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Seminar Abwehr I

Dr. Eva UntersmayrInst. f. Pathophysiologie

Seminaraufbau

• Wiederholung ausgewählter Kapitel zum Thema natürliche Abwehr

• Selbständiges Durcharbeiten der SIP-Fragenbeispiele

• Besprechung der beantworteten Fragen

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Natürliche Abwehr

Adhärenz Lokale Infektion

Lokale Infektion Lymphogene A. Adaptive Imm.

Nicht antigenspezif., sofort (0-4 Std)keine immunologische Memory

Flora

Lokale Faktoren

Phagozyten

Wundheilung

Antibakt. Prot.

γδ T Zellen

Phagozyten

Komplement

Zytokine

Phagozyten

Zytotoxizität

Infektion unter Kontrolle halten bis adaptive Immun-antwort entwickelt

Lokale ReaktionenAkute Entzündung1) Kapilläre Dilatation (Histamin), postkapillär Vasokonstriktion

RUBOR, CALOR

2) Permeabilitätssteigerung: Aufgrund metabol. Unterversorgung postkapilläre Dilatation und Exsudat TUMORAuslöser: Schäden an Basalmembran oder Mediatoren(Histamin, Substanz P, Prostaglandine)

3) Schmerz: direkt, Kalium, Histamin, Bradykinin, Prostaglandine Erregung nociceptiver Neurone Afferenz DOLOR

Substanz P (Rückkoppl.!)

4) Functio laesa

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Lokale Reaktionen auf ReizeAxonreflex

Antwort auf Verletzungen

• Vasodilatation (Rötung)

• Kapillarpermeablität(Quaddel)

• DepolarisationswelleSubstanz P

Freisetzung Vasodilatation und

Mastzellaktivierung pos. Rückkopplung

Triple response:Initiale Rötung, initiale Schwellung (Quaddel),diffuse Rötung der Umgebung

Histamin

Substanz P

Lokale Reaktionen auf Reize

Chronische Entzündung

• Persistierende Reize

• Fremdkörper

• Tumore

• Autoimmun

• Extrazelluläre Mikroorganismen

• Chron. physikalische und chemische Reize

Makrophage

Aktiv. T-Zelle

EZ

IL-1

Fibroblasten Proliferation

Kollagen Sekretion

LK

Fibrosierung

FAF

KapselKapsel

Epitheloidzellen,Riesenzellen

FAF

Granulom

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Systemisch: Akute Phasen ReaktionKomplexe Allgemeinreaktion, Auslöser Gewebsschädigung

Lokale Infektion Makrophagen-

AktivierungLeukozytose:zirkulierende Neutrophile (IL-8)Quelle: KM und haften an Endothelzellen

GM-CSF Linksverschiebung (stabkernige Ganulozyten an der Gesamtpopulation)

Fieber/ endogene Pyrogene:TNF-α, IL-1, IL-6Hypothalamus: Temperatur (v.a. PGE2) virale und bakt. Replikation , spezifische Immunantwort

Systemisch: Akute Phasen ReaktionKomplexe Allgemeinreaktion, Auslöser Gewebsschädigung

Lokale Infektion Makrophagen-

Aktivierung v.a. in der Leber

IL- 6, IL-1, TNF-α

Mannan-bindendes Lectin

C-reaktives Protein

Serum-amyloid-protein

SurfactantProtein A, D

Fibrinogen

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Akut Phasen Proteine

C-reaktives Proteinbindet an Phosphorylcholin

Makrophage

Bakte

rium

bindetC1q

Mannanbindendes Lektinbindet an Mannosereste

Makrophage

Bakte

rium

bindetC1q

Funktionen: • Opsonisierung

• Aktivierung von Komplement

Surfactant Proteine A und D: Phagozytose von Atemwegspathogenen

Funktionelle Eigenschaften von AK, aber nicht gezielt und spezifisch

Einteilung der natürlichen AbwehrZellulärer Schenkel

Humoraler Schenkel • Direkte Abwehr extrazellulärer Erreger

• Chemotaxis

• Opsonisierung

• Entzündungseinleitung durch Zellaktivierung und -neubildung

• Phagozytose

• Mediatorausschüttungunspezifische Abwehr

• Zytotoxizität

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Der humorale Schenkel• Reaktive Sauerstoffmetaboliten

• Lipidmediatoren (PG, Thromboxane, LT, PAF)

• Biogene Amine (Histamin, Serotonin)

• Interleukine (IL-1, -6, -8) und Interferone (IFNγ, TNFα)

• GM-CSF: KM Leukozytenbildung

• Komplementsystem

• Kinin-Kallikrein, Gerinnungs- und fibrinolyt. System

Das KomplementsystemKlassisch Lektin Alternativ

AG-AK-Komplex Akute-Phase Proteine (MBL,..)

Pathogen-oberfläche

C1q, C1r, C1s, C4, C2

MBL, MASP-1, MASP-2, C4, C2 C3, B, D

C3 Convertase

MACLokale Entzündung

Opsonisierung

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C3 convertase

Bildung von C3-Konvertase

IgM und Bakterium

C1q bindet 2 IgG bzw. 1 IgM

Alternativer Weg: Selbstschutz durch regulatorische Proteine

CD59 (Protectin)MAC Bildung unterbunden

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Die Wirkung der C3-Konvertase

C3 convertase

C4a

PeptidmediatorenPermeabilitätssteigerung, Zahl der Adhäsionsmoleküle steigt

„Anaphylatoxine“ triggern Mastzell-Mediator release

C3aC5a

Komplementwirkungen• MAC Lyse von Zellen

• Vereinfacht Phagozytose (Über Fc- und Komplementrezeptoren bzw. C5a Anlagerung)

• Anaphylatoxine (C3a, C5a)

• EntzündungsmediatorenChemotaxis, Gefäßpermeabilität

• Entfernung von Immunkomplexenaus der Zirkulation (CR1 bindetC3b CR1 auf Erys Immun-komplexelimination)

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Zytokinev.a. Glykoproteine oder Proteine, Größe ca. 25 kDa, Funktion lokaler Hormone

Parakrin oder autokrin Richtung, Intensität oder Dauer der Immun- und EntzündungsreaktionNomenklatur: Neurokine Wirkung auf ZNS

Chemokine ChemotaktaxisInterleukine Interferone Tumor-Nekrose-FaktorenKolonien-stimulierende Faktorentransform. Wachstumsfaktoren (TGF)Stressproteine

sezerniert v. Leukozyten

Makrophagen und Zytokine

IL-1 lokal: aktiviert Gefäßendothel und Lymphozyten, Gewebszerstörung Zugang verbessert systemisch: Fieber, IL-6 Produktion, Akute Phase Proteine

IL-8 lokal: Chemotaxis von neutrophilen, basophilen, T-Zellen (über Bindung durch β2 Integrine)

Von aktivierten Phagozyten produziert

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Makrophagen und Zytokine

IL-6 lokal: Lymphozytenaktivierung, AK-Produktionsystemisch: Fieber, Produktion von Akute Phase Proteine

IL12 lokal: aktiviert NK-Zellen, Induziert Differenzierung von CD4-T-Zellen zu Th1-Zellen

Von aktivierten Phagozyten produziert

Makrophagen und Zytokine

TNF-α lokal: aktiviert Gefäßendothel, Permeabilität IgG, Komplement, Zellen ins Gewebe

systemisch: Fieber, Produktion von Akute Phase Protein, Schock

Von aktivierten Phagozyten produziert

Lokal schützend (Gerinnung, Infektionsbeseitigung)systemisch toxisch (DIC, Endotoxinschock)

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Der zelluläre Schenkel

Phagozytose Makrophagenpolymorphkernige Granulos(Neutrophile, Eosinophile)

Mediatoren Mastzellenbasophile Granulozyten

Zytotoxizität NK-ZellenK-Zellen

Phagozytose

MakrophagenNeutrophile, eosinophile Granulozyten

Expression von Rezeptoren

Bindung Zytokin- und Entzündungmediatoren

Phagozytose und Zerstörung

Attachment Engulfment Phagolysosom

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Intrazelluläres Killing inPhagolysosomenAnsäuerung pH = 3,5-4,0 (bakteriozid,-statisch)

Toxische Sauerstoffderivate

Toxische Stickstoffoxide

Antimikrobielle Peptide: Defensine, kat. Peptide

Enzyme Lysozym (Zerstörung der Wand grampos. Bakterien)saure Hydrolase (Bakterienabbau)

Kompetitoren Lactoferrin (bindet Fe)Vit. B12-bindendes Protein

NADPH-Oxidasenrespiratory burst

ROS - SauerstoffradikaleSchädliche Form des Sauerstoffs

Entsteht bei oxidativem Stress, Erkrankungen, Alterungsprozess, physiologisch

Physiologisch Mitochondrien AtmungsketteEntzündungszellen

Formen: Superoxid O2-Wasserstoffperoxid H2O2Singlettsauerstoff O2Hydroxylradikal OH▪

Hypohalit OCl

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Wirkung von O2-RadikalenDepolymerisierung von Kollagen,

Proteoglykanen, Hyaluronsäure

Zersetzung von Lipiden (Oxidation Membran-lipide Zelllyse)

Denaturierung von Enzymen

Inaktivierung von Serin-Protease-Inhibitoren

Migration der Leukozyten1)Selektine (KH-

Epitope auf Leukos)

2)Integrine + Endothelmoleküle

3)Diapedese

4)Wanderung

Adhäsion über Selektine (Ca2+ abhäng.)

ChemotaxisIL-8

Selektin

Sialyl-Lewis

Rolling feste Bindung Diapedeseβ1 Integrine VLALFA ICAM-1, -2, -3CR3 iC3b

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Zytotoxizität – NK- und K-ZellenIm Gesunden 100% LGL (Large granulated Lymphos)

Schutz: killerhemmende Rezeptoren (KIRs)

IL-2 und IL-12 aktivieren NK-Zellen ( LAK)oder IFN-α, -β Aktivität um 20-30fache gesteigert

1) Zielzellerkennung: Oberflächen-Glykoproteine, MHCI

2) Lysisprogramm: zytoplasmat. Rearrangementzytolytische Granula mit lysosom. Enz.Pore forming protein

3) Zielzelluntergang: Exozytose der NK-GranulaPFP Löcher ProteaseneindringenApoptoseinduktion (Fas-Ligand/Fas)

Unspezifische Killer ZellenNK und LAK Zellen

ADCC (K) Zellen

Aktivierte Makrophagen

Eosinophile

Ziel: fremd und „altered self“

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Natürliche Killer (NK) Zellen• Auch „large granular lymphocytes“ (LGL)

genannt

• Killen infizierte und maligne Zellen

• Sind CD56 und CD16, aber nicht CD3 positiv

• Werden durch IL2 und IFN-gamma aktiviert und zu LAK

Killer (K) Zellen• Morphologisch nicht definiert

• Habe IgE Fc Rezeptoren

• Erkennen AK-beladene Zielzellen

• Mögliche Phänotypen: NK Zellen (IgG), Makrophagen (IgG), Eosinophile (IgE), andere Zellen (IgG)

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ADCC – spezifische AbwehrAntibody dependent cell mediated cytotoxicity

Crosslinking von FcZielzelle getötet

AK bindet an AG Fc Rezeptoren an NK Zellen binden AK

FcRIII(CD16)

spezifische Abwehr

Crosslinking d. FcRMediator release

Weiterführende Literatur

• Skript Prof. Erika Jensen-Jarolim: Die natürliche Abwehr

• C.A. Janeway et al.: Immunologie Spektrum, 5. Auflage

• G.-R. Burmester, A. Pezzutto: Taschenatlas der Immunologie, Thieme