, a travs de un estudio descriptivo, de corte transver-sal, en que se realizaron evaluaciones neuropsicolgicas mediante WISC-R y test de Gordon a nios escolares con antecedentes de prematurez (EG


IntroduccinLa poblacin prematura constituye un gran desafo para la Medicina; En nuestro pas nacen aproximadamente 9700 nios pre-maturos extremos por ao, representando aproximadamente el 1,5% del total de los recin nacidos (RN) vivos. Aun represen-tando un porcentaje bajo de todos los naci-mientos, la necesidad de cuidados intensi-vos peditricos y el riesgo de discapacidad neurolgica que presenta esta condicin, la convierten en un problema sustancial de Salud Pblica.

El incremento en los recursos humanos y tecnolgicos en las unidades de cuidados intensivos neonatales: equipos de venti-lacin mecnica, monitoreo obsttrico permanente, nutricin parenteral y reani-macin avanzada entre otros, han logrado mejorar la sobrevida de estos pacientes, siendo actualmente cercana a un 8% para el recin nacido de pretrmino (RNPT) con peso entre 500 a 599g y de un 90% en el RNPT con peso entre 1250 a 1500g (1). Sin embargo, a pesar de la disminucin de la mortalidad, el rango de discapacidad neu-rolgica permanece alto; aproximadamen-te el 50% de estos nios presentarn un d!cit neurolgico moderado a severo (2) y slo el 25% de estos tendr un desarrollo normal a la edad de cinco aos (3).

Gracias a la implementacin en nuestro pas del programa nacional de seguimiento del prematuro, desde enero del ao 2000, hoy se conoce con bastante certeza la pre-valencia de discapacidades mayores como son los trastornos motores (ej. parlisis cerebral) o los defectos sensoriales (ej. re-tinopata del prematuro) que afectan a esta poblacin. Sin embargo se desconoce cul es nuestra realidad nacional en reas fun-damentales del desarrollo neuropsicolgi-co del nio prematuro, como son atencin y desarrollo cognitivo, cuyas alteraciones se mani!estan clnicamente en la etapa es-colar como trastornos de la atencin, tras-tornos del aprendizaje, de conducta o mal rendimiento escolar, con repercusin en la calidad de vida de estos pacientes.

A travs de un estudio descriptivo de corte transversal de casos versus controles, nos proponemos describir el desarrollo neu-ropsicolgico en reas de atencin y ren-dimiento intelectual, de nios con antece-dentes de prematurez, al inicio de la edad escolar, en comparacin con un grupo de nios nacidos de trmino, en igual perodo etario, pertenecientes a un sistema escolar y nivel socioeconmico (NSE) similares. Secundariamente nos interesa estudiar la asociacin entre factores derivados de la morbilidad neonatal o del seguimiento en el desarrollo del nio prematuro y el des-empeo cognitivo y|o atencional en la eta-pa escolar.

SujetosGrupo Prematuros (GP): Nios pertene-cientes al programa de seguimiento del prematuro implementado en Chile desde el ao 2000 en los Hospitales Carlos Van Buren de Valparaso y Gustavo Fricke de Via del Mar.

Los criterios de inclusin fueron 1) RN na-cidos entre los aos 2002-2003 en dichos centros hospitalarios, 2) antecedentes de prematurez (EG < 33 s y|o PN < a 1500 g), 3) que se encuentren actualmente escolari-zados, 4) consentimiento informado de los padres o cuidadores.

Los criterios de exclusin fueron: 1) ante-cedentes de patologas prenatal, perinatal o postnatal graves: infecciones congni-tas, cromosomopatas, malformaciones mayores, infecciones SNC, traumatismo encfalo-craneano (TEC) grave, abuso de sustancias (alcohol y drogas), status epi-lptico, maltrato infantil, as!xia neonatal, desnutricin grave, parlisis cerebral, de-fectos sensoriales graves (retinopata del prematuro zona I-II, hipoacusia sensorio-neural). No fueron causal de exclusin los antecedentes de convulsiones neonatales, hemorragia intracraneal o leucomalacia periventricular, puesto que se considera-ron propios de la patologa del prematuro, 2) nios que estuvieran recibiendo terapia farmacolgica para el tratamiento de Tras-

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torno por D!cit de Atencin con Hipe-ractividad (TDAH), 3) residencia en luga-res apartados que di!cultasen el acceso a la evaluacin.

Adicionalmente se realiz una revisin retrospectiva de la base de datos nacional para el registro de los pacientes prematu-ros extremos, con el objeto de recolectar las variables neonatales y de seguimiento del nio prematuro que se han asociado a un bajo desempeo cognitivo y|o atencional.

De los 423 nios prematuros nacidos vivos pertenecientes al programa de seguimien-to del prematuro implementado en Chile desde el ao 2000 en los Hospitales Carlos Van Buren de Valparaso y Gustavo Fricke de Via del Mar, sobrevivieron 359 al pe-riodo neonatal comprendido entre el 1 de enero del 2002 al 31 de diciembre del 2003 en ambas maternidades. De este grupo, 189 sujetos fueron descartados por vivir en reas apartadas distantes de las ciudades de Valparaso o Via del Mar, cuyo transporte al centro de estudios no era posible.

De los 170 nios restantes, cinco casos cumplan criterios de exclusin incluyendo aquellos que rechazaron el consentimiento informado. De estos 165 nios se obtuvo la muestra a estudiar, mediante tcnica de muestreo aleatorio simple, obteniendo un nmero de 40 sujetos que conformaron el GP.

Grupo Control (GC): El grupo de compa-racin fueron 37 nios pertenecientes a sis-temas escolares similares al GP (Tabla 1), entre 6-7 aos, con antecedentes de haber sido RN de trmino, Los criterios de exclu-sin fueron los mismos que para el GP.

MtodoInstrumentos: El desarrollo cognitivo fue evaluado mediante la escala de inteligencia para nios de Wechsler (WISCR) (4). A partir de esta prueba se obtienen tres indi-cadores globales de inteligencia: coe!ciente Intelectual global (CIT), coe!ciente intelec-tual verbal (CIV) y coe!ciente intelectual manual (CIM). La capacidad de atencin

y concentracin fue evaluada mediante la aplicacin de la Prueba de desempeo con-tinuo de Gordon: consiste en un sistema electrnico computarizado (microprocesa-dor) portable, que administra una serie de tareas, que requieren mantener la atencin visual e inhibir su respuesta conductual. El sujeto en evaluacin debe presionar un bo-tn cada vez que aparece visualmente una secuencia numrica determinada (1-9), se-parada por intervalo de segundos de dura-cin (5). A partir del anlisis computariza-do se obtienen dos mediciones principales: nmero de aciertos (gordon correctas (gc)) que constituye una medida de la capacidad de atencin sostenida, y exceso de errores por omisin (gordon omitidas (go)) que corresponde a una medida de inatencin del sujeto estudiado. Los puntos de corte se establecieron de acuerdo a la edad segn el manual de Gordon (5).

Como complemento para evaluar la capa-cidad de atencin y concentracin se uti-liz la Escala de Conners para padres ver-sin larga: (Conners Parent Rating Scale Revised-Long (CPRS-R: L) (6,7). Se consi-der la medicin de las subescalas corres-pondientes al Indice DSM IV Inatencin e Indice DSM IV total (7). El punto de corte fue un T-score de 65+ que de acuerdo al manual de Conners, da cuenta de sntomas propios del TDAH, con impacto e interfe-rencia signi!cativa en la vida del paciente (7).

Se administr la escala de Gra"ar modi!-cada a ambos grupos de estudio, con el ob-jeto de evaluar similitudes o diferencias en nivel socioeconmico (NSE).

Evaluaciones y Anlisis: Se analiz com-parativamente los resultados de las eva-luaciones administradas. Para evaluar el impacto de las morbilidades perinatales en las mediciones cognitivas y de atencin, se realizaron comparaciones de la media ob-tenida en el CIT al interior del GP con las siguientes condiciones: va de parto, gesta-cin mltiple, presencia de leuco malacia periventricular y hemorragia intracranea-na en la ecografa cerebral, enterocolitis

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necrotizante, sepsis clnica, ruptura prema-tura de membranas y oxgeno-dependencia a las 36 semanas.

Estadstica: El clculo y tamao de la muestra se realiz con una potencia de 0,80 y un nivel de signi!cacin de 0,05. Se estim un tamao de al menos 24 pa-cientes por cada grupo para cumplir es-tas condiciones. Para evaluar distribucin normal de las variables se utiliz prueba de Shapiro-Wilk, asumiendo como normales aquellas que aceptaban hiptesis nula. Las variables cuantitativas continuas que no tuvieron distribucin normal fueron resu-midas en medianas y su dispersin descrita en trminos de rango intercuartlico (RIC), y para la comparacin de stas se realiz prueba U de Mann Whitney. Aquellas va-riables cuantitativas continuas que tuvie-ron distribucin normal fueron resumidas en media y desviacin estndar, y la com-paracin de las mismas fue realizada me-diante prueba T de Student. Las variables dicotmicas fueron analizadas mediante la prueba exacta de Fisher o Test de Chi cuadrado segn el nmero de casos. Para comparar variables cuantitativas continuas entre s se realiz prueba rho de Pearson. Para comparar medias de variables cuanti-tativas continuas entre ms de dos grupos se utiliz ANOVA de una va y test post-hoc de Bonferroni. Se tom como un nivel de signi!cacin un error alfa del 5% (p


exclusivamente al GP, en cambio la distri-bucin en el rango normal, normal lento y limtrofe tiende a ser homognea entre GP y GC (Gr!co 2).

Al evaluar el grado de asociacin del CIT con las variables perinatales derivadas del programa de seguimiento del prematuro (sepsis, oxgeno-dependencia a las 36 se-manas, va de parto, gestacin mltiple, leuco malacia periventricular, enterocolitis necrotizante, ruptura prematura de mem-branas), se demostr diferencias signi!ca-tivas de la media del CIT en el grupo de prematuros que presentaron en el periodo neonatal sepsis clnica (p=0,01) y oxgeno-dependencia (p=0,03) a las 36 semanas. Los resultados de las medias obtenidas en las variables perinatales mencionadas y ni-vel de signi!cancia se observan en la Tabla 5.

Adicionalmente se intent realizar un mo-delo de regresin lineal mltiple cuya va-riable dependiente fuera el CI total, pero no se hallaron coe!cientes de regresin con signi!cancia estadstica tras evaluarse cada variable por separado a priori y tras aplicar mtodo stepwise a posteriori.

Evaluacin de Atencin: Prueba de Gor-don: Las habilidades de atencin y concen-tracin evaluadas mediante esta prueba, muestran que el GP present un desem-peo signi!cativamente menor que el GC en el ndice de respuestas correctas (gc) 30,02 (10,04ds) versus 37,10 (5,69ds); (p36) y en el ndice de distractibilidad (go) 14,65(10,16ds) versus 8,13 (6,20ds); (p 9) (Tabla 2). Escala de Conners (CPRS:R-L): no se ob-serv diferencias signi!cativas entre los grupos de estudio (T score>65); los indica-dores de DSM IV total y DSM IV inatento del GP versus GC fueron de 63,69,75(ds) versus 61,2 (10,65ds) y 61,8 (9,57ds) versus 58,9 (11,18 ds) respectivamente.

Al evaluar en el GP la relacin entre indi-

cadores de atencin sostenida (gc) y CIT, se encontr una asociacin dbil con un rho de Pearson de 0,33 (p


estudio a edad escolar. Esto ltimo plantea la necesidad de optimizar an ms los cui-dados intensivos neonatales, para as me-jorar el pronstico neurocognitivo de estos pacientes.

En relacin a la evaluacin de atencin sostenida y distractibilidad a travs de la prueba de Gordon, y en concordancia con lo reportado en la literatura (18, 19), am-bas estn signi!cativamente ms alteradas en el grupo prematuro que en el grupo control. Esto se correlacionara con la alta prevalencia (hasta un 25%) de TDAH que se observa en nios prematuros versus la poblacin general (7-12%). Sin embar-go al evaluar la sintomatologa de TDAH mediante escala de Conners para padres, no encontramos una concordancia con lo descrito previamente (19, 20); nuestros resultados no mostraron diferencias entre ambos grupos de estudio. Es posible que en este grupo de nios, las experiencias de su-frimiento, hospitalizaciones prolongadas y complicaciones mdicas, afecten e in"uya la percepcin subjetiva de la sintomatolo-ga de los hijos, a la vez que se reduzcan las expectativas parentales. La aplicacin de la misma prueba a profesores, procedimiento que no se pudo contemplar en el estudio, aportara a la objetividad de la observacin externa.

La base !siopatolgica que se ha asociado a di!cultades en la adquisicin de habili-dades cognitivas y/o atencionales de los ni-os prematuros se denomina actualmente encefalopata del prematuro y se re!ere al dao selectivo en el sistema nervioso cen-tral (SNC) del cerebro inmaduro: la leuco-malacia periventricular (en particular la

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forma no qustica) acompaada de dao neuronal/axonal de estructuras especi!cas (ncleos talmicos y ganglios basales). Es-tas estructuras son fundamentales para la mantencin del alerta y activacin de redes neuronales cortico-subcorticales respon-sables del procesamiento cognitivo (21). El cerebelo es otra estructura del SNC que se ha implicado en un espectro de funciones cognitivas, conductuales y socializadoras fundamentales para un adecuado desarro-llo neurolgico: se describen alteraciones del lenguaje expresivo (42%) y receptivo (37%), d!cits cognitivos (40%), conduc-tuales (34%) y resultados anormales en test para tamizaje de autismo (37%) entre otros (22).

El grupo de prematuros evaluado en este estudio, corresponde a una submuestra del total de nios nacidos prematuros en el pe-rodo de!nido, con un sesgo de seleccin dado por la zona de residencia geogr!ca, que no fue posible de evitar. Dicho esto, los resultados obtenidos muestran que en la edad escolar temprana los prematuros en comparacin a un grupo de trmino de similar edad, sexo, condiciones de escolar

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Revista Sopnia 2012-2