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RODRIGO MACHADO VIEIRA
PROGRAMA DE PESQUISA EM TRANSTORNOS DO HUMOR- LIM27
PROFESSOR ORIENTADOR DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PSIQUIATRIA-UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
NEUROQUÍMICA DAS COMORBIDADES EM PSIQUIATRIA
Edited by: Michael R. Von Korff, University of Washington School of Medicine, Seattle, 2009
Comorbidade Diagnóstica – dois ou mais transtornos cujos critérios diagnósticos se baseiam em sintomas não específicos
Comorbidade Prognóstica – quando a combinação de 2 transtornos facilita o aparecimento de um terceiro, como por exemplo, a maior chance de que um paciente com diagnóstico de depressão e ansiedade venha a apresentar o abuso ou dependência de álcool e drogas
Comorbidade Patogênica – quando um determinado distúrbio pode levar ao aparecimento de outro, e ambos podem ser etiologicamente relacionados
Modelos de Comorbidades em Psiquiatria
Comorbidades nos Transtornos Psiquiátricos
Transtornos de Humor e Psicoses
Manji et al 2000
Comorbidades mais comuns em Psiquiatria
Depressão e Enxaqueca
Alcoolismo e Transtorno Bipolar (também Dependência a Drogas)
Alcoolismo e Depressão
Depressão e Doença Cardiovascular
Depressão e Transtornos de Ansiedade Depressão e Dor
TDAH e Transtornos de HumorNIH, 2002
Abuso de Substância
Abuso de Alcool
Abuso de Maconha
Abuso Estimulantes
Abuso Cocaina
Abuso de Sedativos
Abuso de Opióides
T. De Ansiedade
Pânico/Agorafobia
Fobia Social
Fobia Simples
TOC
TEPT
TAG
Transtorno Alimentar
Bulimia Nervosa
Anorexia Nervosa
Comorbidades em Eixo I no Transtorno Bipolar
(Stanley Bipolar Treatment Network)
Mc Elroy et al 2001, Goodwin and Jamison 2007Mc Elroy et al 2001, Goodwin and Jamison 2007
0 10 20 30 40 50
Segundos-Mensageiros e Comorbidades em Psiquiatria
GDP
GTP
s
GTP
12
GTP
q
GTP
i
adenil ciclases Inibição AMPccanais iônicos
fosfodiesterasesfosfolipases
PLC-bDAGCa2+
PKC
Adenilciclases
Ca2+
canais iônicosPLC-b
adenil ciclase **
**
Múltiplos processos fisiológicos
**
**
From Gutkind
Depressão T. Bipolar Esquizofrenia
**** Tratamento das comorbidades**** Eventos adversos
Cascatas de Plasticidade Intracelular
MonoaminasGlutamato
GABANeuropeptídeos
Perda &Atrofia Celular
Perda da Resiliência Celular
Alvos para os tratamentos tradicionais
eficazes
Responsável pelas
“comorbidades?”
Principal alvo para T4, CORT
Cascatas de Plasticidade Intracelular: Relevância nas Comorbidades em
Psiquiatria
Neurobiologia das Comorbidades em Psiquiatria
-DEPRESSÃO E TRANSTORNOS DE ANSIEDADE
-DEPRESSÃO E DOENÇA CARDIOVASCULAR
-TRANSTORNO BIPOLAR E GOTA
Kessler et al 1999, Roy-Birne et al 2000
Comorbidade entre Depressão e Ansiedade: Neurobiologia Compartilhada ?
Primeira Linha no Tratmento dos Transtornos Ansiosos são
Antidepressivos
O Sistema Serotonérgico na Comorbidade Depressão e Transtornos Ansiosos
Psicofarmacologia na Comorbidade Depressão e Ansiedade: Papel Chave dos Sistemas Serotonérgico e
Noradrenérgico
Russell JM et al 2001, Silverstone et al 2002, Stahl et al 2007
Neurobiologia das Comorbidades em Psiquiatria
-DEPRESSÃO E DOENÇA CARDIOVASCULAR
Depressão e Doença Cardiovascular: Lidando com o
Problema
Integration of Evidence Article
Abnormal Function of MAO-A in Comorbid Major Depressive Disorder and Cardiovascular Disease: Pathophysiological and
Therapeutic Implications
Rodrigo Machado-Vieira, Carlos A Zarate Jr, Ellen Frank, Michael Thase, Alan Mallinger
AbstractThe association between Major Depressive Disorder (MDD) and cardiovascular disease (CVD)
is among the best described medical comorbidities. The presence of MDD increases the risk for cardiac admissions and death and increases healthcare costs in patients with CVD, and likewise, CVD affects the course and outcome of MDD. The potential shared biological mechanisms involved in these comorbid conditions are not well known. However, the enzyme monoamine oxidase-A (MAO-A), which has a key role in the degradation of catecholamines, has been associated with the pathophysiology and therapeutics of both MDD and CVD. Increased MAO-A activity results in the dysregulation of downstream targets of this enzyme, and thus affects the pathophysiology of both diseases. These deleterious effects include altered noradrenaline turnover, with a direct elevation in oxidative stress parameters as well as increased platelet activity and cytokine levels. These effects were shown to be reversed by MAO inhibitors. Here, a model describing a key role for the MAO-A in comorbid MDD and CVD is proposed, with focus on the shared pathophysiological mechanisms and the potential therapeutic relevance of agents targeting this enzyme.
Biol Psychiatry, submitted
MAO-ACÉREBRO CORAÇÃO
Disfunção/Dano Celular
Comorbidade entre Depressão e Doença Cardiovascular: Papel Chave da
MAO-A
Depressão Doença Cardiovascular
Estresse Oxidativo
Turnover Noradrenalina
Depleção de Monoaminas
Agregação Plaquetária
Disfunção HPA
Inflamação
Aumento NA(disfunção endotelial)
(aumento cortisol)(aumento citocinas)Dano mitocondrial
Efeitos dos Inibidores da MAO-A
Estresse Oxidativo
Turnover Noradrenalina
Depleção de Monoaminas
Agregação Plaquetária
Disfunção HPA
Inflamação
IMAO-A
Depressão e Doença Cardiovascular: MAO-A no
Cérebro e Periferia
Distribuição MAO-A
Cascatas de Plasticidade Intracelular
MonoaminasGlutamato
GABANeuropeptídeos
Perda &Atrofia Celular
Perda da Resiliência Celular
Alvos para os tratamentos tradicionais
eficazes
Responsável pelas
“comorbidades?”
Principal alvo para T4, CORT
Cascatas de Plasticidade Intracelular: Monoaminas na Depressão e Doença
Cardiovascular
Neurobiologia das Comorbidades em Psiquiatria
-TRANSTORNO BIPOLAR E GOTA (HIPERURICEMIA)
Therapeutic Efficacy of Allopurinol in Mania Associated With Hyperuricemia
A 43-year-old white man was admitted for treatment of his first manic episode. He had previous major depressive episodes that started when he was 25 years old and had a strong family history of bipolar disorder. Initial treatment included daily dosages of lithium 900 mg (level = 0,8 mEq/L) and haloperidol 15 mg for two weeks, without improvement, despite adequate compliance. Increase in lithium dosage was limited by side effects and divalproex sodium 500 mg three times daily was added gradually to the treatment (level = 92 mcg/mL). After three weeks with this treatment regimen, symptoms did not improve and he was still hyperactive, irritated, and presenting insomnia, pressure of speech, and grandiose ideas (Young Mania Rating Scale [YMRS] score = 36). Physical and laboratory investigations performed were normal, except for hyperuricemia (level = 9.9 mg/100 ml). At this stage, risperidone 2 mg twice daily was included in the treatment, without improvement after two weeks (YMRS score = 35). Serum lithium and uric acid presented no changes compared to the first screening. Subsequently, adjunctive treatment with allopurinol 300 mg daily was initiated. Three days later, the patient presented important remission of insomnia and within two weeks he became calmer and presented remission of agitation, aggressive behavior, and flight of ideas (YMRS score = 11). Uric acid declined to normal levels (6.9 mg/100 ml).
A 42-year-old woman was admitted with treatment-refractory mania taking daily dosages of lithium 1200 mg (level = 1,0 mEq/L), divalproex sodium 2250 mg (level = 92 mcg/mL), and haloperidol 15 mg for at least one month before admission. She reported feeling euphoric, powerful, with less need for sleep, pressure of speech, hyperactive, and hypersexual (YMRS score = 36). Similar episodes had occurred since the age of 32 and symptoms had been worsening even with adequate compliance with medications. No medication had been used for hyperuricemia (level = 10,2 mg/100 ml) presented at baseline. Given our previous successful experience in the case above, allopurinol 300 mg daily was added. During the next five days, symptoms did not improve (YMRS score = 33) and hyperuricemia was still present (level = 9,7 mg/100 ml). Symptoms then started to diminish gradually and after three weeks with allopurinol; she was calmer and her sleep improved (YMRS = 17), but she still described herself feeling happy. Uricemia decreased to normal levels (7,7 mg/100 ml), along with a slight increase in the hepatic function tests (glucose oxidase test and glutamyl transpeptidase). The only reported side effect was mild memory worsening.
Machado-Vieira et al, J Clin Psychopharmacol 2001
Disfunção Purinérgica no Transtorno Bipolar
1859- Lítio demonstrou dissolver pedras de urato
Século 19: diátese do ácido úrico, predisposição a reumatismo, doença cardiovascular e transtornos mentais
1896 Carl Lange- depressão e excitação periódica‘’ e sais de lítio
John Cade em 1949 injetou lítio (urato) e observou que guinea pigs “acalmavam”
Remissão dos sintomas maníacos associados com maior excreção de ácido úrico (Anumonye et al 1968)
Dados genéticos sugerem disfunção purinérgica no THB (Barden et al 2006; Lucae et al 2006)
Lesh-Nyhan Syndrome é uma doença rara do metabolismo purinérgico (ausência da enzima HPRT); distonia, disartia, retardo mental, e auto-agressão
• Purinas exercem um papel chave no metabolismo energético e na regulação de neurotransmissão (ATP + adenosina)
• Adenosina é um neuromodulador amplamente distribuído, atuando pelos receptores Adenosina-A1 e A2
• Agonistas da adenosina apresentam efeitos:– sedativos – anticonvulsivante – anti-agressividade – antipsicótico
deaminase deaminase
deaminasedeaminase
deaminasedeaminase
AMP IMP XMP GMP
Adenosine Inosine Xanthosine Guanosine
Purine nucleotide phosphorylase
Purine nucleotide phosphorylase
Xanthine Oxidase
Xanthine Oxidase
Uric Acid
Adenine Hypoxanthine Xanthine Guanine
Vias do Sistema Purinérgico
Alopurinol e Dipiridamol
• Dois fármacos comercialmente disponíveis
Alopurinol (Zyloprim, Progout): xanthine oxidase inhibitor for gout
• decreases production of uric acid, superoxide, & hydroxide peroxide
Dipiridamol (Persantin): adenosine reuptake inhibitor (inhibits platelet aggregation)
• increases extracellular concentrations of both endogenous and exogenous adenosine
A double-blind, randomized, placebo-controlled 4-week study on the efficacy and safety of the
purinergic agents allopurinol and dipyridamole in acute bipolar mania
Allopurinol (600 mg/day)+
Lithium 600-900 mg/
Double Blind Phase4 weeks
Drug Free Period7 days
Placebo + Lithium 600-900 mg/d
Machado-Vieira et al. J Clin Psychiatry 2008
Dipyridamole (200 mg/day)+
Lithium 600-900 mg/d
Inclusion Criteria-Dx of bipolar disorder-Current episode manic with or without psychotic features (YMRS 22)
Exclusion Criteria-Rapid cycling in past 12 months-Current mixed episode-History of nonresponse to to lithium-Current axis I psychiatric disorder other than BD
N=45
N=50
N=46
YMRS scores during the four week follow-up period
Allopurinol
Dipyridamole
Placebo
Lithium +
0 1 2 3 4
Week
0
10
20
30
40
YM
RS
* *
Machado-Vieira et al. J Clin Psychiatry 2008
Mudanças na Sintomatologia Maníaca e Associação com Níveis
de Ácido Úrico
-60
-40
-20
0
20
YMRS
Cha
nge
Allopurinol Dipyridamole
Placebo
-6.0 -4.0 -2.0 0.0 2.0 4.0
Uric Acid Change
-60
-40
-20
0
20
YMRS
Cha
nge
Allopurinol
(r=.39, p=.01)
Machado-Vieira et al. 2008
Aumento nos Níveis de Ácido Úrico durante Episódios Maníacos
(F = 28.12, df = 42, p < 0.001)
Salvadore et al, Progress in Neuro-Psychopharmacol and BiolPsychiatry, 2010
Perspectivas
Pesquisas Biológicas avaliando Comorbidades
Critérios Diagnósticos (DSM-V...)
Pesquisa Clínica em Comorbidades
Base Genética (Co-Transmissão?) dos Transtornos Mentais Comórbidos
Diagnóstico e Biologia das Comorbidades Psiquiátricas e Médicas Gerais
Novos Alvos Terapêuticos
Obrigado