Abwehr IAbwehr I/1./1.Seminar Block 8

WS 09/10

Dr. Mag. Krisztina Szalaikrisztina.szalai@meduniwien.ac.at

Abbildungen, ausschließlich für Lehrzwecke bestimmt, aus

•Abbas, Lichtman, Pillai: Cellular and molecular immunology 2007

•Janeway, Travers, Walport: Immunobiology 2005

•Ferencik, Rovensky, Matha, Jensen-Jarolim:

Wörterbuch Allergologie und Immunologie 2005

•Jensen-Jarolim, Schöll, Szalai:

Gastrointestinaltrakt. Mukosale Pathophysiologie und Immunologie 2006

•Jensen-Jarolim, Riemer: Skriptum Die natürliche Abwehr

Die AbwehrDie Abwehr

Angeborene (natürliche):nicht antigenspezifisch und sofort (0-4 Stunden),

keine immunologische Memory

Späte adaptive (spezifische) Immunantwort(nach einigen Tagen):

antigenspezifische Effektorzellen und Memory

Abwehr I.:angeborene, natürliche Abwehr

Abwehr II.:erworbene, spezifische Abwehr

Immunantwort

natürliche (innate)(angeborene)

ZellulärPhagozyten, NK-Zellen,Mastzellen, Endothelzellen, Epithelzellen...

HumoralKomplements., einige Zytokine, Enzyme ...

Spezifische (adaptive)(erworbene)

Zellulär HumoralAPC

T-Lymph.

Zytotoxizität

T-Helfer Zellen

Zytokine

B-Lymph.

Antikörper

Natürliche BarrierePhysikalisch (Haut, Schleimhaut, Zilien…)Chemisch (Lysozym, Säuren, Enzyme…)

DefinitionEntzündung ist die Reaktion des Organismusauf die Einwirkung eines Reizes, dessen Intensität so groß ist, dass an seinem Wirkungsorteine Struktur- und Funktionsschädigung entsteht.

Die Entzündung - Folge der natürlichen Abwehr

Einteilung – ZeitlichKurz dauernd (akut)Lang dauernd (chronisch)

Reize, die Entzündung hervorrufen

Physikalisch (Strahlen, Wärme/Kälte, mechanisch ...)Chemisch (Säure, Toxine, Enzyme ...)Mikroorganismen (Viren, Pilze, Protozoen ...)Parasiten (Würmer, Insekten ...)Immunologisch (Autoimmunität)Maligne Neoplasmen

Die akute Entzündung RuborCalor TumorDolorFunctio laesa

Verursacht durchGefäßerweiterungPermeabilitätssteigerungAustritt von Plasma und EntzündungszellenAktivierung der molekularen und zellulärenEffektormechanismen

Lokale Reaktionen auf Reize

1. Störung der Mikrozirkulation

Vasokonstriktion (Katecholamine)Kapilläre Dilatation (Histamin)

Reizeinwirkung Verbesserte Durchblutung, hellrote Verfärbung Rubor

Steigerung des Stoffwechsels und warmes Blut als Wärmeempfunden Calor

Lokale Reaktionen auf Reize

2. Steigerung der Gefäßpermeabilität

Zustand der Gefäßwand beeinflusst durch Mediatoren: HistaminSubstanz P TNFα, IL-1, IL-6, ProstaglandineProstaglandine im Hypothalamus Vasodilatation

Zerstörung der Basalmembran durch direkte thermische Einflüsse, Enzyme (Proteasen) oder bakterielle Toxine, Kompression der Lymphgefäße, Flüssigkeitsansammlung, Schwellung Tumor

Lokale Reaktionen auf Reize

3. Schmerzempfindung Dolor

4. Functio laesaEinschränkung der Funktion

Lokale Reaktionen auf Reize

Heftige Entzündungen

Bei starke Irritation: Triple Response

eine initiale Rötung (Mastzellen Kapillardilatation)

eine initiale Schwellung (Histaminwirkung Quaddel)

eine diffuse Rötung der Umgebung

Druck erregt eine sensible Nervenendigung

Depolaritation läuft in Richtung Rückenmark und in andere Endigung

Nervenzweige enden an Arteriolen

Ausschüttung von Substanz P

Gefäßerweiterung und Mastzellaktivierung

Freisetzung von Histamin

Freisetzung von Substanz P

Immunantwort

natürliche(angeborene)

ZellulärPhagozyten, NK-Zellen,Mastzellen, Endothelzellen, Epithelzellen...

HumoralKomplements., einige Zytokine, Enzyme ...

spezifische(erworbene)

ZellulärT-Lymp.ZytotoxizitätT-Helfer Zellen

HumoralB-Lymp.Antikörper

APC

Natürlichen Abwehr

Gegen Mikroben, Infektionen

Erkennung durch: „pathogen associated molecular patterns“→ PAMPs(nukleic acids, komplex Lipiden, Kohlenhydrate, LPS)

PAMPs

„pattern recognition receptors“

Natürlichen Abwehr„pattern recognition receptors“• C-Type Lektinen (Mannose-Rezeptor)

– Mannose, Fruktose

• Scavenger-Rezeptoren (CD36) - Diacylglyceride

• Nod-like Rezeptoren (NOD1, NOD2)- Peptidoglykanen

• Toll-like Rezeptoren (TLR)

Toll-like Rezeptoren - TLR

Natürlichen Abwehr„pattern recognition receptors“

• In Mammalian sind 12 TLR Genen (11 in Menschen)

• Struktur:

• Für Signaling braucht: Homodimerizierung (TLR 2)Heterodimerizierung (TLR 2 & 6)

Toll-likeRezeptoren(TLR)

Toll-likeRezeptoren(TLR)

Signal-transduction

Phagozytose:Polymorphkernige Granulozyten → Neutrophile Monomorphkernige Granulozyten

→ Monozyten → MakrophagenDendritische Zellen

Zytotoxizität:zytotoxische Zellen (NK-Zellen)

Der zelluläre Schenkel der natürlichen Abwehr

Der zelluläre Schenkel der natürlichen Abwehr

Phagozytose:Polymorphkernige Granulozyten → Neutrophile Monomorphkernige Granulozyten

→ Monozyten → MakrophagenDendritische Zellen

Zytotoxizität:zytotoxische Zellen (NK-Zellen)

Phagozytose

Phagozytose

A series of images shows (top left tobottom right) the process – called phagocytosis – by which some bacteria are ingested by a macrophage.

1. Polymorphkernige Granulozyten –Neutrophile

2. Monomorphkernige Granulozyten -Makrophagena. Monozyten im Blutb. Histiozyten im Bindegewebec. Mikroglia im Gehirnd. Kupffer‘sche Zellen in Lebere. Alveolare Makrophagen in die Lungef. Osteoklasten ins Knocheng. Makrophagen in Serosa und

Lymphorganen

Phagozyten - Phagozytose:

Neutrophile Granulozyten(segmentkernig): 30-80%

Neutrophile Granulozyten(stabkernig): 0-5%

1. Polymorphkernige Granulozyten

* Nachbildung in Knochenmark (KM)

* Cirkuliert für 6 Stunden keine Aktivierung Apoptose

* Innerhalb einiger Stunden am Entzündungsort

* Im Blutkreizlauf oder in Gewebe

Neutrophile Granulozyten* Oberfläche Rezeptoren:

CR1 (C3b), 3, 4 oder PAMPsC5a-RFcγRRez. für Prostaglandine und Leukotriene

* IL-8 lockt Neutrophile an den Entzündungsorteitrige Entzündung (lokal)

* Leukozytose als Marker für Entzündung (systemisch)

* Granulainhalte:spezifische – Lysosyme, Elastase, Kollagenaseazurophilic – Defensin, Kathelicidin (antimikrobiotische)

* Kann durch extreme Anstrengung ausgelöst werden (Schreien von Säuglingen)

• physiologische Neutrophilie

• durch die Ausschüttung des Hormons Adrenalin

• beispielsweise bei Angst, Freude oder schwerer körperlicher Betätigung

• Adrenalin führt zu einem vorübergehenden, etwa einstündigen Anstieg reifer Neutrophiler durch

Freisetzung von Neutrophilen aus den Speichergeweben in das Blut.

Neutrophile Granulozyten

Leukozytose – neutrophile Granulozyten (Neutrophilie)

Die Granulozyten- werden nach Makrophagen-Aktivierung angelockt

TNF-αIL-1

Die Granulozyten- Wanderung aus den Blutgefäßen zur Entzündung

Extravasation: 1. reversible Adhäsion mit Hilfe vonSelektinen (auf Endothelmembran) undGlykoproteinen - Sialyl-Lewis-Einheit (auf Leukozyten-Oberfläche)

Extravasation: 2. Bindung vonIntegrinen (auf Leukozyten-Oberfläche, z.B. LFA-1,CR3) und Molekülen (auf Endotheloberfläche, z.B. ICAM-1)

Die Granulozyten- Wanderung aus den Blutgefäßen zur Entzündung

Extravasation:3. Diapedese mitIntegrinen (auf Leukozyten-Oberfläche, z.B. LFA-1) undProteolytischen Enzymen (auch vom Leukozyten)

Die Granulozyten- Wanderung aus den Blutgefäßen zur Entzündung

Leukozyten produzierenEnzymen, zu helfen durch die Membranen

Extravasation:4. Migration durch Gewebe zum Entzündungsort entlangChemotaktischen Gradienten

Die Granulozyten- Wanderung aus den Blutgefäßen zur Entzündung

1. Polymorphkernige Granulozyten (Neutrophile)

2. Monomorphkernige Granulozyten - Makrophagena. Monozyten im Blutb. Histiozyten im Bindegewebec. Mikroglia im Gehirnd. Kupffer‘sche Zellen in Lebere. Alveolare Makrophagen in Lungef. Osteoklast ins Knocheng. Makrophagen in Serosa und

Lymphorganen

Phagozyten - Phagozytose:

Aktivierung von Makrophagen

Monozyten

ruhende Makrophagen

aktivierte Makrophagen

kontinuierlich

PhagozytoseReceptorligation

IFN-γ

Image and text copyright © Dennis Kunkel.macrophage (pink/purple)

T lymphocytes (green)

Makrophagen

Monozyt

Funktion der Makrophagen

1. Phagozytose

2. Zytokin Produktion

3. Ausschüttung von Mediatoren

4. Antigen-Presenting-Cell (APC)

Funktion der Makrophagen

1. PhagozytoseOpsonisierte Partikel: AK, Komplement

Bakterien-Rezeptoren: LPS receptor (CD14)TLRsMannose-RezeptorGlycan-RezeptorCR1CD11b/CD18 (CR3, Mac-1)CD11c/CD18 (CR4)für Makrophagen-Antigen

(Mac-1, Mac-2) Leishmania, Candida, Mycobacterium

Leichmania Candida Mycobacterium

Funktion der Makrophagen2. Zytokin Produktion

Aktivierte Makrophagen

Aktiviert NK-Zellen

Aktiviert Neutrophilen/Monozyten Migration

endogene-pyrogene

induziert Akut-Phase-Proteine

Opsonisierung

* Fibrinogen: steigert Gerinnungsneigung lokale Thrombusbildung im Entzündungsgebiet Erreger werden nicht weiter in die Blutbahn ausgeschwemmt

* Alpha1-Antitrypsin und Alpha-Antichymotrypsin: wirken den vermehrt freigesetzten Proteasen entgegen Reduktion der Gewebsschädigung

* C-Reaktives-Protein: bindet sich vermutlich an Erreger Opsonisierung* saures Alpha1-Glykoprotein: fördert Fibroblastenwachstum und

interagiert mit Kollagen * Haptoglobin: Hämoglobinbindung und -transport* Caeruloplasmin: hemmt Bildung freier Sauerstoffradikale * Komplement-C3: Opsonierung und Chemotaxis * Plasminogen: Fibrinolyse wird gleichzeitig mit der Blutgerinnung

(Hämostase) aktiviert, setzt aber langsamer ein und bewirkt so, dass dieHämostase reguliert bleibt

Negativ-Akute-Phase-Proteine:Transferrin, Transthyretin, Retinol-binding-Protein und Albumin:Serumkonzentration sinkt bei Entzündungen

induziert Akut-Phase-Proteine

TNF-α

induziert Akut-Phase-ProteinproinflammatorischFiebererhöht Migration der DCaktiviert Neutrophile

Funktion der Makrophagen2. Zytokine Produktion

Systemische InfektionLokale Infektion

TNF-α

TNF-α Lokal schützend

2. Zytokine Produktion

Makrophagen setzen TNF-α ins Gewebe frei →

Verstärkte Freisetzung von Plasmaproteine ins Gewebe

Verstärkte Wanderung von Phagozyten/Lymphozyten ins Gewebe

Verstärkte Adhäsion von Blutplättchen an Blutgefäßwand

Funktion der Makrophagen

Phagozytose von Bakterien

Lokaler Gefäßverschluss

Plasmazellen wandern zu lokalem Lymphkonet

Funktion der Makrophagen2. Zytokine Produktion

TNF-α Systemisch kann zum Septischen Schock führen(multiples Organversagen, systemische Ödeme)

- massiver Infektion mit vielen oder aggressiven Erregern im Blut Freisetzung von TNF-α ins Blut von Leber, Milz

- systemisches Ödem Verlust von Blutplasma

Zusammenbruch der Gefäße- fehlender Behandlung oder geschwächter Immunabwehr

3. Mediatoren

Prostaglandine

Sauerstoffradikale

Peroxide

Stickstoffoxide (NO)

Leukotriene

Plättchenaktivierende Faktor (PAF)

ROS „reactive oxigen species”

Funktion der Makrophagen

4. professionelle APC Anteil an spezifischer Abwehr

Funktion der Makrophagen