1

PRODUSE NATURALE MEDICINALE ACTIVE PRIN

COMPUŞII AZOTAŢI

- aminoacizi –proteine

- vitamine

- antibiotice

- alcaloizi

ALCALOIZI

• al kaly (ar.)=alcalin, eidos (gr.)=asemănător

• Meisner – sec. XIX - “alcaloid” – substanţă naturală

care reacţionează ca alcaliile

2

• Alcaloizi propriu-zişi

- N inclus în heterociclu, cu caracter bazic, activitate

farmacologică intensă

- biosintetic - AA

ergometrina atropina pilocarpina

• Pseudoalcaloizi - nu derivă biogenetic din AA

– alcalozi terpenici:

- alcaloizi sesquiterpenici (Nymphaeaceae),

diterpenici (aconitina), steroidici (solasodina)

aconitina solasodina

3

• Protoalcaloizi - amine simple

– provin biosintetic din decarboxilarea AA

– efedrina, colchicina

colchicina efedrina

Genalcaloizi

• aminooxizi ai unor alcaloizi

• solubili în apă, mai puţin toxici, nu dau

obişnuinţă

• ex. genmorfina, geneserina, genhiosciamina,

genstricnina

4

ISTORIC

• sec. VII î.e.n. - opiul - analgezic

• Evul Mediu - elemente de cult (Mandragora officinalis,

Hyoscyamus niger)

Epoca cercetării ştiinţifice a alcaloizilor

• 1803 – farm. fr. Ch. Derosne - ”Sel de Derosne”

(narcotină + morfină)

• 1806 - Serturner - ”morphium”

• 1818 - Peletier şi Caventou:

– chinina şi cinconina (1818)

– stricnina şi brucina (1818-1819)

– cafeina (1820); emetina

5

- coniina (Giesecke 1827)

– atropina (Mein, Geiger,Hesse 1831), scopolamina (Schmidt

1892)

– codeina (Robiquet 1832)

– teobromina (Voskressenski 1842), teofilina (Kassel 1888)

– papaverina (Merck 1848)

– cocaina (Wöhler 1862)

– pilocarpina (Gérard, Hardy 1875)

– alcaloizii din cornul de secară (Jacobs, Stoll 1918-1950)

– rezerpina (Schlittler 1954)

• obţinerea de compuşi noi de semisinteză sau sinteză:

- cocaina - anestezice locale

- atropina - antispastice

- morfina - analgezice

• molecule originale introduse în terapie

– ex. vincristina şi vinblastina - Catharanthus roseus

• analogi structurali – derivaţi ai alcaloizilor din cornul de

secară

6

RĂSPÂNDIRE

• bacterii (piocianina - Pseudomonas aeruginosa)

• ciuperci: psilocina - Psylocybe mexicana,

– alcaloizii ergolinici din Claviceps purpurea

• Pteridofite - Equisetaceae şi Lycopodiaceae

• Gimnosperme – Ephedraceae, Taxaceae

• Angiosperme

– monocotiledonate: Amaryllidaceae, Liliaceae

– dicotiledonate: Apocynaceae,Erythroxylaceae, Lauraceae,

Loganiaceae, Menispermaceae, Papaveraceae,

Ranunculaceae, Rubiaceae, Rutaceae, Solanaceae

Conţinutul în alcaloizi:

• sub 1% - Catharanthus roseus (1000kg frunze

- 3g vinblastină)

• 15% - alcaloizii din Cinchona ledgeriana

• amestec complex

• repartizare diferenţiată în organe

7

Organisme animale

• castoramina (din castorul canadian)

• alcaloizi pirolizidinici - fluturi

• amfibieni (Bufo, Phyllobates, Dendrobates)

- semnale chimice (volatili)

- elemente de apărare (alomoni) şi de comunicare

(feromoni)

Organisme marine

- spongieri - structuri heterociclice azotate

LOCALIZARE

• ca săruri ale unor acizi organici:

• combinaţii solubile cu taninurile

• în ţesuturi periferice, în scoarţe de tulpini şi de rădăcini, în

tegumentul seminţelor

• în vacuole celulare, specifice (laticifere) sau nu

8

DENUMIRE

• după numele genului, speciei + “ina”

– atropina, berberina, papaverina, vincamina, stricnina

– cocaina, beladonina, boldina

• din numele comun al produsului natural: ergotamina

• după acţiunea farmacologică: emetina

• alcaloizi secundari - din alcaloidul principal:

– ex. chinină – chinidină; efedrină – pseudoefedrină

• izomeri - prefixe: pseudo-, izo-, neo-, epi-, allo-, nor-.

STRUCTURI CHIMICE

• nuclee heterociclice

funcţiuni chimice: alcooli, esteri, amide, fenoli

alcaloizi glicozidaţi (glicoalcaloizi sterolici: tomatina, solanina)

HO

HO

NO

CH3

ergometrina

atropina efedrina

N

N

HCH3

H

O NOH

H

H

ERGOMETRINA

morfina

ALCALOIZI

9

Structuri heterociclice de bază ale

alcaloizilor

N

N N

N

H

NN

NN

H

N CH3

NNN

H

N

N

H

N

H

N

H

PURINA CHINOLIZIDINAIZOCHINOLINA

CHINOLINAINDOLTROPANIMIDAZOL

PIROLIZIDINAPIRIDINAPIPERIDINAPIROLIDINAPIROL

BIOGENEZA ALCALOIZILOR • aminoacizi:

– ornitină

– lizină

– fenilalanină – tirozină

– triptofan

– histidină

• alte elemente implicate: acetat, dimetil-

alilpirofosfat

10

Aminoacizi care stau la baza biogenezei

structurilor heterociclice

H

TROPAN

PIROLIZIDINA

PIROLIDINA

N

N

N

ORNITINA

H2N

H2N

COOHACID GLUTAMIC

PIRIDINAACID NICOTINIC

NN

COOHACID GLUTAMICACID CETO GLUTARIC

HISTIDINA

PURINA

N

N N

N

[nucleotide]

IMIDAZOL

N

NH

N

NH

COOH

NH2

H

IZOCHINOLINA

N

TIROZINAFENILALANINA

R

COOH

NH2

ACID PREFENIC

INDOL

NH

TRIPTOFAN

HN

COOH

NH2

H

BENZOXAZINA

N

O

CHINAZOLINAN

N

CHINOLINAN

ACID ANTRANILIC

COOH

NH2ACID CORISMICACID SHIKIMIC

CHINOLIZIDINAINDOLIZIDINA

NN

LIZINA

H2NH2N COOH

ACID DIAMINOPIMELICACID ASPARTIC

ACID AMINO ADIPICACID CETO GLUTARIC

Aminoacizi care stau la baza biogenezei structurilor heterociclice

11

PROPRIETĂŢI FIZICO-CHIMICE

• Alcaloizi lichizi - baze neoxigenate

• Alcaloizi solizi - oxigenaţi, cristalizabili, rar coloraţi

• izomerie optică - levogiri (racemici)

• baze alcaloidice - insolubile sau greu solubile în apă, solubile în

solvenţi organici nepolari (eter, CHCl3, benzen, CH2Cl2)

• Proprietăţi chimice

– caracter bazic - săruri cu acizi minerali, cu acizi organici,

solubile în apă şi alcool diluat, insolubile în solvenţi organici

nepolari

IDENTIFICARE, DOZARE

• reacţii de culoare şi reacţii de precipitare cu reactivi

specifici

Extracţie:

• cu solvenţi nepolari (cloroform, eter, benzen) – baze

terţiare

• cu solvenţi polari (apă, alcool - mediu acid) – baze

cuaternare, săruri

• antrenare cu vapori de apă – alcaloizi volatili

12

Extracţia alcaloizilor

Reacţii generale de precipitare

• cu ioduri complexe:

- reactiv Bouchardat - iod iodurat

- reactiv Dragendorff – tetraiodobismutat de K

- reactiv Mayer -tetraiodomercuriat de K

• cu săruri ale unor metale grele (clorură mercurică)

• cu acizi organici (acid picric)

Reacţii generale de culoare

• cu permanganat de potasiu (reactiv Wenzel)

• cu bicromat de potasiu (reactiv Luchini)

• cu formaldehidă în acid sulfuric (reactiv Marquis)

13

Reacţii specifice

- reacţia Rădulescu (morfină)

- reacţia Vitali (alcaloizi tropanici)

- reacţia Van UrK (alcaloizi lisegici)

- reacţia murexidului (alcaloizi purinici)

• purificare

• CSS, HPLC, UV, IR

DOZAREA ALCALOIZILOR

• metode gravimetrice, volumetrice, spectrofotometrice,

cromatografice, biologice

ACŢIUNI FARMACOLOGICE

• SNC - acţiune deprimantă - morfina, scopolamina, rezerpina

- acţiune stimulentă - cafeina, stricnina

• SNV - acţiune simpatomimetică - efedrina

-acţiune simpatolitică - ergotamina

-acţiune parasimpatomimetică - fizostigmina, pilocarpina

-acţiune parasimpatolitică - atropina, hiosciamina

14

Proprietăţi particulare

- curarizante (tubocurarina)

- anestezice locale (cocaina)

- antimalarice (chinina)

- antiaritmice (chinidina)

- antiamoebiene (emetina)

- antispastice (papaverina)

- uterotonice (ergometrina)

- antimitotice (vincristina, vinblastina)

Materii prime pentru extracţia industrială a alcaloizilor:

- capsulele de mac, rădăcini de Catharanthus roseus, frunze de

Vinca minor, scoarţa de China

• compuşi de semisinteză:

morfină→codeină; chinină→chinidină; tabersonină→vincamină

• obţinere prin sinteză - teofilina, papaverina

• semisinteză sau sinteză de analogi cu proprietăţi avantajoase

15

Alcaloizi - clasificare

• alcaloizi pirolici, pirolidinici, piperidinici, pirolizidinici

• alcaloizi tropanici

• alcaloizi indolici

• alcaloizi chinolinici

• alcaloizi izochinolinici

• alcaloizi chinolizidinici

• alcaloizi imidazolici

• alcaloizi purinici

• alcaloizi terpenici

• alcaloizi steroidici

• alcaloizi tropolonici

• fenetilamine