Schweres Asthma & Typ-2-Inflammation

Schweres Asthma & Typ-2-Inflammation

Prof. Dr. Marek Lommatzsch

Abt. Pneumologie, Uniklinik Rostock

27. Juli 2021

Interessenskonflikte

Forschungsunterstützung:

DFG, GSK, Astra Zeneca

Vortrags- und Beratertätigkeit:

ALK, Allergopharma, Astra Zeneca, Bencard,

Berlin-Chemie, Boehringer-Ingelheim, Bosch, Chiesi,

Circassia, GSK, HAL Allergy, Janssen-Cilag, Leti, MSD,

Mundipharma, Novartis, Nycomed/Takeda, Sanofi, TEVA, UCB

Bisherige Definition schweres Asthma (ERS/ATS 2014)

Unter der Therapie mit:- Hochdosis-ICS + mind. 1 zusätzl. Controller (LABA / LTRA /Theophyllin)

oder

- Oralen Glucocorticoiden > 6 Monate / Jahr

trifft mindestens einer der folgenden Punkte zubzw. würde bei Weglassen der Therapie zutreffen:

• ACT < 20 oder ACQ > 1,5

• Mindestens 2 Exazerbationen in den letzten 12 Monaten

• Mindestens 1 Exazerbation mit Krankenhausbehandlung

• oder Beatmungsnotwendigkeit in den letzten 12 Monaten

• FEV1 < 80% (bei FEV1/FVC unterhalb der Altersnorm)

Lommatzsch & Virchow, Dtsch Ärzteblatt 2014

https://ginasthma.org/severeasthma

„Schweres“

AsthmaSchwieriges

AsthmaJa

Mangelnde Asthma-Kontrolle / Rez. Exazerbationen

trotz maximaler inhalativer Therapie

• Stimmt die Diagnose ?

• Inhalationstechnik ok ?

• Inhalation regelmäßig ?

• Optimale Dosis / Med. ?

• Trigger ausgeschaltet?

• Komorbiditäten:

• erkannt & behandelt?

Schweres Asthma: neues Konzept (GINA 2019)

Schweres Asthma: wie häufig ist das?

Schätzung:

3,6 %aller Patienten

mit Asthma

Analyse in den

Niederlanden

Hekking et al., JACI 2015

15.2%

Panel: Pharmacies database

76.50%

40.2%

40.2%

0.6838%

20.50%

74.1%

high intensity treatment

6519

Asthma AND high

intensity treatment

929

Asthma AND high

intensity treatment

2618

Difficult-to-control asthma

688

Severe refractory asthma

141

20.50%

74.1%

Analysed questionaires

2312

Pharmacies Database

500,500

Adults

382,883

76.50%

Panel: Dutch Population

15.2%

0.51%

0.1040%

3.6%

17.4%23.5%

0.6838%

The Netherlands

16,655,799

Adults

12,741,686

Adults with Asthma

370,019

Asthma AND high

intensity treatment

87,133

Difficult-to-control asthma

64,529

Severe refractory asthma

13,248

Asthma-Pathogenese: viele beteiligte Zellen

Barnes, Nat Rev Drug Discovery 2004; 3: 831-844

Epitheldysfunktion

Immundysregulation

(chronische Entzündung)

Neuromuskuläre

Überempfindlichkeit

Vaskuläre Dysfunktion

Bindegewebsumbau

Macrophage/dendritic cell

TH2

Allergen

Mast cell

Neutrophil

Eosinophil

Mucus plugNerve

activation

Epithelial shedding

BronchoconstrictionHypertrophy/hyperplasia

Airwayepithilium

Subepithelialfibrosis

Sensory nerveactivation

Cholinergicreflex

Airwaysmooth muscle

VasodilationNew vessels

(angiogenesis)

MucusHypersecretionHyperplasia

Plasma leakageEdema

Subcutaneous layer

Asthma-Pathogenese: viele beteiligte Zellen

Holgate, Nat Med 2012

Epitheldysfunktion

als wichtiger

pathogenetischer

Faktor bei Asthma

Mucosalepithelium

Bacteria

PollutantVirus Allergen

Damagedepithilium

InnatePRRs

CCR6

Bone marrow

Activated EC

CD34+mDC

CCL20CCL27

CLL19

CCR10

CCR7

IL-33TSLPIL-25

GM-CSFIL-1βTFN-α

DCmigration

Traffickingof DCs

Antigen uptakeand processing

MHC-II

Processedallergen

IL-33IL-25 CCL5

CCL17CCL22

CX3CL1

CCR4

TH2

TH2

TH2

TH2

TH2

TN

TN

Locallymph node

T celldiffentiation

Antigen presentation

TH2 expansionAnd memoryresponse

TH2 maturationand migration

FeNO: Signal aus dem erkrankten Epithel

Busse et al., Lancet Respir Med 2021

Macrophage/dendritic cell

TH2

Allergen

Mast cell

Neutrophil

Eosinophil

Mucus plugNerve

activation

Epithelial shedding

BronchoconstrictionHypertrophy/hyperplasia

Airwayepithilium

Subepithelialfibrosis

Sensory nerveactivation

Cholinergicreflex

Airwaysmooth muscle

VasodilationNew vessels

(angiogenesis)

MucusHypersecretionHyperplasia

Plasma leakageEdema

Subcutaneous layer

FeNO

NO-Produktion:Vor allem getriggert durch

Interleukin-13 (IL-13)

Biomarker für:- Diagnose Asthma

- Neigung zu Exazerbationen

- Ansprechen auf Steroide

- Ansprechen auf bestimmte Biologika

FeNO

Barnes, Nat Rev Drug Discovery 2004; 3: 831-844

Asthma-Immunpathologie

Lambrecht & Hammad, Nat Immunol 2015

Allergen

Airway

epithelium

IL-33

IL-25

TSLP

Goblet

cells

Pollutant, microbes,

glycolipids

Alternatively

activated

macrophages

YM1

IL-33

TSLPR

NKT cells

IL-25R IL-33R

PGD2

CRTH2

Lipoxin A4

Naive

T cell

MHC-II

TCRMast cells

DCs

TH2

GATA-3

ILC2

GATA-3

RORα

Allergic eosinophilic airway inflammation

B cells

Nonallergic eosinophilic airway inflammation

IL-9

IL-5

IL-13

Eosinophils

IL-13

IL-5

IL-9

IL-4

IL-13

Bronchial hyperreactivity

AllergischesAsthma:

Th2-Zellen

IntrinsischesAsthma:

ILC2-Zellen

Ähnliches Zytokin-Muster

In der Endstrecke

Konzept: Typ-2-Inflammation

Konzept: Typ-2-Inflammation


Allergen

Airway

epithelium

IL-33

IL-25

TSLP

Goblet

cells


glycolipids

Alternatively

activated

macrophages

YM1

IL-33

TSLPR

NKT cells

IL-25R IL-33R

PGD2

CRTH2

Lipoxin A4

Naive

T cell

MHC-II

TCRMast cells

DCs

TH2

GATA-3

ILC2

GATA-3

RORα


B cells


IL-9

IL-5

IL-13

Eosinophils

IL-13

IL-5

IL-9

IL-4

IL-13


Klinische Bio-Marker:

Blut-Eosinophile

FeNO

Allergien

Korrelieren

nicht immer miteinander:

Individuelle Wichtung

Definitionen Typ-2-Inflammation

Lommatzsch et al., Allergy 2021

FeNO ≥ 20 ppb

Bluteosinophile ≥ 150/µl

„Asthma is clinically allergen-driven“

und/oderGINA-Definition:

Presence of

Type-2-Infammation

in severe asthma

FeNO ≥ 25 ppb

Bluteosinophile ≥ 150/µl

UKSAR-Definition:

Type-2-High

FeNO < 25 ppb

Bluteosinophile < 150/µl

und

UKSAR-Definition:

Type-2-Low

UKSAR: United Kingdom Severe Asthma Registry

und/oder

und

und

„Adult-onset Asthma“ vs. „Early-Onset Asthma“:Alter bei Erkrankungsbeginn als wichtige klinische Information

Pavord et al., Lancet 2018

Transient Asthma/Wheezing

„Early-onset asthma“

"Adult-onset Asthma"

Schweres Asthma: Typ-2-Marker je nach Erkrankungsbeginn


Erkrankungsbeginn

im Kindes- oder

Jugendalter:

Erhöhte Typ-2-Marker

Erkrankungsbeginn

im Erwachsenen-Alter:

Stark erhöhte

Typ-2-Marker

FeNO & Eosinophile

teils unabhängig

von IgE/Allergien

Schweres Asthma: Typ-2-Marker je nach Erkrankungsbeginn


Type-2-Hoch-Phänotyp:

bei Erkrankungsbeginn im

Erwachsenen-Alter häufiger

Erkrankungsbeginn

im Erwachsenen-Alter:

generell Neigung zu

schwereren Verläufen

Niedrige Type-2-Marker:

Weniger als 10 %

aller Patienten

mit schwerem Asthma

Neue NVL Asthma

Lommatzsch et al., Dt. Ärzteblatt, 2020

Biologika:

Mittel der 1. Wahl

Orale Steroide:nur noch in

begründeten Fällen

bei Versagen von Biologika

Zusatz-Optionen

in Stufe 5

Langzeittherapie:

ICS in Höchstdosis

+ LABA + LABA

Bedarfstherapie:

SABA

oder

ICS/Formoterol

Langzeittherapie:

ICS mittel- bis

hochdosiert

+ LABA (bevorzugt)

oder

ICS mittel- bis

hochdosiert

+ LABA + LAMA

Bedarfstherapie:

SABA

oder

ICS/Formoterol

Langzeittherapie:

ICS niedrigdosiert

+ LABA (bevorzugt)

oder

ICS mitteldosiert

Bedarfstherapie:

SABA

oder

ICS/Formoterol

ICS mittel- bis

hochdosiert

+ LABA + LTRA

ICS mittel- bis

hochdosiert

+ LAMA

Stufe 1

ICS niedrigdosiert

als Langzeittherapie

+ SABA

als Bedarfstherapie

LTRA als

Langzeittherapie

+ SABA

Als Bedarfstherapie

ICS niedrigdosiert

+ LAMA

ICS niedrigdosiert

+LTRA

OCS

(zusätzlich

oder alternativ)

Alternativen in begründeten Fällen:

Langzeittherapie:

ICS niedrigdosiert

+ SABA bei Bedarf

oder

Bedarfstherapie:

ICS/Formoterol

Bedarfstherapie:

ICS/Formoterol

oder

SABA

Stufe 2

Stufe 3

Stufe 4

Biologika:

Anti-IgE-Antikörper

oder

Anti-IL-5-(R)-

Antikörper

oder

Anti-IL-4-(R)-

Antikörper

Stufe 5

Generell:

- Asthma-Schulung, Allergie-/Umweltkontrolle, Beachtung von Komorbiditäten

- Allergen-Immuntherapie (bei gegebener Indikation)

Update 2020

Biologika: Zielgenauer Eingriff in die Entzündung


Allergen

Airway

epithelium

IL-33

IL-25

TSLP

Goblet

cells


glycolipids

Alternatively

activated

macrophages

YM1

IL-33

TSLPR

NKT cells

IL-25R IL-33R

PGD2

CRTH2

Lipoxin A4

Naive

T cell

MHC-II

TCRMast cells

DCs

TH2

GATA-3

ILC2

GATA-3

RORα


B cells


IL-9

IL-5

IL-13

Eosinophils

IL-13

IL-5

IL-9

IL-4

IL-13


Anti-IgE

Omalizumab

Prädiktoren des Ansprechens:

Early-Onset Asthma

Allergien

IgE-Erhöhung



Allergen

Airway

epithelium

IL-33

IL-25

TSLP

Goblet

cells


glycolipids

Alternatively

activated

macrophages

YM1

IL-33

TSLPR

NKT cells

IL-25R IL-33R

PGD2

CRTH2

Lipoxin A4

Naive

T cell

MHC-II

TCRMast cells

DCs

TH2

GATA-3

ILC2

GATA-3

RORα


B cells


IL-9

IL-5

IL-13

Eosinophils

IL-13

IL-5

IL-9

IL-4

IL-13


Anti-IL-5-(R)

Mepolizumab

Reslizumab

Benralizumab


Adult-Onset Asthma

Bluteosinophile > 150 Zellen/ µl

(> 300 Zellen / µl)



Allergen

Airway

epithelium

IL-33

IL-25

TSLP

Goblet

cells


glycolipids

Alternatively

activated

macrophages

YM1

IL-33

TSLPR

NKT cells

IL-25R IL-33R

PGD2

CRTH2

Lipoxin A4

Naive

T cell

MHC-II

TCRMast cells

DCs

TH2

GATA-3

ILC2

GATA-3

RORα


B cells


IL-9

IL-5

IL-13

Eosinophils

IL-13

IL-5

IL-9

IL-4

IL-13


Anti-IL-4/13

Dupilumab


FeNO > 25 ppb

Bluteosinophilie > 150 Zellen/µl

Zugelassene Biologika für schweres Asthma


Biologikaklasse Biologikum

(Applikationsschema)

Zulassung Selbstapplikation

möglich

Anti-IgE Omalizumab

(alle 2–4 Wochen s.c.)

ab 6 Jahren ja

Anti-IL-5 Mepolizumab

(alle 4 Wochen s.c.)

ab 6 Jahren ja

Anti-IL-5 Reslizumab


ab 18 Jahren nein

Anti-IL-5-(R) Benralizumab


ab 18 Jahren ja

Anti-IL-4/13 Dupilumab


ab 12 Jahren ja

(alle 4 Wochen i.v.)

Biomarker unter Biologika-Therapie

Lommatzsch, Der Pneumologe, 2017

Anti-IL-5 Anti-IL-4/13

FeNO

Eos

IgE

Anti-IgETemporäre Erhöhung der Eosinophilen

unter Dupilumab-Therapie,

meist ohne Symptome:

Kontrolle des Differential-Blutbildes

4 Wochen nach Therapie-Beginn empfohlen

(Lommatzsch et al. Allergy 2021)

Zugelassene Biologika für schweres Asthma


Biologikaklasse Biologikum

(Applikationsschema)

Zulassung Selbstapplikation

möglich

Anti-IgE Omalizumab

(alle 2–4 Wochen s.c.)

ab 6 Jahren ja

Anti-IL-5 Mepolizumab


ab 6 Jahren ja

Anti-IL-5 Reslizumab


ab 18 Jahren nein

Anti-IL-5-(R) Benralizumab


ab 18 Jahren ja

Anti-IL-4/13 Dupilumab


ab 12 Jahren ja

Kollaterale Wirksamkeit bei Ko-MorbiditätenHohe Wirksamkeit, selten Nebenwirkungen

(alle 4 Wochen i.v.)

Biologika-Therapie bei Asthma:Positiv beeinflusste Ko-Morbiditäten (*separate Zulassungen)

Anti-IL5Mepolizumab, Reslizumab,

Benralizumab

Anti-IgEOmalizumab

Anti-IL4/13Dupilumab Neurodermitis*

Simpson et al., NEJM 2016 | Blauvelt et al., Lancet 2017

Churg-Strauss-SyndromKim et al., JACI 2010 | Wechsler et al., NEJM 2017

„Hypereosinophilie“Roufosse et al., JACI 2013

Chronische Rhinosinusitis mit Polyposis (CRSwNP)*Bachert et al., Lancet 2019

Chronische Rhinosinusitis mit Polyposis (CRSwNP)Tversky et al., CEA 2021

Chronische Rhinosinusitis mit Polyposis (CRSwNP)*Gevaert et al., JACI 2020

Urtikaria *Allergien ABPAMaurer et al., NEJM 2013 | Voskamp et al., JACI-P 2015

Zusammenfassung:

• Schweres Asthma: in den aktuellen Leitlinien klar definiert

• Typ-2-Inflammation: zentrale Rolle bei schwerem Asthma

• Typ-2-Biomarker-Expression: individuell unterschiedlich

(u.a. abhängig vom Alter bei Erkrankungsbeginn)

• Gezielte Hemmung der Inflammation durch Biologika:

zentrales Therapie-Konzept bei schwerem Asthma

(+ Behandlung von Komorbiditäten)

Schweres Asthma & Typ-2-Inflammation

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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