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Risikofaktoren beim
Multiplen Myelom
Niels Weinhold
Risikofaktoren
Atlantisforschung.de
Grass et al., The Lancet 2009
Familiäres Risiko• Zwei – vierfach erhöhtes Risiko in
Angehörigen ersten Grades• Kein Lebensstil oder Umwelteinfluss
konsistent mit erhöhtem Risiko verknüpft• Hypothese: Vererbung von Niedrig-Risiko-
Keimbahn-DNA-Varianten-> Genomweite Assoziationsstudie
Grundlagen GWAS: 1
Single nucleotide polymorphisms (SNPs) V1
V2
Kopplungsungleichgewicht
Meiose Homologe Rekombination
Risiko-Variante
Linkage Block 1 Linkage Block 2
GSNP1 GSNP2 GSNP3 GSNP4ISNP1
ImputationtagSNP
Grundlagen GWAS: 2
> 100.000 SNPs
Manhattan Plot
Pvalue < 5 x 10-08
Multiples Testen
GWAS beim Multiplen Myelom• Kollaboration zwischen K. Hemminki (DKFZ Heidelberg), R.
Houlston (ICR, Sutton, UK), Gareth Morgan (ICR, Sutton,UK) und H.
Goldschmidt (Medizinische Klinik Heidelberg)
• Keimbahn-DNA aus mononukleären Zellen des peripheren Blutes
• Illumina Omni Express & HumanOmni-Quad BeadChips
• Bestätigung: Genotypisierung mittels PCR (KASPAR)
UK1371 MM Fälle vs. 5200 Kontr.
GER384 MM Fälle vs. 704 Kontr.
Meta-AnalyseUK: 1321 MM Fälle vs. 5199 Kontr.GER: 354 MM Fälle vs. 704 Kontr.
422.839 SNPs
Qualitäts-Kontrolle
Übersicht: erste GWAS beim Multiplen Myelom
TOP 3 SNPsUK Replikation: 169 Fälle vs. 927 Kontr.
Allel-spezifische PCR
QC: Herkunft der Proben
Norden
Süden
Osten Westen
Komponten-Analyse SNP XY involviert in Hautfarbe
Allel Frequenz
Fall/Kontroll-Studie:
Freq-Fall vs. Freq-Kontr
-> falsch positiv
• Rs6746082: Intron 12 von DTNB• Rs1052501: Exon 17 des ULK4 Gens (benigne Alanin zu Threonin Veränderung)
• Rs4487645: Intron 80 von DNAH11, LD-Block enthält 3′ Ende von CDCA7L (MYC-interagierendes Protein)
Zusätzliche deutsche Fälle und Kontrollen
UKhematology
centers
MRC MyelomaIX and XI
DSMM(Prof. Einsele,
Dr. Langer)
Übersicht: zweite GWAS beim Multiplen Myelom
P-Wert Grenzwert: < 5.0 × 10−6
• Rs10936599: H717H Polymorphismus in MYNN, LD umfasst TERC (Telomerase RNA component gene)
• Rs2285803: Intron 5 von PSORS1C1, LD umfasst zahlreiche Gene, HLA locus
• Rs4273077: Intron 2 von TNFRSF13B (TACI)• Rs877529: Intron 2 von CBX7 (Protein der Polycomb Gruppe)
• Rs6746082: DNMT3A
• Rs1052501: Exon 17 von ULK4, CTNNB1 in LD
• Rs10936599: TERC in LD
• Rs2285803: Intron 5 von PSORCS1C1, HLA Lokus
• Rs4487645: 3` Ende von CDCA7L in LD
• Rs4273077: Intron 2 von TNFRSF13B (TACI)
• Rs877529: Intron 2 von CBX7
Zusammenfassung Fall-Kontroll-Studie
• Nachweis der Vererbung von Risiko-Allelen und erste Einsicht in Entwicklung
• Loci erklären ~13% des familiären Risikos
• Molekulare Basis der Assoziation muss geklärt werden
Myc
Rolle bei der MM Entwicklung?Inherited variation
7 risk alleles 492 MGUS
CTRLS
Myeloma
Kaspar-PCR
? ?*
* Morgan G, et al. Nat Rev Cancer. 2012;12:335-48
MGUS MM
SNP OR OR
rs6746082 1.04 1.30
rs1052501 1.30 1.32rs10936599 1.05 1.35
rs2285803 1.18 1.30
rs4487645 1.21 1.24
rs4273077 1.58 1.28
rs877529 1.06 1.22
OR: odds ratio
GER UK
t(11;14) Fälle 179 108
Nicht-t(11;14) Fälle 711 662
Stratifizierte Analyse: t(11;14) Translokation
• Auch mit t(11;14) MGUS assoziiert -> Einfluss auf frühe Entwicklung
• Nicht mit Mantelzell-Lymphom assoziiert -> unterschiedliche ätiologische Basis
• Funktionelle Basis der Assoziation unklar
Bestätigung t(11;14) Assoziation
* Bochtler et al., Blood 2009
* Weinhold et al., Leukemia 2014
Danksagung
J. NickelE. DörnerE. EhrbrechtC. KrönerU. HegenbartS. SchönlandD. HoseA. SeckingerH. Goldschmidt
K. HemminkiA. FörstiB. ChenM.I. Da Silva FilhoC. Campo
G. MorganR. HoulstonD.C. JohnsonD. Chubb
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!!!