118

Erlend Mork, Lars Mehlum og Fredrik A. Walby

Forskningen indikerer at det ikke er de psykotiske symptomene per se som er spesifikke risikofaktorer for selvmord

ved schizofreni, men heller forhold knyttet til forløpet av lidelsen.

Selvmord hos pasienter med psykoselidelser:

Forekomst og risikofaktorer

119

Tallrike studier har funnet at en eller flere psykiske lidelser er tilstede ved mer enn 90 % av alle gjennomførte selvmord (Ca-vanagh, Carson, Sharpe, & Lawrie, 2003). Psykisk lidelse er således den variabelen som er sterkest assosiert med selvmord. Det har lenge i lærebøker og fagmiljøet vært estimert en livstidsrisiko for selvmord på 10 - 15 % for personer med schizofreni, bipolar lidelse eller depresjon (Caldwell & Gottesman, 1990). Nyere metaanalyser har imidlertid benyttet bredere utvalg og mer presise statistiske metoder, og estimerer livstidsrisikoen for død ved selvmord til rundt 5 % for bipolar lidelse og schizofreni og 6 % for depresjon (Palmer, Pankratz & Bostwick, 2005; Inskip, Harris & Barra-clough, 1998). Selv med dette mer konser-vative anslaget har pasienter med psykose-lidelser en langt høyere selvmordsrisiko enn befolkningen som helhet (Harris & Bar-raclough, 1997). Det er også en overhyp-pighet av selvmordsforsøk blant personer med psykoselidelser, hvor livstidsprevalen-sen er anslått til 20 – 50 % (Jamison, 2000; Goodwin & Jamison, 1990; Haw, Hawton, Sutton, Sinclair & Deeks, 2005). Risikoen for død ved selvmord er ved schizofreni og bipolar lidelse særlig forhøyet tidlig i sykdomsforløpet (Palmer et al., 2005) og i forbindelse med sykehusinnleggelser, både rett etter innleggelse og i tiden etter utskri-velse (Qin & Nordentoft, 2005).

Å predikere hvem som vil gjennomføre et selvmord er i utgangspunktet svært vanske-lig, dels fordi selvmord er et relativt sjeldent fenomen, dels fordi kjente risikofaktorer har lav sensitivitet og spesifisitet. Likevel er kunnskap om sentrale risikofaktorer for selvmord en viktig støtte for behandlere i forhold til de krevende og avgjørende kli-niske avveiningene en må gjøre i møte med

selvmordstruede pasienter. Vi vil i denne artikkelen med basis i aktuell forskning belyse både generelle og spesifikke risiko-faktorer for selvmord blant pasienter med psykoselidelser. Først med utgangspunkt i sosiodemografiske og kliniske karakteris-tika knyttet til de enkelte psykoselidelsene, deretter med fokus på nevrobiologiske for-hold av betydning for selvmord ved psyko-selidelser.

Depresjon med psykotiske symptomerDepresjon er særlig viktig av flere grunner: depressive symptomer er nært knyttet til suicidal atferd direkte gjennom depressive episoder. Dessuten sees depressive symp-tomer ofte ved andre lidelser. Depressive lidelser er videre svært vanlige. Livstidspre-valensen for markert depresjon er i Norge ca 18 %, og tilsvarende ca 10 % for dystymi (Kringlen, Torgersen & Cramer, 2001). Det er viktig å være klar over at depressive epi-soder kan ha ulike alvorlighetsgrader. Både DSM-IV og ICD-10 opererer med tre al-vorsgrader for markert depresjon (Major Depression); mild, moderat og alvorlig. Sistnevnte deles videre i alvorlig depresjon ,med og uten psykotiske symptomer. Det er vanlig å anse selvmordsfaren som særlig høy ved depressiv psykose.

En depressiv psykose er karakterisert ved forekomst av hallusinasjoner eller vrangfo-restillinger i tillegg til depressive sympto-mer. Mest vanlig er vrangforestillinger, og disse har som regel et stemningskongruent preg. Det vil si at pasienten har virkelighets-bristende ideer om skyld, skam, sykdom, forfølgelse, å ha begått feil osv. Det er ikke uvanlig at pasienten på psykotisk grunnlag opplever at døden er en fordel, for seg selv og eventuelt også for andre. Derfor kan slike tilstander også føre til drap.

120

Prevalens av psykotisk depresjon i den generelle befolkningen er ca 0,4 %. Tilsva-rende har ca 15-19 % av personer med mar-kert depresjon også psykotiske symptomer (Wijkstra, Lijmer, Balk, Geddes & Nolen, 2005). For pasienter behandlet på sykehus for depresjon vil antallet med psykotiske symptomer være høyere. Sammenliknet med ikke-psykotisk depresjon er psyko-tisk depresjon ofte mer alvorlig; pasientens funksjonsnivå er lavere, episodene varer lengre, tilbakefallsraten er høyere og psy-kotiske symptomer kommer gjerne tilbake i senere sykdomsepisoder (Wijkstra et al., 2005). Det ser også ut til å være forskjeller i spesifikke depresjonssymptomer; studier har konsistent funnet mer psykomotorisk agitasjon eller retardasjon og økt skyldfø-lelse blant psykotisk deprimerte (Keller, Schatzberg & Maj, 2007).

Det er hevet over tvil at pasienter med depresjon er en høyrisikogruppe med tan-ke på selvmord. Som nevnt er det vanlig å regne selvmordsfaren som særlig sterk ved depresjoner med psykotiske symptomer. Et studie (Roose, Glassman, Walsh, Woodring & Vital-Herne, 1983) har blant annet fun-net at slike symptomer øker risikoen for selvmord mer enn 5 ganger sammenliknet med depresjon uten psykose. Derimot har andre (Black, Winokur & Nasrallah, 1988) ikke funnet forskjell i suicidrate mellom psykotisk og ikke psykotisk deprimerte pa-sienter. Psykotiske symptomer kan komme meget raskt ved depresjon, og er således vanskelige å fange opp både i prospektive og retrospektive studier av gjennomførte selvmord. Slike symptomer kan også i stor grad holdes skjult for andre. Det er derfor grunn til å tro at psykotiske symptomer blir underestimert. Begge studiene referert over er nå ganske gamle. I en nyere norsk

studie av alle selvmord hos pasienter som hadde vært innlagt til behandling i psy-kisk helsevern i Oslo mindre enn tre år før selvmordet, fant man at depresjon var den sterkeste risikofaktoren for selvmord sam-menliknet med alle andre diagnoser (Walby, Mehlum, Ødegaard & Hytten, 2002; Wal-by, Odegaard & Mehlum, 2006). Depres-sive tilstander økte risikoen med om lag tre ganger uavhengig av betydningen av andre faktorer. Dette materialet var for lite til å studere betydningen av undergrupper av depresjon. Vi fant likevel en klar trend for økt risiko med økende alvorsgrad for depressiv psykose. Det samme er funnet i en stor registreringsstudie (Kessing, 2004). Økt risiko med økende behandlingsbehov (Simon & VonKorff, 1998) peker også i samme retning. SchizofreniI 2005 publiserte Keith Hawton og kolle-ger (Hawton, Sutton, Haw, Sinclair & De-eks, 2005a) den første systematiske gjen-nomgangen av alle studier som har studert risikofaktorer for suicidalitet hos pasienter med en schizofren lidelse. De fant 29 stu-dier, med varierende men tilstrekkelig kva-litet. Syv risikofaktorer for selvmord had-de solid empirisk støtte: tidligere depressiv lidelse, tidligere selvmordsforsøk, misbruk av illegale stoffer, agitasjon eller motorisk uro, frykt for mental disintegrasjon, svik-tende oppfølging av behandlingsregimet og nylige tapsopplevelser. Pasienter med hallusinasjoner som en del av symptombil-det (unntak for imperative hallusinasjoner) hadde redusert risiko for selvmord. I det følgende vil vi beskrive risikofaktorene i mer detalj.

121

Generelle risikofaktorerSelvmordsatferd. Som i befolkningen for

øvrig er tidligere selvmordsforsøk en sterk risikofaktor for selvmord blant personer med schizofreni. Sammenlignet med den generelle befolkningen er selvmordsinten-sjonen sterkere, metodene mer dødelige og personer med schizofreni har oftere mer enn ett tidligere forsøk (Landmark, Cernov-sky & Merskey, 1987; Planasky & Johnston, 1971; Drake, 2006; Haw et al., 2005). Også nylige og tidligere selvmordstanker er for-bundet med økt risiko for selvmord.

Depresjon, håpløshet og agitasjon. Pasien-ter med schizofreni har ofte en depressiv lidelse i tillegg og depresjon er antagelig den viktigste risikofaktoren for selvmord i denne pasientgruppen i likhet med befolk-ningen generelt. Både en historie med de-pressiv lidelse, nylig depresjon, forekomst av depresjon i familien og affektive symp-tomer som håpløshet og lav selvfølelse er veletablert som risikofaktorer (Hawton et al., 2005a). Tilsvarende er agitasjon eller motorisk uro på undersøkelsestidspunktet forbundet med økt selvmordsrisiko i denne pasientgruppen. Sentrale forskere påpeker at til tross for denne kunnskapen blir de-presjon ofte ignorert, eller ikke behandlet hos pasienter med schizofreni (Pompili et al., 2007). En grunn kan være at depresjo-nen kan være vanskelig å skille fra de nega-tive symptomene ved schizofreni eller bi-virkninger av medikasjonen. Monitorering av opplevd håpløshet hos pasientene med schizofreni synes her å være viktig.

Impulsivitet, vold/aggressivitet. Som i andre grupper er impulsivitet signifikant forbun-det med økt selvmordsrisiko. Studier som har sett på voldelighet/aggressivitet blant pasienter med schizofreni har til dels mot-stridende resultater og ingen signifikant

sammenheng sett under ett.Stoffmisbruk og alkoholmisbruk. Stoffmis-

bruk er utbredt blant pasienter med schizo-freni og risikoen for selvmord er signifikant høyere ved misbruk eller avhengighet av illegale stoffer. Det er interessant å merke seg at mens alkoholmisbruk er en robust risikofaktor for selvmord i den generelle befolkningen, gir metaanalysen ikke støtte for at alkoholmisbruk eller avhengighet er relatert til høyere selvmordsrisiko blant personer med schizofreni.

Sosiodemografiske faktorer og viktige livshende-lser. Kort oppsummert kan man si at selv-mordsrisikoen ved schizofreni er forhøyet blant unge, menn, hvite, personer med høy premorbid fungering (høyere utdannelse/IQ) og blant personer som lever alene. Sta-tus på arbeidsmarkedet har imidlertid ingen klar sammenheng med selvmordsrisiko. Tilsvarende er sivilstatus (ugift, skilt) ikke en risikofaktor, mens det å være gift/sam-boende har en svak nær signifikant beskyt-tende tendens. I likhet med befolkningen forøvrig øker imidlertid selvmordsrisikoen for schizofrene ved tap av viktige personer, dersom tapet inntreffer i en periode der selvmordstanker er til stede.

Overgenerell autobiografisk hukommelse. Man-ge studier i ulike pasientpopulasjoner viser en økt risiko for suicidal atferd relatert til svikt i evnen til å gjenhente spesifikke min-ner. Dette er igjen relatert til sviktende pro-blemløsningsevne og inngår som et viktig element i den såkalte ”Cry of Pain”- mo-dellen for suicidal atferd (Williams, 2001). I en hovedoppgave i psykologi er det nylig vist at slik overgenerell autobiografisk hu-kommelse også er assosiert med selvmord-satferd ved schizofreni (Pettersen & Ryd-ningen, 2006)

.

122

Psykoserelaterte risikofaktorerInnsikt og frykt for mental disintegrasjon. Tid-

lige empiriske studier indikerte en sam-menheng mellom innsikt i egen lidelse og økt selvmordsrisiko gjennom den opple-velse av resignasjon og håpløshetsfølelse som fulgte med denne innsikten (Drake, Gates, Cotton & Whitaker, 1984; Drake, Gates, Whitaker & Cotton, 1985). Senere forskning har imidlertid gjort motstridende funn hvor økt innsikt også var assosiert med bedre prognose og mindre selvmordsrisiko. Metaanalysen til Hawton og kolleger viste stor heterogenitet mellom studier og ingen signifikant effekt av innsikt totalt sett. To studier indikerer at betydningen av innsikt for selvmordsrisiko kan knyttes til hvorvidt innsikten fører til håpløshetsfølelse hos pasientene; når man kontrollerte for pasi-entenes håpløshetsfølelse i analysene var ikke lenger innsikt signifikant assosiert med selvmordsrisiko (Kim, Jayathilake & Melt-zer, 2002; Bourgeois et al., 2004). Pompili og kolleger (Pompili et al., 2007) konklude-rer med at forskningen så langt peker mot at innsikt i egen lidelse er assosiert med økt selvmordsrisiko, men bare hvis innsikten fører til håpløshet. Pasienter som formid-ler en frykt for mental disintegrasjon på in-dekstidspunktet, dvs. det å gå i oppløsning mentalt/miste seg selv har gjennomgående høy selvmordsrisiko (odds ratio 12) i de stu-diene som har studert denne faktoren. Sær-lig kombinasjonen av høy premorbid fun-gering og et stort fall i funksjonsnivå etter sykdomsdebut eller tilbakefall etter gradvis bedring fordrer årvåkenhet fra behandle-rens side knyttet til faktorer som frykt for mental disintegrasjon, innsikt i egen lidelse og håpløshetsfølelse.

Svikt i oppfølging av behandlingen. Svikt i sam-arbeidet om det medikamentelle regimet el-

ler at pasienten ikke møter til behandling er ikke uvanlig blant pasienter med schizofre-ni og er assosiert med økt selvmordsrisiko. Det er derfor vesentlig også ut fra et suici-dologisk perspektiv å arbeide aktivt for å sikre et godt samarbeid med pasienten om adekvat behandling over tid.

Positive og negative psykotiske symptomer. Både for positive og negative symptomer ved schizofreni er det motstridende funn og stor heterogenitet mellom studier, men ingen signifikant sammenheng med selv-mordsrisiko totalt sett. Vrangforestillin-ger er forbundet med en nær signifikant reduksjon av selvmordsrisiko og forekomst av hallusinasjoner er forbundet med sig-nifikant redusert selvmordsrisiko. Det er i utgangspunktet overraskende at også når det gjelder imperativ hørselshallusinose (kommanderende stemmer) er resultatene motstridende. Dette kan skyldes at studi-ene ikke alltid har skilt mellom ulike typer kommanderende stemmer. Erfaringen fra klinikken og fra én studie tilsier at imperativ hørselshallusinose som oppfordrer til selv-mord er en viktig risikoindikator (Harkavy-Friedman et al., 2003; Pompili et al., 2007). OppsummeringForskningen indikerer at det ikke er de psykotiske symptomene per se som er de spesifikke risikofaktorene for selvmord ved schizofreni men forhold knyttet til forløpet av lidelsen. Faktorer som brått tap av funk-sjonsnivå, sosial eller yrkesmessig status i kombinasjon med innsikt i konsekvensene av egen lidelse, håpløshetsfølelse og frykt for mental disintegrasjon ser ut til å være mer spesifikt relatert til schizofreni og selv-mordsrisiko (Caldwell et al., 1990; Pompili et al., 2007). Ved vurdering av selvmordsri-siko i klinikken bør man legge større vekt

123

på kliniske karakteristika og – status (f.eks depresjon, håpløshetsfølelse, agitasjon, tid-ligere og aktuell suicidalatferd) og aktuelle livshendelser enn sosiodemografiske fakto-rer.

Bipolar lidelseEn relativt fersk systematisk oversikt av

død ved selvmord blant pasienter med bi-polar lidelse viser at tidligere selvmordsfor-søk er sterkt forbundet med økt selvmords-risiko. Også håpløshet har en signifikant sammenheng (Hawton, Sutton, Haw, Sin-clair & Harriss, 2005b). Dette er funn som er i tråd med hva vi vet om risikoen i be-folkningen for øvrig. Menn hadde også her signifikant høyere risiko enn kvinner, men sammenhengen var svakere enn ellers i be-folkningen. Ingen signifikant assosiasjon ble funnet mellom selvmord og tilknyt-ning til arbeidslivet, sivilstatus og tidlige tap eller sosial isolasjon, i kontrast til det som er kjente risikofaktorer i befolkningen generelt. Heller ingen andre signifikante assosiasjoner med gjennomført selvmord ble funnet i metaanalysen. Imidlertid var det kun totalt 13 studier med tilstrekkelig kvalitet som kunne inkluderes i den syste-matiske gjennomgangen, og færre på noen karakteristika. Det er stor fare for at faktis-ke risikofaktorer for selvmord ikke fanges opp. Et ikke fullgodt, men dog det beste al-ternativ, er å studere selvmordsforsøk, i og med at dette er en robust risikofaktor for død ved selvmord. I det følgende gjengir vi funn fra en systematisk gjennomgang og metaanalyse av studier av risikofaktorer for selvmordsforsøk (Hawton et al., 2005b). Selvmord og selvmordsforsøk har bare delvis overlappende risikofaktorer og de følgende funns relevans for selvmord må tolkes med forsiktighet.

Sosiodemografiske og familierelaterte karakte-ristika. Det er ikke funnet signifikant for-skjell mellom kvinner og menn i risiko for selvmordsforsøk på tvers av enkeltstudier. Sammenhengen er heller ikke sterk for gjen-nomførte selvmord, noe som antyder at ri-sikoen øker noenlunde likt for begge kjønn ved bipolar lidelse, til forskjell fra hva man ser generelt i befolkningen. Personer som er single og har selvmord i familien har økt risiko for selvmordsforsøk. Det synes også å være høyere forekomst hos pasienter med fysisk eller seksuell mishandling i oppvek-sten, dog dette bare var rapportert i en rela-tivt stor studie (Leverich et al., 2003).

Karakteristika ved lidelsen. Sannsynligheten for selvmordsforsøk er også større ved tid-lig debut av lidelsen. Innleggelse ved syke-hus pga depressiv fase er sterkt relatert til selvmordsforsøk i historien. Også innleg-gelse i blandet episode (mixed episode) er forbundet med økt risiko, mens pasienter som innlegges i manisk fase gjør sjeldnere selvmordsforsøk. Forløpet ved bipolar li-delse er som hovedregel episodisk, men det er stor variasjon, og mange har både alvorlig funksjonsfall og hyppige tilbakefall av depressive og hypomane/maniske faser. Økt risiko for selvmordsforsøk er i en stor studie forbundet med forverring av både depressive og maniske episoder (Leverich et al., 2003). Depressive symptomer kan ikke sjelden være til stede i 20 - 30 % av tiden i pasientens forløp av lidelsen (Bal-dessarini & Tondo, 2003). Hawton og kol-legers gjennomgang finner ikke forskjell i risiko for selvmordsforsøk mellom bipolar lidelse type 1 eller type 2, men en bipolar lidelse karakterisert ved raske svingninger i stemningsleie (rapid cycling) er assosiert med økt risiko. Som i befolkningen for øv-rig er også stoff og alkoholmisbruk/-av-

124

hengighet forbundet med økt forekomst av selvmordsforsøk ved bipolar lidelse.

Autobiografisk hukommelse er som ved schizofreni (se over) også undersøkt i til-knytning til selvmordsatferd ved bipolar lidelse (Sanden, 2008). Det ble ikke funnet tilstrekkelig støtte for at svikt i evnen til å gjenkalle spesifikke minner økte sårbarhe-ten for suicidal atferd i denne studien.

Implikasjoner for praksis. Denne gjennom-gangen peker mot at det er gjennom be-handling av depresjon og affektive symp-tomer, samt årvåkenhet og økt støtte i kritiske faser, det største potensialet for å forebygge selvmord blant personer med psykoselidelser ligger.

Nevrobiologiske forholdNevrokjemiske faktorer. I studier av mulige

biologiske årsaksforhold til suicidal atferd ved psykotiske lidelser har mye av fokuset vært rettet mot målbare biologiske korre-later til kliniske kjennetegn ved suicidale individer og suicidal atferd. Man har særlig konsentrert oppmerksomheten om kogni-tive og emosjonelle variabler som impulsi-vitet, aggresjon, pessimisme og håpløshet. Hittil har det meste av forskningen tydet på at ved suicidalitet er det forstyrret nev-rokjemiske funksjoner som går på tvers av psykiske lidelser. Det vi skal diskutere i det følgende har derfor gyldighet også for an-dre grupper enn de som har psykoselidel-ser.

Serotonin er en av hjernens viktigste sig-nalsubstanser involvert i reguleringen av sentrale emosjonelle (angst, stemning, ag-gresjon) og kognitive funksjoner (impul-sivitet). At suicidalitet kan henge sammen med en forstyrret funksjon i serotonerge hjernesystemer, ble påvist av Åsberg og medarbeidere (1976) som fant unormalt

lave konsentrasjoner av 5-hydroxy-indol-eddiksyre (5-HIAA) målt i spinalvæsken (CSF) hos pasienter som hadde gjort al-vorlige selvmordsforsøk. 5-HIAA er det viktigste nedbrytningsproduktet i hjernens omsetning av serotonin (5-HT). Sammen-hengen mellom lave nivåer av CSF 5-HIAA og en forstyrret regulering av aggresjon er påvist både i grupper av suicidale perso-ner, og hos individer som har vist betydelig tendens til voldelig atferd (Linnoila et al., 1983). Studier har vist at forstyrrelsene i CSF 5-HIAA ikke er knyttet til sykdoms-fase, men er vedvarende – altså at det dreier seg om et biologisk trekk eller hva vi kunne kalle en markør (Mann & Arango, 2001). Etter hvert som man har funnet holde-punkter for at denne markøren, lav CSF 5-HIAA, medfører økt risiko for fremtidig suicidal atferd, har man også festet stadig større forhåpninger til at disse nye kunn-skapene kan få klinisk nytteverdi. Blant annet har Nordström et al. (1994) vist at selvmordsforsøkere som hadde lave CSF 5HIAA verdier ved tidspunktet for innleg-gelse hadde en økt risiko for gjentatte selv-mordsforsøk året etter utskrivning. Jo lavere CSF 5-HIAA er, desto mer letal viser den suicidale atferden seg å være i undersøkte pasientgrupper (Mann et al., 2001). Disse sammenhengene innebærer muligheter for at vi i fremtiden kan oppnå større effekti-vitet i vurderingen av selvmordsrisiko i for-hold til dagens situasjon hvor vi sliter med balansen mellom sensitivitet og spesifisitet (Mann et al., 2005). I klinisk praksis hand-ler dette om at vi strever for å identifisere flest mulig pasienter som er risikoutsatt for selvmord (sensitivitet) uten samtidig å favne altfor mange ikke-suicidale pasienter (spesifisitet). Pasienter som har det biolo-giske trekket som medfører vansker med

125

regulering av affekter kunne eventuelt tilbys forebyggende behandling som hevet deres terskel for å reagere impulsivt suicidalt eller aggressivt.

Det er ikke bare nedbrytningen av seroto-nin som er forstyrret hos mange pasienter med aggressive og suicidale impulser. Også ved de postsynaptiske serotoninresepto-rene har man funnet forstyrrelser, særlig de såkalte 5-HT1A og 5-HT2A reseptorene (Mann, Oquendo, Underwood & Arango, 2003; Rao, Hawellek, Papassotiropoulos, Deister & Frahnert, 1998) der en økt bin-ding av serotonin er funnet i frontallapps cortex ved postmortemstudier av personer som har tatt sitt eget liv.

De fleste av de funn som er gjort i studier av serotoninets rolle ved suicidal atferd ty-der på at det dreier seg om en svikt i den serotonerge signaltransmisjonen i den pre-frontale cortex, og denne svikten utløser en rekke homeostatiske kompensatoriske endringer (Mann & Currier, 2007) som er det vi observerer ved våre målinger. Den medfører også en svikt i impuls- og aggre-sjonsinhibisjonsfunksjoner, som antas å ha stor betydning for risikoen for suicidal at-ferd på tvers av psykiske lidelser.

Økt kunnskap om serotonins rolle i sui-cidal atferd også utover depresjon har fått betydning for utvikling av behandlings-tiltak. Ulike varianter av antidepressive medikamenter har blitt stadig mer brukt de siste 10-15 årene. Mange har spekulert i om det kan være en sammenheng mellom økt bruk av slike medisiner og endringer i selvmordsraten i samme periode. En rekke studier har sett på dette på befolkningsnivå. Slike studier kan ikke etablere endelige år-sakssammenhenger, men de aller fleste stu-diene peker i samme retning; økt bruk av antidepressiva synes å henge sammen med

reduserte selvmordsrater (Se (Bramness, Walby & Tverdal, 2007).

Andre nevrotransmitterer involvert ved suicidal atferd. Noradrenalin er viktig i noen av hjer-nens stressresponssystemer. Studier har vist at et lavere antall noradrenerge nevroner i hjernestammens locus coeruleus kan gi en svakere utviklet reservekapasitet for nora-drenerg respons under stress, og dette kan lede til depresjon, håpløshet og suicidalitet ved bipolar lidelse (Wiste, Arango, Ellis, Mann & Underwood, 2008). Noradrenerge baner kan også være involvert i kroppens stressresponssystemer gjennom sine pro-jeksjoner til den såkalte HPA-aksen, som vi skal beskrive senere. Det er påvist forstyr-relser i hjernens dopaminerge systemer ved depresjon, men det er gjort få studier av hvilken betydning dette har i forhold til sui-cidalitet. I en prospektiv oppfølgingsstudie (2006) fant man hos pasienter med bipolar lidelse en invers sammenheng mellom leta-litet av selvmordsforsøk i oppfølgingstiden og nivåer av 5-HIAA, HVA og MHPG i spinalvæsken. De to sistnevnte substansene er metabolitter av henholdsvis dopamin og noradrenalin. Altså var alle de tre viktigste transmittorsystemene i hjernen her invol-vert, noe som ikke er overraskende, men som uten tvil øker kompleksiteten.

Stresshormoner – HPA – aksen. Den såkal- te hypothalamus-hypofyse adreno-korti-kale akse (HPA–aksen) regulerer kroppens respons på stress og har komplekse inter-aksjoner med hjernens serotonerge, nora-drenerge og dopaminerge systemer. Noen studier kan tyde på at hyperaktivitet i HPA aksen kan være assosiert med suicidalitet. Suicidalitet skulle derfor delvis kunne for-klares som en abnormal fysiologisk stress-respons. Et stort antall kliniske studier viser en klar sammenheng mellom belastende

126

livshendelser og suicidal atferd. Det er også en erfaring at jo sterkere belastninger og jo flere områder av livet som er berørt av be-lastningene og jo lengre belastningen(e) har virket, desto større er risikoen for utvikling av suicidal atferd. Også depresjonstilstan-der utløses ofte av stressbelastning eller be-lastende livshendelser og ved depresjon ser vi ofte aktivering av HPA-aksen. Dette har vært observert blant annet gjennom den såkalte dexamethason suppresjonstesten (Black, Monahan & Winokur, 2002). Her gis corticosteroidet dexamethason og man måler deretter cortisol i blodet som under normale forhold skal synke, men ved po-sitiv test ikke synker som tegn på at HPA-aksen er aktivert. Også andre tester vil da kunne vise en aktivert HPA-akse, slik som TRH-test eller ACTH-test (Plotsky, Owens & Nemeroff, 1998). Det ser ut til å være en sammenheng mellom det forhøyede cor-tisolspeilet i blodbanen under vedvarende stress og de tidligere nevnte forstyrrelsene i 5-HT-reseptorfunksjon. I laboratoriefor-søk på rotter er det vist at kronisk ufor-utsigbart stress medfører høye serumcor-tisolnivåer og endringer i 5-HT-reseptor-funksjonene (Lopez, Vazquez, Chalmers & Watson, 1997). Dersom man på den annen side over tid gir forsøksdyret antidepressiva forhindres flere av forstyrrelsene i 5-HT reseptorfunksjonen og dessuten reverseres overaktiviteten i HPA-aksen. Selv om dette foreløpig bare er laboratoriefunn gir det oss visse holdepunkter for forståelsen av det biologiske substratet for sammenhen-gen mellom stressbelastning, sviktende af-fektkontroll og utvikling av suicidal atferd.

Mange studier har vist en klar sammen-heng mellom tidlig fysisk og seksuell trau-matisering og risiko for suicidal atferd (Yst-gaard, Hestetun, Loeb & Mehlum, 2004).

Denne risikoen er sannsynligvis mediert gjennom varige endringer i hjernens stress-responssystemer, noe som er vist gjen-nom studier av hjernens utvikling hos barn (Glaser, 2000). Også voksne pasienter med bipolar lidelse som har vært eksponert for tidlige fysiske eller seksuelle overgrep har økt risiko for suicidal atferd (Leverich et al., 2002).

Genetiske faktorer. Som ved psykotiske lidelser er det solid evidens for en arve-lig komponent ved suicidalitet. Gjennom tvillingstudier (Roy, Segal, Centerwall & Robinette, 1991; Fu et al., 2002), adopsjon-studier (Wender et al., 1986), familiestudier (Brent & Mann, 2005) og molekylærgene-tiske studier har man påvist at denne selv-mordsrisikoen er spesifikk (Courtet, Jollant, Castelnau, Buresi & Malafosse, 2005) og ikke bare arves gjennom psykiske lidelser. Samtidig er det klart at det dreier seg om polygen arv, dvs. at arveligheten knytter seg til flere gener i et komplekst samspill. Når man har lett etter aktuelle gener – såkalte kandidatgener – har det vært nærliggende å studere gener som er involvert i seroto-nerge, noradrenerge eller dopaminerge sys-temer i hjernen.

Også når det gjelder genetikken har det vært serotoninet som har stått mest i fokus for forskningsinnsatsen. I studier av gener som er involvert i serotonin-omsetningen og den serotonerge transmisjon har man funnet såkalte polymorfismer (varianter av gener som kan medføre forstyrret genut-trykk) i serotonin transporter genet (5-HTTLPR), i gener for reseptorene 5-HT2A, 5-HT1A og 5-HT1B og for tryptofan hydr-oksylase (TPH) (Courtet et al., 2005) som har sterk påvirkning på produksjonsraten av serotonin, for en oversikt se Carballo et al. (2008). Det er et svært ressurskrevende

127

puslespill å finne fram til hvilke eksakte genetiske endringer som er involvert i for-styrrelser av de ulike nevrotransmittore- nes produksjon, funksjon (signaloverfø-ring) og nedbrytning siden det er mange gener involvert og hvert gen i sin tur kan ha tallrike små polymorfismer (såkalte sin-gle nukleotid polymorfismer – SNP). En-zymet Monoaminoksidase A (MAOA) er involvert i metabolismen av både serotonin og noradrenalin. Genet som koder for dette enzymet er plassert på X kromosomet, og en polymorfisme i dette genet som medfø-rer økt aggressivitet og impulsivitet kunne bidra til å forklare den betydelige høyere forekomsten av selvmord hos menn i de fleste folkeslag. Et annet enzym involvert i metabolismen av noradrenalin er katekol-o-metyltransferase (COMT). Studier har vist at en Val58Met polymorfisme i genet som koder for dette enzymet er assosiert med suicidal atferd med bruk av voldsomme metoder hos menn med schizofreni (No-lan, Volavka & Czobor, 2000).

Som vi beskrev ovenfor er det mulig å på-vise endringer i nevrobiologiske forhold i hjernen etter tidlig og/eller langvarige trau-matiske belastninger som øker risikoen for suicidal atferd. Genetiske studier har kunnet bekrefte en arv og miljø interaksjon. Sær-lig kjent er den prospektive studien av den såkalte Dunedin-kohorten i New Zealand der om lag 1000 barn ble fulgt fra fødselen med regelmessige undersøkelser gjennom to tiår. Man kunne her påvise at individer som hadde vært utsatt for fysiske overgrep som barn, og som hadde en polymorfisme i 5-HTTLPR-genet, hadde signifikant høy-ere risiko for suicidal atferd enn dem som ikke hadde slik polymorfisme (Caspi et al., 2003).

Som vi har sett går de fleste funn i studier

som hittil har vært gjort av nevrokjemiske og genetiske faktorer knyttet til suicidalitet på forhold som ikke er knyttet til spesifikke diagnoser, men til regulering av affekter, kognisjon og atferd på tvers av diagnoser. Særlig har man kunnet påvise at regulerin-gen av impulsiv-aggressiv atferd er en sen-tral faktor. Denne reguleringssvikten kan forklares av både genetiske og miljømes-sige faktorer og ikke minst av samspillet mellom arv og miljø. Likevel må vi huske at ikke alle selvmord springer ut fra forhold vi har diskutert ovenfor. Selvmord er fortsatt et meget komplekst fenomen med mange ulike årsaker.

ReferanserAsberg, M., Träskman, L. & Thorén, P. (1976). 5-

HIAA in the cerebrospinal fluid: A biochemical suicide predictor. Archives of General Psychiatry, 33, 1193-1197.

Baldessarini, R. J. & Tondo, L. (2003). Suicide Risk and Treatments for Patients With Bipolar Disorder. JAMA: The Journal of the American Medical Association, 290, 1517-1519.

Black, D. W., Monahan, P. O. & Winokur, G. (2002). Suicidality and 5-hydroxyindoleacetic acid concentration associated with a tryptophane hydroxylase polymorphism. Ann.Clin.Psychiatry, 14, 83-88.

Black, D. W., Winokur, G. & Nasrallah, A. (1988). Effect of psychosis on suicide risk in 1,593 patients with unipolar and bipolar affective disorders. American Journal of Psychiatry.145(7):849-52.

Bourgeois, M., Swendsen, J., Young, F., Amador, X., Pini, S., Cassano, G. B. et al. (2004). Awareness of disorder and suicide risk in the treatment of schizophrenia: Results of the international suicide prevention trial. Am J Psychiatry, 161, 1494-1496.

Bramness, J. G., Walby, F. A. & Tverdal, A. (2007). The sales of antidepressants and suicide rates in Norway and its counties 1980-2004. Journal of Affective Disorders, In Press, Corrected Proof.

Brent, D. A. & Mann, J. J. (2005). Family genetic studies, suicide, and suicidal behavior. American Journal of Medical Genetics Part C-Seminars in Medical Genetics, 133C, 13-24.

Caldwell, C. B. & Gottesman, I. I. (1990). Schizophrenics kill themselves too: A review of

128

in bipolar disorder: a systematic review of risk factors. [Review] [68 refs]. Journal of Clinical Psychiatry.66(6):693-704.

Inskip, H. M., Harris, E. C. & Barraclough, B. (1998). Lifetime risk of suicide for affective disorder, alcoholism and schizophrenia. The British Journal of Psychiatry, 172, 35-37.

Jamison, K. R. (2000). Suicide and bipolar disorder. [Review] [17 refs]. Journal of Clinical Psychiatry.61 Suppl 9:47-51.

Keller, J., Schatzberg, A. F. & Maj, M. (2007). Current Issues in the Classification of Psychotic Major Depression. Schizophrenia Bulletin, 33, 877-885.

Kessing, L. V. (2004). Severity of depressive episodes according to ICD-10: prediction of risk of relapse and suicide. The British Journal of Psychiatry, 184, 153-156.

Kim, C. H., Jayathilake, K. & Meltzer, H. Y. (2002). Hopelessness, neurocognitive function, and insight in schizophrenia: Relation to suicidal behavior. Schizophr Res, 60, 71-80.

Kringlen, E., Torgersen, S. & Cramer, V. (2001). A Norwegian Psychiatric Epidemiological Study. American Journal of Psychiatry, 158, 1091-1098.

Landmark, J., Cernovsky, Z. Z. & Merskey (1987). Correlates of suicide attempts and ideation in schizophrenia. The British Journal of Psychiatry, 151, 18-20.

Leverich, G. S., Altshuler, L. L., Frye, M. A., Suppes, T., Keck, P. E., Jr., McElroy, S. L. et al. (2003). Factors associated with suicide attempts in 648 patients with bipolar disorder in the Stanley Foundation Bipolar Network. Journal of Clinical Psychiatry.64(5):506-15.

Leverich, G. S., McElroy, S. L., Suppes, T., Keck, P. E., Jr., Denicoff, K. D., Nolen, W. A. et al. (2002). Early physical and sexual abuse associated with an adverse course of bipolar illness. Biol.Psychiatry, 51, 288-297.

Linnoila, M., Virkkunen, M., Scheinin, M., Nuutila, A., Rimon, R. & Goodwin, F. K. (1983). Low cerebrospinal fluid 5-hydroxyindoleacetic acid concentrations differentiates impulsive from non-impulsive violent behavior. Life Sciences, 33, 2609-2614.

Lopez, J. F., Vazquez, D. M., Chalmers, D. T. & Watson, S. J. (1997). Regulation of 5-HT receptors and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Implications for the neurobiology of suicide. Ann.N.Y.Acad.Sci., 836, 106-134.

Mann, J. J. & Arango, V. (2001). Neurobiology of suicidal behavior. In D.Wasserman (Ed.), Suicide

risk factors for suicide. Schizophr Bull, 16, 571-589.Carballo, J. J., Akamnonu, C. P. & Oquendo, M.

(2008). Neurobiology of suicidal behavior. An integration of biological and clinical findings. Arch Suicide Research, 12, 93-110.

Caspi, A., Sugden, K., Moffitt, T., Taylor, A., Craig, I. W., Harrington, H. et al. (2003). Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 301, 386-389.

Cavanagh, J.-T. O., Carson, A., Sharpe, M. & Lawrie, S. (2003). Psychological autopsy studies of suicide: a systematic review. Psychological Medicine, 33, 395-405.

Courtet, P., Jollant, F., Castelnau, D., Buresi, C. & Malafosse, A. (2005). Suicidal behavior: relationship between phenotype and serotonergic genotype. Am.J Med Genet.C.Semin.Med Genet., 133, 25-33.

Drake, E. R., Gates, C., Cotton, P. G. & Whitaker, A. (1984). Suicide among schizophrenics. Who is at risk? J Nerv Ment Dis, 172, 613-617.

Drake, R. E. (2006). Suicide attempts and completed suicides among achizophrenia patients. Suicide in schizophrenia.

Drake, R. E., Gates, C., Whitaker, A. & Cotton, P. G. (1985). Suicide among schizophrenics: a review. Compr Psychiatry, 26, 90-100.

Fu, Q., Heath, A. C., Buchholz, K. K., Nelson, E. C., Glowinski, A. L., Goldberg, J. et al. (2002). A twin study of genetic and environmental influences on suicidality in men. Psycholocial Medicine, 32, 24.

Glaser, D. (2000). Child abuse and neglect and the brain - a review. J Child Psychol Psychiatry, 41, 1076.

Goodwin, FK. & Jamison, KR. (1990). Manic-depressiv illness. New York: Oxford University Press.

Harkavy-Friedman, J. M., Kimhy, D., Nelson, E. A., Venarde, D. F., Malaspina, D. & Mann, J. J. (2003). Suicide attempts in schizophrenia: the role of command auditory hallucinations for suicide. Journal of Clinical Psychiatry.64(8):871-4.

Harris, E. C. & Barraclough, B. (1997). Suicide as an outcome for mental disorders. A meta-analysis. Br J Psychiatry, 170, 205-228.

Haw, C., Hawton, K., Sutton, L., Sinclair, J. & Deeks, J. J. (2005). Schizophrenia and deliberate self-harm: a systematic review of risk factors. Suicide Life Threat Behav, 35, 50-62.

Hawton, K., Sutton, L., Haw, C., Sinclair, J. & Deeks, J. J. (2005a). Schizophrenia and suicide: systematic review of risk factors. The British Journal of Psychiatry, 187, 9-20.

Hawton, K., Sutton, L., Haw, C., Sinclair, J. & Harriss, L. (2005b). Suicide and attempted suicide

129

– an unnecessary death ( London: Dunitz.Mann, J. J. & Currier, D. (2007). Neurobiology of

suicidal behavior. In R.Tatarelli, M. Pompili, & P. Girardi (Eds.), Suicide in psychiatric disorders ( New York: Nova Science Publishers.

Mann, J. J., Currier, D., Stanley, B., Oquendo, M. A., Amsel, L. V. & Ellis, S. P. (2005). Can biological tests assist prediction of suicide in mood disorders? Int.J.Neuropsychopharmacol., 1-10.

Mann, J. J., Oquendo, M., Underwood, M. L. & Arango, V. (2003). Upregulation of the 5-HT2A receptor in prefrontal cortex is related to lifetime aggression. Biological Psychiatry, 53, 108S.

Nolan, K. A., Volavka, J. & Czobor, P. (2000). Suicidal behavior in patients with schizophrenia is related to COMT polymorphism. Psychiatric Genetics, 10, 117-124.

Nordström, P., Samuelsson, M., Asberg, M., Aberg-Wistedt, A., Nordin, C. & Bertilsson, L. (1994). CSF 5-HIAA predicts suicide risk after attempted suicide. Suicide and Life-Threatening Behavior, 24, 1-9.

Palmer, B. A., Pankratz, V. S. & Bostwick, J. M. (2005). The lifetime risk of suicide in schizophrenia: a reexamination. Arch Gen Psychiatry, 62, 247-253.

Pettersen, K. & Rydningen, N. N. (2006). Autobiografisk hukommelse og selvmordsatferd hos pasienter med schizofreni. Hovedoppgave i Psykologi, Psykologisk Institutt, Universitetet i Oslo. Oslo. Ref Type: Generic

Planasky, K. & Johnston, R. (1971). The occurence and characteristics of suicidal preoccupation and acts in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand, 47, 473-483.

Plotsky, P. M., Owens, M. J. & Nemeroff, C. B. (1998). Psychoneuroendocrinology of depression. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Psychiatr Clin North Am., 21, 293-307.

Pompili, M., Amador, X., Girardi, P., Harkavy-Friedman, J., Harrow, M., Kaplan, K. et al. (2007). Suicide risk in schizophrenia: learning from the past to change the future. Annals of General Psychiatry, 6, 10.

Qin, P. & Nordentoft, M. (2005). Suicide risk in relation to psychiatric hospitalization: evidence based on longitudinal registers. Arch Gen Psychiatry, 62, 427-432.

Rao, M. L., Hawellek, B., Papassotiropoulos, A., Deister, A. & Frahnert, C. (1998). Upregulation of the platelet Serotonin2A receptor and low blood serotonin in suicidal psychiatric patients. Neuropsychobiology, 38, 84-89.

Roose, S. P., Glassman, A. H., Walsh, B. T., Woodring,

S. & Vital-Herne, J. (1983). Depression, delusions, and suicide. American Journal of Psychiatry, 140, 1159-1162.

Roy, A., Segal, N., Centerwall, D. & Robinette, D. (1991). Suicide in twins. Archives of General Psychiatry, 48, 29-32.

Sanden, E. (2008). Autobiograpical Memory and Suicidal Behavior in Bipolar Disorder. Hovedoppgave; Psykologisk Institutt. 1-64. Oslo. Ref Type: Generic

Sher, L., Carballo, J. J., Grunebaum, M. F., Burke, A. K., Zalsman, G., Huang, Y. Y. et al. (2006). A prospective study of the association of cerebrospinal fluid monoamine metabolite levels with lethality of suicide attempts in patients with bipolar disorder. Bipolar.Disord., 8, 543-550.

Simon, G. E. & VonKorff, M. (1998). Suicide mortality among patients treated for depression

in an insured population. [Review] [31 refs]. American Journal of Epidemiology, 147, 155-160.

Walby, F. A., Mehlum, L., Ødegaard, E. & Hytten, K. (2002). Blinded case-control study of risk factors for suicide after discharge from psychiatric inpatient care: Preliminary results. Book of abstracts.9th European Symposium on Suicide and Suicidal Behaviour University of Warwick, UK.2002-09-15 (B). Ref Type: Abstract

Walby, F. A., Odegaard, E. & Mehlum, L. (2006). Psychiatric comorbidity may not predict suicide during and after hospitalization. A nested case-control study with blinded raters. Journal of Affective Disorders, 92, 253-260.

Wender, P., Kety, S., Rosenthal, D., Schulzinger, F., Ortmann, J. & Lunde, I. (1986). Psychiatric disorders in the biological and adoptive families of adopted individuals with affective disorders. Archives of General Psychiatry, 43, 923-929.

Wijkstra, J., Lijmer, J., Balk, F., Geddes, J. & Nolen, W. (2005). Pharmacological treatment for psychotic depression. Cochrane Database of SystematicReviews 2005 [On-line]. Available: http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/CD004044/frame.html

Williams, J. M. G. (2001). Suicide and Attempted Suicide. (2 ed.) London: Penguin Books.

Wiste, A. K., Arango, V., Ellis, S. P., Mann, J. J. & Underwood, M. D. (2008). Norepinephrine and serotonin imbalance in the locus coeruleus in bipolar disorder. Bipolar.Disord., 10, 349-359.

Ystgaard, M., Hestetun, I., Loeb, M. & Mehlum, L. (2004). Is there a specific relationship between childhood sexual and physical abuse and repeated suicidal behavior? Child Abuse Negl., 28, 863-875.