Sarcoidoza

DefinitieSarcoidoza este o boala granulomatoasa sistemica, de cauza necunoscuta, care se caracterizeaza prin prezenta de granuloame epitelioide in diferite organe.

Diagnosticul se bazeaza pe un tablou clinic evocator, pe leziuni histologice sugestive precum si pe excluderea altor etiologii posibile ale leziunilor granulomatoase

IstoricPrima descriere in literatura dateaza din 1877 cand Hutchinson raporteaza un pacient cu multiple leziuni cutanate violacee, care au aparut pe durata a 2 ani1Identificata ca leziune separata in 18982Descrisa apoi de Boeck si Besnier in 18993Cunoscuta si ca boala Besnier-Boeck-Schaumann Hutchinson, Ill. Clin surg, 1877Hutchinson, Arch Surg, 1898Boeck, J Cutan genitourinary Dis, 1899Besnier, Ann Dermatol, 1899

EpidemiologieDistributie mondialaReprezinta 15-27% din penumopatiile interstitiale difuzePredomina la cei sub 40 de aniIncidenta globala6 cazuri/100.000 loc la caucazieni (prevalenta 10 c/100.000 loc ajustata la varsta) Incidenta ceva mai ridicata la femei (F/B = 1,3/1)Prevalenta mai mare la negri (x4 + evolutie mai severa), nordiciFrecventa mai mare a unor manifestari de organ in anumite populatiiExtratoracice la negri, Lupus pernio la portoricani, Eritemul nodos la europeeni, Cardiace si oculare la japonezi

EtiologieCauza necunoscuta Argumente in favoarea unui agent etiologic Aglomerarea cazurilorProfilul inflamator a raspunsului imunImplicarea TCR in patogenieRecidiva dupa transplant pulmonarIpotezeVirusuri (HSV8, EBV, CMV, coxsakie B, retrovirusuri)Mycobacterii (date serologice in special)Mycoplasma, Propiobacterium acnes, BorreliaPulberi anorganice (aluminiu, zirconiu, talc)Pulberi organice (polen)

Etiologie - 2Nici una din aceste ipoteze nu este confirmata

Este necesar un interogatoriu amanuntit privind posibilele expuneri la factori de mediu (ocupationali sau nu) care ar putea genera leziuni similare

Factorii geneticiApartenenta rasiala are un rol important atat in ceea ce priveste incidenta cat si forma clinica si gravitateaStudii serologice au aratat:o asociere pozitiva a HLA-AI, B8 si DR3 cu riscul de boala; mai putin clar HLA-B13o asociere negativa cu HLA-B12 si -DR4asocierea HLA-B22 cu riscul de leziuni sistemiceStudii genomice:Asociere DR17 (I 19) cu boala si cu o forma mai usoara a boliiDR1.5 (112) si DR16 (120) cu o evolutie prelungitaDRSJ evolutie defavorabila (japonezi)DRb (la pacientii DRw52) evolutie favorabila (jp)

Rolul TCR (T-cell receptor)Exista un repertoriu trunchiat al TCR la pacientii cu sarcoidoza (in lavajul bronhiolo-alveolar sau BAL)Expresie preferentiala a formei ab TCR fata de gd TCR

HistologieLeziunea elementara este granulomul sarcoidImages courtesy of C. Grigoriu

DAR ATENTIELeziunile granulomatoase se pot confunda cu tuberculoza

FiziopatologieDesi etiologia nu este cunoscuta, exista date privind secventa anomaliilor inflamatoriiEvolutia bolii trece prin trei faze:O alveolita limfocitara si macrofagica prin aflux de celule din periferie (unde se observa o limfopenie)O faza granulomatoasaO faza de fibroza

Alveolita limfocitaraAlveolita este caracterizata printr-un aflux la nivel alveolar si al interstitiului pulmonar deLimfocite CD4+Exista o crestere importanta a celularitatii lichidului alveolar (demonstrata prin lavaj) profil Th1IL2, CCL10 (IP-10), CCL5 (RANTES), IFN g, MCP1Exista si limfocite CD8+ care secreta IFN gRaportul CD4+/CD8+ inversatMacrofage (secreta IL-1, IL-12) Exista un deficit de secretie al IL-10 (anti inflamatorie)TGFb (factor fibrogen) nu este secretat in formele cu prognostic bunExista o hipersecretie de imunoglobuline secundara efectului asupra limfocitelor B

Faza granulomatoasaGranuloamele se formeaza ulterior sau in acelasi timp cu alveolitamacrofage transformate celule epitelioide si giganteUn inel de celule CD4+O zona externa de celule CD8+Au o distributie limfangitica

Faza fibroasaNu apare decat < 10% din cazuriSe caracterizeaza prin expresia de citokine: TGFb, GM-CSF, PDGF si IGF-1Rezultatul este recrutarea de fibroblaste care sunt activate si care produc componente ale matricei extracelulareFibroza este un element terminal si IREVERSIBIL

Prezentare clinicaPrezentarea clinica si circumstantele in care sunt descoperite cazurile sunt variate:Radiografie toracica sistematicaSemne functionale nespecifice (tuse, dispnee de efort) alterarea starii generaleLocalizari extratoraciceSindroame evocatoriiCeea ce frapeaza de obicei este DISCRETIA semnelor clinice si IMPORTANTA leziunilor radiologice

Sindroame evocatoriiSindromul LfgrenEritem nodos, febra, artralgii sau artrita, adenopatii medistinale si anergie tuberculoasaSindromul HeerfordtParotidita bilaterala, paralizie faciala (VII) si uveita anterioara

Manifestari intra toracice90% din cazuriClasificata in functie de radiografia toracicaTipul 0 = Radiografie normala (uneori TDM+)Tipul I = Adenopatii mediastinale fara atingere parechimatoasaPredomina la nivel hilar sau interbronsicDe obicei bilaterale si simetriceNiciodata compresiveTipul II = adenopatii si atingere pacenchimatoasaTipul III = Atingere parenchimatoasa fara adenopatiiTipul IV = Leziuni ireversibile (fibroza)

Tipul IRezolutie spontana in 80% din cazuri

Tipul IILeziunile predomina in regiunile superioare si posterioare Opacitati nodulare si micronodulare cu contur net

Tipul IIIIngrosari septaleDoar 20-30% rezolutie spontana

Tipul IV

Rasunetul functionalSindrom ventilator restrictiv, sindroamele obstructive sunt rareDiminuarea difuziei CO2Gaze de sange normale cu exceptia stadiilor avansate (fibroza)Scaderea complianteiHTAP este exceptionala

Manifestari extratoraciceAdenopatii periferice20%-30% din cazuri la caucazieni, mult mai frecvente la negriIn special cervicale si supraclaviculareEste locul de electie pentru biopsieSplenomegalia masiva este raraManifestari oculareApar in cca. 15% din cazuri si sunt un semn de gravitateNoduli sarcoidotici pe conjunctivaUveita anterioara (mult mai rar posterioara mai grava)Chorio-retinita

Manifestari cutanateManifestari cutanate (25%)Apar in formele cronice (

Manifestari cutanate (2) Lupus pernio

Manifestari cutanate (3)Eritem nodos

Manifestari osoaseOsteita Perthes-JuglingRara (

Manifestari extratoraciceManifestari salivare si lacrimale sdr Mikulicz - tumefactia glandelor salivare (parotide, sub-maxilare)Manifestari cardiace (5%)Exceptionale, grave, SUNT O CAUZA DE MOARTETulburari de ritm sau de conducere AV sau intra-venticulareManifestari renale (rare)Nefrocalcinoza datorata hipercalciurieiLeziuni granulomatoase interstitiale renaleManifestari articulareDureri frecvente (20-30%) dar artrita severa rara

Manifestari extratoraciceManifestari digestiveAtingeri hepatice frecvente (50-80%) dar asimptomatice = loc de biopsie posibil daca nici un alt loc nu este disponibilManifestari neurologice (

ComplicatiiPulmonare:PneumotoraxulAspergilomul pe leziuni de necrozaSuprainfectiiTuberculozaFibroza pulmonaraNecroza cu grefa aspergilaraAtingeri extratoracice graveSNCCardiaceUveita posterioara

BiologieEnzima de conversie a angiotensinei I (ECA) crescuta (produsa la nivelul granuloamelor)Corelata cu activitatea bolii ()Gena ECA este polimorfa existand genotipuri asociate cu o activitate scazuta (ar trebui, in teorie sa adaptam valorile normale la genotip)Limfopenie periferica moderataHypergamaglobulinemie POLYCLONALAHipercalciurie, hipercalcemie raraSindrom inflamator important in sdr LfgrenTestul Kveim-Siltzbach - abandonat

DiagnosticSe bazeaza pe trei elementeClinica si radiografie sugestivaLeziuni granulomatoase fara necroza CAZEOASAAbsenta unei alte etiologii

Elemente ajutatoareAlveolita limfocitara cu CD4+/CD8+ >3,5 (Spe=94%)ECA crescutaIDR negativa

Abordarea diagnosticaSe biopsiaza locul cel mai accesibilAdenopatii perifericeBiopsia glandelor salivare (+ in 20-30%)Biopsii bronsice, transbronsiceBiopsie mediastinala prin mediastinoscopieRereori biopsie pulmonara prin toracoscopie (in dg dif cu fibrozele pulmonare) Biopsie hepatica Pacientii cu prezentare extrem de sugestiva (Lfgren) nu necesita biopsie daca evolueaza rapid favorabil3 examene indispensabile: EKG, Ex oftamologic, RxT

Diagnostic diferentialLimfoame, in special in adenopatiile unilateraleAlte maladii granulomatoase pulmonareTBC +++, micobacterioze atipiceCriptococoza, histoplasmoza, BlastomicozaAspegilozaMycoplasma, Pneumocistis cariniiPneumoniile de hipersensibilitatePneumoconiozele (beriliu, titaniu aluminiu)Reactii alergice la medicamentePneumoniile interstitiale (UIP si LIP)

Diagnostic diferentialLeziunile ganglionareTBC+++Bruceloza, toxoplasmoza, cancerCutanatNodulii reumatoiziFicatSchistosomiaza

EvolutieIn cele mai multe cazuri evolutia este benigna Rezolutie spontana dupa o perioada de activitate de citeva luni sau ani (50-75%)Este necesara supravegherea clinica regulata pentru a depista la timp cazurile ce necesita tratamentEvolutie spre fibroza < 10%Prognostic dificil de stabilit printr-o consultatie unicaSupraveghere +++

Factori prognosticiDefavorabilDebut dupa 40 de aniEvolutie prelungita (>2 ani)Tip radiologic III si IVPrezenta unui sdr obstructivLocalizari extrapulmonare severeFavorabilliTip I asimptomaticEritem nodosMortalitate 1-5% in special prin insuficienta respiratorie

Tratament

Indicatii indiscutabileAtingeri ale SNC si hipofizareAtingere cardiaca simptomaticaAtingere oculara ce nu raspunde la trat localHipercalcemie severaAtingere renalaAnemie si trombopenie autoimuneAtingere pulmonara: simptomatica, CPT

Tratament

Discutabilecolestaza, atingere cutanata si lupus pernio, parotidiana, osoasa articularastadiu II sau III radiologic (initial)Fara tratamentstadiu I initial

Tratament

Tratamentul de referinta este corticoterapia orala0,5 mg/kg corp (1 mg/Kg in atingerile SNC, cardiace sau oftalmologice care nu raspund la trat. local )Durata prelungita (>an)Diminuarea lenta daca nu sunt semne de evolutieO alternativa o constituie Cloroquina sau hidroxicloroquina (mai putin toxica)In formele grave: tratament immunosupresor