Research Collection

Doctoral Thesis

Development and Synthetic Applications of Hypervalent Iodine-Fluoroalkyl Reagents

Author(s): Matoušek, Václav

Publication Date: 2013

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-010556212

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DISS. ETH No. 21642

Development and Synthetic Applications of Hypervalent Iodine-

Fluoroalkyl Reagents

A dissertation submitted to

ETH ZURICH

for the degree of

Doctor of Sciences

presented by

VÁCLAV MATOUŠEK

Dipl. - Ing. (Institute of Chemical Technology, Prague)

born 9th January 1984

citizen of Czech Republic

accepted on the recommendation of

Prof. Dr. Antonio Togni, examiner

Prof. Dr. Erick M. Carreira, co-examiner

Zurich, 2013

Abstract

The present dissertation thesis deals with several research topics involving development and

use of cyclic hypervalent fluoroalkyl iodine(III)-reagents in electrophilic fluoroalkylation

reactions of a variety of nucleophiles.

The second chapter describes efforts in improving the current syntheses of the incresingly

popular electrophilic trifluoromethylation reagents on the basis of hypervalent iodine(III)

deveIoped in 2006 by Patrick Eisenberger. Simplified syntheses suited for safer large scale

preparation of these two hypervalent CF3-iodine reagents R4 and R5 are reported.

Scheme 1: Improved preparation of hypervalent CF3-iodine reagents

In both cases, the stoichiometric oxidants sodium metaperiodate and t-butyl hypochlorite

have been replaced by cheaper and easier to handle trichloroisocyanuric acid. Reagent R4

was accessed in a one-pot procedure from 2-iodobenzoic acid in 72% yield. Reagent R5 was

prepared via its fluoroiodane in a considerably shorter time and with no need of a precisely

defined temperature regime. Both syntheses were optimized for use on larger scale.

In the third chapter, α-trifluoromethylation of enolizable carbonyl compounds is described. In

its first part, diastereoselective trifluoromethylation of Evans-type acyloxazolidinones is

reported, a project conducted in collaboration with Dr. Dominique Cahard from INSA, CNRS,

Rouen, France. Acyl-oxazolidinones were deprotonated with LiHMDS and reacted with R4 to

give α-trifluoromethylated products in up to 91% combined isolated yields and 97:3 dr.

Scheme 2: Diastereoselective trifluoromethylation of acyl oxazolidinones

Use of sodium and potassium hexamethyldisilazide instead of LiHMDS led to inferior

reactivity and diastereoselectivities, giving an indication that the Lewis acidity and higher

oxophilicity of the Li cation might have been responsible for both reagent activation and

tighter chelation of reactive intermediates.The resulting isolated diastereopure products could

be further transformed into valuable products without racemization.

In the second part, a continuation of the project initiated by Dr. Raffael Koller was carried out.

A range of five- and six- membered lactones were transformed via their lithium enolates to

their trimethylsilyl ketene acetals and these were reacted in the presence of 1 mol %

TMSNTf2, a powerful silylating reagent, to the corresponding tertiary or quaternary α-

trifluoromethylated lactones in up to 96% isolated yield. The reaction was shown to be

particularly insensitive to steric bulk in the α-position. Aryl-substituted lactones generally

gave worse results, most likely as a result of diminished electron density of the

corresponding silyl ketene acetals.

Scheme 3: Trifluoromethylation of cyclic trimethylsilyl ketene acetals

In the fourth part of the third chapter, 3-substituted N-Boc-oxindoles were trifluoromethylated

with R4 or R5.

Scheme 4: Trifluoromethylation of N-Boc-3-alkyl-oxindoles

Upon lithiation with LDA, these substrates underwent trifluoromethylation with R4 in up to

70% NMR yield. Alternatively, these substrates could be also trifluoromethylated with R5 in

the presence of 10 mol % MgBr2-diethyl etherate in up to 76% NMR yield, giving access to

quaternary trifluoromethylated oxindoles. We speculated that Mg2+ salts play a dual catalytic

role - firstly, bidentate oxygen chelation of Boc-3-alkyl-oxindoles with Mg2+ cation leading to

enolization of the substrate and secondly, activation of R5 through coordination of its

alcoxide moiety. The reactions was shown to be relatively sensitive to the steric bulk of the R

group.

In the fourth chapter, a protocol for mild trifluoromethylation of N,N-disubstituted

hydroxylamines with R4 and R5 is described. The trifluoromethylation method was shown to

be tolerant towards a variety of functional groups, including nitriles, alcohols, ketones, esters,

amides, imides and nitrogen heterocycles.

Scheme 5: Trifluoromethylation of N,N-disubstituted hydroxylamines

The key step in achieving a clean reaction outcome is the activation of the CF3-reagent with

either TMSOTf or LiClO4 and partial or full deprotonation of the substrate with

tetramethylguanidine or LDA. Preliminary mechanistic studies suggest that the reaction

follows a radical pathway in which the deprotonated hydroxylamine and a Lewis or Brønsted

acid-activated CF3 reagent engage in a single electron transfer step generating a pair of

radicals which recombine to afford the desired product. The trifluoromethylation procedure

was successfully applied in the modification of secondary nitrogen groups of

pharmaceutically relevant targets (Fluoxetine and Mefloquine), affording new derivatives

containing a novel N-trifluoromethoxy moiety.

Scheme 6: Trifluoromethylation of hydroxylamines derived from pharmaceutically relevant targets

The fifth chapter describes the development and use of novel cyclic fluoroalkyl hypervalent

iodine reagents featuring different -CF2CF2R moieties, a project conducted in collaboration

with Dr. Petr Beier, Institute of Organic Chemistry and Biochemistry, Academy of Science of

Czech Republic, Prague. Using BrCF2CF2Br as the -CF2CF2-synthon source, the reported

compounds PhSCF2CF2SiMe3, PhSO2CF2CF2SiMe3, PhOCF2CF2SiMe3 and ImCF2CF2SiMe3

were synthetized. Using these fluoroalkylated silanes in the rapid fluoroiodane-based

Umpolung protocol whose basis was developed in the second chapter, novel hitherto

unknown reagents were synthetized in isolated yields up to 85%. The reactivity of these

reagents was shown to roughly parallel the known reactivity of R4 and R5. Using slightly

modified procedures developed for trifluoromethylation with R4 and R5, thiols,

hydroxylamines and phosphines were fluoroalkylated in good to excellent yields.

Scheme 7: Preparation of novel hypervalent iodine-fluoroalkyl reagents

Scheme 8: General reactivity of hypervalent fluoroalkyl-iodine reagents

In the last chapter, copper-catalyzed trifluoromethylation of terminal acetylenes is described.

Screening of optimal reaction conditions identified the combination 1 mol% CuCl, 1.2 mol%

1,10-phenantroline, 10 mol% benzyltriethylammonium chloride and 1 equiv R5 in MeCN to

give best results in trifluoromethylation of phenylacetylene in 70% NMR yield.

Scheme 9: Trifluromethylation of terminal acetylenes

Zusammenfassung der Dissertationsarbeit

Die vorliegende Dissertationsarbeit behandelt mehrere Forschungsthemen in Bezug auf die

Entwicklung und Anwendung von hypervalenten Fluoroalkyl Iod(III)-Reagenzien in

elektrophilen Fluoroalkylierungsreaktionen mit einer Reihe von verschiedenen Nukleophilen.

Das zweite Kapitel beschreibt die Verbesserung der bisherigen Synthesen der immer

populärer werdenden elektrophilen Trifluoromethylierungsreagenzien auf Basis vom

hypervalenten Iod(III), ursprünglich entwickelt in 2006 von Dr. Patrick Eisenberger.

Abbildung 1: Verbesserte Darstellung von hypervalent CF3-Iod Reagenzien R4 und R5

In beiden Fällen wurden die stöchiometrischen Oxidationsmitteln Natrium Metaperiodat und

t-Butyl Hypochlorit durch die wesentlich billigere und einfacher zu handhabende

Trichlorisocyanursäure ersetzt. Reagenz R4 wurde im Eintopfverfahren ausgehend von 2-

Iodobenzoesäure in 72% Ausbeute synthetisiert. Reagenz R5 wurde über sein Fluoroiodan

in erheblich kürzerer Zeit und ohne Notwendigkeit eines rigoros definierten

Temperaturgradienten dargestellt. Beide Synthesen wurden für den Einsatz im grösseren

Massstab optimiert.

Im zweiten Kapitel wird die α-Trifluoromethylierung von enolisierbaren Carbonylverbindungen

behandelt. In seinem ersten Unterteil, wird die diastereoselektive Trifluoromethylierung von

Evansschen Acyloxazolidinonen wird beschrieben, ein Projekt, das in Zusammenarbeit mit

Dr. Dominique Cahard aus INSA, CNRS, Rouen, Frankreich, durchgeführt wurde.

Acyloxazolidinone wurden mit LiHMDS deprotoniert und mit R4 unter Bildung von α-

trifluoromethylierten Produkten in kombinierten isolierten Ausbeuten bis zu 91% und

Diastereomerenverhältnissen bis 97:3 umgesetzt.

Abbildung 2: Diastereoselektive Trifluoromethylierung von Acyl Oxazolidin-2-onen

Die Verwendung von Natrium und Kalium Hexamethyldisilazid statt LiHMDS führte zu

schlechterer Reaktivität und Diastereoselektivität, ein möglicher Hinweis dafür, dass die

Lewis Acidität und Oxophilie des Lithium Kations einen Beitrag zu Reagenzaktivierung und

stabilerer Chelatisierung reaktiver Intermediate geleistet hat. Die resultierenden isolierten

diastereomerenreinen Produkte konnten weiter zu wertvollen Produkten ohne Racemisierung

ungesetzt werden.

Im zweiten Unterteil wird eine Fortsetzung des von Dr. R. Koller initiierten Projekten

beschrieben. Eine Reihe von fünf- und sechgliedrigen Laktonen wurde über ihre Li-Enolate

zu den Silylketenacetalen umgewandelt, und diese wurden anschliessend mit R5 in

Gegenwart von 1 mol% TMSNTf2, eines starken Silylierungsmittels, zu den entsprechenden

tertiären und quaternären trifluoromethylierten Laktonen in bis zu 96% isolierter Ausbeute

umgesetzt. Die Reaktion erwies sich als unempfindlich gegenüber der sterischen Hinderung

in α-Position. Arylsubstituierte Laktone gaben generell schlechtere Resulate,

meistwahrscheinlich als Konsequenz der verminderten Elektronendichte des

entsprechenden Silylketeneacetals.

Abbildung 3: Trifluoromethylierung von zyklischen Trimethylsilylketenacetalen

Im dritten Unterteil, 3-substituierten N-Boc-Oxindole wurden mit R4 und R5

trifluoromethyliert.

Abbildung 4: Trifluoromethylierung von 3-substituierten-N-Boc-Oxindolen

Nach Lithiierung mit LDA konnten diese Substrate mit R4 mit bis zu 70% NMR-Ausbeute

trifluoromethyliert werden. Alternativ konnten sie mit R5 in Gegenwart von 10 mol% MgBr2-

Diethyletherat in bis zu 76% NMR-Ausbeuten trifluoromethyliert werden, wobei quaternäre

trifluoromethylierte Oxindole isoliert werden konnten. Wir vermuten, dass Mg2+ Salze eine

doppelte Rolle spielen. Erstens führt bidentate Chelatisierung mit dem Mg2+ Kation zum

höheren Grad der Enolisierung des Substrats und zweitens zur Aktivierung von R5 durch

Koordinierung seiner Alkoxid-Gruppe.

Im vierten Kapitel wird ein Protokoll für die milde Trifluoromethylierung von N,N-

disubstituierten Hydroxylaminen mit R4 und R5 beschrieben. Die

Trifluoromethylierungsmethode hat sich durch eine gute Toleranz gegenüber einer Palette

verschiedener funktionellen Gruppen ausgezeichnet, inklusive Nitrile, Alkohole, Ketone,

Ester, Amide, Imide und Stickstoffheterozyklen.

Abbildung 5: Trifluoromethylierung von N,N-disubstituierten Hydroxylaminen

Der Schlüsselschritt in der Optimierung der Reaktion, sodass sie einen sauberen Ablauf

aufweist, war die simultane Aktivierung vom CF3-Reagenz mit entweder TMSOTf oder

LiClO4, und parzielle oder vollständige Deprotonierung des Substrats mit

Tetramethylguanidin oder LDA. Vorläufige mechanistische Experimente deuten darauf hin,

das die Reaktion auf einem radikalischem Wege abläuft, in dem das deprotonierte

Hydroxylaminsubstrat und Lewis oder Brønsted-Säure aktiviertes CF3-Reagenz in einem Ein-

Elektron-Übertragungsschritt ein Radikalpaar bilden, das unter Radikalrekombinierung das

gewünschte Produkt liefert. Die Trifluoromethylierungsprozedur wurde erfolgreich für die

Modifikation der sekundären Amingruppe der pharmazeutisch relevanten Moleküle Fluoxetin

und Mefloquin eingesetzt, und somit konnte man Derivate mit neuartiger N-Trifluoromethoxy

Gruppe erhalten.

Abbildung 6: Trifluoromethylierung von den von Arzneimitteln abgeleiteten Hydroxylaminen

Das fünfte Kapitel beschreibt die Entwicklung und Verwendung neuartiger zyklischen

fluoroalkylsubstituierten hypervalenten Iod (III)-Reagenzien mit unterschiedlichen -CF2CF2R

Gruppierungen, ein Projekt dass in Zusammenarbeit mit Dr. Petr Beier vom Institut der

Organischen Chemie und Biochemie der Akademie der Wissenschaften der Tschechischen

Republik in Prag, enstand. Unter Verwendung von BrCF2CF2Br als -CF2CF2- Synthonquelle,

wurden die bekannten Verbindungen PhSCF2CF2SiMe3, PhSO2CF2CF2SiMe3 und

ImCF2CF2SiMe3 wurden hergestellt. Diese fluoroalkylierten Silane konnten in der im zweiten

Kapitel ausgearbeiteten Fluoroiodan basierten Umpolung zu den entsprechenden bis jetzt

unbekannten hypervalenten Iod(III)-Reagenzien mit isolierten Ausbeuten bis zu 85%

umgesetzt werden. Im Allgemeinen liess sich beobachten, dass die Reaktivität dieser

Reagenzien grob der von R4 und R5 ähnelt. Unter Verwendung leicht modifizierter

Prozeduren, die ursprünglich für R4 und R5 entwickelt wurden, konnten Thiole,

Hydroxylamine und Phosphine in guten bis exzellenten Ausbeuten fluoroalkyliert werden.

Abbildung 7: Darstellung neuartiger hypervalent Iod-CF2CF2X Reagenzien

Abbildung 8: Allgemeine Reaktivität von hypervalenten Iod-CF2CF2X Reagenzien gegenüber Nukleophilen

Im letzten Kapitel wird die Kupfer-katalysierte Trifluoromethylierung von terminalen

Acetylenen beschrieben. Anhand vom Screening der optimalen Reaktionsbedingungen

wurde festgestelt, dass die Kombination von 1 mol % CuCl, 1.2 mol% 1,10-Phenantrolin, 10

mol% Benzyltriethylammonium Chlorid und 1 Äq R5 in MeCN die Trifluoromethylierung von

Phenylacetylen in bis zu 70% NMR Ausbeute ermöglichte.

Abbildung 9: Trifluoromethylierung von terminalen Acetylenen