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Seguridad cardiovascular de los fármacos anti-inflamatorios no

esteroidales: un meta-análisis de red

Sven Trelle, investigador senior, Stephan Reichenbach, investigador senior, Simon Wandel, investigador, Pius Hildebrand, revisor clínico, Beatrice Tschannen, investigadora, Peter M Viliger, jefe de departamento y profe-sor de reumatología, Matthias Egger, jefe del departamento y profesor de epidemiologia y salud publica, Pe-ter Juni, jefe de división y profesor de epidemiologia clínica

INTRODUCCIÓN Los anti-inflamatorios no-esteroidales (AINEs) han sido la pie-dra angular en el manejo del dolor en pacientes con osteoartri-tis y otras condiciones dolorosas. En Estados Unidos estima-damente 5% de las consultas médicas se relacionan con la prescripción de AINEs, y éstos están entre los fármacos más comúnmente utilizados. En el 2004, el rofecoxib, comercializa-do como inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX 2), fue retirado del mercado después de los resultados de un ensayo aleatorio con placebo que mostró un riesgo aumentado de eventos cardiovasculares asociados al fármaco. Este hallazgo fue confirmado en otros estudios y en un meta-análisis acumu-lativo. Desde entonces ha surgido el debate de la seguridad cardiovascular de los inhibidores selectivos de la ciclooxigena-sa-2, seguido de preocupaciones similares acerca de los anti-inflamatorios no esteroidales tradicionales. Recientemente, la FDA de los EEUU se decidió en contra de la aprobación del eto-ricoxib debido a su inadecuado perfil riesgo-beneficio. Estos debates y el remiendo de la evidencia de múltiples ensa-yos clínicos y estudios de cohortes han trastornado a los médi-cos. Algunos meta-análisis estándares fueron incapaces de re-solver el debate ya que fallaron en integrar toda la evidencia disponible en un solo análisis. El meta-análisis de red permite un análisis unificado y coherente de todos los ensayos contro-lados aleatorios que comparan los anti-inflamatorios no-esteroidales cabeza a cabeza o con placebo a la vez respetando con cabalidad la aleatorización. Nosotros analizamos la seguri-dad cardiovascular de los AINEs integrando toda la evidencia directa e indirecta disponible en meta-análisis de red. MÉTODOS Se consideró ensayos controlados aleatorizados que compara-ran cualquier anti-inflamatorio no-esteroidal con otros anti-inflamatorios no-esteroidales, paracetamol (acetaminofén), o

placebo para cualquier condición médica. Para ser incluidos, los ensayos requerían tener al menos dos brazos con míni-mo 100 años de seguimiento al paciente. En el caso de estudios con varios brazos, incluimos solamente los brazos con

RESUMEN Objetivo Analizar la evidencia disponible sobre la seguri-dad cardiovascular de los antiinflamatorios no esteroida-les. Diseño Meta-análisis de red Fuentes de información Bases de datos bibliográficas, resúmenes de congresos, registros de estudios, sitio web de la FDA (Food and Drug Administration), listas de refe-rencia de artículos relevantes, e informes que citen artícu-los relevantes mediante el Science Citation Index (última actualización Julio 2009). Los fabricantes de celecoxib y lumiracoxib proveyeron información adicional. Selección de estudios Todos los ensayos controlados aleatorios de gran escala que comparen cualquier anti-inflamatorio no-esteroidal con otro anti-inflamatorio no-esteroidal o con placebo. Dos investigadores evaluaron la elegibilidad independientemente. Extracción de datos el resultado primario fue infarto de miocardio. Los resultados secundarios incluyeron acciden-te cerebrovascular, muerte por enfermedad cardiovascular y muerte por cualquier causa. Dos investigadores extraje-ron independientemente los datos. Síntesis de datos 31 ensayos en 116 429 pacientes con más de 115 000 años de seguimiento fueron incluidos. Los pacientes fueron asignados a naproxeno, ibuprofeno, di-clofenaco, celecoxib, etoricoxib, rofecoxib, lumiracoxib, o placebo. En comparación con placebo, rofecoxib se asoció con el riesgo más alto de infarto de miocardio (RR (rate ratio) de 2.12, 95% intervalo de credibilidad 1.26 a 3.56), seguido de lumiracoxib (2.00, 0.71 a 6.21). El ibuprofeno

se asoció con el riesgo más alto de accidente cerebrovas-cular o ictus (3.36, 1.00 a 11.6), seguido de diclofenaco (2.86, 1.09 a 8.36). El etoricoxib (4.07, 1.23 a 15.7) y el diclofenaco (3.98, 1.48 a 12.7) se asociaron con el riesgo más alto de muerte cardiovascular. Conclusiones A pesar de que la incertidumbre persiste, existe poca evidencia que sugiera que cualquiera de los fármacos investigados sean seguros en términos cardio-vasculares. El naproxeno parece ser el menos perjudi-cial. El riesgo cardiovascular se debe tener en cuenta al prescribir cualquier fármaco anti-inflamatorio no-esteroidal.

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mínimo 100 años de seguimiento al paciente. Excluimos los ensayos de pacientes con cáncer. Para que una in-tervención sea incluida en nuestros análisis, al menos 10 pacientes asignados a la intervención debían haber tenido un infarto de miocardio en todos los ensayos elegibles combinados. Identificación de ensayos y recolección de datos Se realizaron búsquedas en bases de datos bibliográfi-cas, resúmenes relevantes de congresos, registros de estudio, y la página web de la FDA, búsquedas manuales en listas de referencias de los artículos pertinentes y los informes que citaran artículos relevantes mediante el Science Citation Index (véase el apéndice web extra 1). La búsqueda se actualizó por última vez en julio de 2009. Dos investigadores independientemente evalua-ron los ensayos para su elegibilidad y extrajeron los da-tos. Si un ensayo fue citado o cubierto en más de un informe, utilizamos una jerarquía de las fuentes de da-tos: informes para la FDA, artículos revisados-por-pares, informes del repositorio basado en la web para los re-sultados de los estudios clíni-cos www.clinicalstudyresults.org , los resúmenes publi-cados, y otras fuentes , como los sitios web de los estu-dios. Finalmente, contactamos a a los autores de los informes de los ensayos y los fabricantes principales de los anti-inflamatorios no esteroidales (Pfizer, Merck, Novartis) por datos faltantes de resultados. Un investi-gador independiente y dos fabricantes (Pfizer y Novar-tis) proporcionaron información adicional. Medidas de resultado El resultado primario pre especificado fue infarto de miocardio fatal o no fatal. Los resultados secundarios fueron ictus (evento cerebro-vascular) hemorrágico o isquémico, fatal o no; muerte cardiovascular, definida como cualquier muerte debida a causas cardiovascula-res (por ejemplo, infarto miocárdico, falla cardiaca de bajo gasto, arritmia fatal, embolismo pulmonar, ictus), y muerte por causa desconocida; y muerte por cualquier causa; y el resultado combinado de la Antiplatelet Tria-lists’ Collaboration de infarto de miocardio, ictus no fa-tal, o muerte cardiovascular. Análisis estadístico Siempre que fuera posible, se utilizaron los resultados del análisis de intención de tratar del más largo segui-miento disponible. Se excluyeron del análisis las compa-raciones con cero eventos en ambos grupos ya que tales comparaciones no proporcionan información acerca de la magnitud del efecto del tratamiento. Se usó un mo-delo bayesiano de efectos aleatorios, que respeta en su

totalidad las comparaciones aleatorias de tratamiento dentro de los ensayos. Los análisis se hicieron utilizando los métodos de Montecarlo basado en cadenas de Mar-kov con mínimas distribuciones informativas previas. Como medidas de los efectos del tratamiento, se calcu-laron las razones de tasas (rate ratios) basándonos en los años-paciente. Estimamos las razones de tasas a partir de la distribución posterior de la mediana, así como del 95% de los intervalos de credibilidad. En la presencia de mínimas informaciones previas, los inter-valos de credibilidad pueden ser interpretados como intervalos de confianza convencionales. Las razones de tasas inferiores a 1 indicaron un efecto perjudicial de la medida de control en todo. Por último, se calcularon los niveles de confianza, definidas como la probabilidad posterior de que un aumento en el riesgo sea menor que un umbral predeterminado. Los niveles de confian-za tienen en cuenta tanto la magnitud de la razón de tasas combinada y la incertidumbre correspondiente. Las estimaciones de precisión son más informativas y resultan en aumentos marcados en la confianza de que la razón de tasas (rate ratio) de una droga no excede el umbral especificado. Cuando el umbral especificado de la razón incrementa, estimaciones imprecisas que están basadas en bajos números de eventos son poco infor-mativas y conducen a lentos incrementos de confianza y a incertidumbre importante incluso para amplias razo-nes de tasa. Nosotros preespecificamos una razón de tasa de 1.3 como umbral primario, que fue usado como margen de no-inferioridad en el programa Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL). Usamos regresión lineal para evaluar en cada resultado si es que existía alguna asociación con la selectividad de la ciclooxigenasa-2 (datos solo se muestran en el apén-dice extra de la web 2). Se evaluó la calidad de ajuste del modelo a los datos calculando la desviación residual, la heterogeneidad de los efectos del tratamiento esti-mados desde la mediana entre la varianza τ2 observada en la distribución posterior, y la consistencia de la red determinada por el uso de factores de inconsistencia, definidos como la diferencia en el log de las razones de tasas derivadas de comparaciones directas e indirectas. Para analizar la robustez de nuestros análisis, calcula-mos los meta-análisis de efectos aleatorios Bayesianos para todas las comparaciones directas disponibles y lle-vamos a cabo otros análisis de sensibilidad, incluyendo una restricción a los ensayos en pacientes con condicio-nes musculoesqueléticas (datos mostrados en el apén-dice 2 extra en la web). Para todos los análisis, utiliza-mos Stata release 10, y WinBUGS versión 1.4 (MRC Biostatistics Unit, Cambridge, UK). El apéndice extra 1 de la web provee más detalles de los métodos usados.

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RESULTADOS 31 ensayos controlados aleatorios que evaluaban siete diferen-tes anti-inflamatorios no-esteroidales fueron incluidos en los análisis (tabla 1, fig 1). El Celecoxib fue el más investigado (15

estudios) y comparado con cinco intervenciones diferentes. El ibuprofeno fue el menos evaluado (2 ensayos) y comparado con dos intervenciones diferentes, mientras que el etoricoxib fue evaluado en tres ensayos pero comparado tan solo con una in-tervención. El etoricoxib y el diclofenaco tuvieron el número más grande de años de seguimiento del paciente (26 025 y 27 819 total, respectivamente), mientras que el ibuprofeno tuvo el número más pequeño de años de seguimiento de paciente (4832 total). En total, 116 429 pacientes con 117 218 años de seguimiento de paciente fueron cubiertos en el análisis del re-sultado primario (tabla 2). La calidad metodológica de los ensa-yos incluidos fue generalmente alta teniendo todos menos dos adecuada ocultación de la asignación, todos adecuada cegación (blinding) de los pacientes e investigadores, 16 tuvieron adjudi-cación independiente de eventos, y 13 incluyeron todos los pa-cientes aleatorizados en los análisis (tabla 1). Infarto de miocardio

Veintinueve ensayos con 554 eventos acumulados contribuye-ron al analisis de infarto de miocardio (tabla 2). Para tres de las preparaciones (naproxeno, diclofenaco y etoricoxib) la evidencia fue insuficiente para un riesgo aumentado de infarto de miocar-dio comparado con placebo (fig 2). Todos los otros fármacos parecen asociarse a un mayor riesgo en comparación con el

Fig 1 Red de las comparaciones incluidas en los analisis. Las líneas sólidas representan comparaciones directas entre ECAs. Los números denotan ensayos comparando intervenciones correspondientes, con número total de años de seguimiento del paciente entre paréntesis.

Fig 2 Estimaciones de razones de tasas (rate ratios) de AINEs comparados con placebo. AINEs: Anti-inflamatorios no esteroida-les; APTC: Antiplatelet Trialists’ Collaboration

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placebo. Las razones de tasa estimados fueron mayores de 1.3 para ibuprofeno (1.61, 95% intervalo de credibi-lidad 0.50 a 5.77), celecoxib (1.35, 0.71 a 2.72), rofeco-xib (2.12, 1.26 a 3.56), y lumiracoxib (2.00, 0.71 a 6.21). Accidente cerebrovascular (ictus) Veintiséis ensayos con 377 eventos acumulados contri-buyeron al análisis de accidente cerebrovascular (tabla 2). Todas las drogas parecen estar asociadas a un riesgo incrementado en comparación con el placebo (fig 2). Las razones de tasas estimadas fueron superiores a 1.3 para el naproxeno (1.76, 0.91 a 3.33), ibuprofeno (3.36, 1.00 a 11.60), diclofenaco (2.86, 1.09 a 8.36), etoricoxib (2.67, 0.82 a 8.72), y lumiracoxib (2.81, 1.05 a 7.48). Muerte cardiovascular Veintiséis ensayos con 312 eventos acumulados contri-buyeron al análisis de la mortalidad cardiovascular, lo que representa el 46% de todas las muertes (tabla 2).Todos los fármacos excepto el naproxeno mostraron cierta evidencia de un aumento de riesgo de muerte cardiovascular en comparación con el placebo (fig 2). Las razones de tasas estimadas de mortalidad car-diovascular fueron mayores de 1.3 para el ibuprofeno (2.39, 0.69 a 8.64), diclofenaco (3.98, 1.48 a 12.70), ce-lecoxib (2.07, 0.98 a 4.55), etoricoxib (4.07, 1.23 a 15.70), rofecoxib (1.58, 0.88 a 2.84), y lumiracoxib (1.89, 0.64 a 7.09). Muerte por cualquier causa Veintiocho ensayos con 676 eventos acumulados con-tribuyeron al análisis sobre la mortalidad global (tabla 2). Todos los fármacos parecen estar asociados con un mayor riesgo de muerte por cualquier causa en compa-ración con placebo (fig 2). Las razones de tasa (rate ra-tios) estimadas fueron mayores que 1.3 para el ibupro-feno (1.77, 0.73 a 4.30), diclofenaco (2.31, 1.00 a 4.95), celecoxib (1.50, 0.96 a 2.54), etoricoxib (2.29, 0.94 a 5.71), rofecoxib (1.56, 1.04 a 2.23), y lumiracoxib (1.75, 0.78 a 4.17). Resultado compuesto de la Antiplatelet Trialists’ Colla-boration Treinta ensayos con 1091 eventos acumulados contri-buyeron al análisis sobre el resultado compuesto de la Antiplatelet Trialists’ Collaboration (tabla 2). Todos los medicamentos parecen estar asociados con riesgos in-crementados de la combinación de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, o muerte cardiovascular en comparación con placebo (fig 2). Las

razones de tasas estimadas fueron superiores a 1.3 para ibuprofeno (2.26, 1.11 a 4.89), diclofenaco (1.60, 0.85 a 2.99), celecoxib (1.43, 0.94 a 2.16), etoricoxib (1.53, 0.74 a 3.17), rofecoxib (1.44, 1.00 a 1.99), y lumiracoxib (2.04, 1.13 a 4.24). La figura 3 presenta una visión gene-ral de las comparaciones por pares (razones de tasas, con intervalos de credibilidad del 95%) de todos los me-dicamentos en todos los resultados. Probabilidades posteriores La figura 4 presenta las curvas de probabilidad con los niveles de confianza resultantes para los diferentes fármacos comparados con placebo y los diferentes re-sultados. Por ejemplo, la probabilidad de que rofecoxib aumente el riesgo de infarto de miocardio por menos del 30% es del 3% o por el contrario, hay 97% de con-fianza de que el rofecoxib aumente el riesgo por lo me-nos en un 30% (correspondiente a una razón de tasa o rate ratio de 1.3). Las curvas también pueden utilizarse para examinar el patrón global de la evidencia disponi-ble de un medicamento específico. Por ejemplo, los aumentos relativamente fuertes en todas menos una de las curvas de probabilidad posterior del naproxeno apuntan a la solidez de la evidencia disponible para el naproxeno. En contraste, las curvas relativamente pla-nas para etoricoxib indicar una relativa falta de eviden-cia disponible. Sin embargo, los efectos en su mayoría grandes observados para etoricoxib (indicado por el desplazamiento a la derecha de las curvas) sin embargo, permiten extraer conclusiones para aumentos de riesgo clínicamente relevantes. Evaluación de modelos, variación y análisis de sensibili-dad El ajuste del modelo fue bueno para todos los resulta-dos (véase el apéndice web extra 2). Las estimaciones de la heterogeneidad estadística entre las comparacio-nes directas fueron en general bajas, excepto para el infarto de miocardio (rango de τ2 a través de los resul-tados: 0.03 a 0.12; ver apéndice web extra 2). La incon-sistencia entre las comparaciones directas e indirectas fue baja para todos los resultados (rango medio de in-consistencia de factores del 2% al 29%, ver apéndice web extra 2). Sin embargo, dado el número relativa-mente bajo de ensayos y de eventos, la heterogeneidad relevante o inconsistencia entre los ensayos no se pue-de descartar. Los resultados detallados de los análisis de sensibilidad se presentan en el apéndice 2 extra de la web: los resultados eran compatibles con los análisis principales. Sin embargo, muchas de las estimaciones fueron imprecisas, y no permiten que se puedan extraer conclusiones absolutas.

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Ensayo

Intervenciones

Población

No. de paciencien-tes*

Segui-miento (sema-

nas)

Uso permi-tido de aspirina

Asig-nación ocul-ta†

Cega-ción (blin-ding

Even-tos

adjudi-cados‡

Inten-

ción de tratar§

Fuente

ADAPT Placebo v naproxeno (440 mg/d) v celecoxib (400 mg/d)

En riesgo de Alz-heimer

2528 198 Sí Sí Sí Sí Sí Articulo de revista, website de ensayos

Aisen 2003 Placebo v naproxeno (440 mg/d) v rofecoxib (25 mg/d)

Enfermedad de Alzheimer

351 60 Sí Sí Sí No Sí Articulo de revista, comunica-ción personal

Geusens 2004

Placebo v naproxeno (1000 mg/d) v lumiracoxib (200, 400 mg/d)

Artritis reumatoi-dea

1124 26 Sí Sí Sí No Sí Articulo de revista, comunica-ción personal

APC Placebo v celecoxib (400, 800 mg/d)

Pólipos adenoma-tosos (colon)

2035 160 Sí Sí Sí Sí Sí Articulo de revista, registro de estudios

GAIT Placebo v celecoxib (200 mg/d) Osteoartritis 631 24 No Sí Sí No Sí Articulo de revista

IQS-97-02-001

Placebo v celecoxib (400 mg/d) En riesgo de Alz-heimer

425 52 Sí Sí Sí No No Reportes de la FDA, registro de estudios, comunicac. personal

PreSAP Placebo v celecoxib (400 mg/d) Pólipos adenoma-tosos (colon)

1561 159 Sí Sí Sí Sí Sí Articulo de revista, comunica-ción personal

Lehmann 2005

Placebo v celecoxib (200 mg/d) v lumiracoxib (100 mg/d)

Osteoartritis 1684 13 Sí Sí Sí Sí Sí Articulo de revista, comunica-ción personal

APPROVe Placebo v rofecoxib (25 mg/d) Pólipos adenoma-tosos (colon)

2586 229 Sí ¿? Sí Sí Sí Articulo de revista

Reines 2004 Placebo v rofecoxib (25 mg/d) Enfermedad de Alzheimer

692 65 ¿? Sí Sí Sí Sí Reportes de la FDA

Thal 2005 Placebo v rofecoxib (25 mg/d) En riesgo de Alz-heimer

1457 210 Sí Sí Sí Sí Sí Articulo de revista

VICTOR Placebo v rofecoxib (25 mg/d) Adyuvante (cáncer colon)

2327 235 Sí Sí Sí Sí Sí Reportes de la FDA, articulo de revista, registro de estudios, sitio web de ensayos

ViP Placebo v rofecoxib (25 mg/d) En riesgo de cáncer próstata

4741 75 Sí Sí Sí Sí Sí Registro de estudios

A3191152 Naproxeno (1000 mg/d) v cele-coxib (200 mg/d)

Osteoartritis 589 26 Sí Sí Sí No No Registro de estudios

SUCCESS-1 (EU/Canadá)

Naproxeno (1000 mg/d) v cele-coxib (200, 400 mg/d)

Osteoartritis 2736 12 Sí Sí Sí No No Articulo de revista, registro de estudios, comunic. personal

ADVANTAGE Naproxeno (1000 mg/d) v rofe-coxib (25 mg/d)

Osteoartritis 5557 14 Sí ¿? Sí Sí No Reportes de la FDA, articulo de revista

VIGOR Naproxeno (1000 mg/d) v rofe-coxib (25 mg/d)

Artritis reumatoide 8076 54 No Sí Sí Sí Sí Reportes de la FDA, articulo de revista

TARGET (0117)

Naproxeno (1000 mg/d) v lumi-racoxib (25 mg/d)

Osteoartritis 9511 56 Sí Sí Sí Sí No Reportes de la FDA, articulo de revista, comunicación personal

CLASS (N49-98-02-035)

Ibuprofeno (2400 mg/d) v celecoxib (800 mg/d)

Osteoartritis y artritis reumatoide

3975 65 Sí Sí Sí No No Reportes de la FDA, comunica-ción personal

TARGET (2332)

Ibuprofeno (2400 mg/d) v lumiracoxib (400 mg/d)

Osteoartritis 8814 56 Sí Sí Sí Sí No Reportes de la FDA, articulo de revista, comunicación personal

CAESAR Diclofenaco (100 mg/d) v cele-coxib (200 mg/d)

Osteoartritis 916 52 Sí Sí Sí No No Reportes de la FDA, registro de estudios, resumen de conferen-cia, comunicación personal

CLASS (N49-98-02-102)

Diclofenaco (150 mg/d) v cele-coxib (800 mg/d)

Osteoartritis y artritis reumatoide

3993 52 Sí Sí Sí No No Reportes de la FDA, comunica-ción personal

Emery 1999 Diclofenaco (150 mg/d) v cele-coxib (400 mg/d)

Artritis reumatoide 655 24 No Sí Sí No No Articulo de revista, comunica-ción personal

SUCCESS-1 (mundial)

Diclofenaco (100 mg/d) v cele-coxib (200, 400 mg/d)

Osteoartritis 10458 12 Sí Sí Sí No No Articulo de revista, registro de estudios, comunic. personal

EDGE Diclofenaco (150 mg/d) v etori-coxib (90 mg/d)

Osteoartritis 7111 73 Sí Sí Sí Sí No Reportes de la FDA, articulo de revista

EDGE II Diclofenaco (150 mg/d) v etori-coxib (90 mg/d)

Artritis reumatoide 4086 150 Sí Sí Sí Sí No Articulo de revista

MEDAL Diclofenaco (150 mg/d) v etori-coxib (60, 90 mg/d)

Osteoartritis y artritis reumatoide

23498 176 Sí Sí Sí Sí No Articulo de revista

Cannon 2000 Diclofenaco (150 mg/d) v rofe-coxib (12, 5, 25 mg/d)

Osteoartritis 784 52 No Sí Sí No No Reportes de la FDA, articulo de revista

Saag 2000 Diclofenaco (150 mg/d) v rofe-coxib (12, 5, 25 mg/d)

Osteoartritis 693 54 No Sí Sí No No Reportes de la FDA, articulo de revista

Fleischmann 2003**

Celecoxib (200 mg/d) v lumira-coxib (200, 400 mg/d)

Osteoartritis 1376 13 Sí Sí Sí No No Articulo de revista, comunica-ción personal

Tannenbaum 2004**

Celecoxib (200 mg/d) v lumira-coxib (200, 400 mg/d)

Osteoartritis 1459 13 Sí Sí Sí No Sí Articulo de revista, comunica-ción personal

FDA= Food and Drug Administration de EEUU. *Número de pacientes aleatorizados de los brazos de ensayo incluidos. †Sí si los investigadores responsables de la selección de pacientes no pudieron sospechar antes de la asignación cual tratamiento fue el siguiente (aleatorización central, numerado secuencialmente, sellado, sobres de asignación opacos, paquetes codificados de fármacos) ‡Sí si los fármacos se veían similares (por ejemplo, placebo idéntico) o si se uso double-dummy. §Se refiere solamente a infartos de miocardio. **Brazo del placebo excluido (<100 años de seguimiento del paciente)

Tabla 1 Características de los ensayos incluidos

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Tabla 2 Número de eventos por intervención aleatorizada para cada resultado

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DISCUSIÓN En los datos de este meta-análisis de red acerca de la seguridad cardiovascular de siete fármacos anti-inflamatorios no-esteroidales, el naproxeno parece ser el menos perjudicial (fig 3). Los perfiles de seguridad de los fármacos individuales varían considerablemente en función de los resultados, y las razones de tasas estimadas para las comparaciones con placebo fueron generalmente imprecisas. Los AINEs se utilizan principalmente para el tratamiento sintomá-tico de trastornos musculoesqueléticos. Es evidente que, como para cualquier tratamiento sintomático, se debe evitar hacer más mal que bien con este tipo de fármacos (primum non nocere). Teniendo esto en cuen-ta, presentamos los niveles de confianza (fig 4), que pueden ser interpretados como la confianza de que un fármaco se asocie con un aumento del riesgo es menor que un umbral especificado. Para el resultado primario de infarto de miocardio, la confianza de que el aumento del riesgo asociado a los AINEs no excede del 30% (el aumento de riesgo utilizado como margen de no infe-rioridad en el programa a largo plazo Multinational Eto-ricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term MEDAL) es

suficientemente alto sólo para el naproxeno. Por el con-trario, estamos seguros de que varias otras drogas- ibu-profeno, diclofenaco, etoricoxib y lumiracoxib- se aso-cian con un incremento del riesgo de más del 30% en varios resultados cardiovasculares. Aunque nuestro análisis abarcó más de 100 000 años de seguimiento de pacientes, el número de eventos para la mayoría de los resultados es bajo y nuestras estimacio-nes de las razones de tasas son imprecisas, como se in-dica en los amplios intervalos de credibilidad. Dadas las bajas tasas de eventos en los ensayos incluidos, el esta-blecimiento de la seguridad cardiovascular de una pre-paración con suficiente precisión requeriría un estudio con más de 100 000 pacientes seguidos durante al me-nos un año. Un ensayo de tal tamaño puede ser difícil de llevar a cabo, teniendo en cuenta la cantidad limita-da de fondos disponibles y los inherentes problemas éticos. Aunque las razones de tasas estimadas indicaron efectos nocivos de la mayoría de fármacos incluidos en la mayoría de los resultados, los niveles convencionales de significación estadística se alcanzaron en aproxima-damente el 30% de las comparaciones con placebo. La ausencia de evidencia estadística sólida de un efecto

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nocivo no debe confundirse con la evidencia de la ausencia de toxicidad cardiovascular de los medicamentos evalua-dos. Las probabilidades posteriores pueden aumentar nuestra comprensión de los datos de seguridad cardiovascular en esta situación y permitir diferentes nociones acerca de lo que constituye un incremento de riesgo clínicamente relevan-te. La mayoría estará de acuerdo en que un rate ratio de 1.3 indica un aumento clínicamente relevante en el riesgo así como el que se utilizó como el límite superior del margen de no inferioridad en los estudios del programa Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term, y estamos seguros de que varios fármacos están asociados con un aumen-to de riesgo más alto que este margen para varios resultados.

Fig 3 Estimaciones de razones de tasas para todas las posibles comparaciones de AINEs. APTC=Resultado compuesto de la Antiplatelet Trialists’ Collaboration

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Fig 4 Probabilidades posteriores para razones de tasas especificadas. Las curvas pueden ser usadas para extraer una probabilidad correspon-diente a una razón de tasas clínicamente relevante mínimamente o para extraer una mínima razón de tasas correspondiente a una probabilidad específica o nivel de confianza. Por ejemplo, un aumento en el riesgo de infarto de miocardio de al menos 20% (razón de tasa de al menos 1.2) puede ser considerada clínicamente relevante. La curva para el naproxeno indica que la probabilidad de que el fármaco se asocie a una razón de tasa menor este umbral es de aproximadamente 83%. Por el contrario, una probabilidad de 90% puede ser considerada como evidencia apro-piada para el resultado ictus. La curva de celecoxib indica que alguien puede estar 90% confiado que el celecoxib aumenta el riesgo de ictus por no más de 65% (razón de tasa de 1.65). APTC=Antiplatelet Trialists’ Collaboration

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Algunos pueden argumentar que las tasas absolutas de eventos fueron bajas y clínicamente irrelevantes, a pe-sar de los aumentos en las razones de tasas. Las tasas de eventos en los ensayos incluidos son considerable-mente más bajos que en la práctica clínica de rutina. Los números necesarios para causar daño, por tanto, son menores en los escenarios de rutina que en la mayoría de poblaciones de estudios. Las razones de tasas esti-madas observadas en nuestro estudio se traducirán en números clínicamente relevantes necesarios para cau-sar daño en la mayoría de las poblaciones de rutina de pacientes que toman AINEs, que suelen tener un mode-rado a alto riesgo de eventos cardiovasculares. Fortalezas y debilidades del meta-análisis Nuestro análisis tiene varias limitaciones. En primer lu-gar, no se pudo incluir todos los AINEs en nuestros aná-lisis: los ensayos controlados aleatorizados de gran es-cala carecen de la mayoría de los medicamentos más antiguos, e incluso de algunos nuevos, como el valdeco-xib o meloxicam. Sin embargo, hemos podido incluir todos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, excepto valdecoxib, y los tres AINEs tradicionales más utilizados. Al pasar por alto los ensayos pequeños, mi-nimizamos el riesgo de errores de pequeños estu-dios. Los estudios pequeños hubieran tenido un impac-to mínimo en el análisis de todos modos, debido a un bajo número de eventos. En segundo lugar, se pudo obtener datos no publicados sólo para los ensayos de celecoxib y lumiracoxib, mientras que Merck, el fabri-cante de rofecoxib y etoricoxib, no estuvo dispuesto a proporcionarnos datos de seguridad no publicados. Por lo tanto, carecíamos de algunos datos de los ensayos patrocinados por Merck. Esto es desconcertante, a la luz de las preocupaciones de seguridad planteadas por nuestro análisis acerca de los dos fármacos, rofecoxib y etoricoxib, ambos fabricados por Merck. En tercer lugar, la calidad de nuestro análisis está limitada por la calidad de los datos subyacentes. Aunque la calidad metodoló-gica de los ensayos incluidos fue en general satisfacto-ria, la calidad de la información era a menudo inferior a la óptima y encontramos discrepancias en el número reportado de eventos entre las diferentes fuentes de información para los ensayos más importantes inclu-yendo al ADVANTAGE (“Assessment of Differences bet-ween Vioxx and Naproxen To Ascertain Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness” - Evaluación de las dife-rencias entre Vioxx y naproxeno para determinar la to-lerabilidad gastrointestinal y eficacia), VIGOR (“Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research”- Investigación Vioxx de Resultados Gastrointestinales) y APPROVe (“Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx”- Prevención de Pólipos Adenomatosos con Vioxx). Algunos ensayos

carecían de adjudicación independiente de eventos, por lo tanto el sesgo en uno u otro sentido no se puede ex-cluir, incluyendo el sesgo hacia la nulidad debido a la clasificación errónea no diferencial de los eventos o sesgos del asesor en ensayos sin adjudicación indepen-diente. No obstante, el análisis restringido a los ensa-yos con la adjudicación independiente de eventos apo-yaron la solidez de nuestro análisis principal (ver apén-dice 2 extra en la web). En cuarto lugar, un estudio ex-ploró los efectos de las dosis y regímenes en un análisis combinado de seis ensayos aleatorios controlados de celecoxib con placebo y encontró que dosis más bajas y regímenes de una vez al día que evitaran la interferen-cia continua del fármaco con el metabolismo de las prostaglandinas se asociaron con un menor riesgo rela-tivo de que se produzca el resultado cardiovascular compuesto que dosis más altas y regímenes de dos ve-ces al día. No pudimos manejar satisfactoriamente estos parámetros en nuestro análisis principalmente debido a la complejidad de la red y el escaso número de pacien-tes tratados con dosis bajas. Además, los regímenes utilizados en la práctica clínica pueden diferir de los re-gímenes utilizados en los ensayos clínicos incluidos. El uso intermitente parece ser más común en la práctica clínica que el uso crónico a largo plazo en los ensayos, lo que resulta en una utilización o consumo de drogas me-nos intenso. Debido a que ninguno de los ensayos utili-zaron regímenes intermitentes y los fármacos fueron usados durante al menos un año en la mayoría de los estudios, no hemos podido investigar el impacto del consumo de drogas en los resultados cardiovascula-res. Los datos de la General Practice Research Database indican, sin embargo, que cerca de la mitad de los pa-cientes tienen patrones de ingesta de fármacos compa-rable a los evaluados en los ensayos incluidos en este meta-análisis de red, y mostramos que los resultados de nuestro estudio son aplicables a estos pacientes. Por último, se llevaron a cabo varios análisis de sensibilidad para determinar la solidez de los resulta-dos. Desafortunadamente, debido al bajo número de eventos acumulados, las estimaciones de estos análisis fueron imprecisas y no permiten ninguna conclusión significativa. Esto es particularmente cierto para el aná-lisis restringido a pacientes con trastornos musculoes-queléticos: muchas de las estimaciones puntuales no pudieron ser derivadas en absoluto y otras parecían contradecir los resultados principales, pero los interva-los de credibilidad son compatibles con ambos, tanto beneficios mayores o daños perjudiciales. Utilizamos una exhaustiva estrategia de búsqueda y buscamos fuentes pertinentes para encontrar ECAs po-tencialmente elegibles. Por lo tanto, parece poco pro-bable que no se haya tomado en cuenta algún ensayo

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importante. Utilizando un meta-análisis de red, se pudo integrar toda la evidencia disponible acerca de la segu-ridad cardiovascular de los AINEs en un solo análisis a la vez preservando de forma íntegra la aleatorización. La integración de comparaciones directas e indirectas re-sultas en la ganancia de precisión estadística en compa-ración con análisis previos, y a la vez permite compara-ciones formales de AINEs con placebo. En el análisis más exhaustivo hasta ahora, un estudio comparó cinco inhi-bidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 con el placebo utilizando técnicas convencionales. Encontraron todas las estimaciones de riesgos relativos de muerte cardio-vascular como imprecisas y ampliamente traslapa la línea de efecto nulo, compatible con daños o beneficios sustanciales. Por el contrario, nuestras estimaciones fueron más precisas comparadas con aquel estudio, que estimó una razón de tasa casi idéntica para la compara-ción de etoricoxib y placebo para el resultado muerte cardiovascular (razón de tasa 4.4 v 4.7 en nuestro análi-sis). Sin embargo, el intervalo de confianza en ese me-ta análisis tuvo un rango de 0.2 a 119 mientras que nuestro intervalo de credibilidad fue de 1.23 a 15.7, lo que nos brinda evidencia más fuerte acerca del incre-mento en el riesgo de muerte cardiovascular. Además, intervalos de confianza amplios alrededor de estimacio-nes para lumiracoxib no nos permiten sacar una conclu-sión en ninguno de los resultados en sus análisis. Inver-samente, nuestro análisis sí mostró intervalos más pe-queños, y las probabilidades posteriores indicaron una alta probabilidad de que el lumiracoxib esté asociado con un aumento clínicamente relevante de riesgo de resultados cardiovasculares. Comparación con otros estudios Nuestro estudio confirma las nociones previas de los organismos reguladores, principalmente basadas en la evidencia observacional, que todos los AINEs se asocian con un mayor riesgo de efectos adversos cardiovascula-

res. La evidencia observacional es probable que sea afectada por factores de confusión por indicación. Nuestros resultados se basan en pruebas aleatorias y por lo tanto creemos que nuestro estudio proporciona la mejor evi-dencia disponible sobre la seguridad de este tipo de medicamentos. Sin embargo, nuestros resultados son casi completamente compati-bles con los resultados de un meta-análisis de estudios observacionales -por ejemplo, para el naproxeno, diclofenaco, rofecoxib- aunque existen algunas diferencias, especialmente para el ibuprofeno. Además de la confusión por indicación, estas diferencias podrían expli-carse no sólo por las diferencias en la utiliza-ción de los fármacos entre los ensayos y estu-

dios observacionales, sino también por la calidad de los estudios observacionales, que conducen a una alta he-terogeneidad entre los estudios y una posible subesti-mación de los efectos.

No se encontró una clara relación entre la especificidad

de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, y el

riesgo de eventos cardiovasculares. Este resultado con-

trasta con las afirmaciones anteriores de que el aumen-

to de selectividad por los inhibidores de la ciclooxigena-

sa-2 se asocia con mayor riesgo cardiovascular. Varios

mecanismos se han postulado, pero la hipótesis de un

desequilibrio entre la prostaciclina y el tromboxano

A2 que conduce a un mayor riesgo de eventos trombóti-

cos ha ganado más relevancia. Sin embargo, la falta de

una asociación clara entre la especificidad de inhibido-

res de la ciclooxigenasa-2 y el riesgo cardiovascular im-

plica que otros mecanismos necesitan ser considera-

dos. Múltiples efectos más probablemente contribuyen

al aumento del riesgo de eventos cardiovasculares, in-

cluyendo los efectos diferenciales en la síntesis de pros-

taciclina y el tromboxano A2, la función endotelial y la

producción de óxido nítrico, la presión arterial,

el volumen de retención y otros efectos renales. Por

otra parte, las diferencias en la farmacocinética pueden

contribuir al perfil de toxicidad; los fármacos con una

vida media larga prescritos una vez al día (como rofeco-

xib) y los fármacos con una vida media más corta pres-

critos más de una vez al día (por ejemplo, diclofenaco)

puede ser más probable que interfieran continuamente

con el sistema de la ciclooxigenasa que aquellos fárma-

cos con una vida media más corta prescrito una vez al

día (por ejemplo, el celecoxib).

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Implicaciones y conclusiones

La observación de que el riesgo cardiovascular no tiene

una asociación clara con la especificidad de los inhibido-

res de la ciclooxigenasa-2 implica que no se puede ha-

cer una predicción del riesgo cardiovascular basándose

en tal especificidad. Por lo tanto el uso de otros fárma-

cos anti-inflamatorios no-esteroidales no abordados en

nuestros análisis debería ser reconsiderado, así como la

disponibilidad en cuanto a la venta libre de AINEs como

el diclofenaco o el ibuprofeno. En general, el naproxeno

parece ser el analgésico más seguro para los pacientes

con osteoartritis en términos cardiovasculares pero esta

ventaja debe ser considerada en contra de la toxicidad

gastrointestinal y la necesidad de administrar un inhibi-

dor de la bomba de protones en muchos pacientes. Bajo

la luz de estos resultados de un estudio, el celecoxib

400 mg prescrito una vez al día puede ser considerado

como una opción alternativa. Otras alternativas inclu-

yen paracetamol y opiáceos. Comparado con el placebo,

sin embargo, el paracetamol resulta en solo una peque-

ña reducción del dolor y se puede asociar con una hepa-

totoxicidad clínicamente importante, incluso con dosis

recomendadas para dolor musculoesquelético. El efecto

analgésico de los opiáceos es en cierta forma algo más

pronunciado pero a su vez compensado por mayores

incrementos en el riesgo de efectos adversos. En con-

clusión, las opciones para el tratamiento del dolor

musculoesquelético crónico son limitadas y los pacien-

tes y médicos deben considerar el riesgo cardiovascular

al momento de prescribir.