SEPSIS:SEPSIS:Fisiopatología, Fisiopatología,

Mediadores, Mediadores, Diagnóstico y Diagnóstico y Tratamiento.Tratamiento.

Dr Gustavo Benítez Estigarríbia Dr Gustavo Benítez Estigarríbia Servicio Infectología Clínica Servicio Infectología Clínica

“Salvo en casos excepcionales, parece que el paciente muera por la respuesta de su cuerpo a la infección más que por la propia infección."

Sir William Osler – 1904“The Evolution of Modern Medicine”

SIRSSIRSINFECCIÓNINFECCIÓN

The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Chest. 1992;101:1644-1655.

BACTERIASBACTERIAS

HONGOSHONGOS

PARÁSITOSPARÁSITOS

VIRUSVIRUS

OTROSOTROS

SSEEPPSSIISS

PANCREATITISPANCREATITIS

TRAUMATRAUMA

QUEMAQUEMADDOSOS

OTROSOTROS

SIRS. Infección. Sepsis

Incidencia de la Sepsis

USA: 751.000 casos al año mortalidad global 28,6%

Europa occidental: 400-500.000 casos al año

40%-70% shock séptico mortalidad del 40%-70%

En España: En España: Sepsis grave: 104 casos por 100.000 adultosSepsis grave: 104 casos por 100.000 adultos

mortalidad 20,7%mortalidad 20,7%

Shock Séptico: 31 casos por 100.000 adultosShock Séptico: 31 casos por 100.000 adultos mortalidad 45,7%mortalidad 45,7%

Sepsis Grave: Comparación con otras enfermedades

†National Center for Health Statistics, 2001. §American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. ‡Angus DC et al. Crit Care Med. 2001

0

50

100

150

200

250

300

SIDA* Colon MamaCancer§

CI† Sepsis Grave‡

Caso

s /

100,

000

IncidenciaIncidenciaIncidenciaIncidencia Mortality of Severe Sepsis

0

50.000

100.000

150.000

200.000

250.000

De

ath

s/Y

ea

r

SIDA* Sepsis Grave‡

IAM†Cancer Mama§

MortalidadMortalidad

Mue

rtes

/ A

ño

Incidencia de la sepsis grave

Tratamientos más agresivosProcedimientos más invasoresMayor supervivencia de los individuos más susceptibles: ancianos, neonatos, enfermos crónicos, politraumatizados, quemados, inmunodeprimidos, oncológicos……

Tratamientos más agresivosProcedimientos más invasoresMayor supervivencia de los individuos más susceptibles: ancianos, neonatos, enfermos crónicos, politraumatizados, quemados, inmunodeprimidos, oncológicos……

Sepsis graveUS población

Año

Seps

is C

ases

(x10

3 )

Tota

l US

Popu

latio

n (m

illio

n)

1,800

800

1,400

1,000

1,200

1,600

600

300

400

500

2001 2025 2050

Adapted from Angus DC, et al. Crit Care Med 2001;29:1303-10.

En las últimas décadas se ha observado un incremento anual del 8,7% debido fundamentalmente: En las últimas décadas se ha observado un incremento anual del 8,7% debido fundamentalmente:

DefinicionesDefiniciones

* Síndrome Séptico:• Sepsis: SIRS + Infección

• Sepsis Grave: Sepsis + hipoperfusión, hipotensión o disfunción de órganos

• Shock séptico: Sepsis grave con disfunción circulatoria

* SIRS: fiebre/hipotermia, leucocitosis/leucopenia, taquicardia, taquipnea

* Síndrome de Disfunción Multiorgánica:Alteración progresiva de la función de los órganos de un paciente, con enfermedad aguda grave, incapaz de mantener su homeostasis sin ayudas.

Conferencia Consenso (ACCM, SCCM)

1991

Conferencia Consenso (ACCM, SCCM)

1991

Conferencia internacional para las definiciones de SEPSIS: (ACCP/SCCM/ESICM/ATS/SIS) 2001

Definiciones 2012:

Sepsis: presencia (probable o documentada) de una infección que se acompaña de manifestaciones sistémicas.

Sepsis grave: sepsis que cursa con hipotensión inducida por sepsis o signos de hipoperfusión tisular o disfunción de órganos.

Shock Séptico: Hipotensión inducida por sepsis que persiste a pesar de un adecuado aporte de fluidos.

Criterios diagnósticos de sepsis: Infección documentada o sospechada y alguno de los siguientes signos/síntomas:

Generales:Tª > 38,3ºC o < 36ºCFrecuencia cardíaca > 90 lpmTaquipnea: F respiratoria > 20 rpm / PCO2 < 32 torrAlteración del nivel de concienciaEdema significativo o balance + de líquidos > 20 ml/Kg/24hHiperglucemia > 140 mg/dl en ausencia de diabetes

Inflamatorios:Leucocitosis > 12.000 o Leucopenia <4000Leucocitos normales pero > 10% de formas inmadurasPCR más de dos veces su valor normalProcalcitonina más de dos veces su valor normal

Disfunción de órganos: leve

Criterios diagnósticos de sepsis grave I:

Infección documentada o sospechada y alguno de los siguientes:

Hipotensión inducida por sepsis:PAS < 90 mmHg, o PAM <7 0 mmHg 0 descenso > 40 mmHg de la presión arterial habitual, en ausencia de otras causas de hipotensión.

Hipoperfusión tisularLactato > 2 mmol/LEnlentecimiento del relleno capilar

Y/O

Criterios diagnósticos de sepsis grave II:

Disfunción de órganos:Renal: •

Diuresis < 0,5 ml/Kg/h durante más de dos horas a

pesar de adecuado aporte de fluidos.• Creatinina plasmática >2,0 mg/dl

Pulmonar: • PaO2/FiO2 < 250 en ausencia de neumonía• PaO2/FiO2 < 200 en presencia de neumonía

Hemodinámico:• Hipotensión inducida por sepsis que persiste durante más de una hora , pese a la reposición de volumen• Necesidad de vasopresores• SvcO2< 70%

Coagulación:• Plaquetas < 100.000/ml• Coagulopatía ( INR > 1,5 o TTP > 60 segundos)

Hepático: • Bilirrubina plasmática > 2 mg/dl

Intestinal: ÍleoNeurológico: Alteración de conciencia

Criterios diagnósticos de Shock Séptico:

Shock Séptico: Hipotensión inducida por sepsis que persiste a pesar de un adecuado aporte de fluidos. Requiere la administración de vasopresores

Sepsis grave que cursa con fallo hemodinámido

Sistema para estratificar los pacientes con sepsis por:Sistema para estratificar los pacientes con sepsis por: *el riesgo basal para tener una mala evolución *el riesgo basal para tener una mala evolución *potencial respuesta a la terapia*potencial respuesta a la terapia

Sistema PIRO

PresentePresente FuturoFuturo

PPredisposiciónredisposiciónEdad, sexo, patología previa, estado inmunológico, etc

Polimorfismos genéticos

IInfecciónnfecciónCultivos y sensibilidad de los microorganismos

Ensayos sobre productos bacterinos, genes transcriptores

RRespuestaespuestaSIRS, otros signos de sepsis, PCR, PCT

Terapias contra mediadores especíicos

DisfunciónDisfunción

OOrgánicargánica

MODS, SOFA, etc Terapias anticipadas sobre mediadores precoces, germenes,

FISIOPATOLOGÍAFISIOPATOLOGÍA

AGRESIÓNAGRESIÓNINICIALINICIAL

RESPUESTA SISTÉMICARESPUESTA SISTÉMICA

Respuesta localRespuesta local

antiinflamatoriaantiinflamatoriaRespuesta localRespuesta local

antiinflamatoriaantiinflamatoriaRespuesta localRespuesta local

proinflamatoriaproinflamatoriaRespuesta localRespuesta local

proinflamatoriaproinflamatoria

CARSCARSSIRSSIRS MARSMARS

MediadoresMediadoresproinflamatoriosproinflamatorios

MediadoresMediadoresproinflamatoriosproinflamatorios

Mediadores Mediadores antiinflamatoriosantiinflamatorios

Mediadores Mediadores antiinflamatoriosantiinflamatorios

AGRESIÓNAGRESIÓNINICIALINICIAL

Respuesta normal a la Infección: - Proceso inflamatorio: controlado y localizado

- Generación simultánea de mediadores

proinflamatorios y antiinflamatorios

- Activación de fagocitos circulantes y fijos

- Reparación de tejidos injuriados

Finalidad de la respuesta: - Destrucción de microorganismos circulantes

- Preparación del endotelio para que permita la

migración de neutrófilos hacia los tejidos

- Limitar pérdidas hemáticas

- Repara lesiones tisulares

Respuesta a la Infección en la sepsis: - Respuesta inflamatoria sistémica que compromete tejidos

normales alejados del sitio de la infección (injuria tisular)

- Falla la regulación de la respuesta inflamatoria normal:

liberación masiva y no controlada de mediadores

proinflamatorios y antiinflamatorios

Consecuencias de la respuesta:

- Destrucción de gérmenes

- Lesión endotelial

- Lesión directa tisular

RESPUESTA HUMORAL

RESPUESTA CELULAR

LESIÓN ENDOTELIALLESIÓN ENDOTELIAL

SEÑALSEÑAL TLR4, CD14,TREM,TLR4, CD14,TREM, ββ integrina integrinaTLR2TLR2TLR2/TLR6TLR2/TLR6

LipopolisacáridoLipopolisacárido ((Gram-)Gram-)Peptidoglicano, Peptidoglicano, Ác.LipoteicoicoÁc.Lipoteicoico (Gram+)(Gram+)ZymosanoZymosano ((HongosHongos))

PAMPPAMP//receptoresreceptores

COAGULACIÓN/FIBRINOLISISQUININASCOMPLEMENTO

MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN

AMPLIFICACIÓN

EFECTOS BIOLÓGICOSEFECTOS BIOLÓGICOS

RESPUESTA CELULAR:RESPUESTA CELULAR:

Respuesta innataRespuesta innata: : La más precoz. Entre los PAMP microbianos y sus receptores celulares TLR (toll-like receptors) correspondientes. Condiciona la producción de las citoquinas..

Respuesta adaptativaRespuesta adaptativa::Los microorganismos estimulan la respuesta humoral específica y la celular adaptativa amplificando la respuesta innata:

Linfocitos T: Tipo 1 (Th1) segregan citoquinas proinflamatorias, Tipo 2 (Th2) segregan citoquinas antiinflamatorias Linfocitos B: producen inmunoglobulinas que se unen a los microorganismos facilitando su presentación a las células NK y neutrófilos para su destrucción.

RECEPTORESRECEPTORES

PAMSPAMS

Tipos de moléculas asociadas a patógenos, procedencia y receptores

PAMP Origen microbiano Receptor

LPS Pared del Gram - TLR4,CD14,TREM-1,receptor de integrina β2

Ac Lipoteicoico Pared del Gram + TLR2

Mananos Pared del hongo Receptor de mananosa, proteinas fijadoras de manano

Peptidoglicano Pared bacteriana TLR2, PGRP

Zimosan Hongos TLR2, TLR6

Lipoproteinas Pared bacteriana TLR2

Desconocido Compuesto de superficie en la Neisseria

TLR1, TLR2

Flagelos Bacterias TLR5

RNA RNA Viral TLR3

NúcleoNúcleo

Membrana celular:

TLR4TLR4

MyD88MyD88

Cascada de las Cascada de las cinasascinasas

Degradación del IkDegradación del Ikββ

NF-kNF-kββ I kI kββ

Inducción de la Inducción de la transcripcióntranscripciónPromotorPromotor

Genes para:Genes para:apoptosis, apoptosis, citoquinas, citoquinas, moléculas de moléculas de adhesión, iNOS, adhesión, iNOS, quimiocinasquimiocinas

LPS-LBPLPS-LBPCD14CD14

Monocitos,

Granulocitos,

linfocitos

Monocitos,

Granulocitos,

linfocitos

TREM-1TREM-1TREM-1TREM-1

DAP 12DAP 12DAP 12DAP 12

CDII2/CD18CDII2/CD18

CD14CD14

N0D1/N0D2

N0D1/N0D2

CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

CÉLULAS INMUNITARIAS:CÉLULAS INMUNITARIAS:

Células linfoides:Células linfoides:

•Linfocitos B

•Linfocitos T

•NK

Fagocitos Mononucleares:Fagocitos Mononucleares:

•Monocitos

•Macrófagos

Granulocitos:Granulocitos:

•Neutrófilos

•Eosinófilos

•Basófilos

MastocitosMastocitos

Células dendríticasCélulas dendríticas

CÉLULAS INMUNITARIAS:CÉLULAS INMUNITARIAS:

Células linfoides:Células linfoides:

•Linfocitos B

•Linfocitos T

•NK

Fagocitos Mononucleares:Fagocitos Mononucleares:

•Monocitos

•Macrófagos

Granulocitos:Granulocitos:

•Neutrófilos

•Eosinófilos

•Basófilos

MastocitosMastocitos

Células dendríticasCélulas dendríticas

TEJIDOS LINFOIDES:TEJIDOS LINFOIDES:

Órganos linfoides primarios:Órganos linfoides primarios:

•Médula ósea

•Timo

Órganos linfoides secundarios:Órganos linfoides secundarios:

•Nódulo linfático

•Bazo

•TLI

TEJIDOS LINFOIDES:TEJIDOS LINFOIDES:

Órganos linfoides primarios:Órganos linfoides primarios:

•Médula ósea

•Timo

Órganos linfoides secundarios:Órganos linfoides secundarios:

•Nódulo linfático

•Bazo

•TLI

Producidas sobre todo por los macrófagos pero también por los linfocitos , NK,

células dendríticas, células endoteliales.

Promueven y regulan la respuesta inflamatoria

Son pleomórficas: producidas por distintas células, tienen funciones similares y dianas

múltiples.

Pueden ser pro-inflamatorias o anti-inflamatorias.

Tienen acción autocrina, paracrina y endocrina.

Actúan a modo de cascada amplificando la respuesta.

Una vez liberadas interrelacionan con receptores altamente específicos en la

membrana celular en los tejidos y células diana.

Tienen efectos directos sobre la célula endotelial, inducen la producción de NO, FT, la

expresión de moléculas de adhesión leucocito-endotelial, y la autorregulación de la

trombomodulina

Mediadores de la Inflamación: CITOQUINAS

Mediadores primarios de la inflamación: CITOQUINAS

Inflamatorias: macrófagos, neutrófilos, linfocito Th1 TNFα, IFN-γ, G-CSF , GM-CSF IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-2, IL-15, LIF Oxido-nítrico sintetasa, Ciclooxigenasa 2.

Antiinflamatorias: producidas por los linfocitos Th2, inhiben la síntesis o bloquean la acción de IL-1β, TNFα y otras citoquinas proinflamatorias:

IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-8, IL-11, IL-1, IL-6 y TGF- β Antagonistas de los receptores de la IL-1β (IL-1ra) Receptores solubles para IL-1, TNFα: R-I y R-II, IL-8

0 1 2 3 4 5 horas

Niv

el p

lasm

áti

co (

U a

rbit

rari

as)

LPS

TNF

IL - 1

IL - 6

Aparición de las citoquinas en el plasma

Mediadores secundarios de la inflamaciónMEDIADORES LIPÍDICOSMEDIADORES LIPÍDICOS::

Metabolitos del ác. araquidónicoMetabolitos del ác. araquidónico: : ((Fosfolipasa A2)Fosfolipasa A2)

-- Prostaglandinas: PGE2, PGE4, PGD2, PGF2Prostaglandinas: PGE2, PGE4, PGD2, PGF2-- Tromboxanos: TXA2, TXB2 Tromboxanos: TXA2, TXB2

-- Leucotrienos: B4, C4, D4 Leucotrienos: B4, C4, D4 PAFPAF

RLO RLO (Neutrófilo- (Neutrófilo- Xantina oxidasaXantina oxidasa) ) :: -- Anión superóxido: O2-Anión superóxido: O2- -- Peróxido de Hidrógeno: H2O2 Peróxido de Hidrógeno: H2O2 -- Radical hidroxílico: HO Radical hidroxílico: HO

NO, MOLÉCULAS DE ADHESIÓN NO, MOLÉCULAS DE ADHESIÓN (Endotelio)(Endotelio) :: -- Selectinas (ELAM-1), Integrinas (CD-11, Selectinas (ELAM-1), Integrinas (CD-11, CD-18),CD-18), Inmunoglobulinas ( ICAM-1, ICAM-2)Inmunoglobulinas ( ICAM-1, ICAM-2)PROTEINASAS:PROTEINASAS: -- Elastasa, Colagenasa, Catepsinasa, 1-PA, Elastasa, Colagenasa, Catepsinasa, 1-PA,

etc.etc.

La sepsis es una respuesta inflamatoria, sistémica e incontrolada del organismo a la infección. Los mismos estímulos que la desencadenan provocan la liberación de mediadores antiinflamatorios:IL-10, IL-8, IL-11, IL-1, IL-6 y TGF- β

Antagonistas de los recept. de IL-1β (IL-1ra)

Recep solubles para IL-1, TNFα: R-I y R-II,

La respuesta antiinflamatoria comienza algo después que la respuesta inflamatoria pero dura mucho más en el tiempo.

Dejar al organismo en una situación de vulnerabilidad ante nuevas infecciones.

Además puede haber una estimulación de la apoptosis que incrementará aún más la situación de inmunodepresión.

En el SDMO, hay niveles de citocinas antiinflamatorias exageradamente elevados

Respuesta antinflamatoria

RESPUESTA HUMORAL: RESPUESTA HUMORAL: COAGULACIÓN / FIBRINÓLISISCOAGULACIÓN / FIBRINÓLISIS

LINFOCITOS B Cels.Plasmáticas-Inmunoglobulinas-opsonización

CASCADA DEL COMPLEMENTO Opsonización-Lisis-quimiotáxis-Citoxicidad-Histamina Vasodilatación- Permeabilidad -

CASCADA DE LAS QUININAS

CASCADA de la coagulación / fibrinolisis

Defensas humorales

Responsables plasmáticos del mantenimiento de la Homeostasis

PlasminógenoPlasminógenot-PAt-PAPlasminaPlasmina

Antitrombina IIIProteina C/SIPFT

ANTICOAGULANTESANTICOAGULANTES FIBRINOLÍTICOSFIBRINOLÍTICOS

HomeostasisHomeostasis

Pérdida de la homeostasis en la sepsis

HomeostasisHomeostasis

Coagulación

Inflamació

n

Inflamación

* Mediadores inflamatorios* Lesión endotelial* Expresión del factor tisular* Producción de Trombina

* * ReducciónReducción de: de: Proteina C, Proteina Proteina C, Proteina

S,S, Antitrombina III y Antitrombina III y

TFPITFPI* * IncrementoIncremento PAI-1 PAI-1* * IncrementoIncremento TAFIa TAFIa* * Agotamiento Agotamiento t-PAt-PA

Anticoagulantes

Fibrinólisi

s

INCREMENTO DE LA COAGULACIÓNINCREMENTO DE LA COAGULACIÓN

DESCENSO DE LOS INHIBIDORES DE LA DESCENSO DE LOS INHIBIDORES DE LA COAGULACIÓNCOAGULACIÓN

BLOQUEO DE LA FIBRINÓLISISBLOQUEO DE LA FIBRINÓLISIS

TROMBOSIS INTRAVASCULARTROMBOSIS INTRAVASCULAR

E- selectinaE- selectina

RLO, TNFRLO, TNFαα, IL-1,, IL-1,ProteasasProteasas

HIPERCOAGULABILIDAD HIPERCOAGULABILIDAD HIPOFIBRINÓLISISHIPOFIBRINÓLISIS

NONO

LESIÓN ENDOTELIALLESIÓN ENDOTELIAL

-Alt PERMEABILIDAD-Alt PERMEABILIDAD-MICROTROMBOSIS-MICROTROMBOSIS-Alt TONO VASCULAR-Alt TONO VASCULAR

PMN

VASODILATACIÓVASODILATACIÓNN

CITOQUINASBRADIQUININASPAF