Ruolo della consulenza genetica nella caratterizzazione clinica del

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI FIRENZE

Sede Federata dell’Università degli Studi di Siena

Scuola di Specializzazione in Genetica Medica

Ruolo della consulenza genetica nella caratterizzazione clinica del

soggetto adulto

Relatore: Candidato: Prof.ssa Alessandra Renieri Dott.ssa Laura Dosa

Coordinatore della sede federata di Siena Prof.ssa Alessandra Renieri

Direttore della Scuola di Specializzazione Prof.ssa Sabrina Giglio

Anno Accademico 2012/2013

…Per Aspera ad Astra …

INDICE

1. La Consulenza Genetica ..............................................................pag. 5

2. Esperienza clinica complessiva ................................................. pag. 13

2.1 Consulenze preconcezionali ................................................................... pag. 15

2.2 Consulenze prenatali ............................................................................. pag. 17

2.3 Consulenze postnatali: pazienti con disabilità intellettiva isolata

o sindromica ................................................................................................ pag. 19

2.4 Consulenze postnatali: altre patologie .................................................. pag. 21

2.5 Consulenze oncologiche ......................................................................... pag. 25

3. L’impatto della consulenza genetica nella valutazione del soggetto

adulto ............................................................................................ pag. 27

4. Casi Clinici ................................................................................pag. 35

4.1 Pazienti adulti con disabilità intellettiva sindromica ............................ pag. 36

4.1.1 Caso 1 ............................................................................................. pag. 39

4.1.2 Caso 2 ............................................................................................ pag. 43

4.1.3 Caso 3 ............................................................................................ pag. 48

4.2 Pazienti adulti affetti da neoplasie ereditarie ......................................... pag. 53

4.2.1 Caso 4 ............................................................................................. pag. 55

4.2.2 Caso 5 ............................................................................................ pag. 59

4.3 Pazienti adulti affetti da patologie neurologiche ereditarie ad esordio

tardivo ................................................................................................... pag. 62

4.3.1 Caso 6 ............................................................................................ pag. 63

5. Discussione .............................................................................. pag. 66

6. Bibliografia ................................................................................ pag. 72

7. Pubblicazioni scientifiche ......................................................... pag. 88

7.1 Advances in Alport syndrome diagnosis using next-generation

sequencing ................................................................................................... pag. 89

7.2 Xq28 duplications including MECP2 in five females: Expanding the

phenotype to severe mental retardation ..................................................... pag. 98

7.3 Huntington's disease gene expansion associates with early onset

nonprogressive chorea ................................................................................ pag. 109

7.4 Ambiguous external genitalia due to defect of 5-α-reductase in seven Iraqi

patients: prevalence of a novel mutation .................................................... pag. 111

7.5 Unbiased next generation sequencing analysis confirms the existence of

autosomal dominant Alport syndrome in a relevant fraction of cases ...... pag. 116

7.6 Pregnancy in Alport syndrome: a report of two differently-evolving

cases. ........................................................................................................... pag. 123

8. Ringraziamenti ....................................................................... pag. 127

1. LA CONSULENZA GENETICA

La consulenza genetica rappresenta primariamente un delicato processo

comunicativo che viene guidato dal genetista clinico; esso costituisce infatti uno

strumento essenziale ed irrinunciabile attraverso il quale i pazienti affetti da una

malattia geneticamente determinata, o i loro familiari, ricevono le informazioni

relative alle peculiarità, alle modalità di trasmissione, al rischio di ricorrenza, alle

possibili terapie e alle opzioni riproduttive che concernono la loro condizione

[Fraser F.C., 1974]. I soggetti principali attorno ai quali prende forma la valutazione

genetica sono rappresentati dal consultando, ossia l’individuo che afferisce alla

consulenza per ricevere chiarimenti in merito ad uno specifico quesito clinico, ed il

probando, ossia il membro affetto della famiglia; in alcune situazioni tali figure

possono coincidere nella stessa persona. La procedura conoscitiva ed informativa

della consulenza genetica prevede la raccolta approfondita dell’anamnesi personale

e familiare del consultando/probando ed ha l’obiettivo di far comprendere i risvolti

diagnostici, la prognosi, le modalità di assistenza e terapia ed il rischio di ricorrenza

nei familiari, al fine di organizzare eventuali azioni preventive e raggiungere una più

cosciente pianificazione familiare [Harper P.S., 2004]. Gli elementi fondamentali

che costituiscono il nucleo della consulenza genetica sono rappresentati dallo studio

degli aspetti clinici e diagnostici senza tralasciare la raccolta dei dati anamnestici

familiari con la compilazione dell’albero genealogico, dalla individuazione delle

modalità di trasmissione ereditaria con la conseguente stima del rischio di

ricorrenza, dal processo comunicativo ed empatico con i consultandi che deve

includere la spiegazione delle opzioni disponibili e dei provvedimenti terapeutici e,

infine, dal supporto necessario al fine di effettuare una scelta consapevole

[Rantanen E. et al, 2008].

-Raccolta dati anamnestici personali e familiari e costruzione

dell’albero genealogico:

La consulenza genetica si articola in più sedute, generalmente una pre-test ed

una post-test genetico. Il primo incontro consente al consulente genetista di

prendere in esame la motivazione della richiesta di consulenza e, sulla base del

quesito diagnostico, di orientare specificamente la raccolta delle informazioni

cliniche necessarie. A tale scopo si procede ad una dettagliata registrazione della

storia medica personale del probando, avvalendosi di cartelle cliniche e delle varie

documentazioni sanitarie. Non minore attenzione viene prestata alla annotazione

delle informazioni cliniche relative ai diversi componenti familiari tramite la

ricostruzione dell’albero genealogico. Molto spesso infatti la codifica delle

informazioni genetiche tramite un codice grafico riconosciuto (Fig. 1) permette di

esprimere in maniera immediata, sintetica ed efficace l’informazione genetica,

rispetto ad un lungo ed elaborato elenco di informazioni.

Figura 1: Simboli comunemente utilizzati nella ricostruzione di un albero genealogico

La ricostruzione dell’albero genealogico dovrebbe articolarsi in almeno tre

generazioni e il suo scopo principale è quello di fornire una testimonianza

immediata ed inequivocabile delle informazioni genetiche di una specifica famiglia.

In alcuni tipi di consulenze, con particolare riferimento alle dismorfologiche,

l’esame obiettivo cui si associa la misurazione dei parametri antropometrici e la

raccolta di materiale fotografico del probando a diverse età, rappresentano il fulcro

del processo. Un'accurata documentazione dei parametri auxologici e delle

caratteristiche faciali e somatiche, permette infatti di orientare il clinico

nell’inquadramento diagnostico del probando. Al termine della prima seduta

possono essere inoltre richieste ulteriori visite specialistiche nel probando e nei

familiari per confermare o escludere altri eventuali segni minimi della malattia.

I dati derivanti dalla raccolta anamnestica e dai dati clinici permettono, fin

dalla prima valutazione, di stimare il rischio di ricorrenza, ossia la possibilità che

una condizione patologica a base genetica presente nell’albero genealogico in uno o

più soggetti, si manifesti in altri membri appartenenti al gentilizio. Il calcolo del

rischio si basa sull’accertamento della modalità di trasmissione della condizione, sui

dati strumentali e di laboratorio disponibili e sulla posizione del probando

all’interno dell’albero genealogico; può essere espresso sotto forma di percentuale o

di frazione.

- Inquadramento diagnostico e test genetici

L’appropriato inquadramento diagnostico della situazione clinica in esame

costituisce la condicio sine qua non per il conseguimento di una corretta consulenza

genetica. In alcuni casi la diagnosi può essere esclusivamente clinica, ovvero basata

sulla valutazione del genetista clinico insieme ai dati derivanti dalle indagini

strumentali, in assenza di analisi genetiche a disposizione per la conferma. In altri

casi la diagnosi è raggiungibile tramite l’impiego di test genetici; infatti, grazie al

continuo progredire delle metodiche di laboratorio, alcune diagnosi che

precedentemente erano possibili solo clinicamente, hanno la possibilità di trovare

conferma grazie ad analisi genetiche. Per test genetico si intende l'analisi a scopo

clinico di DNA, RNA, cromosomi, proteine, metaboliti o altri prodotti genici per

evidenziare genotipi, mutazioni, fenotipi o cariotipi correlati o meno con patologie

genetiche umane [www.iss.it]. I test genetici possono essere schematicamente

suddivisi nelle seguenti categorie:

-Test diagnostici (o sintomatici): finalizzati alla conferma di una diagnosi clinica o

alla caratterizzazione di un quadro patologico sospettato, ma non definitivamente

inquadrato dalla obiettività clinica, in un individuo già affetto. Possono essere

effettuati durante il periodo prenatale o durante tutto l'arco della vita post-natale.

Talora un test diagnostico consente anche di effettuare valutazioni sulla prognosi

della patologia in esame. Infatti, nel test diagnostico la caratterizzazione delle varie

mutazioni e la successiva correlazione fenotipo-genotipo consentono spesso di

attribuire, a determinati genotipi, quadri clinici caratterizzati da gradi variabili di

gravità e diverso decorso.

-Test presintomatici: identificano una mutazione, in un soggetto asintomatico al

momento del test, che inevitabilmente porta alla comparsa di una malattia nel corso

della vita (malattie ad esordio tardivo). Il risultato del test genetico può consentire

di ridurre morbilità e/o mortalità, qualora siano disponibili forme di prevenzione

secondaria o adeguate terapie. Spesso la disponibilità di un test genetico non si

accompagna ad una migliore capacità di gestione clinica. Tuttavia, anche in questi

casi, la disponibilità di un test genetico potrebbe essere di aiuto per l'individuo a

rischio; infatti i risultati potrebbero fornire informazioni utili nell'effettuare scelte

su alcuni importanti aspetti della vita.

-Test predittivi di suscettibilità genetica: consentono l’individuazione di genotipi

che, in seguito all’esposizione a fattori ambientali scatenanti, comportano un rischio

più grande di sviluppare una determinata patologia.

-Test per l’identificazione degli eterozigoti: consentono di identificare gli eterozigoti

a livello di popolazione. Queste indagini finalizzate alla prevenzione della nascita di

omozigoti, quando effettuate in maniera corretta e soprattutto se associate ad una

larga diffusione dell'informazione, hanno avuto il risultato di ridurre l'incidenza

della patologia in esame.

-Test di Genetica Forense: riguardano l’accertamento di paternità o l’attribuzione di

tracce biologiche a determinati individui, con un grado di probabilità molto elevato.

Tali analisi si fondano sulla presenza nel genoma umano di un numero

straordinariamente elevato di regioni polimorfiche e di marcatori utili a riconoscere

tali regioni.

Tappa indispensabile ed obbligata che deve precedere l’esecuzione di

qualsiasi test genetico, è rappresentata dall’acquisizione del consenso informato. Si

tratta di un “accordo” che viene stipulato tra consulente e consultando per procedere

con il test genetico e si basa sulla conoscenza di ciò che il test stesso comporta e le

sue probabili conseguenze. I punti che devono essere illustrati al paziente per far sì

che venga acquisito un consenso informato devono immancabilmente

comprendere: lo scopo per il quale si effettua il test, senza tralasciare i limiti

dell’analisi stessa; i benefici e gli svantaggi derivanti dall’esito, in particolare è bene

sottolineare le implicazioni che il risultato può avere sulla salute del paziente stesso,

sulle scelte riproduttive e di impiego lavorativo e l’impatto sulle relazioni con i

familiari; la modalità e la tempistica della comunicazione degli esiti; i mezzi che

assicurano la privacy dei dati clinici e genetici. E’ ovvio che il processo di

somministrazione del consenso deve essere adattato alle capacità di comprensione

e al livello culturale dei pazienti con lo scopo di fornire informazioni chiare, semplici

ed oggettive.

-Comunicazione dei risultati e calcolo del rischio

Il successo di ogni consulenza dipende primariamente dal rapporto

comunicativo che si instaura tra medico e paziente. Le capacità relazionali del

genetista permettono di stabilire un rapporto di ascolto e di mediazione e di

assicurare al consultando gli strumenti necessari per compiere delle scelte

consapevoli ed autonome. In questa direzione, la “non-direttività” rappresenta il

dogma centrale della consulenza genetica e risiede nella capacità di far comprendere

che non esistono delle decisioni universalmente corrette o errate, ma delle scelte che

risultano essere giuste in funzione della specifica situazione del consultando.

Nell’applicare la non direttività nel processo di consulenza genetica, va enfatizzato

non tanto l’atteggiamento del non dare consigli, ma un altro suo aspetto, ossia la

promozione di un funzionamento autonomo della persona. La non direttività deve

essere intesa come l’insieme delle procedure atte a promuovere nella persona

l’autonomia decisionale ed a rinforzare il senso di controllo sugli eventi di vita che

l’hanno condotta in consulenza [Clarke A.J., 1997].

Per supportare il paziente nel suo percorso, è buona pratica clinica esaminare

preliminarmente le implicazioni di un risultato positivo o negativo con il soggetto

stesso, prima dell'esecuzione del test. Al momento della comunicazione del risultato,

in special modo quando il risultato dell’indagine genetica potrebbe avere un

significativo impatto emotivo sul consultando, la consegna del referto dovrebbe

avvenire in presenza di un consulente psicologo e/o di altre figure specialistiche di

riferimento al fine di fornire informazioni complete e per chiarire dubbi o concetti

non compresi da parte del consultando. E’ dunque preferibile che la comunicazione

del risultato di un test venga effettuata in un nuovo incontro di consulenza genetica,

generalmente da chi ha gestito la fase precedente il test.

Oltre alla comunicazione verbale e diretta del risultato del test, viene fornita

al paziente una relazione scritta che circostanzi l’esito del test genetico effettuato,

fornendone una interpretazione in termini di entità dei rischi per il probando e per

i familiari. La relazione rappresenta un valido strumento che permette di aumentare

la percezione della diagnosi e delle sue implicazioni da parte del paziente e dei suoi

familiari e rende possibile la trasmissione invariata dell’informazione nell’ambito

della famiglia. Rappresenta inoltre un mezzo chiaro di comunicazione con il medico

di medicina generale e con gli altri specialisti. Non di meno, l’epicrisi genetica è un

documento atto all’ottenimento di specifiche prestazioni previdenziali e di

esenzione dalla spesa sanitaria.

In conclusione la consulenza genetica è dunque un atto medico che non si

rivolge solo al probando ma all’intero gentilizio; si tratta di un approccio che non

vuole essere affatto direttivo, non potendo e non dovendo influenzare le possibili

decisioni del probando o della famiglia. Le sessioni di acquisizione dei dati,

comunicazione dei risultati e valutazione del rischio globale dovrebbero infatti

fornire ai richiedenti gli strumenti necessari e sufficienti per effettuare scelte

consapevoli. Dalle prime valutazioni viene determinato il rischio di ricorrenza; una

migliore definizione del rischio si ottiene ovviamente alla conclusione del test

genetico avviato. La fase finale è rappresentata dalla comunicazione degli esiti delle

indagini genetiche e le possibili conseguenze al probando o ai suoi familiari (Fig. 2).

I motivi principali per cui è indicata una consulenza genetica sono:

- storia di infertilità di coppia ed aborti ripetuti

- gravidanze a rischio per cromosomopatie e/o malattie monogeniche

- esposizione a teratogeni in gravidanza

- difetti congeniti e/o disabilità intellettiva

- malattia ereditaria nota o sospetta in un paziente o in una famiglia

- test genetici predittivi di malattia ad insorgenza nell’adulto

- storia familiare di neoplasie con esordio precoce.

Figura 2: Il modello dei rapporti reciproci nel processo della consulenza genetica. (Da Veach et al, 2007)

2. ESPERIENZA CLINICA COMPLESSIVA

Il periodo formativo in Genetica Medica si è svolto nella Scuola di

Specializzazione presso la U.O.C Genetica Medica del Policlinico Universitario

“Santa Maria alle Scotte” di Siena, diretta dalla Prof.ssa Alessandra Renieri. Nel

corso dei cinque anni di studi, l’attività di specializzazione si è primariamente rivolta

alla consulenza genetica. Tale approccio ha consentito di ampliare conoscenze e

competenze attraverso un’ampia casistica di patologie genetiche, valutate attraverso

l’attiva partecipazione ad oltre 1000 consulenze genetiche.

L’attività clinica ha consentito quindi di annoverare una variegata pluralità

di casi spaziando dalle consulenze preconcezionali e prenatali a quelle postnatali.

Ciò ha richiesto una fattiva dedizione e un impegno costante grazie ai quali sono

state gettate le fondamenta per la graduale formazione di un bagaglio di capacità

analitiche e interpretative. La consapevolezza e la padronanza acquisite hanno

permesso una appropriata e corretta gestione delle valutazioni cliniche.

2.1. CONSULENZE PRECONCEZIONALI

Le consulenze genetiche preconcezionali (Tab. 1) sono per lo più rivolte a

coppie con problemi di fertilità, in attesa di sottoporsi a tecniche di procreazione

medicalmente assistita (PMA), o coppie con aborti spontanei ricorrenti. Lo scopo di

tali consulenze è quello di valutare se la causa dell’infertilità o della poliabortività di

coppia possa essere imputabile ad un’eziologia genetica, procedendo in tal caso con

indagini genetiche mirate.

Specificamente nei protocolli di PMA, in presenza di determinati elementi

clinici ed anamnestici indagabili dal genetista, vengono raccomandate l’analisi del

cariotipo e la ricerca di mutazioni a carico del gene CFTR, responsabile di forme

classiche o attenuate di fibrosi cistica, per entrambi i membri della coppia, mentre

per il partner maschile si effettua anche la ricerca delle microdelezioni del

cromosoma Y. Nelle coppie con abortività ripetuta, risulta indicata l’effettuazione

del cariotipo in entrambi i partners.

In altri casi le consulenze hanno riguardato coppie con patologie genetiche

che segregano nella famiglia o coppie di consanguinei per una migliore definizione

dei rischi di ricorrenza di condizioni genetiche.

Tabella 1: Consulenze preconcezionali

TIPOLOGIA NUMERO

Infertilità

Poliabortività

Familiarità per aneuploidie, traslocazioni e micro-

riarrangiamenti cromosomici

Rischio di ricorrenza per s. di Alport

Azoospermia

Precedente feto con malformazioni

Rischio di ricorrenza per Beta-Talassemia

Rischio di ricorrenza per s. di Rett

Rischio di ricorrenza per Ipoacusia Ereditaria

Rischio di ricorrenza per s. della X fragile

Rischio di ricorrenza per FSHD

Rischio di ricorrenza per distrofia corneale

Rischio di ricorrenza per DMD

Rischio di ricorrenza per Gangliosidosi GM2

Rischio di ricorrenza per encondromatosi

Rischio di ricorrenza per disostosi spondilo-costale

63

38

11

9

9

7

5

5

4

1

1

1

1

1

1

1

TOTALE 158

2.2 CONSULENZE PRENATALI

Le consulenze genetiche prenatali (Tab. 2) sono rivolte a coppie a rischio di

malattia genetica (cromosomica o monogenica), al fine di acquisire informazioni

riguardanti il rischio di ricorrenza della condizione nella gravidanza in corso per una

scelta consapevole relativamente all’esito della gravidanza stessa (prosecuzione od

interruzione). Si prende in esame con la coppia la possibilità di procedere con

metodiche di diagnosi prenatale non invasiva (ecografia, test di screening) e/o

invasiva (villocentesi/amniocentesi), considerando rischi, limiti e benefici di

entrambe.

In particolare, per l’accesso alla diagnosi prenatale invasiva devono essere

soddisfatte due condizioni: 1) la malattia che si intende diagnosticare deve essere

identificabile in utero mediante un test specifico; 2) devono sussistere fattori di

rischio genetico per la gravidanza di entità tale da giustificare un test prenatale

invasivo.

L’indicazione principale per la consulenza genetica prenatale è rappresentata

dall’età materna avanzata (età al parto pari o superiore a 35 anni), che correla con

un rischio aumentato di cromosomopatia nella prole. Altre indicazioni sono

rappresentate da:

- precedente figlio con patologia cromosomica;

- genitore portatore di un riarrangiamento cromosomico bilanciato;

- genitori portatori di una mutazione responsabile di una malattia autosomica

recessiva;

- genitore portatore di una mutazione responsabile di una malattia autosomica

dominante;

- madre portatrice di una mutazione responsabile di una malattia X-legata;

- precedente figlio con difetto di chiusura del tubo neurale;

- malformazioni ecografiche fetali e/o ritardo di crescita intrauterino (IUGR);

- aumento del rischio di cromosomopatia fetale (>1:250), per positività al test di

screening.

Tabella 2: Consulenze prenatali

TIPOLOGIA NUMERO

EMA

Test di screening positivo

Esposizione a teratogeni

Rischio di ricorrenza per Beta-Talassemia

Malformazione fetale ecografica

Precedente figlio con cromosomopatia

Feto con anomalia cromosomica

Familiarità per cromosomopatia

Familiarità per ID

Precedente figlio con malformazioni

Rischio di ricorrenza per Fibrosi Cistica

Rischio di ricorrenza per Ipoacusia Ereditaria

Rischio di ricorrenza per s. di Alport

Rischio di ricorrenza per s. di Rett

Rischio di ricorrenza per Neurofibromatosi I

Rischio di ricorrenza per MEN1

Rischio di ricorrenza per Retinoblastoma

Rischio di ricorrenza per s. di Langer Giedion

Rischio di ricorrenza per Epidermolisi Bollosa

Rischio di ricorrenza per Favismo

Rischio di ricorrenza per Alfa-Talassemia

Rischio di ricorrenza per ARSACS

Rischio di ricorrenza per Ipocondroplasia

Rischio di ricorrenza per s. della X fragile

Rischio di ricorrenza per m. di CMT 1

Rischio di ricorrenza per s. da iperaccrescimento

Prenatale in donna con APECED

Prenatale in donna con esadattilia

Prenatale in donna con Sclerosi Multipla

Ovodonazione

228

22

15

12

7

7

6

5

5

4

4

4

3

2

2

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

TOTALE 341

2.3 CONSULENZE POSTNATALI: PAZIENTI CON DISABILITÀ

INTELLETTIVA ISOLATA O SINDROMICA

Le consulenze genetiche postnatali rappresentano percentualmente la

porzione maggiore degli accessi alla valutazione del genetista (Tab. 3).

Il bacino di utenza più rilevante è rappresentato da pazienti in età pediatrica

con un quadro clinico caratterizzato da disabilità intellettiva e/o disturbo pervasivo

dello sviluppo associati in misura variabile ad altre anomalie congenite

maggiori/minori. L’insieme costituito dalla puntuale raccolta dei dati anamnestici e

da uno scrupoloso esame obiettivo, volto alla individuazione di caratteristiche faciali

o somatiche peculiari, rappresenta il cardine sul quale viene imperniata la

consulenza allo scopo di riconoscere le sindromi genetiche note. Al termine della

valutazione si procede con la richiesta di test genetici mirati, qualora disponibili, per

la verifica del corretto inquadramento clinico. L’individuazione della eziologia della

condizione in esame permette al genetista di fornire ai familiari del probando una

migliore stima del rischio di ricorrenza della patologia in famiglia. Inoltre, sebbene

nella maggior parte dei casi la diagnosi genetica non influenza la terapia, può

perfezionare e adattare il follow-up del paziente.

Tra le sindromi genetiche note, l’attività clinica si è rivolta in particolar modo

ai pazienti affetti da sindrome di Cohen e alle pazienti affette da forme classiche e

varianti di sindrome di Rett, sindromi di cui l’U.O.C. di Genetica Medica di Siena è

centro di riferimento nazionale ed internazionale.

Nei casi in cui non è stato possibile porre uno specifico sospetto diagnostico,

l’impiego dell’analisi di array-CGH ha consentito di individuare sindromi emergenti

da microdelezione/microduplicazione [Bijlsma E.K. et al, 2012], riarrangiamenti

complessi e regioni di suscettibilità che possono intervenire come cofattori nello

sviluppo del quadro clinico.

Tabella 3: Consulenze postnatali: pazienti con disabilità intellettiva isolata o sindromica

TIPOLOGIA NUMERO

Altre forme di disabilità intellettiva isolata o sindromica

Sindromi da microdelezione/microduplicazione

Sindrome di Rett

Sindromi da iperaccrescimento

Regioni genomiche di suscettibilità

Sindrome di Cohen

Sindromi da disturbo della migrazione neuronale

Sindrome di Pitt-Hopkins

Riarrangiamenti cromosomici complessi

Sindrome di Noonan

Sindrome da deficit di creatina

Sindrome di Pallister-Killian

Sindrome di Floating-Harbor

Sindrome di Waardenburg

Sindrome di Coffin-Siris

Sindrome di Nicolaides-Baraitser

Sindrome di Silver-Russell

Mucopolisaccaridosi di tipo I

Sindrome di Fabry

238

16

14

6

6

5

5

2

2

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

TOTALE 304

2.4 CONSULENZE POSTNATALI: ALTRE PATOLOGIE

Le consulenze genetiche postnatali si rivolgono a persone affette da patologie

a prevalente interessamento neurologico e/o muscolare [Dosa L., Malandrini A. et

al, 2013] o di altri organi e apparati (scheletrico, oculare, cardiaco, polmonare,

renale o cutaneo) (Tab. 4).

In tale ambito, gran parte dell’attività è stata dedicata alle consulenze per i

pazienti affetti da sindrome di Alport, una nefropatia ematurica ereditaria ad

andamento progressivo, che risulta essere caratterizzata da peculiari alterazioni

ultrastrutturali della membrana basale glomerulare, talvolta associate a ipoacusia

neurosensoriale per le alte frequenze e/o a lesioni oculari, quali maculopatia e

lenticono anteriore [Artuso R. et al, 2012; Fallerini C. et al, 2013; Alessi M. et al,

2014].

Inoltre, nel campo delle consulenze postnatali, le visite hanno compreso non

solo soggetti affetti, ma sono state estese anche a familiari asintomatici, come nel

caso di molte malattie neurodegenerative. Per tali condizioni spesso non esiste una

terapia specifica e nel caso venga posta diagnosi non sono disponibili farmaci o

presidi medici che possano in alcun modo influenzare il decorso della patologia.

Pertanto nei familiari asintomatici, in considerazione delle implicazioni

psicologiche, legali e mediche che accompagnano la diagnosi presintomatica delle

malattie ereditarie, è stato adottato un apposito protocollo che prevede

l’effettuazione di un minimo di quattro incontri, in presenza del genetista e dello

psicologo che si articolano come indicato di seguito:

1° sessione di consulenza – individuale o di gruppo (familiare).

Raccolta dei dati clinici della famiglia.

Informazioni di tipo genetico-medico e sulle procedure.

Distribuzione dell’opuscolo informativo.

Tempo intercorrente: 2 settimane (minimo)

2° sessione di consulenza – individuale:

Accertamento dell’acquisizione delle informazioni di tipo genetico-

medico.

Colloquio psicologico individuale.

Discussione del colloquio.

Tempo intercorrente: 2 settimane (minimo)


Eventuale secondo colloquio psicologico individuale.

Prelievo di sangue.

Tempo intercorrente: 2 mesi (circa)


(preferenzialmente con accompagnatore di fiducia)

Comunicazione del risultato e commenti.

Tempo intercorrente: 2 mesi (massimo)

Durante tali incontri l’individuo con l’aiuto degli specialisti riflette sui

benefici e sui rischi che derivano dall’esito dell’indagine genetica, in particolare le

ripercussioni sulle scelte riproduttive e lavorative.

Tabella 4: Consulenze postnatali: altre patologie

TIPOLOGIA NUMERO

Malattie neurologiche

Polineuropatie ereditarie (HNPP/CMT)

Malattia di Parkinson

Corea di Huntington

Atassia spinocerebellare

Atassia di Friedreich

Paraparesi spastica

Paralisi periodica ipokaliemica

Demenza Fronto-Temporale

Malattie muscolari

FSHD

Distrofie dei cingoli

Distrofia miotonica

Distrofia muscolare di Duchenne

Malattie oculari

Atrofia ottica

Microftalmo

Malattia di Stargardt

Glaucoma congenito

Retinite pigmentosa

Albinismo oculare

Distrofia corneale

Malattie dermatologiche

Ittiosi

Nevo verrucoso gigante

Malattia di Darier

Piebaldismo

Malattie scheletriche

Bassa statura

Emiipertrofia

Disostosi spondilocostale

Malattie cardiovascolari

Dissecazione arteriosa familiare

CADASIL

17

8

7

3

2

2

2

1

14

1

1

1

4

2

2

2

2

1

1

2

2

1

1

3

1

1

6

2

Cardiomiopatia dilatativa

Sindrome di Klippel-Trenaunay

Malattie respiratorie

Fibrosi polmonare familiare

Fibrosi cistica

Malattie renali

Sindrome di Alport

Uromodulinopatia

Rene policistico

Rene a ferro di cavallo

Nefrocalcinosi

Altre

Emocromatosi

Ipermobilità articolare

Sindrome di Marfan

Sindrome di Ehlers-Danlos

Ipoacusia neurosensoriale

APECED

Disturbo della differenziazione sessuale

Febbre Mediterranea Familiare

Sindrome PHACES

Ipogammaglobulinemia

Trombofilia

1

1

3

1

78

4

2

1

1

8

6

4

2

2

2

2

1

1

1

1

TOTALE 214

2.5 CONSULENZE ONCOLOGICHE

Le consulenze oncologiche (Tab. 5) sono indicate per gli individui affetti da

eteroplasie e, nondimeno, sono rivolte anche agli individui con storia familiare

positiva per specifici tumori ereditari. Durante la visita vengono fornite spiegazioni

riguardo alle possibilità diagnostiche, preventive e terapeutiche e/o il rischio di

ricorrenza della patologia nella prole. Nella fase di valutazione del rischio genetico

si procede con la completa ricostruzione dell’albero genealogico e con la valutazione

della documentazione clinica relativa al consultando/probando e dei familiari che

hanno presentato neoplasie. La richiesta in visione degli accertamenti effettuati dal

probando e dai familiari risulta di prioritaria rilevanza in quanto è noto che il grado

di correttezza dell’informazione riferita è variabile, alto per i parenti di primo grado

(genitori, fratelli, figli) e per alcune patologie (es. carcinoma della mammella) ma

sensibilmente inferiore per diversi tipi di eteroplasie (es. neoplasie ovariche, renali

etc.) e per i parenti più lontani. Nell’ambito della consulenza oncologica, l’anamnesi

familiare risulta essere quanto mai un concetto dinamico poiché può variare nel

tempo e, quindi, i soggetti inizialmente ritenuti non eleggibili per un test genetico

possono essere meritevoli di rivalutazione in caso di cambiamento dell’anamnesi

oncologica personale e/o familiare.

Se l’anamnesi personale e familiare del paziente risulta suggestiva per una

determinata sindrome da predisposizione tumorale, si propone l’esecuzione del test

e si fanno presenti le misure di prevenzione più specifiche. Anche nell’ambito delle

consulenze oncologiche deve essere dedicata particolare attenzione all’effettuazione

delle consulenze presintomatiche per le implicazioni diagnostico-interpretative e

soprattutto etico-psicologiche, come già ribadito nei precedenti paragrafi.

Tabella 5: Consulenze oncologiche

TIPOLOGIA NUMERO Tumori ereditari della mammella e dell'ovaio

Sindrome di Lynch

Retinoblastoma

Familiarità per tumori

Neurofibromatosi

Poliposi adenomatosa familiare del colon

Carcinoma gastrico familiare

Casi isolati di tumori multipli

Melanoma familiare

Sindrome di Gorlin

Sindrome di Von Hippel-Lindau

25

13

12

9

6

2

2

1

1

1

1

TOTALE 73

3. L’IMPATTO DELLA CONSULENZA GENETICA NELLA

VALUTAZIONE DEL SOGGETTO ADULTO

La genetica gioca un ruolo fondamentale in ogni ambito della scienza medica

e delle patologie umane; tuttavia tale evidenza non risulta supportata dalla presenza

di un adeguato numero di professionisti che sappiano districarsi tra le nozioni

genetiche di base e i meccanismi scientifici sui quali si fondano i test genetici. E’

inoltre necessario non solo saper padroneggiare i principi scientifici sui quali si

fonda il progresso genetico, ma anche rendere più comprensibile e chiara ai

consultandi ed ai loro familiari la complessa natura del test genetico [Jacobs L.A. et

al, 1999].

Solo negli ultimi anni, a causa soprattutto del continuo sviluppo di test

presintomatici per malattie genetiche ad insorgenza nell’adulto, gran parte del

dibattito della comunità scientifica si è rivolto verso l’analisi della modalità di

impiego di tali test e la redazione di linee guida che indichino chiaramente i criteri

di appropriatezza della consulenza genetica e di inclusione dei pazienti nei

programmi di screening genetico.

In prima istanza tali raccomandazioni riguardano un tema quanto mai

attuale, ossia il ruolo del genetista nell’ambito delle consulenze genetiche

oncologiche (CGO). Basti solo pensare che nel 2000, la Società Italiana di Genetica

(SIGU) ha approvato un documento di consenso sulle condizioni minime per la

consulenza genetica in oncologia con l’obiettivo di individuare gli scopi e gli aspetti

peculiari della CGO (Figg. 3-4), seguito nel 2013 da un nuovo documento, espresso

congiuntamente con la Associazione Italiana Oncologi Medici (AIOM), in cui

vengono rese note alcune considerazioni su aspetti qualificanti e critici del percorso

di consulenza genetica oncologica allo scopo di fornire un documento di riferimento

utile agli oncologi, ai genetisti ed altri professionisti della salute coinvolti nei

percorsi di CGO.

Figura 3: Obiettivi ed aspetti qualificanti della CGO (tratto da Consulenza genetica e test genetici in oncologia: aspetti critici e proposte di AIOM - SIGU, 2013)

Figura 4: Condizioni minime della CGO (tratto da Consulenza genetica e test genetici in oncologia: aspetti critici e proposte di AIOM - SIGU, 2013)

Un altro campo di applicazione della consulenza genetica rivolta al soggetto

adulto riguarda indubbiamente le malattie neurologiche ad esordio tardivo.

Sebbene in generale la maggior parte delle condizioni genetiche esordiscano durante

l’infanzia o l’adolescenza, per ciò che riguarda le malattie neurogenetiche

generalmente le prime manifestazioni cliniche iniziano nell’età adulta e presentano

un decorso progressivo. Le analisi molecolari per queste condizioni non solo

risultano importanti per la conferma genetica della diagnosi clinica ma possono

essere utilizzate anche a scopo predittivo. La potenzialità del test molecolare di

predire in soggetti in buono stato di salute la comparsa dei sintomi, a volte molto

gravi e senza una effettiva possibilità di guarigione o trattamento, rende obbligatorio

prestare la massima attenzione nella applicazione di tali analisi e nella formazione

del personale medico deposto alla spiegazione ed alla erogazione del test stesso

[Quintáns B. et al, 2010]. Inoltre la non corretta interpretazione del risultato di un

test genetico può indirizzare verso una errata diagnosi oppure può condurre verso

una terapia non appropriata o, ancor peggio, può portare a delle decisioni

riproduttive non consapevoli. Solo in tempi relativamente recenti sono state stilate

delle linee guida per la diagnosi molecolare di alcune delle più frequenti malattie

neurologiche su base genetica come la corea di Huntington [Losekoot M. et al,

2012], i disturbi del motoneurone, le neuropatie periferiche e le distrofie muscolari

[Burgunder J.M. et al, 2011], la malattia di Parkinson [Crosiers D. et al, 2011] e di

Alzheimer [Goldman J.S. et al, 2011].

Un ulteriore ambito di indagine di cui si occupa il consulente genetista

riguarda il percorso diagnostico del soggetto adulto affetto da disabilità intellettiva

(ID) isolata o sindromica. La richiesta di accesso alla consulenza genetica per tali

condizioni risulta tuttavia al momento piuttosto limitata; ciò è imputabile sia ad un

moderato interesse dell’ambito familiare verso la definizione diagnostica di un

soggetto ormai adulto sia per un inesatto o generico inquadramento derivante da

una pregressa valutazione medica errata. La valutazione del soggetto adulto

costituisce altresì per il genetista motivo di stimolo ed impegno per un’approfondita

indagine conoscitiva in quanto, a causa dello sporadico accesso da parte di tali

pazienti, risultano ancora modeste le conoscenze delle peculiari caratteristiche

clinico-fenotipiche. D’altra parte è stata solo recentemente superata la profonda

frattura che separava i termini “sindromi genetiche” e “gestione del paziente”;

infatti, solo qualche decennio fa, il ruolo del genetista consisteva nel mero esercizio

diagnostico mentre la presa in carico del paziente era principalmente sintomatica e

demandata all’attenzione del medico di medicina generale o degli altri specialisti.

Fortunatamente molto è cambiato da allora e il rinnovamento non ha investito

soltanto l’ambito medico o scientifico, ma anche la società. E’ ormai universalmente

riconosciuto che gli individui affetti da una sindrome genetica, con o senza ID,

dovrebbero, se possibile, essere trattati. Ciò si è tradotto, in linea generale, con un

miglioramento globale della qualità di vita dei pazienti, sia dal punto di vista della

salute fisica che dal punto di vista dei rapporti sociali. In aggiunta a ciò, il notevole

progresso medico-scientifico ha cambiato l’approccio alle condizioni genetiche; in

particolare la continua scoperta di nuovi geni e della loro funzione ha permesso di

cambiare l’atteggiamento nei confronti delle sindromi genetiche (Fig. 5): da oscure

e singolari “curiosità” a disordini che possono essere razionalmente analizzati in

termini di eziopatogenesi e per i quali poter formulare una potenziale terapia. Ed

infine, una quantità sempre crescente di informazioni viene continuamente

acquisita in merito alla loro evoluzione e alle conseguenze in termini di storia

naturale di tali condizioni (Fig. 6); ciò costituisce una essenziale premessa per lo

sviluppo di un approccio globale al management del paziente sindromico, con

particolare attenzione all’andamento a lungo termine della malattia anche nel

soggetto adulto.

Sulla base della continua sfida e dello stimolante impegno proposti

dall’applicazione della consulenza genetica al soggetto adulto, nel corso dell’iter

formativo è stato quindi dedicato particolare interesse alla gestione di una variegata

casistica di pazienti di tale fascia di età.

Fig

ura

5:

An

no

di

iden

tifi

cazi

on

e cl

inic

a e

gen

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(Da

Dy

ken

s E

M,

20

13)

Figura 6: Variabili associate alle malattie, alla ridotta aspettativa di vita e alle le cause di morte in alcune sindromi rare selezionate. (Da Dykens EM, 2013)

4. CASI CLINICI

4.1 PAZIENTI ADULTI CON DISABILITÀ INTELLETTIVA SINDROMICA

Le richieste per una valutazione genetica dei pazienti adulti affetti da ID

sindromica rappresentano ancora una minima porzione del totale degli accessi,

seppure siano in lenta crescita. Fino a qualche tempo fa, la limitata domanda per

tale tipologia di consulenza genetica poteva essere riconducibile all’atteggiamento

di indifferenza e di rinuncia che la società e la comunità scientifica spesso assumono

nei confronti di tali soggetti. Recentemente tuttavia tale trend sembrerebbe essere

stato lentamente sovvertito. In particolare, il miglioramento dell’aspettativa di vita

della popolazione generale ha investito anche i soggetti affetti da ID (Fig.7) [Coppus

A.M., 2013; Dykens E.M., 2013; Williams M.S., 2007].

Se fino a qualche decennio fa tale coorte di pazienti non raggiungeva l’età

adulta o senile, attualmente gli individui adulti con ID costituiscono una minima ma

crescente e significativa quota della popolazione e pertanto la conoscenza della

sintomatologia e delle eventuali complicazioni dell’età senile rappresentano il punto

di partenza per concretizzare fattivamente un’appropriata gestione sanitaria di tali

soggetti. Dalla revisione della letteratura scientifica appare evidente come negli

adulti con ID risulta più alta la presenza di condizioni mediche spesso misconosciute

come problemi visivi ed uditivi, obesità, epilessia, disturbi dermatologici, patologie

dentali, disturbi comportamentali e cognitivi, condizioni gastrointestinali ed è

7255

7182 87

70 7255

6950 55

ASPETTATIVA DI VITA (ANNI)

Massima Età

Figura 7: Aspettativa di vita di alcune frequenti condizioni con ID. (Riprodotto da Coppus AM, 2013)

parimenti elevato il bisogno di terapie farmacologiche a lungo termine [Haveman

M. et al, 2011].

Il passaggio dalle cure mediche pediatriche a quelle dedicate all’adulto

rappresenta un processo decisamente impegnativo e delicato che necessita senza

dubbio di miglioramenti, al fine di evitare una non corretta gestione del paziente

affetto da malattia rara [Taylor M.R. et al, 2006]. In particolare viene richiesto

sempre più frequentemente ai pediatri, che ricevono una specifica formazione

nell’ambito delle cure da erogare ai bambini affetti da condizioni sindromiche, di

facilitare la transizione verso l’assistenza medica per gli adulti [Blum R.W., 1993;

Hallum A., 1995; Olsen D.G. et al, 2004]. Tuttavia è ovvio comprendere che, da un

lato, gli specialisti pediatri non riescono ad assolvere da soli a tale funzione;

dall’altro lato, gli internisti e i medici di medicina generale possiedono una limitata,

se non totalmente assente, esperienza con i soggetti con ID sindromica, sebbene

conoscano a fondo i comuni problemi di salute degli adulti e degli anziani.

Un ulteriore problema è costituito dalla difficoltà, riscontrata da diversi

clinici, di avere una visione d’insieme delle problematiche mediche complessive di

un unico paziente, tendendo a cristallizzare l’operato nel proprio ambito di

competenze; ciò vale non solo per gli adulti affetti da ID in quanto, in generale, le

cure mediche per gli adulti affetti da condizioni croniche risultano molto spesso

frammentarie e riduttive. Negli ultimi tempi, per molte condizioni croniche comuni

sono stati sviluppati dei programmi assistenziali dedicati; mentre, salvo rarissime

eccezioni, non esistono approcci sanitari altrettanto efficaci per i pazienti adulti

affetti da ID. Si rende quindi fondamentale e necessario tra queste figure

professionali il ruolo del genetista clinico come trait d’union che favorisce, grazie al

suo bagaglio di conoscenze nell’ambito delle malattie rare, il processo di transizione

dalle cure mediche pediatriche all’assistenza per i soggetti adulti.

Un ulteriore aspetto degno di nota è rappresentato dalla formulazione della

diagnosi eziologica. E’ noto che precedentemente agli anni Settanta, i tentativi

sistematici di studiare, comprendere e categorizzare l’eziologia della ID sindromica

risultavano essere veramente rari. A conferma di ciò, le cause dei quadri clinici

complessi che vengono più spesso riferite ai soggetti nati in quegli anni, sono

rappresentate da problemi non meglio definiti durante la gravidanza o il parto

oppure da condizioni infettive durante l’infanzia, per la quasi completa totalità non

circostanziate da un’effettiva riprova tramite documentazione clinica. E’ d’obbligo

altresì puntualizzare che, tra i pazienti pediatrici, la rilevanza della diagnosi

eziologica è ampiamente compresa ed accettata ed è essenziale per programmare il

piano terapeutico, definire la prognosi e fornire un’adeguata informazione alla

famiglia: si sta infatti assistendo ad un notevole abbassamento dell’età media di

diagnosi fino ai primissimi anni di vita; inoltre, nel caso in cui non venga

precocemente formulata una diagnosi, esiste tuttavia una sorta di “rete di

salvataggio” rappresentata dai servizi pediatrici ed educativi dell’infanzia.

Purtroppo per i soggetti adulti tale “rete” tende a dissolversi con l’ingresso nella vita

giovane adulta in quanto non risulta presente la medesima consapevolezza tra gli

internisti e la stessa capillare organizzazione dei servizi sanitari. Nell’ambito dello

studio eziologico, i genitori ed i parenti degli affetti giocano un ruolo non meno

fondamentale: è stato infatti osservato che, in linea generale, risultano meno

coinvolti nella ricerca di una diagnosi genetica nella tarda infanzia rispetto a una

diagnosi precoce. Infatti gran parte dei familiari dei soggetti adulti con ID maturano

la convizione che non risulterebbe di alcuna efficacia o giovamento pervenire ad una

diagnosi per l’affetto, in quanto ritengono che l’inquadramento genetico non si

traduca in una effettiva modifica degli interventi assistenziali. D’altro canto tale

atteggiamento non rispecchia complessivamente quello assunto da altrettante

famiglie che comprendono l’importanza di ricevere finalmente “una risposta” per i

loro figli ormai adulti, che si traduce in ulteriori risorse di supporto e informazione

offerte anche dalle associazioni sindrome-specifiche.

Il crescente interesse della comunità scientifica e dei familiari nei confronti

delle malattie rare si è tradotto negli ultimi anni in una progressiva focalizzazione

della letteratura sulla storia naturale delle patologie genetiche con particolare

attenzione in merito alle problematiche che si riscontrano nel soggetto adulto

[Vogels A. et al, 2014; Brioude F. et al, 2013; Coppus A.M., 2013; Scheermeyer E.,

2013; Smpokou P. et al, 2012; Bedeschi M.F., 2011; Saal H.M., 2011; Battaglia A. et

al, 2008; Peeters K. et al, 2008; Clayton-Smith J., 2001].

Verranno quindi descritti alcuni casi didattici ed esemplificativi relativi a

soggetti adulti trattati durante l’attività clinico-formativa presso la U.O.C. Genetica

Medica di Siena.

4.1.1 Caso 1

Giunge alla nostra osservazione il paziente #1 all’età di 22 anni per

accertamenti in merito a ID e caratteristiche faciali peculiari. Torna in follow-up

all’età di 28 anni.

Il paziente #1 [Wieczorek D. et al, 2013] è nato a termine da parto spontaneo

eutocico a seguito di gravidanza normodecorsa. Alla nascita il peso era di 3750 g

(90° cnt) e la lunghezza di 57 cm (>90° cnt). Il paziente ha presentato ipotonia

congenita, ritardo dello sviluppo psicomotorio con maggiore compromissione del

linguaggio, crisi convulsive a partire dall'età di 18 mesi, controllate dalla terapia

farmacologica e disturbo del comportamento, caratterizzato da iperattività e deficit

dell’attenzione. Viene inoltre riferita stipsi.

La RMN encefalo, la valutazione uditiva, la visita oculistica con esame del

fondo oculare, l'ECG e l'ecocuore vengono riferiti nella norma.

ESAME OBIETTIVO (Fig. 8):

Altezza 180 cm (75°-90°cnt)

Peso 85 Kg (90°-97°cnt)

COF 56 cm (75°cnt)

Facies allungata

Capelli radi con attaccatura bassa in regione temporale

Naso con ponte prominente e con punta larga, narici spesse e anteverse

Filtro corto e ampio

Macrostomia con atteggiamento a bocca aperta, labbra carnose con labbro superiore

ad arco di cupido e labbro inferiore everso

Prominenza delle articolazioni IFP delle mani, sandal gap bilaterale

Eczema/dermatite atopica ed aumentato wrinkling cutaneo

Figura 8: Paziente #1. Notare la facies allungata con lineamenti grossolani, le labbra prominenti, l'ispessimento delle articolazioni IFP delle mani e la presenza del sandal gap.

Figura 9: M: Alcuni pazienti dai 15 ai 18 anni con diagnosi di s. di Nicolaides-Baraitser (da Sousa SB et al, 2009)

ANALISI EFFETTUATE:

Presso altro Centro ha effettuato l'analisi di array-CGH ad una risoluzione di

1 Mb che è risultata nella norma.

Risultato array: arr cgh 1-22(3367 BAC)x2,X(152BAC)x1,Y(68 BAC)x1.

A seguito della prima valutazione è stata inoltre eseguita l'analisi del gene

ATRX, che non ha evidenziato la presenza di mutazioni patogenetiche.

Dopo un’attenta rivalutazione del caso, è stata posta l’ipotesi diagnostica di

condizione sindromica legata ad alterazioni del complesso SWI/SNF ed è stato

ritenuto indicato procedere con l’analisi del gene SMARCA2 che ha evidenziato la

presenza di una mutazione missenso nell’esone 18 (c.2564G>A) in condizione di

eterozigosi, non presente nel DNA dei genitori. Tale mutazione causa la sostituzione,

in posizione 855, di una arginina con una glutammina (p.Arg855Gln).

CONSIDERAZIONI E MANAGEMENT:

L'insieme della caratteristiche cliniche e dell'esito dell'indagine genetica

hanno permesso di porre diagnosi di sindrome di Nicolaides-Baraitser

(OMIM#601358) [Nicolaides P. et al, 1993] (Fig. 9) nel paziente #1.

Si tratta di un’entità clinica che è stata descritta per la prima volta in tempi

non lontani [Nicolaides P. et al, 1993] e di cui sono state recentemente individuate

le basi eziopatogenetiche molecolari [Van Houdt JK et al, 2012]. Dalla revisione

della letteratura scientifica emerge che, ad oggi, sono stati descritti poco meno di

100 pazienti [Kosho T. et al, 2013; Wieczorek D. et al, 2013; Wolff D. et al, 2012;

Figura 10: Pedigree del paziente #1

Sousa S.B. et al, 2009; Witters I., 2003; Morin G. et al, 2003; Krajewska-Walasek

M et al, 1996]. Tale sindrome è facilmente distinguibile dal punto di vista clinico per

la presenza di una facies peculiare caratterizzata da un volto triangolare,

microcefalia, capelli sparsi con attaccatura anteriore del capillizio bassa, alae nasi

spesse ed anteverse, filtro ampio, bocca grande, prominenza della articolazioni

interfalangee delle mani, brevità di alcuni segmenti ossei delle mani e dei piedi,

ipertricosi; in circa la metà dei casi vengono riportate crisi convulsive, ritardo di

crescita pre e post-natale e disabilità intellettiva con un marcato ritardo o una

mancata acquisizione del linguaggio. Sono rare ulteriori complicanze [Sousa S.B. et

al, 2009].

Data l’esigua numerosità dei pazienti descritti, non risultano disponibili delle

linee guida specifiche per il management dei pazienti adulti. Dalla valutazione dei

casi riportati e della casistica valutata presso la U.O.C. di Genetica Medica, è emerso

che il quadro clinico risulta pressoché stabile nel tempo senza la comparsa di

sostanziali ulteriori complicazioni; dal punto di vista fenotipico, si assiste

classicamente ad una progressiva intensificazione dei tratti grossolani del volto. Alla

famiglia sono state suggerite le seguenti indicazioni di follow-up:

-Valutazione neuropsichiatrica per formulare un’adeguata terapia occupazionale e

riabilitativa.

-Regolare valutazione neurologica per la corretta gestione della terapia

anticonvulsivante.

-Regolare valutazione audiometrica e oftalmologica per la prevenzione di eventuali

complicanze.

-Periodica valutazione dermatologica per la cura delle eventuali complicanze

(dermatiti ed eczema).

In considerazione delle scarse segnalazioni in merito alla comparsa di neoplasie,

sono state suggerite le misure di prevenzione oncologica valide per la popolazione

generale.

La famiglia è stata inoltre rassicurata in merito al rischio di ricorrenza della

condizione per la futura prole della sorella del paziente (Fig. 10); è stato spiegato

che, in caso di alterazioni de novo, il rischio di ricorrenza della condizione per i

collaterali degli affetti risulta pari a quello della popolazione generale, ossia

trascurabile.

4.1.2 Caso 2

Viene inviato alla nostra osservazione durante il ricovero in Neurologia il

paziente #2, di 33 anni, che presenta disabilità intellettiva e caratteristiche faciali

peculiari, per accertamenti in merito a recente comparsa di cefalea. Vengono inoltre

richieste dalla madre informazioni in merito al rischio riproduttivo per gli altri figli

(Fig. 13).

Il paziente #2 è nato a termine da gravidanza normodecorsa fino al 7°mese

di gestazione, con successiva comparsa di pre-eclampsia materna. Il paziente ha

presentato giri di funicolo e cianosi centrale con emissione del primo vagito dopo

circa un minuto dalla nascita. Viene riferito che il peso era di 2900 g (10-25°cnt.).

Le tappe dello sviluppo motorio sono state raggiunte in ritardo con comparsa del

controllo del capo a 12 mesi circa e della deambulazione autonoma a circa 5 anni. Il

linguaggio non è mai stato acquisito.

Viene riferito che il paziente utilizza da circa un anno ausili per la

deambulazione per pregressa frattura della rotula ed edemi recidivanti. Vengono

inoltre riferiti sonno disturbato e comparsa di numerosi episodi di piccolo male nei

primi anni di vita, poi controllati dalla terapia anti-convulsivante.

Gli EEG effettuati nell’età infantile evidenziavano attività convulsiva diffusa.

La TC encefalo effettuata nei primi anni di vita ha mostrato dilatazione degli spazi

liquorali come da probabile leucomalacia periventricolare (verosimilmente da

sofferenza neonatale). La RMN encefalo effettuata durante il ricovero ha evidenziato

una “discreta atrofia corticale cerebellare emisferica e, di minore entità, vermiana”.

La RX del rachide in toto ha evidenziato ipoplasia delle ali iliache, accentuazione

della cifosi dorsale e dismorfismo del profilo inferiore iliaco delle sincondrosi sacro-

iliache. L’ecocardiografia è risultata nella norma.

Presso altro Centro ha effettuato analisi del cariotipo e del gene FMR1,

entrambi risultati nella norma.


Altezza 180 cm (50-75°cnt.)

Peso 95 Kg (95°cnt.)

BMI 29,3

COF 53 cm (<3°cnt.)

Fronte ampia e squadrata, occipite piatto

Viso allungato con mandibola prominente

Occhi infossati con ciglia lunghe, ponte nasale alto e stretto

Orecchio sinistro protrudente con lobo uplifted

Bocca grande tenuta aperta con labbra carnose, macroglossia

Ipertono spastico delle mani.

Figura 11: Paziente #2. Notare l’aspetto caratteristico della facies e l’ipertono delle mani.

Figura 12: Due pazienti in età giovane-adulta con diagnosi di s. di Angelman (da Clayton-Smith J, 2001)

Figura 13: Pedigree paziente #2

ANALISI EFFETTUATE:

L’insieme dell’anamnesi e delle caratteristiche somatiche e faciali peculiari

hanno permesso di ipotizzare dal punto di vista clinico la sindrome di Angelman

(AS) [Angelman H., 1965] (OMIM #105830) (Fig.12); tale sospetto è stato quindi

confermato dall’esito dell’analisi effettuata.

Risultato array-CGH: arr 15q11.2q13.1(23,699,701-28,525,460)x1

(hg19 GRCh build 37, Feb. 2009) (Fig.14).

E’ stata inoltre indagata la presenza della medesima delezione nel DNA materno e,

come atteso, l’alterazione è risultata assente.


Nel panorama delle condizioni rare, la AS presenta una frequenza stimata che

si aggira attorno a 1:10.000-20.000 [Mertz L.G., 2013; Petersen M.B. et al, 1995].

Nonostante tale frequenza sia relativamente alta per chi si occupa di malattie rare,

la letteratura scientifica dedicata alla trattazione delle problematiche dei pazienti

adulti affetti da AS è sorprendentemente esigua [Coppus A.M., 2013; Williams CA,

2005; Clayton-Smith J., 2001; Smith A. et al, 1996, Laan L.A. et al, 1996]. In

particolare vi sono scarse documentazioni iconografiche che mostrino i

cambiamenti fenotipici; dalla valutazione dei casi riportati appare evidente un

graduale allungamento del volto mentre alcune caratteristiche peculiari come il

Figura 14: schema della regione genomica 15q11.2q13. I break points (BP) sono indicati da linee a zig-zag; le delezioni più comuni (classe I e classe II) sono evidenziate con una linea tratteggiata. (Riprodotto da fig.2-Williams CA et al, 2010). In rosso è evidenziata la microdelezione del paziente #2

prognatismo e gli occhi infossati diventano più evidenti, sebbene non si assista alla

comparsa di una eccessiva grossolanità. Dal punto di vista motorio si rileva una

generale diminuzione della mobilità con conseguente tendenza all’aumento di peso;

possono essere presenti reflusso gastroesofageo e stipsi [Williams C.A. et al, 2010;

Clayton-Smith J., 2003; Clayton-Smith J., 2001]. L’ipertono degli arti conduce

frequentemente allo sviluppo di contratture a livello delle grosse articolazioni con

conseguente limitazione alla deambulazione; si riscontra inoltre la presenza di

progressiva grave scoliosi [Guerrini R. et al, 2003; Clayton-Smith J., 2001]. Si

assiste tipicamente ad un aumento della frequenza delle crisi convulsive nella

seconda-terza decade con conseguente difficoltà nel controllo degli episodi critici;

in alcuni individui è riferito inoltre tremore ingravescente [Clayton-Smith J., 2001;

Harbord M., 2001].

Sulla base di tali evidenze sono state pertanto fornite alla madre le seguenti

indicazioni di follow-up:

- Visita neurologica periodica per la valutazione della efficacia della terapia

anticonvulsivante e per prevenire ulteriori sintomi neurologici.

- Controllo ortopedico annuale per limitare le eventuali complicazioni e per valutare

la possibilità di eventuali presidi terapeutici (busti o tutori o fisioterapia mirata per

preservare la mobilità).

- Visita dietologica per la valutazione di un regime alimentare per prevenire

l’obesità.

- Visita oftalmologica per la valutazione dell’acuità visiva e per la possibilità di

albinismo oculare o cheratocono secondario a persistenti movimenti di sfregamento

oculare.

- Considerare la possibilità di instaurare una terapia per il reflusso gastro-esofageo

se compare perdita di appetito o se si manifesta sofferenza del soggetto, non

altrimenti spiegabile.

- Incoraggiare l’attività fisica e valutare la possibilità di una terapia occupazionale

con un neuropsichiatra.

La madre ha inoltre richiesto chiarimenti in merito al rischio di ricorrenza

per la futura prole degli altri figli; è stato spiegato che il rischio per i collaterali di

soggetti affetti da AS dovuta a delezione della regione 15q11.2, risulta pari a quello

della polazione generale.

4.1.3 Caso 3

Viene inviata presso il nostro Ambulatorio durante il ricovero in Psichiatria

la paziente #3, di 38 anni, che presenta disabilità intellettiva e caratteristiche faciali

peculiari. Non viene riferita familiarità per disabilità intellettiva o altre condizioni

genetiche note (Fig. 17).

La paziente #3 è nata da parto eutocico a termine di gravidanza

normodecorsa. Il periodo perinatale viene riferito nella norma. Il raggiungimento

delle tappe dello sviluppo psicomotorio è avvenuto in ritardo: l’acquisizione della

deambulazione autonoma e del linguaggio vengono riferite all’età di 4 anni. Il

menarca è comparso all’età di 12 anni con cicli regolari per frequenza e durata.

All’età di 20 anni è esordita eteroaggressività e viene riportata diagnosi di disturbo

ossessivo-compulsivo. All’età di 25 anni è stato riscontrato di ipotiroidismo per il

quale segue terapia con levotiroxina sodica. Vengono inoltre riportate frequenti

carie dentarie.

La visita neuropsichiatrica con somministrazione della Vineland Adaptive

Behavior Scale effettuata all’età di 38 anni e 3 mesi ha messo in evidenza un

punteggio totale corrispondente all’età di 4 anni e 1 mese. L’esame

emocromocitometrico ha rilevato anemia ipocromica normocitica. La valutazione

della funzione uditiva tramite ABR ha evidenziato la presenza di ipoacusia

neurosensoriale. La visita oculistica con valutazione del fundus oculi ha evidenziato

lieve esotropia e astigmatismo.


Altezza 153 cm (3°cnt)

Peso 80 Kg (90-95°cnt)

COF 52 cm (3° cnt)

Fronte ampia, sopracciglia orizzontali sparse nel terzo esterno

Occhi infossati, rima palpebrale rivolta in alto e in fuori, ipotelorismo e strabismo

Labbra sottili, mento appuntito

Ipoplasia medio facciale con profilo piatto

Dita delle mani corte e tozze

Lieve sindattilia cutanea fra 2°-3°-4° dito del piede

Scoliosi, obesità centripeta, ipertricosi diffusa.

Figura 15: Paziente #3 all’età di 22 e 38 anni. Notare l’aspetto caratteristico del volto, che rimane pressoché inalterato con l’età, dei piedi e delle mani.

ANALISI EFFETTUATE: In considerazione del quadro clinico e delle caratteristiche

fenotipiche, è stato ritenuto indicato effettuare inizialmente l’analisi del cariotipo.

Tale indagine è risultata nella norma evidenziando un corredo cromosomico

femminile normale alla risoluzione utilizzata (46,XX). E’ stato quindi ritenuto

opportuno procedere con analisi di array-CGH che ha evidenziato la presenza di una

delezione interstiziale nella regione cromosomica 1p36, associata alla sindrome da

microdelezione omonima (OMIM#607872) [Shapira S.K. et al, 1997] (Fig. 16).

Risultato array-CGH: arr 1p36.33p36.32(2,043,653-2,542,393)x1

(hg19 GRCh build 37, Feb. 2009). E’ stata inoltre indagata la presenza della

medesima delezione nel DNA materno e, come atteso, l’alterazione è risultata

assente. Il padre non ha prestato il proprio consenso all’analisi.

Figura 17: Pedigree della paziente #3

Figura 16: Due pazienti in età adolescenziale con diagnosi di s. da monosomia 1p36 (da Battaglia A, 2008)


La sindrome da monosomia 1p36 rappresenta una delle più frequenti

sindromi da microdelezione subtelomerica con una frequenza stimata di circa

1:5000 nuovi nati [Heilstedt H.A. et al, 2003] (Fig. 16). Sebbene il primo caso di tale

condizione sia stato descritto nel 1980 come risultato di un errore di segregazione

di una traslocazione parentale bilanciata [Hain D. et al, 1980], solo nel 1997 la

sindrome da microdelezione 1p36 è stata delineata come entità clinica a sé stante ed

è stata fornita la caratterizzazione molecolare [Shapira S.K. et al, 1997]. Le

descrizioni della storia naturale della condizione nel soggetto adulto sono

fortemente limitate [Battaglia A., 2008; Battaglia A. et al, 2008]. Dalla valutazione

dell’evoluzione del fenotipo dai soggetti in età pediatrica agli adulti, emerge che non

vi sono sostanziali cambiamenti e, in linea generale, le caratteristiche faciali e

somatiche rimangono inalterate nel tempo. Risulta inoltre evidente che il quadro

clinico risulta altamente variabile ed inoltre il numero dei segni distintivi non

correla con l’estensione della delezione [Giannikou K. et al, 2012; Rosenfeld J.A. et

al, 2010; Gajecka M. et al, 2007; Redon R. et al, 2005]. Ad oggi sono stati descritti

in letteratura circa 100 casi, tuttavia esistono solo poche informazioni in merito alla

storia naturale di questa sindrome [Battaglia A. et al, 2008]. Nell’88% dei soggetti

affetti vengono segnalati difetti del sistema nervoso centrale, principalmente

rappresentati da dilatazione dei ventricoli laterali e degli spazi subaracnoidei,

atrofia corticale, a-/ipoplasia del corpo calloso [Battaglia A., 2008], eterotopia

periventricolare nodulare [Descartes M. et al, 2011; Neal J. et al, 2006] e

polimicrogiria [Dobyns W.B. et al, 2008]. Gli episodi critici si verificano in circa il

44%-58% dei soggetti affetti e possono includere sia crisi generalizzate che parziali

(semplici o complesse) [Battaglia A, 2008]. I difetti cardiaci congeniti sono presenti

in circa il 43%-71% degli affetti e possono essere costituiti principalmente da difetti

settali e valvulopatie. I difetti di rifrazione, il nistagmo e lo strabismo sono le

anomalie oculari più frequentemente descritte. Tra le anomalie scheletriche si

segnalano scoliosi, anomalie delle coste e dismetria degli arti inferiori. La sordità

neurosensoriale è una caratteristica di frequente riscontro, presente in circa il 47%-

82% degli affetti. In una piccola percentuale di affetti, circa il 22%, sono state

segnalate anomalie del tratto genitourinario, tra cui anomalie renali e dei genitali

esterni [Heilstedt H.A. et al, 2003, Battaglia A. et al, 2008].

A seguito di un’attenta revisione della letteratura scientifica, è stato suggerito

il seguente programma di controlli sanitari per la paziente:

- Visita neuropsichiatrica per prevenire o curare i disturbi comportamentali e per

valutare la possibilità di intraprendere una terapia occupazionale per migliorare

l'autonomia e l'indipendenza personali e la partecipazione sociale.

- Visita neurologica per considerare l’indicazione ad effettuare un EEG di controllo

ed eventuali ulteriori accertamenti.

- Visita cardiologica periodica con effettuazione di elettrocardiogramma ed

ecocardiografia.

- Visita oftalmologica annuale che preveda anche la valutazione del fundus oculi.

- Visita audiologica per considerare la possibilità dell’utilizzo di protesi acustiche.

- Visita dietologica per la valutazione di un regime alimentare corretto.

- Visita ortopedica per prevenire la comparsa di problemi scheletrici o per valutare

la possibilità di presidi terapeutici (busti, plantari etc.).

- Routine ematica e dosaggio annuale degli ormoni tiroidei.

- Ecografia addominale completa con particolare attenzione al distretto renale.

E’ stato infine spiegato alla madre che la sindrome da delezione 1p36 è, nella

maggioranza dei casi, una condizione che insorge de novo; tuttavia, al fine di

escludere la rara possibilità che tale riarrangiamento sia stato ereditato, sono stati

proposti ulteriori esami di approfondimento. La famiglia ha richiesto la possibilità

di riservarsi del tempo per la decisione.

4.2 PAZIENTI ADULTI AFFETTI DA NEOPLASIE EREDITARIE

Negli anni ’90, con la scoperta della basi molecolari di alcune forme non rare

di tumori ereditari, viene alla luce la Genetica Clinica Oncologica (GCO). In tale

ambito, l’iter clinico che conduce alla diagnosi di tumore ereditario e alla gestione

dei soggetti ad alto rischio genetico di cancro viene denominato “Consulenza

Genetica Oncologica” (CGO). E’ d’obbligo innanzitutto precisare che con il termine

“tumori ereditari” ci si intende riferire a quelle patologie oncologiche che insorgono

a causa della presenza di varianti genetiche costitutive che conferiscono rischi

neoplastici sensibilmente superiori a quelli della popolazione generale. Per alcune

tipologie di tumori ereditari, la disponibilità dei test genetici ha portato alla

organizzazione di misure di prevenzione primaria e/o diagnosi precoce di provata

efficacia. In questi casi la CGO viene oggi considerata a pieno titolo un’attività clinica

nel campo dei servizi assistenziali che devono essere offerti a tutti i cittadini. In un

primo documento del 2000, perfezionato poi da un successivo dell’ottobre 2013,

AIOM (Associazione Italiana Oncologi Medici) e SIGU (Società Italiana di Genetica

Umana) hanno espresso congiuntamente alcune considerazioni su aspetti

qualificanti e critici di un percorso di consulenza genetica oncologica. Lo scopo di

tale collaborazione ha portato alla redazione di un documento di riferimento utile

agli oncologi, ai genetisti ed altri professionisti della salute coinvolti nei percorsi di

CGO perché i tumori ereditari, anche se rappresentano una piccola frazione dei casi

di ciascun tumore, nel loro complesso non sono una rarità nella pratica oncologica.

Nell’attività giornaliera la richiesta da parte dell’utenza di CGO è in continua

e rapida crescita; le condizioni neoplastiche per le quali più frequentemente viene

richiesto l’accesso sono rappresentate da casi familiari di tumore del colon retto e

della mammella/ovaio. Raramente la CGO viene richiesta per sindromi neoplastiche

complesse rare oppure per valutare il rischio di ricorrenza di specifici tumori rari

nella programmazione di eventuali gravidanze di un soggetto affetto. Per il primo

caso, molto spesso l’abilità del genetista risiede nella capacità di individuare i segni

della condizione e di connetterli tra di loro nell’ipotesi di un quadro oncologico

complesso e di fornire al paziente un adeguato programma per la prevenzione

dell’insorgenza di eventuali ulteriori tumori. Nel secondo caso entrano in gioco

fattori di appropriatezza scientifica, etici e, nondimeno, psicologici che vanno

approfonditi in maniera esaustiva con il paziente [Dewanwala A. et al, 2011;

Kastrinos F. et al, 2007; Lohmann D.R. et al, 2000]. Inoltre l’operato del genetista

è coadiuvato dalla recente introduzione di metodiche di analisi sempre più efficaci

e potenti che permettono l’identificazione di mutazioni non rilevate con le

tradizionali tecniche [Artuso R. et al, 2011]. Verranno quindi approfonditi due casi

paradigmatici e rappresentativi di condizioni oncologiche rare relative a soggetti

adulti valutati durante l’attività clinico-formativa presso la U.O.C. Genetica Medica

di Siena.

4.2.1 Caso 4

Il paziente #4, di 32 anni, viene inviato alla nostra attenzione dal collega

Radiologo per una migliore definizione diagnostica a seguito dell’identificazione di

alcune lesioni renali inquadrate come angiomiolipomi alla TC dell’addome, nel

sospetto di una Sclerosi Tuberosa.

Il paziente è nato a termine da parto eutocico a seguito di gravidanza decorsa

con minacce di aborto dal 5° mese. Il raggiungimento delle tappe dello sviluppo

psicomotorio è avvenuto in epoca fisiologica. Viene riportata un’unica crisi

febbrile a circa un anno e mezzo di età. All’età di 14 anni, a seguito di accertamenti

effettuati per la comparsa di vertigini, è stata posta diagnosi di granuloma

colesterinico della rocca petrosa a destra per il quale si è sottoposto a due interventi

chirurgici. La RMN encefalo all’età di 28 anni mostrava in fossa cranica posteriore

“lesione compatibile con un piccolo meningioma”.

L’ecografia addome, effettuata all’età di 32 anni, documentava a livello

renale, formazione nodulare a sinistra e formazioni cistiche a destra.

E’ stata quindi effettuata una TC addome per una migliore definizione della

natura delle lesioni renali evidenziate all’ecografia addominale; tale esame ha messo

in evidenza cisti renali bilaterali, cinque formazioni amartomatose nel rene sinistro

e 5 formazioni da riferire possibilmente ad angiomiolipomi nel rene destro, cisti

pancreatiche.

L’ecografia testicolare a 31 anni ha evidenziato una formazione cistica a carico

dell’epididimo sinistro.

La valutazione del fundus oculi è risultata nella norma.

All’esame obiettivo si rileva presenza di eruzione cutanea a livello del volto e

del dorso che è stata inquadrata come follicolite. Si rileva inoltre la presenza di un

nodulo sottocutaneo di consistenza duro-elastica a livello del lato radiale del

secondo dito della mano destra. Non si rileva la presenza di difetti della

calcificazione dentale, di macchie cutanee ipocromiche e di fibromi ungueali.

Alla raccolta dell’anamnesi familiare non sono emersi casi simili. I genitori

riferiscono consanguineità (cugini primi) (Fig.18).

In considerazione del quadro clinico, in particolare data la presenza di

angiomiolipomi multipli renali, amartomi e cisti renali, è stato ritenuto indicato

inserire il paziente in un adeguato programma di follow-up specifico per la Sclerosi

Tuberosa (TSC).

Durante l’effettuazione degli accertamenti previsti dal programma di follow-

up, alla RMN encefalo effettuata a 33 anni è stata evidenziata la presenza di due

nuove lesioni a carico dell’emisfero cerebellare destro e sinistro e di un incremento

della lesione cerebellare destra nota, compatibili con emangioblastomi cerebellari.

Alla RMN del rachide in toto venivano inoltre segnalate una lesione espansiva

intramidollare a segnale disomogeneo a livello D9 e D10 ed una lesione

intracanalare, apparentemente extramidollare, a livello D11, caratterizzata da

intensa impregazione post-contrastografica, ascrivibili ad emangioblastomi.

ANALISI EFFETTUATE:

In considerazione del quadro clinico, in particolare data la presenza di

angiomiolipomi multipli renali, amartomi e cisti renali, è stato ritenuto indicato

avviare il percorso diagnostico con l’analisi dei geni TSC1 e TSC2, responsabili di

TSC. Tali analisi non hanno evidenziato la presenza di mutazioni patogenetiche.

L’esito degli accertamenti di diagnostica per immagini effettuati durante il

programma di follow-up, in associazione al risultato nella norma dell’analisi

genetica per TSC, hanno poi orientato il sospetto diagnostico verso la sindrome di

Von Hippel-Lindau (VHLS) (OMIM#193300). L’analisi del gene VHL tramite

metodica MLPA ha evidenziato la presenza della delezione dell’esone 3 (c.464-

?_642+?del) in condizione di eterozigosi. Il medesimo riarrangiamento intragenico

è stato ricercato nel DNA dei genitori ed è risultato assente.

Cisti

vescicali

65

Mieloma

multiplo

63

IMA 82

IMA

Pregresse crisi

convulsive

febbrili

M. di

Parkinson

65

Arteriosclerosi

82

IMA

Figura 18: Pedigree del paziente #4


La VHLS è una condizione neoplastica rara (prevalenza di circa

1:39.000/53.000) [Maher E.R. et al, 1991; Neumann H.P. et al, 1991] che è

caratterizzata dalla presenza di emangioblastomi localizzati nel sistema nervoso

centrale e nella retina, da cisti renali e dalla possibilità di sviluppare un carcinoma

renale a cellule chiare, da feocromocitoma, da cisti pancreatiche e tumori

neuroendocrini, da tumori del sacco endolinfatico e da cisti epididimali [Richard S.

et al, 2004; Lonser R.R. et al, 2003; Maher E.R. et al, 1990]. I segni cardinali della

condizione (angiomi retinici ed emangioblastomi cerebellari) furono per la prima

volta descritti dall’oftalmologo tedesco Eugene Von Hippel nel 1904 e

dall’anatomopatolologo svedese Arvid Lindau nel 1926 mentre l’identificazione del

gene VHL è avvenuta solo negli anni ‘90 [Latif F. et al, 1993].

E’ stato spiegato al paziente che la VHLS si trasmette con modalità

autosomica dominante e pertanto è stata consigliata una consulenza genetica

preconcezionale di coppia. Inoltre, data la verosimile natura de novo della delezione

intragenica riscontrata, è stato spiegato che il rischio di sviluppare una VHLS per i

collaterali di un affetto risulta trascurabile. In merito alla correlazione genotipo-

fenotipo sono stati dettagliati chiarimenti in merito alla prognosi; in particolare,

dalla revisione della letteratura scientifica, è stato spiegato che le delezioni

intrageniche di VHL sono associate generalmente ad un basso rischio di sviluppare

un feocromocitoma [Stebbins C.E., 1999].

Sulla base della diagnosi, è stata inoltre richiesta una rivalutazione della RMN

addome effettuata per una migliore definizione delle lesioni renali individuate. Tale

riesame ha posto il sospetto di carcinomi renali a cellule chiare, poi confermato

dall’esame istologico effettuato sulle lesioni asportate chirurgicamente.

E’ quindi palese che, data la complessa natura multisistemica della

condizione, è necessario il contributo di vari specialisti che operino in maniera

coordinata fra di loro, al fine di prevenire o limitare l’insorgenza di complicazioni

maggiori. A tale scopo sono state fornite al paziente le seguenti indicazioni di

screening periodico [Maher E.R. et al, 2011; Schimke R.N. et al, 2005; Frantzen C.

et al, 2000]:

- Valutazione oftalmologica annuale con esame del fundus oculi per le complicanze

retiniche.

- RMN encefalo e rachide ogni 12 mesi o meno secondo il parere del Neurochirurgo

per valutare l’eventuale crescita degli emangioblastomi noti e per monitorare

l’insorgenza di nuove lesioni.

- RMN addome annuale per la sorveglianza del tumore renale a cellule chiare.

- Sebbene il rischio di feocromocitoma sia basso, è stato consigliato di effettuare

annualmente lo studio dei metaboliti delle catecolamine sulle urine delle 24h e il

dosaggio della normetanefrina plasmatica.

4.2.2 Caso 5

La paziente #5 giunge in consulenza all’età di 34 anni in consulenza

preconcezionale per accertamenti in merito a retinoblastoma (RTB) monolaterale

sporadico. Sono presenti anche il marito ed il figlio di 1 anno.

La signora ha presentato all’età di 6 mesi diagnosi di retinoblastoma

monolaterale in occhio sinistro trattato con enucleazione. Gli accertamenti di

follow-up effettuati a seguito dell’intervento sono risultati nella norma.

L’analisi del cariotipo effettuata presso altro Centro ha evidenziato un assetto

cromosomico femminile normale (46,XX). L’analisi molecolare del gene RB1,

effettuata in precedenza presso il nostro Laboratorio tramite metodica SSCP e

DHPLC, aveva messo in evidenza la presenza di una variante di significato ignoto

nel gene RB1, in condizione di eterozigosi ed ereditata dal padre in buono stato di

salute.

Il figlio risulta in buono stato di salute ed effettua periodici controlli oculistici

con valutazione trimestrale del fundus oculi, riferiti nella norma.

Alla raccolta dell’anamnesi familiare non sono emersi casi ulteriori di RTB o

di altre neoplasie correlate (Fig.19).

ANALISI EFFETTUATE:

Al fine di identificare eventuali mutazioni non rilevate con le tradizionali

metodiche di indagine, sul DNA della signora è stata effettuata l’analisi tramite

sequenziamento massivo parallelo del gene RB1. Tale analisi ha evidenziato la


presenza di una mutazione patogenetica di splicing (c.1215+1G>A) rilevata nell’8%

circa delle sequenze analizzate. Tale alterazione comporta la perdita del sito

donatore di splicing nell’introne 12 del gene RB1. E’ stata inoltre effettuata l’analisi

per la ricerca della medesima mutazione nel DNA della paziente estratto da cellule

di sfaldamento della mucosa buccale e dell’epitelio urinario. Tale analisi ha

evidenziato nelle sequenze analizzate la presenza della mutazione ad una

percentuale di circa 12,6% e 11,4% rispettivamente. L’analisi di segregazione

effettuata sul DNA del figlio non ha evidenziato la presenza della mutazione

materna.


Il RTB (OMIM#180200) è il tumore maligno intraoculare più comune in età

pediatrica, con una incidenza di 1:15.000/20.000 nati vivi [Seregard S. et al, 2004;

Moll A.C. et al, 1997] e rappresenta il 3-4% di tutti i tumori maligni in età pediatrica.

Si manifesta generalmente entro i 5 anni di età con uguale frequenza in entrambi i

sessi e in tutti i gruppi etnici. La neoplasia, il cui più frequente segno clinico di

presentazione è la leucocoria, può svilupparsi in un solo occhio (unilaterale) o in

entrambi gli occhi (bilaterale) e può presentarsi come focolaio singolo (unifocale) o

come più focolai (multifocale). Il RTB origina dai retinoblasti, cellule retiniche che

derivano dell’epitelio neurale immaturo. L’inattivazione di entrambi gli alleli del

gene RB1 (in accordo con la teoria dei “due colpi” di Knudson [Knudson A.G., 1971])

che è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 13 (13q14.2), rappresenta il

primum movens per l’insorgenza del tumore [Knudsen E.S. et al, 2006]. Le forme

ereditarie rappresentano circa il 40% dei casi e si presentano solitamente come

tumori bilaterali o unilaterali multifocali [Vogel F., 1979]. In questi casi, la prima

mutazione in RB1 è già presente nella linea germinale e, nel caso delle forme

familiari, viene trasmessa da un genitore affetto come caratteristica autosomica

dominante ad alta penetranza (90%) oppure, nel caso delle forme sporadiche, viene

acquisita come evento de novo durante la gametogenesi [Vogel F., 1979; Knudson

A.G., 1971] oppure durante l’embriogenesi, dando origine ad una condizione di

mosaicismo [Chen Z. et al, 2014; Rushlow D. et al, 2009; Sippel K.C. et al, 1998].

L’inattivazione del secondo allele di RB1 avviene a livello somatico, direttamente

nelle cellule retiniche. Le forme non ereditarie rappresentano circa il 60% dei casi e

si presentano generalmente come tumori unilaterali. In questi casi, entrambi gli

eventi mutazionali di RB1 avvengono a livello somatico. Tuttavia, circa il 15% dei

casi con tumore unilaterale presenta una mutazione a livello germinale [Alonso J. et

al, 2001].

Nel caso della paziente #5 la monolateralità e la sporadicità del

retinoblastoma rendevano effettivamente plausibile l’ipotesi di un tumore sporadico

dovuto alla presenza di mutazioni insorte esclusivamente a carico delle cellule

retiniche. Tuttavia, in considerazione della richiesta della signora di determinare un

eventuale rischio di ricorrenza della condizione nella prole e dato l'esito

dell'indagine precedentemente effettuata, è stato ritenuto opportuno ripetere

l'analisi del gene RB1 con metodica di sequenziamento massivo parallelo, una

tecnologia di recente introduzione, che ha un'alta sensibilità e consente di

individuare mutazioni presenti anche in una percentuale esigua di cellule. Tale

indagine ha messo in evidenza nella signora una mutazione nel gene RB1 in

condizione di mosaico. Sono quindi state fornite esaurienti spiegazioni in merito al

significato del mosaico cellulare, della sua variabilità a livello dei vari distretti

tissutali e delle implicazioni legate al rischio di ricorrenza. Come mostrato dai

risultati delle indagini condotte sul DNA estratto da differenti tessuti, la percentuale

di mosaico è risultata variabile; è stato spiegato che, tuttavia, non è possibile

indagarne l'eventuale presenza nelle cellule germinali.

E’ stata quindi fatta presente la possibilità in caso di gravidanza, della

diagnosi prenatale su DNA estratto da prelievo di villi coriali o liquido amniotico o,

in alcuni centri esteri, della diagnosi preimpianto, eseguita sullo zigote allo stadio di

blastocisti. In merito al rischio di ricorrenza per i collaterali della paziente è stato

fatto presente che per le mutazioni in condizione di mosaico, l’origine è de novo

pertanto il rischio della condizione in avi e collaterali della signora è paragonabile a

quello della popolazione generale. Inoltre, l’esito nella norma dell’analisi di

segregazione effettuata sul figlio della signora ha permesso di rassicurare la famiglia

e di evitare al bambino il proseguimento di un follow-up oftalmologico costoso e

spesso molto invasivo.

4.3 PAZIENTI ADULTI AFFETTI DA PATOLOGIE NEUROLOGICHE

EREDITARIE AD ESORDIO TARDIVO

La Neurologia è una delle specialità mediche che viene considerevolmente

coinvolta dal progresso delle conoscenze scientifiche ottenute in campo genetico;

l’avanzamento delle acquisizioni in ambito genetico permette infatti di comprendere

in maniera sempre più approfondita le basi biologico-molecolari del sistema

nervoso e, conseguentemente, le cause delle patologie neurologiche. Negli anni ’80-

’90 si è assistito alla scoperta dei primi geni associati a condizioni neurologiche

ereditarie e, da allora, sono aumentate in maniera esponenziale le conoscenze in tale

ambito, fino alla recente introduzione delle tecnologie di analisi tramite

sequenziamento massivo parallelo che ha permesso di svelare la complessità del

genoma e dei suoi meccanismi regolatori. Accanto a tali progressi in campo tecnico

si rende ovviamente sempre più necessaria la figura del genetista al fine di

interpretare la mole di dati derivante da tali indagini. Bisogna inoltre sottolineare

che una delle peculiarità dei test genetici è rappresentata dalla loro capacità di

predire l’insorgenza di segni e sintomi talvolta molto gravi, legati a patologie che,

nella stragrande maggiornaza dei casi, non offrono possibilità di guarigione o cura.

Al fine di applicare in maniera adeguata i test alla pratica clinica, si rende quindi

d’obbligo la presenza del Genetista, che, in cooperazione col Neurologo, dovrà

considerare la situazione clinica, le varie diagnosi differenziali e le opzioni

terapeutiche, tendendo sempre in considerazione i meccanismi biologici della

genetica umana, le analisi genetiche disponibili e i loro limiti di accertamento e

l’interpretazione dei risultati ottenuti. Sarà quindi preso in esame un caso

esemplificativo per il quale la consulenza genetica ha giocato un ruolo rilevante nella

corretta definizione diagnostica.

4.3.1 Caso 6

Il paziente #6, di 68 anni, viene indirizzato in consulenza genetica per accertamenti

relativi a corea. Il paziente riferisce comparsa di movimenti coreici dall’età di 15 anni

circa a carattere lentamente progressivo non associati a disturbi psichici o cognitivi;

viene inoltre riferita facilità alle cadute e disartria.

L’esame obiettivo neurologico ha evidenziato movimenti involontari di tipo

coreico/coreoatetosico diffusi, non bradicinesia né rigidità, andatura a base

allargata, impossibile in tandem, riflessi osteo-tendinei assenti agli arti inferiori,

segno di Babinski negativo, non apparente dismetria.

L’elettromiografia è risultata sostanzialmente nella norma. La RMN encefalo

ha evidenziato lieve atrofia cerebrale e moderata dilatazione proporzionale dei

ventricoli laterali mentre il nucleo caudato e il putamen risultavano nei limiti della

norma. Gli esami ematochimici di controllo sono risultati nella norma; non è stata

rilevata la presenza di acantociti nello striscio di sangue periferico.

Alla raccolta dell’anamnesi familiare è emerso che la madre ha presentato un

lento decadimento cognitivo in tarda età ma senza manifestare disturbi del

movimento; inoltre uno zio in linea paterna della madre ha presentato una sindrome

coreica ad insorgenza giovanile in assenza di declino cognitivo (Fig. 20).

ANALISI EFFETTUATE:

In considerazione dell’esordio precoce del disturbo del movimento e dato il

decorso pressoché stabile nel tempo dei sintomi, è stata inizialmente avviata l’analisi

del gene NKX2-1, responsabile di Corea Benigna Ereditaria (OMIM#118700) sul

DNA del paziente. Tale analisi non ha evidenziato la presenza di mutazioni.

E’ stato quindi ritenuto indicato procedere con analisi del gene HTT. Tale

analisi ha rivelato la presenza di un allele CAG espanso (41 ripetute) e di un allele

CAG normale (18 ripetute).


La Malattia di Huntington (HD, OMIM#143100) è una patologia

neurodegenerativa rara (3/10 in 100.000) causata dall’espansione di sequenze

ripetute CAG nell’esone 1 del gene HTT. Alleli con ripetute fino a 35 non sono

correlati all’insorgenza della HD, mentre un numero di ripetute compreso tra 36 e

39 potrà o meno tradursi in HD (alleli a penetranza ridotta); infine ripetute oltre 40

sono inevitabilmente legate allo sviluppo di HD [Losekoot M., 2013; The HDCRG,

1993]. Tipicamente tale condizione si manifesta con progressiva disabilità motoria

e comparsa di movimenti coreici cui si associano disturbi mentali che possono

includere declino cognitivo, cambiamenti della personalità e depressione [Walker

F.O., 2007]. Generalmente i primi sintomi compaiono tra i 35 e i 50 anni mentre, in

alcune forme più lievi e meno aggressive la sintomatologia si manifesta dopo i 50

anni di età [Pagon R.A. et al, 2002].

Secondo le conoscenze attuali, ad oggi in letteratura scientifica è riportato un

unico altro paziente con una sindrome coreica non progressiva esordita in età

giovanile in assenza di declino cognitivo o disturbi psichiatrici [MacMillan J.C. et al,

1993]. In considerazione della diagnosi, è stato indicato al paziente un appropriato


39

7 3

37

6

65

Polineuropatia

ndd

58

DM2

45 41

2

67

Ictus

cerebri

88

Declino cognitivo,

m di Alzheimer?

Movimenti

coreici

programma di follow-up neurologico periodico che includesse la valutazione delle

facoltà cognitive, motorie e psichiatriche.

E’ stato quindi spiegato al paziente che la condizione si trasmette con

modalità autosomica dominante ed è stato consigliato di effettuare una valutazione

neurologica nei parenti di primo grado, riferiti in buono stato di salute. E’ stato

infine fatto presente che nei soggetti sintomatici è possibile procedere direttamente

al test genetico, mentre nei soggetti asintomatici è possibile effettuare, a partire

dalla maggiore età, il test molecolare seguendo l’iter previsto per le diagnosi pre-

sintomatiche. I familiari hanno richiesto di riservarsi del tempo per decidere in

merito a tale scelta.

5. DISCUSSIONE

La casistica presa in esame mette in primo piano la necessità di stabilire i

requisiti minimi necessari per la consulenza genetica del soggetto adulto nei vari

ambiti analizzati.

Nel campo delle consulenze rivolte all’inquadramento della disabilità

intellettiva sindromica nell’adulto appare evidente come sia deficitaria la letteratura

scientifica ed in particolare la disponibilità di informazioni fruibili in merito

all’evoluzione del fenotipo e alle problematiche sanitarie connesse

all’invecchiamento [Coppus A.M., 2013; Dykens E.M., 2013; Williams M.S., 2007].

Con riferimento ai casi 1, 2 e 3, la corretta valutazione clinica ha permesso di

porre un sospetto diagnostico poi confermato dall’analisi genetica. Ciò è stato reso

possibile grazie al continuo aggiornamento che deve coadiuvare costantemente la

formazione del genetista, attraverso la consultazione della letteratura scientifica.

Inoltre risulta molto spesso decisiva nel conseguimento dell’appropriato

inquadramento diagnostico la consultazione di alcuni database dismorfologici, tra

cui i più utilizzati risultano essere il Winter-Baraitser Dysmorphology Database e il

POSSUM (Pictures of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations).

Il punto cardine che deve essere tenuto saldamente in considerazione è

rappresentato dalla specifica complessità che contraddistingue il soggetto adulto:

alle caratteristiche peculiari che si riscontrano dall’infanzia e si mantengono fino

all’età adulta, si sommano le comuni problematiche legate al fisiologico processo di

invecchiamento; nondimeno, si aggiungono ulteriori comorbilità che si sviluppano

in età senile e che risultano proprie di ogni sindrome. L’aumento dell’aspettativa di

vita dei pazienti affetti da disabilità intellettiva sindromica è stato reso possibile

grazie a notevoli innovazioni in campo medico-assistenziale. A tale riscontro deve

necessariamente corrispondere un miglioramento della qualità di vita conseguibile

attraverso lo sviluppo di un appropriato programma di screening per la prevenzione

e la gestione delle condizioni mediche più frequenti. Infatti, nella maggioranza dei

casi, gli effetti avversi legati alla insorgenza delle comorbilità possono essere mitigati

o eliminati qualora le criticità vengano individuate e trattate tempestivamente. Per

le più frequenti cause di disabilità intellettiva sindromica, quali la sindrome di Down

e la sindrome della X fragile, sono state elaborate delle esaustive linee guida per il

management adeguato alle differenti classi di età [Bull M.J. et al, 2011; Steingass

K.J. et al, 2011; Hersh J.H. et al, 2011]. La numerosa coorte di pazienti descritti per

tali condizioni ha in effetti permesso un’agevole individuazione delle problematiche

di salute più frequenti relative alle differenti età ed una conseguente costruzione di

programmi di screening. Tuttavia, a causa della estrema rarità delle sindromi

genetiche con ID, la conoscenza della storia naturale della maggior parte di tali

condizioni risulta spesso poco adeguata se non insufficiente, in particolar modo se

si prende in considerazione l’età adulta; conseguentemente non sono disponibili

misure efficaci di prevenzione e diagnosi precoce. Da ciò si deduce pertanto la

necessità di implementare la condivisione delle informazioni cliniche anche

avvalendosi di web database e di favorire la creazione di percorsi assistenziali per i

pazienti affetti da malattia rara.

Nella Regione Toscana a decorrere dall’anno 2008 è stato istituito il Registro

Toscano Malattie Rare, in ottemperanza alla Legge Regionale 10 novembre 2008, n.

60 (Modifiche alla legge regionale 24 febbraio 2005, n. 40 “Disciplina del servizio

sanitario regionale”). “Art. 20 ter - Istituzione di registri di rilevante interesse

sanitario”. La registrazione di casi di malattie rare ha avuto inizio nel 2005. La Rete

delle Malattie Rare (malattierare.toscana.it) consiste in un database disponibile on-

line che oltre a fornire dati epidemiologici, indicazioni circa le caratteristiche ed i

centri di riferimento specializzati per il riconoscimento e il follow-up delle

condizioni rare, mette anche a disposizione i percorsi assistenziali per alcune

patologie. Nello specifico, la U.O.C. Genetica Medica di Siena ha contribuito a

definire alcuni dei percorsi assistenziali, mettendo a frutto i risultati dell’esperienza

dell’equipe medico-scientifica nel campo della sindrome di Rett e della sindrome di

Alport.

Una ulteriore valenza della consulenza genetica, utile all’erogazione del

servizio assistenziale ed alla migliore gestione dei pazienti, risiede nel fatto che

spesso l’atto medico non si esaurisce nel corso di un’unica visita ma continua anche

dopo il termine della valutazione. Riveste pertanto un particolare rilievo la fase del

“ricontatto”, recentemente implementata dalla introduzione, presso la U.O.C.

Genetica Medica di Siena, della Telegenetica, una branca della Telemedicina

[www.salute.gov.it]. Per Telemedicina si intende una modalità di erogazione di

servizi di assistenza sanitaria, tramite il ricorso a tecnologie innovative, in

particolare alle Information and Communication Technologies (ICT), in situazioni

in cui il professionista della salute e il paziente (o due professionisti) non si trovano

nella stessa località. La Telemedicina comporta la trasmissione sicura di

informazioni e dati di carattere medico nella forma di testi, suoni, immagini o altre

forme necessarie per la prevenzione, la diagnosi, il trattamento e il successivo

controllo dei pazienti. I servizi di Telemedicina vanno assimilati a qualunque

servizio sanitario diagnostico/terapeutico. Tuttavia la prestazione in Telemedicina

non sostituisce la prestazione sanitaria tradizionale nel rapporto personale medico-

paziente, ma la integra per migliorarne potenzialmente efficacia, efficienza e

appropriatezza. Tale innovazione tecnologica può dunque contribuire alla efficienza

dell’atto medico-genetico, sostenendo lo spostamento del fulcro dell’assistenza

sanitaria dall’ospedale al territorio, assicurando altresì l’equità nell’accesso alle cure

nei territori remoti, un supporto alla gestione delle cronicità, un canale di accesso

all’alta specializzazione, una migliore continuità assistenziale attraverso il confronto

multidisciplinare. Per il consulente genetista tale strumento ha una molteplice

valenza: sia allo scopo di ottenere un aggiornamento costante del quadro clinico

supportato da eventuali acquisizioni in ambito scientifico sia per fornire un

supporto alla famiglia con l’indicazione di associazioni o centri specializzati nella

presa in carico del paziente, al fine di evitare l’isolamento sociale che spesso aggrava

lo status di abbandono e frustrazione dei familiari.

In ambito oncologico l’attitudine olistica del genetista, incline a vagliare ogni

aspetto del quadro clinico, ha consentito di tracciare una linea di unione tra segni e

sintomi precedentemente trattati in maniera distinta perché apparentemente

dissociati fra loro. Quanto affermato si evince dalla gestione del caso 4: in esso le

molteplici eteroplasie, in precedenza trattate separatamente, non avevano condotto

ad un inquadramento eziologico e diagnostico. Grazie all’approccio globale del

genetista, richiamando in questa fase il contributo di varie figure specialistiche, è

stato possibile definire la correlazione fra i tumori evidenziati. Il risultato

diagnostico finale ha infine indirizzato il paziente verso l’iter di sorveglianza

appropriato.

Risulta di particolare importanza l’analisi molecolare nella determinazione

del rischio neoplastico negli individui con una suscettibilità genetica elevata ai

tumori, con particolare riferimento al cancro ereditario della mammella e dell’ovaio

(HBOC), alla Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) ed alla sindrome di Lynch. Si

tratta dei tumori ereditari per i quali possono essere proposte due linee di

sorveglianza: una più conservativa che prevede controlli clinico-strumentali che

tuttavia lasciano un consistente margine di rischio; l’altra, più invasiva, che si avvale

della chirurgia profilattica. Quest’ultima, pur richiedendo interventi demolitivi che

possono seriamente influenzare la qualità di vita della persona, costituisce tuttavia

un’opzione capace di ridurre drasticamente il rischio neoplastico. Il ricorso

all’approccio multidisciplinare serve a garantire la volontà e l’autonomia della

persona, fornendo le necessarie spiegazioni nel modo più completo possibile per

indirizzare verso scelte più confacenti al proprio progetto di vita [Kohlmann W. et

al, 2014; Jasperson KW et al, 2014; Petrucelli N. et al, 2013; www.ittumori.it].

Il caso 5 ha sottolineato come l’attività del genetista deve essere coadiuvata

attivamente dall’apporto insostituibile del Laboratorio che si avvalga di metodiche

di analisi d’avanguardia. In tal senso la U.O.C. Genetica Medica di Siena ha il

vantaggio di fruire di un lavoro di equipe con i Biologi che dispongono di un

Laboratorio dotato delle tecnologie e metodiche più avanzate. L’applicazione delle

metodiche di sequenziamento massivo parallelo ha permesso di identificare

l’eziopatogenesi della condizione della paziente #5 e di fornire strumenti efficaci per

effettuare scelte riproduttive consapevoli. In aggiunta è utile sottolineare che con

l’alta sensibilità di tale metodica è possibile identificare mutazioni sfuggite alle

tecniche di analisi tradizionali [Artuso R. et al, 2012]; tale potenzialità permette di

evitare di estendere controlli spesso invasivi e costosi a individui che non ne

necessitano, limitando i costi della spesa sanitaria e di eliminare l’insorgenza di stati

d'ansia che comprometterebbero lo stile di vita; parimenti, per gli individui ad alto

rischio è possibile attivare interventi preventivi mirati.

Nel campo delle malattie neurologiche rare ad insorgenza tardiva il

contributo del genetista deve imprescindibilmente avvalersi del supporto dello

specialista neurologo al fine di addivenire alla migliore definizione diagnostica

possibile. In casi particolarmente atipici e rari, con riferimento al paziente #6 [Dosa

L., Malandrini A. et al, 2013], pur avvalendosi dell’ausilio di database scientifici, il

contributo del genetista a volte non può fornire una prognosi esaustiva in assenza di

dati di letteratura. L’apporto della consulenza genetica può ad ogni modo indicare

al paziente e ai suoi familiari gli strumenti necessari per indirizzarli verso scelte di

vita consapevoli, con l’ausilio della figura dello psicologo. In tale ambito si inserisce

la consulenza genetica presintomatica [Craufurd D. et al, 1992]. Tale tipologia di

consulenza non ha conseguenze mediche in senso stretto, in quanto per molte

condizioni ereditarie ad esordio nell’età adulta non esiste ancora una terapia

efficace. Tuttavia, la diagnosi presintomatica può rappresentare un essenziale

strumento nel determinare le scelte dell’individuo, della coppia e della famiglia dal

momento che permette di trasformare un putativo rischio a priori in certezza di

malattia o di salute e di valutare opportunamente il rischio di ricorrenza nella prole.

La scelta di una diagnosi presintomatica è una decisione da prendere in piena

autonomia e consapevolezza, motivo per cui non viene effettuata sui minori.

In conclusione, dalla esperienza complessiva dei casi riferiti, si deduce il ruolo

centrale del genetista nel fornire ai pazienti/consultandi appropriate misure di

management con l’indicazione degli iter di follow-up specifici ed esaustive

informazioni in merito al rischio riproduttivo. Il percorso assistenziale del paziente

riceve anche un contributo rilevante dalla facoltà del genetista di fornire una

certificazione specifica per malattia rara consentendo l’erogazione delle prestazioni

sanitarie necessarie per una adeguata assistenza e gestione del soggetto

[www.salute.gov.it: d.lgs. n.279/2001; circ. n. 13/2001].

Per le ragioni sopra esposte si auspica che in un prossimo futuro l’opera del

genetista assuma un ruolo fondamentale non solo nella gestione dei pazienti in età

evolutiva, ambito che risulta già confermato dall’attiva compartecipazione di

pediatri e neuropsichiatri infantili, ma anche dei soggetti adulti affetti da condizioni

rare, rivestendo una funzione di raccordo fra le varie specialità mediche. In tale

direzione, l’attiva collaborazione sarà totalmente protesa a migliorare la qualità

dell’assistenza al paziente, la continuità d’intervento, la comprensione dei bisogni

dell’unità paziente-famiglia, l’aggiornamento permanente e la conoscenza delle

condizioni rare.

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dicembre 2001, n. 13 Indicazioni per l'applicazione dei regolamenti relativi

all'esenzione per malattie croniche e rare.

7. PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE

7.1

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Epistolato MC, Mancini R, Mari F, Longo I, Ariani F, Renieri A, Bruttini M.

ADVANCES IN ALPORT SYNDROME DIAGNOSIS USING NEXT-GENERATION

SEQUENCING.

Eur J Hum Genet. 2012 Jan;20(1):50-7.

7.2

Bijlsma EK, Collins A, Papa FT, Tejada MI, Wheeler P, Peeters EA,

Gijsbers AC, van de Kamp JM, Kriek M, Losekoot M, Broekma AJ, Crolla

JA, Pollazzon M, Mucciolo M, Katzaki E, Disciglio V, Ferreri MI,

Marozza A, Mencarelli MA, Castagnini C, Dosa L, Ariani F, Mari F,

Canitano R, Hayek G, Botella MP, Gener B, Mínguez M, Renieri A,

Ruivenkamp CA.

XQ28 DUPLICATIONS INCLUDING MECP2 IN FIVE FEMALES:

EXPANDING THE PHENOTYPE TO SEVERE MENTAL RETARDATION.

Eur J Med Genet. 2012 Jun;55(6-7):404-13.

7.3

Dosa L, Malandrini A, Di Donato I, Hladnik U, Meloni I, Mari F,

Federico A.

HUNTINGTON'S DISEASE GENE EXPANSION ASSOCIATES WITH EARLY

ONSET NONPROGRESSIVE CHOREA.

Mov Disord. 2013 May;28(5):684.

7.4

Di Marco C, Bulotta AL, Varetti C, Dosa L, Michelucci A, Baldinotti F,

Meucci D, Castagnini C, Lo Rizzo C, Di Maggio G, Simi P, Mari F,

Bertelloni S, Renieri A, Messina M.

AMBIGUOUS EXTERNAL GENITALIA DUE TO DEFECT OF 5-Α-REDUCTASE

IN SEVEN IRAQI PATIENTS: PREVALENCE OF A NOVEL MUTATION.

Gene. 2013 Sep 10;526(2):490-3.

7.5

Fallerini C, Dosa L, Tita R, Del Prete D, Feriozzi S, Gai G, Clementi M,

La Manna A, Miglietti N, Mancini R, Mandrile G, Ghiggeri G, Piaggio G,

Brancati F, Diano L, Frate E, Pinciaroli A, Giani M, Castorina P, Bresin

E, Giachino D, De Marchi M, Mari F, Bruttini M, Renieri A, Ariani F.

UNBIASED NEXT GENERATION SEQUENCING ANALYSIS CONFIRMS THE

EXISTENCE OF AUTOSOMAL DOMINANT ALPORT SYNDROME IN A

RELEVANT FRACTION OF CASES.

Clin Genet. 2013 Sep 4.

7.6

Alessi M, Fabris A, Zambon A, Cremasco D, Muraro E, Dosa L, Anglani

F, Del Prete D.

PREGNANCY IN ALPORT SYNDROME: A REPORT OF TWO DIFFERENTLY-

EVOLVING CASES.

J Obstet Gynaecol. 2014 Jan;34(1):98-100.

Documents

Ruolo della consulenza genetica nella caratterizzazione clinica del