Sử dụng kháng đông liều thấp trên bệnh nhân có nguy cơ đột

quy cao Lược dịch từ bài” When a low antithrombotic dose makes sense for a patient with a high stroke risk” (Medscape CME & Education 6th June 2018)

Người dịch: Bs Phạm Chí Đức

Hiệu đính: Ts Lê Văn Tuấn

Ca lâm sàng 1: • Bệnh nhân Grace, 77 tuổi, làm nghề điều dưỡng, được chẩn đoán rung nhĩ không bệnh lý van tim có triệu chứng (NVAF). BN có

tiền căn tăng huyết áp, đái tháo đường type 2, viêm khớp gối.Trong 12 tháng vừa rồi, bệnh nhân bị té ngã 2 lần làm chấn

thương khuỷu tay và hông lưng ( không gãy xương).Thuốc đang sử dung: lisinopril 40mg/ ngày, metformin ER 1000 mg/ ngày,

ibuprofen ( khi cần có thể đến 1200mg/ ngày), và aspirin 81 mg/ ngày. BN có thể tự sinh hoạt trong hoạt động thường ngày. BN

không hút thuốc, không uống rượu. Siêu âm tim cho thấy chức năng tâm thu thất trái bình thường,không có bất thường van tim.

• Huyết áp: 165/85 mm Hg

• Cân nặng: 57 kg

• Tiền căn xuất huyết: không

• Công thức máu: bình thường

• HGb: 12.5 mg/dL

• Chức năng gan: bình thường

• HbA1C: 6,5 %

• Creatinine: 0,6 mg/dL

• Estimated CrCl: 70,66 ml/ph

A. Rất thấp

B. Thấp

C. Trung bình

D. Cao

1. Nguy cơ đột quỵ của bệnh nhân này là bao nhiêu theo thang điểm CHA2S2- VASc?

Thang điểm nguy cơ CHA2DS2- VASc Yếu tố nguy cơ đột quỵ Điểm

Suy tim

( lâm sàng hoặc bằng chứng giảm phân suất tống máu thất trái)

1

Tăng huyết áp

( HA lúc nghỉ > 140/90 mm Hg ở ít nhất 2 lần đo hoặc đang điều trị

THA)

1

Tuổi:

>= 75

65-74

2

1

Đái tháo đường 1

Tiền căn đột quỵ/ TIA/ thuyên tắc mạch

2

Bệnh lý tim mạch ( tiền căn nhồi máu cơ tim, bệnh ĐM ngoại biên,

xơ vữa động mạch chủ)

1

Nữ

1

Tổng 9

• 0: nguy cơ thấp

• 1: nguy cơ trung bình

• >=2: nguy cơ cao

Đánh giá nguy cơ đột quỵ

• Rung nhĩ không có bệnh van tim là loạn nhịp tim thường gặp nhất với tần suất 3 % ở người từ 20 tuổi trở lên.Tần suất mắc bệnh tăng lên cùng với tuổi và những yếu tố thúc đẩy như tăng huyết áp, suy tim, bệnh lý mạch vành, bệnh van tim, béo phì, đái tháo đường type 2, bệnh thận mạn. Rung nhĩ liên quan tử vong do tim cũng như làm tăng nguy cơ thuyên tắc mạch và đột quỵ; thực tế, rung nhĩ là yếu tố nguy cơ độc lập đối với đột quỵ. 20-30% tổng số đột quỵ là do rung nhĩ.

• Thuốc kháng đông đường uống (OAC) là phương thức điều trị chính để giảm nguy cơ đột quỵ liên quan rung nhĩ. So sánh về hiệu quả điều trị, warfarin có điều chỉnh liều giảm nguy cơ đột quỵ 64% và nguy cơ tử vong 26%. Tuy nhiên, nó cũng gây tăng nguy cơ xuất huyết, bao gồm cả xuất huyết nội sọ (ICH). Vì thế, quyết định dùng kháng đông dựa trên lợi ích lâm sàng thu được từ việc điều trị. Nguy cơ đột quỵ hàng năm từ 1-2% là ngưỡng lợi ích lâm sàng mong đợi từ việc điều trị kháng đông.

Đánh giá nguy cơ đột quỵ

• Hội tim mạch Châu Âu (ESC) khuyến cáo sử dung những thang điểm đã được xác nhận để đánh giá nguy cơ đột quỵ và nguy cơ xuất huyết. Thang điểm CHA2DS2-VASc được sử dụng phổ biến nhất trong việc đánh giá bệnh nhân rung nhĩ, với mức khuyến cáo Class IA theo guideline ESC. Với độ nhạy và độ chuyên cao, thang điểm CHA2DS2-VASc có thể xác định nhóm bệnh nhân nguy cơ thấp thật sự mà nguy cơ cao hơn lợi ích khi sử dụng thuốc kháng đông.

Điểm Nguy cơ đột quỵ hàng năm (%)

0 0

1 1.3

2 2.2

3 3.2

4 4.0

5 6.7

6 9.8

7 9.6

8 6.7

9 15.2

2.Bạn sử dụng thang điểm nguy cơ xuất huyết để đánh giá nguy cơ xuất huyết trên bệnh nhân dùng kháng đông như thế nào? A. 0%

B. 1—25%

C. 26-50%

D. 51-75%

E. 76-99%

F. 100%

Đánh giá nguy cơ xuất huyết • Có 1 vài thang điểm đánh giá nguy cơ xuất huyết trên bệnh nhân dùng kháng đông (chủ yếu là warfarin) đã được chấp

thuận: HAS-BLED, ORBIT, HEMORRH2AGES, ATRIA. Tuy nhiên, guideline của AHA/ACC/HRS báo cáo các thang

điểm đó không đủ hiệu quả để ứng dụng trên lâm sàng. HAS-BLED là thang điểm được sử dụng rộng rãi và phổ biến

nhất, được chấp thuận ở nhiều bệnh nhân, bao gồm cả rung nhĩ hoặc không rung nhĩ ( thuyên tắc huyết khối tĩnh

mạch, hội chứng vành cấp, can thiệp mạch vành qua da), và trong bệnh nhân rung nhĩ điều trị với kháng vitamin K

(VKA), kháng đông đường uống không kháng vitamin K (NOAC), aspirin. Mặc dù HAS-BLED không còn được khuyến

cáo như là thang điểm đánh giá nguy cơ xuất huyết theo guideline mới nhất của ESC, thì hướng dẫn 2018 của hội nhịp

tim học Châu Âu (EHRA) vẫn đề nghị đánh giá nguy cơ xuất huyết thông qua các thang điểm đã được châp thuận, như

HAS-BLED. Mục đich của thang điểm HAS-BLED là cho phép các bc sĩ đánh giá một cách khách quan nguy cơ xuất

huyết.Mục đích chính của nó là cảnh báo bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao, từ đó giúp các bác sĩ chú ý hơn đến

các yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh được. Tuy nhiên, không nên sử dụng thang điểm này đơn thuần để loại bỏ việc

dùng kháng đông trên bệnh nhân đủ tiêu chuẩn. Thực tế, HAS-BLED phải được sử dụng đồng bộ với CHA2DS2-VASc,

và ngay cả bệnh nhân có điểm HAS-BLED cao vẫn có thể thu được lợi ích từ việc sử dụng kháng đông.

Thang điểm HAS-BLED

Yếu tố Điểm

Tăng huyết áp 1

Suy gan/ suy thận ( mỗi yếu tố 1

điểm)

1 hoặc 2

Đột quỵ 1

Nguy cơ chảy máu 1

INR 1

Tuổi >65 1

Thuốc/ rượu ( mỗi yếu tố 1 điểm) 1 hoặc 2

Tổng 9

Điểm HAS-BLED Nguy cơ chảy máu nặng

hàng năm/ 100 bệnh nhân-

năm

0 1.13

1 1.02

2 1.88

3 3.74

4 8.7

5 12.5

6-9 Không dự đoán

Kháng đông đường uống phòng ngừa đột quỵ

• Kháng đông đường uống bao gồm kháng vitamin K (VKA) và NOAC được chỉ định cho tất cả bệnh nhân rung nhĩ có CHA2DS2-VASc >=2 (Class I). Kháng kết tập tiểu cầu không có vai trò trong phòng ngừa đột quỵ do rung nhĩ. NOAC ưu thế hơn so với VKA, đặc biệt ở bệnh nhân mới khởi động dùng kháng đông. Ở những bệnh nhân có chống chỉ định với NOAC ( van tim sửa chữa cơ học hoặc hẹp van 2 là vừa đến nặng), VKA được lựa chọn.

• NOAC được ưa chuộng hơn VKA dựa vào những lợi ích lâm sàng thể hiện trong 4 nghiên cứu đang ở pha 3. Phân tích tổng hợp của các nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên đã biểu thi tính hiệu quả tương đương ( hoặc tốt hơn) và an toàn hơn của NOAC so với warfarin. Trong 1 phân tích tổng hợp, NOACs giảm nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc hệ thống (SE) đến 19% giảm nhồi máu xuất huyết, và giảm tỉ lệ tử vong đến 10%.So với warfarin, tỉ lệ xuất huyết nặng thấp hơn 14%, xuất huyết nội sọ thấp hơn 50%, tuy nhien ti le xuất huyết tiêu hoá cao hơn 25%.

Figure 1. Meta-Analysis: Efficacy and Safety of Pooled NOACs vs Warfarin

3.Lựa chọn NOAC nào là thích hợp nhất cho bệnh nhân này?

A. Apixaban hoặc edoxaban

B. Dabigatran hoặc rivaroxaban

C. Edoxaban hoặc dabigatran

D. Rivaroxaban hoặc edoxaban

NOAC ở bệnh nhân nguy cơ cao

• Apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban đều được chấp thuận cho phòng ngừa đột quỵ ở BN rung nhĩ. Tất cả 4 thuốc trên đã chứng minh là tốt hơn VKA trong các nghiên cứu tương ứng (ARISTOTLE, RE-LY, ENGAGE AF, ROCKET- AF). Chưa có nghiên cứu đối đầu nào giữa các NOAC với nhau. Do đó, việc chọn lựa và liều sử dụng NOAC phụ thuộc vào đặc tính riêng biệt của từng thuốc, yếu tố lâm sàng liên quan đến BN, số liệu từ các phân tích nhóm của các nghiên cứu, ý kiến chuyên gia, và sựa lựa chọn của BN.

• NOACs khác nhau ở dược động học và tương tác với các thuốc khác, mặc dù tương tác thuốc ít gặp hơn so với warfarin.2 cơ chế chính trong tương tác thuốc của NOAC liên quan CYP3A4 và con đường vận chuyển P-glycoprotein (P-gp). Rivaroxaban và apixaban thải qua gan liên quan con đường CYP3A4. Các thuốc ức chế CYP3A4 có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của rivaroxaban và apixaban. Ngược lại, thuốc cảm ứng CYP3A4 có thể làm giảm nồng độ trong huyết tương của rivaroxaban và apixaban. Sau khi được hấp thu vào ruột, cả 4 NOÁC được tiêu hoá vởi các enzyme liên quan chất vận chuyển P-gp. Do đó, các thuốc ức chế chất vận chuyển P-gp làm tăng nồng độ trong huyết tương của NOACs và ngược lại. Nói chung, NOACs không được khuyễn cáo kết hợp với các thuốc ức chế CYP3A4 và P-gp, và nên tránh dùng chung với các thuốc cảm ứng P-gp và/hoặc CYP3A4.

NOAC ở bệnh nhân nguy cơ cao

• Các yếu tố quan trọng của BN khi lựa chọn NOAC: tuổi, cân nặng, nguy cơ té ngã, chức năng thận, các YTNC xuất huyết không điều chỉnh được. Sự lựa chọn NOAC khi có các yếu tố này nên dựa theo số liệu từ các nghiên cứu cũng như kinh nghiệm lâm sàng.

• Nghiên cứu của cả 4 NOAC bao gồm bệnh nhân >= 75 tuổi, và tính hiệu quả và an toàn của NOACs ở bệnh nhân lớn tuổi đã được đánh giá trong các phân tích theo nhóm đáng tin cậy. Cả 4 NOAC đều có tính hiệu quả tương đối tốt hơn warfarin trong việc giảm nguy cơ đột quỵ hoặc SE ở bệnh nhân trên và dưới 75 tuổi.Không có sự tương quan giữa tuổi và điều trị NOAC cho phòng ngừa đột quỵ hoặc SE. Tuy nhiên, lại có sự khác biệt giữa các NOAC trong biến cố xuất huyết. Có sự liên hệ giữa độ tuổi và dabigatran (cả 2 liều 110mg và 150mg 2 lần/ngày) trong biến chứng xuất huyết nội sọ. Trong khi cả 2 liều dabigatran có nguy cơ xuất huyết nặng thấp hơn warfarin ở bệnh nhân < 75 tuổi, thì dabigatran liều 150mg 2 lần/ ngày có nguy cơ xuất huyết cao hơn ở bệnh nhân > 75 tuổi. Nguy cơ xuất huyết giống nhau giữa liều dabigatran 110mg 2 lần/ ngày với warfarin ở bệnh nhân > 75 tuổi. Ngược lại với dabigatran, không có tương quan giữa tuổi và biến cố xuất huyết đối với rivaroxaban, edoxaban, apixaban. So voi warfarin, không có liên quan đến tuổi cho việc giảm liều trong biến chứng xuất huyết nội sọ ở cả 4 NOAC.

NOAC ở bệnh nhân nguy cơ cao

• BN có cân nặng thấp (<= 60 kg) được nghiên cứu trong 4 NOAC. Trong NC ARISTOTLE, apixaban được giảm liều nếu BN >= 80 tuổi và/hoặc creatinine >= 1,5mg/dL. Trong NC ENGAGE AF, edoxaban được giảm liều ở BN <= 60 kg mà không có yếu tố nguy cơ khác. Apixaban và edoxaban cho thấy hiệu quả và an toàn hơn warfarin ở bệnh nhân <= 60kg ở trong dân số chung được khảo sát. Dabigatran hiệu quả và an toàn hơn warfarin ở BN < 50 kg trong dân số chung được khảo sát.Tuy nhiên, trong 1 quan sát tách rời, BMI thấp là 1 yếu tố tiên đoán độc lập của xuất huyết nặng ở bệnh nhân điều trị với dabigatran.Không có kết quả cho rivaroxaban ở bệnh nhân <= 60 kg hoặc < 50 kg. Ở NC ROCKET-AF, tính hiệu quả và an toàn của rivaroxaban tốt hơn warfarin ở BN <70 kg.

NOAC ở bệnh nhân nguy cơ cao

• Edoxaban được nghiên cứu tiền cứu và apixaban được nghiên cứu hồi cứu trong nhóm BN có nguy cơ té ngã. Lợi ích điều trị của cả 2 NOAC trên so với warfarin ở nhóm BN có hoặc không có nguy cơ té ngã. Vì BN có nguy cơ té ngã có nguy cơ các biến cố khác lớn hơn BN không có nguy cơ té ngã, nên việc giảm nguy cơ biến cố đó so với warfarin nhiều hơn ở nhóm BN có nguy cơ té ngã. Dabigatran và rivaroxaban không được nghiên cứu ở Bn có nguy cơ té ngã.

• Tóm lại, edoxaban hoặc apixaban là lựa chọn tốt cho Grace vì tuổi, nguy cơ té ngã và tiền căn đã ngã trước đây của bà ấy.

4. Grace muốn 1 NOAC duy nhất 1 liều trong ngày. Edoxaban đã được chọn. Liều Edoxaban phù hợp?

A. 60 mg

B. 45 mg

C. 30 mg

D. 15 mg

NOAC ở bệnh nhân nguy cơ cao

• Tuổi cao, trọng lượng cơ thể thấp, dễ té ngã, suy giảm chức năng thận là các yếu tố có thể làm tăng nồng độ NOAC trong huyết tương, từ đó làm tăng biến cố xuất huyết. Kháng đông trong các trường hợp này nên giảm liều.

• Liều chuẩn và việc giảm liều ở 4 NOAC đều được nghiên cứu trong các NC tương ứng. Tuy nhiên, có sự khác biệt trong tiêu chuẩn giảm liều cũng như cách dùng liều thấp hơn giữa các NC. Trong ENGAGE AF, có 2 liều edoxaban được nghiên cứu (1 liều cao hơn ( 60mg/ ngày và liều giảm tới 30 mg/ ngày), 1 liều thấp hơn ( 30 mg/ ngày và liều giảm tới 15 mừaarin)) khi so sánh với warfarin. Ở BN có eCrCL 30-50 ml/ph, CN <= 60kg, hoặc đang dùng đồng thời verapamil hoặc quinidine, nên giảm xuống nửa liều ở 2 liều trên. Trong ARISTOTLE, chỉ 1 liều apixaban 5mg 2 lần/ ngày được nghiên cứu. Giảm liều xuống 2,5 mg 2 lần/ ngày ở BN có ít nhất 2 trong 3 tính chất sau: tuổi >= 80 tuổi, CN <= 60 kg, creatinine >= 1,5 mg/dL ( 133 umol/L). Trong RE-LY, có 2 liều dabigatran được nghiên cứu : 150 mg 2 lần/ ngày và 110 mg 2 lần/ ngày; không có tiêu chuẩn giảm liều. Trong ROCKET- AF, liều chuẩn rivaroxaban là 20 mg/ ngày. Dùng liều 15 mg/ ngày khi độ thanh thải creatinine 30- 49 ml/ph

Figure 2. Edoxaban Compared With Warfarin Stratified by Dose Reduction Status

CA 1: Kết luận

• Grace có nguy cơ xuất huyết cao với kháng đông, vì thế nên điều chỉnh các YTNC xuất huyết trước khi khởi động NOAC. Cả 2 thuốc apixaban 5 mg 2 lần/ ngày và edoxaban 30 mg/ ngày là những sự lựa chọn hợp lý. Tuy nhiên, edoxaban 30 mg/ ngày được chọn theo nhu cầu của BN ( dùng 1 liều trong ngày). Ngưng dùng aspirin vì không có bệnh lý mạch vành hoặc các bệnh lý khác cần dùng aspirin. Bổ sung losartan để kiểm soát huyết áp. BN được khuyên giảm ibuprofen đến liều thấp nhất, sau đó thay thế bằng 1 thuốc giảm đau khớp khác .

Ca lâm sàng 2:

• Michael, 78 tuổi, mới được chẩn đoán rung nhĩ. Không có tiền căn tăng huyết áp, đái tháo đường, tăng cholesterol máu. Không hút thuốc lá, uống 1 ly rượu vào mỗi bữa tối. Đang dùng aspirin 81 mg/ ngày và 1 thuốc bổ sung vitamin.

HA: 120/ 70 mm Hg

• 75 kg

• Tiền căn XH: không

• Hgb: 14.5 g/dL

• Glucose: 85 mg/dL

• CN gan: bình thường

• Creatinine: 1.6 mg/dL

• Độ thanh thải creatinine ( CrCl) ( sử dụng phương trình Cockcroft- Gault): 40.36 ml/ph

• eGFR (CKD-EPI): 41 ml/ph/1,73m2

• eGFR ( MDRD) 42 ml/ph/1,73m2

5. Dùng công thức nào để đánh giá chức năng thận trên BN này? A. Creatinine máu

B. GFR ( công thúc CKD-EPI)

C. GFR ( công thức MDRD)

D. CrCL ( công thức Cockcroft- Gault)

Đánh giá chức năng thận

• Rung nhĩ và chức năng thận là 2 tình trạng có tác động tương hỗ. Cả 2 đều là bệnh lý mạn tính có thể chồng lắp đồng thời các yếu tố nguy cơ như đái tháo đường, tăng huyết áp. Rung nhĩ có liên quan đến sự suy giảm tiến triển chức năng thận, trong khi suy thận là yếu tố nguy cơ của rung nhĩ. Nguy cơ đột quỵ và biến chứng xuất huyết trong rung nhĩ tăng lên khi chức năng thận giảm đi. Bên cạnh đó, tuổi cũng đóng vai trò quan trọng, vì chức nặng thận giảm đi khi tuổi càng cao, từ đó nguy cơ rung nhĩ tăng cao.

• Vì vậy, đánh giá chức năng thận là rất cần thiết trong quyết định điều trị kháng động cho bệnh nhân rung nhĩ. Có 1 vài công thức để đánh giá chức năng thận : CKD- EPI, MDRD tính độ lọc cầu thận dự kiến (eGFR), và Cockcroft- Gault để tính độ thạnh thải creatinine (CrCl). Tuy nhiên, điểm khác biệt quan trọng giữa những công thức này là công thức Cockcroft – Gault hiệu chỉnh theo cân năng trong khi 2 công thức còn lại thì không. Do đó, CKD-EPI và MDRD có thể đánh giá sai chức năng thận ở bệnh nhân quá béo hoặc quá ốm, hay gặp ở bệnh nhân lớn tuổi. Chức nặng thận nên được đánh giá bằng công thức Cockcroft- Gault ở tất cả bệnh nhân rung nhĩ có điều trị với NOAC.

6.Kháng đông nào ít được chỉ định nhất trên BN này?

A. Apixaban

B. Dabigatran

C. Edoxaban

D. Rivaroxaban

E. Warfarin

NOAC và suy thận

• Bệnh nhân rung nhĩ kèm suy giảm chức năng thận thì tăng nguy cơ các biến cố thuyên tắc và xuẩt huyết ( đối với cả Bn điều trị với kháng đông). Với warfarin, INR thấp hơn hay cao hơn khoảng điều trị (2-3) làm tăng nguy cơ đột quỵ hoặc xuất huyết. Tuy nhiên, độ an toàn và hiệu quả vẫn chỉ ở mức tương đối dù đạt được trong khoảng điều trị cần thiết. Trong nghiên cứu ARISTOTLE, gần 80% các ca xuất huyết nội sọ xảy ra ở bệnh nhân điều trị với warfarin có INR <3.0. Vì thế, ở bệnh nhân có suy thận, không nên dùng warfarin.

• Cả 4 NOAC đều có thải qua thận, vì thế nên cẩn trọng khi dùng cho bệnh nhân suy thận. Suy thận làm tăng nồng độ trong huyết tương của NOACs, làm tăng nguy cơ xuất huyết. Sự thải qua thận khác nhau giữa các NOAC. Dabigatran thải qua thận nhiều nhất (80%), tiếp theo là edoxaban ( 50%), rivaroxaban (33%), apixaban (27%). Do chức năng thận có thể giảm đột ngột do nhiễm trùng, NSAID, mất nước,.. Nên dabigatran không nên sử dụng ở bệnh nhân có suy thận vừa đến nặng. Trong nghiên cứu RE-LY, dabigatran 110mg 2 lần/ ngày có nguy cơ xuất huyết nặng thấp hơn so với warfarin ở Bn có chức năng thận bình thường (CrCL 50- <80 ml/ph), trong khi ở bệnh nhân có CrCl <50 ml/ph thì nguy cơ xuất huyết là tương tự nhau giữa 2 thuốc. Không có giảm liều dabigatran cho bệnh nhân suy thận trong nghiên cứu RE-LY.

• Ở châu Âu, cả 2 liều dabigatran ( 150 mg và 110 mg 2 lần/ ngày) được chỉ định cho bệnh nhân suy thận nhẹ đến vừa (CrCl < 50 ml/ph), và liều 100mg 2 lần/ ngày ( chưa có ở Mỹ) dược dùng cho bệnh nhân nguy cơ xuất huyết cao

Figure 3. RE-LY Subgroup Analysis: Efficacy, Safety, and Net Clinical Benefit by Renal Function.

Figure 3. RE-LY Subgroup Analysis: Efficacy, Safety, and Net Clinical Benefit by Renal Function.

7.Liều phù hợp của apixaban, edoxaban, rivaroxaban cho bệnh nhân này? A. 2,5 mg 2 lần/ ngày, 30 mg 1 lần/ ngày, 20 mg 1 lần/ ngày

B. 5 mg 2 lần/ ngày, 30 mg 1 lần/ ngày, 15 mg 1 lần/ ngày

C. 5 mg 2 lần/ ngày, 60 mg 1 lần/ ngày, 20 mg 1 lần/ ngày

D. 2.5 mg 2 lần/ ngày, 30 mg 1 lần/ ngày, 15 mg 1 lần/ ngày

NOAC và suy thận

• Trong nghiên cứu ARISTOTLE, apixaban hiệu quả hơn warfarin trong phòng ngừa đột quỵ hoặc SE, giảm tỉ lệ tử vong và ít nguy cơ xuất huyết hơn bất kể chức năng thận. Hơn nữa, khác biệt nguy cơ tương đối ( giữa apixaban và warfarin) trong biến cố xuất huyết nặng thậm chí còn lớn hơn ở bệnh nhân có eGFR <= 50 ml/ph so với bệnh nhân có eGFR >50 ml/ph. Bệnh nhân có suy thận nhẹ đến vừa không cần phải giảm liều apixaban (2,5mg 2 lần/ ngày) vì tiêu chuẩn dùng liều thấp phải thoả 2/3 điều kiện: creatinine >= 1,5 mg/dl (133 umol/l), tuổi >=80, cân nặng <=60 kg.

Figure 4. ARISTOTLE Subgroup Analysis: Efficacy and Safety by Renal Function

NOAC và suy thận

• Trong nghiên cứu ENGAGE AF, edoxaban cũng được chứng minh hiệu quả hơn warfarin trong phòng ngừa đột quỵ hoặc SE cũng như tỉ lệ xuất huyết nặng thấp hơn bất kể chức năng thận. Vì nguy cơ xuất huyết nặng cao hơn ở nhóm BN có CrCL 30-50 ml/ph so với nhóm BN có CrCl >50 ml/ph, liều thấp hơn ( 30 mg 1 lần/ ngày) là liều điểu trị cho bệnh nhân có CrCL 30-50 ml/ph.

Figure 5. ENGAGE AF Subgroup Analysis: Efficacy, Safety, and Net Clinical Outcome by Renal Function

HDER = higher-dose edoxaban regimen; HR =

hazard ratio. *HDER of 60 mg daily or 30 mg daily if

dose reduced for CrCl ≤50 mL/min, weight ≤60 kg,

or potent phosphorylated glycoprotein inhibitor use.

NOAC và suy thận

• Trong nghiên cứu ROCKET- AF, kết quả so sánh giữa rivaroxaban và warfarin cũng tương tự như 2 nghiên cứu trên. Bệnh nhân có suy thận dùng liều thấp hơn (15 mg 1 lần/ ngày).

Figure 6. ROCKET-AF Subgroup Analysis: Efficacy and Safety by Renal Function

NOAC và suy thận

• Do không có các nghiên cứu đối đầu giữa các NOAC, nên chưa có bằng chứng mạnh cho việc chọn lựa NOAC. Sự lựa chọn NOAC nên dựa vào dữ liệu từ các phân tích nhóm, đặc tính của thuốc, và ý kiến chuyên gia. Mặc dù cả 4 thuốc đều có thể sử dụng trên bệnh nhân này, tuy nhiên apixaban có vẻ ưu thế hơn vì độ khác biệt nguy cơ tương đối trong xuất huyết nặng lớn hơn ở bệnh nhân có eGFR <=50 ml/ph so với bệnh nhân có eGFR >50 ml/ph (ARISTOTLE). Nếu dùng apixaban cho Michael, liều phù hợp là 5 mg 2 lần/ ngày vì tuổi và cân nặng của ông ta trên ngưỡng cut off của tiêu chuẩn giảm liều.

8. Lựa chọn kháng đông nào là tốt nhất cho bệnh nhân có CrCL = 25 ml/ph?

A. Apixaban hoặc rivaroxaban

B. Rivaroxaban hoặc edoxaban

C. Warfarin

D. Edoxaban hoặc apixaban

NOAC và suy thận

• Apixaban hoặc edoxaban là lựa chọn hợp lý cho bệnh nhân suy thận nặng, dựa trên tỉ lệ thải qua thận của các thuốc này, phần trăm giảm liều từ liều chuẩn, và độ an toàn cao hơn từ các phân tích theo nhóm ở bệnh nhân suy thận, cũng như ý kiến từ chuyên gia.

• Thật sự thì câu trả lời cho câu hỏi trên phụ thuộc từ các phân tích nhóm và ý kiến chuyên gia vì gần như chưa có nghiên cứu nào hướng dẫn sử dụng kháng đông ở bệnh nhân suy thận nặng ( CrCL <30 ml/ph). Tương tự, chưa có nghiên cứu với warfarin ở nhóm bệnh nhân này. Dựa trên các số liệu cho thấy nguy cơ xuất huyết cao, không nên sử dụng warfarin ở bệnh nhân suy thận nặng ( cho dù INR trong giới hạn điều trị). Trong nhóm NOAC, dabigatran có lẽ ít được lựa chọn nhất vì nó thải qua thận nhiều nhất so với các NOAC còn lại. Ở châu Âu, dabigatrsan không được chấp thuận dùng cho bệnh nhân có CrCL từ 15-30 ml/ph. Ở Mỹ, dabigatran 75 mg 2 lần/ ngày đã được chấp thuận sử dụng ở bệnh nhân với CrCl 15- 30 ml/ph. Tuy nhiên, chưa có 1 nghiên cứu lâm sàng nào về liều điều trị này trên bệnh nhân rung nhĩ.

NOAC và suy thận

• Ở châu Âu, apixaban, edoxaban (30 mg 1 lần/ ngày), và rivaroxaban (15 mg 1 lần/ngày) được đã được chấp thuận ở bệnh nhân có CrCL 15-30 ml/ph. Như vậy, liều của apixaban và edoxaban giảm 50% so với liều chuẩn, trong khi với rivaroxaban là 25% so với liều chuẩn. Trong khi ở nhiều nước, apixaban 2,5 mg 2 lần/ ngày là liều cho bệnh nhân có CrCl 15-30 ml/ph ( không phụ thuộc cân nặng và tuổi), thì ở Mỹ, việc giảm liều apixaban phải đủ tiêu chuẩn theo nghiên cứu ARISTOTLE. Như đã nói ở trên, các phân tích theo nhóm cho thấy nguy cơ tương đối so với warfarin của apixaban tăng lên khi chức năng thận giảm đi.Nói tóm lại, dựa trên độ thải qua thận, phần trăm giảm liều từ liều chuẩn, dữ liệu từ các phân tích nhóm, ý kiến chuyên gia, thì apixaban hoặc edoxaban ưu thê hơn trong nhóm bệnh nhân suy thận nặng ( CrCL 15- 30 ml/ph).

Case 2: Kết luận

• Michael được điều trị với apixaban 5 mg 2 lần/ ngày. Chức năng thận ( hiện tại là CrCl = 40 ml/ph) được đánh giá mỗi 4 tháng.

• https://www.medscape.org/viewarticle/896665