Sepsis & Leberversagenp100527.typo3server.info/images/DIVIKongress/DIVI2015/03.12.2015/Sepsis und... · Elimination von Bilirubin, Gallensäuren und Xenobiotika (Medikamente) N N

Michael Bauer

Friedrich Schiller Universität Jena

Sepsis & Leberversagen –Diagnostische und Therapeutische Optionen

Fifty shades of yellow –Monitoring der Leberfunktion in der

Intensivmedizin

Parameter zur Quantifizierung der „Leberfunktion“

Statische Tests: - Transaminasen, g-GT, AP

- Serum-Albuminkonzentration

- Aktivität von Gerinnungsfaktoren

- Serum-Bilirubinkonzentration

Dynamische Tests: - Clearanceleistung: z.B. Indocyanin-Grün (ICG)

- Proteinsynthese: z.B. Aminosäuren-Clearance-Test

- Metabolitenformation:

- Serum: z.B. MEGX-Test (Monoethylglycinxylidid)

- CO2-Exhalation: z.B. [14C] Aminopyrin

In Koop. mit Dr. Jakubetz Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannstrost Halle/Saale

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

1 7 13 19 25 31 37 43 49 55 61 67 73 79 85 91 97 103

day

Bilir

ubin

(µ

mol/

l)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

GG

T; A

P (µ

mol/

l)

Bilirubin /S 3,0-22,0 µmol/l GGT 0,25-1,22 µmol/ls AP 0,63-2,1 µmol/ls

ERCPSonoSonoSono

CT

CT Autopsie

Biopsie

- 52-jähriger Patient ICB, Langzeitbeatmung mit VAP im gramnegativen

Bereich / 30. BT in der weaning-Phase Anstieg der Cholestase-

parameter –108. BT Tod im MOV

Leberversagen – klassisches Konzept

600

500

400

300

100

0

1800

1200

600

0

0 2 4 6 8 10 14 18 22

SGOT LDH 36

30

24

18

12

6

0

Bili

Ischämische Hepatitis„Intensiv

Gelbsucht“

Inzidenz der „ischämischen Hepatitis“ ~ 10% von 48 Patienten/ sept. Schock

Andreas Kortgen, Markus Paxian; Marco Werth; Peter Recknagel; Falk Rauchfuß; Amelie Lupp;

Claus G. Krenn; Dieter Müller; Ralf A. Claus; Konrad Reinhart; Utz Settmacher; Michael Bauer, SHOCK, 2009

Monitoringoptionen

der Leberintegrität

& Funktion

1) Zellnekrose

Gefäßversorgung der Leber

Area

at risk

Ischämische Schädigung der Leber

Pfortader

Peribiliärer Plexus

Gallengang

Leberarterie

Hepatozyten / Parenchym:AST/ ALT

Galleepithelien:

AP/ g-GT

Albumin

0,425

AST ALT

0,363 0,482

Prognostische Bedeutung-Intensivmedizin / schwere Sepsis

AT III

1-Spezifität

Bilirubin PDRICG

0,4290,532

Se

nsitiv

itä

t

AUC: 0.81

p = 0.006

PDR<8%

Sensitivity 81%

Specificity 70 %

to predict death

A. Kortgen, M. Paxian; M. Werth; P. Recknagel; F. Rauchfuß; A. Lupp; C.G. Krenn; D. Müller; R.A. Claus;

K. Reinhart; U. Settmacher; M. Bauer [SHOCK,Feb. 2009; epub]

Monitoringoptionen


& Funktion

2) Funktion

Gluconeogenese und Sepsis

0 3 6 24 h

PEPCK gene expression

upon ETX

Lactat

Pyruvat

CO2Oxalacetat

GTP

GDP

Phosphoenolpyruvat

2-Phosphoglycerat

3-Phosphoglycerat

1,3-Bisphosphoglycerat

3-Phosphoglycerinaldehyd

Fructose-1,6-bis-P

Fructose-6-P

Glucose-6-P GLUCOSE

ATP

ADP+Pi

ATP

ADP+Pi

NAD

NADH+H+

NAD

NADH+H+

Pi

Pi

Pi

PEPCKPhosphoenolpyruvat-Carboxykinase

Monitoringoptionen

der Leberfunktion

3) Welche Partialfunktionen

sind prognosebestimmend ?

Exkretorische Dysfunktion – Einfluß auf die Prognose

Hepatology 2012

Systembiologische Strategien zum Verständnis der Biologie und zur Biomarkersuche

Genom

Transkriptom

Proteom

Metabolom

DNA

Metabolit

Protein

RNA

A

C

D

E

B

naïve sham predicted survivors predicted non-survivors

sep

sis

do

wn

-reg

ula

ted

sh

am

do

wn

sep

sis

up

-reg

ula

ted

sh

am

up

1

2

3

4

Gene c

luste

rs


sep

sis

do

wn

-reg

ula

ted

sh

am

do

wn

sep

sis

up

-reg

ula

ted

sh

am

up

1

2

3

4

Gene c

luste

rs

ROC analysis

SV < 0.17 ml

1- specificity

sen

sit

ivit

y

0.00 .25 .50 .75 1.000.00

.25

.50

.75

1.00

ROC analysis

SV < 0.17 ml

1- specificity

sen

sit

ivit

y

0.00 .25 .50 .75 1.000.00

.25

.50

.75

1.00

predicted non-survivors (n=15)

predicted survivors (n=5)

sham animals (n=8)

0.0 3.0 6.0 24 48 72time (h)

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

str

oke

vo

lum

e (

ml)



sham animals (n=8)

0.0 3.0 6.0 24 48 72time (h)

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

0.40

str

oke

vo

lum

e (

ml)

sham predicted

survivors

predicted non-survivors

0

(0%)

1

(0,2%)2

(0.4%)77

(15.9%)125

(25.8%)3

(0.6%)

277

(57.1%)

Down-regulated transcripts (485)

sham predicted

survivors


0

(0%)

1

(0,2%)2

(0.4%)77

(15.9%)125

(25.8%)3

(0.6%)

277

(57.1%)


sham predicted

survivors

predicted non-

survivors

13

(4.3%)

3

(1%)2

(0.7%)94

(31.2%)29

(9.6%)8

(2.7%)

152

(50.5%)

Up-regulated transcripts (301)

sham predicted

survivors

predicted non-

survivors

13

(4.3%)

3

(1%)2

(0.7%)94

(31.2%)29

(9.6%)8

(2.7%)

152

(50.5%)


Wistar

-24 0 62

Prediction of 72 h survival by

transthoracal

echocardiography

+

tissue harvesting

time (h)

Insertion of

venous and

arterial line

Septic insult

(feces suspension)

Fluid 10 ml/kg/h

Wistar

-24 0 62


transthoracal

echocardiography

+

tissue harvesting

time (h)

Insertion of

venous and

arterial line

Septic insult

(feces suspension)

Fluid 10 ml/kg/h

Color key and histogram

Co

un

t

Ein prognosestratifiziertes Modell der Sepsis

ROC-analysis SV < 0,17ml

Early functional and transcriptomic changes in the myocardium

predict outcome in a long-term rat model of sepsis.

Rudiger A, et al. Clin Sci (Lond). 2013 Mar;124(6):391-401.

Septic cardiomyopathy predicts prognosis in

a rodent model of fecal peritonitis

100

80

60

40

20

06 24 48 72

Surv

ival [%

]

A

C

D

E

B


sep

sis

do

wn

-re

gu

late

ds

ha

m

do

wn

sep

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-re

gu

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d

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Ge

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rs


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gu

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sh

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1

2

3

4

Ge

ne c

luste

rsROC analysis

SV < 0.17 ml

1- specificity

sen

sit

ivit

y

0.00 .25 .50 .75 1.000.00

.25

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ROC analysis

SV < 0.17 ml

1- specificity

sen

sit

ivit

y

0.00 .25 .50 .75 1.000.00

.25

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sham animals (n=8)

0.0 3.0 6.0 24 48 72time (h)

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ml)



sham animals (n=8)

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ml)

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survivors


0

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(0.6%)

277

(57.1%)


sham predicted

survivors


0

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1

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(25.8%)3

(0.6%)

277

(57.1%)


sham predicted

survivors

predicted non-

survivors

13

(4.3%)

3

(1%)2

(0.7%)94

(31.2%)29

(9.6%)8

(2.7%)

152

(50.5%)


sham predicted

survivors

predicted non-

survivors

13

(4.3%)

3

(1%)2

(0.7%)94

(31.2%)29

(9.6%)8

(2.7%)

152

(50.5%)


Wistar

-24 0 62


transthoracal

echocardiography

+

tissue harvesting

time (h)

Insertion of

venous and

arterial line

Septic insult

(feces suspension)

Fluid 10 ml/kg/h

Wistar

-24 0 62


transthoracal

echocardiography

+

tissue harvesting

time (h)

Insertion of

venous and

arterial line

Septic insult

(feces suspension)

Fluid 10 ml/kg/h

Color key and histogram

Co

un

t

Liver dysfunction and phosphatidylinositol-3-kinase signalling in early sepsis: experimental studies in rodent models

of peritonitis. Recknagel P, et al. PLoS Med. 2012 Nov;9(11):e1001338.

Leberdysfunktion bei Sepsis

differentially expressed transcripts at 6h

in the liver depending on echo-predicted survival

lipid metabolism

bile acid metabolism

organic anion transportphase-I and II-metabolism

Funktionen, die mit Sterblichkeit assoziiert sind

Recknagel P, et al. PLoS Med. 2012 Nov;9(11):e1001338

Facetten der exkretorischen Dysfunktion

Recknagel P, Gonnert FA, et al., PLoS Medicine Nov. 2012

Kontrolle

Sepsis

D

sham sepsis

sham sepsis

B

C

20 µm

sham sepsis

0 min

2 min

30 min

300 min

sham sepsis

0 min

2 min

30 min

300 min

canalicularmembrane

bile

basolateralbasolateral membranemembrane

Cytochrome

Organic anions, e.g. ICG, antibiotics, antimycotics…

canalicularmembrane

bile

basolateralbasolateral membranemembrane

Cytochrome

Organic anions, e.g. ICG, antibiotics, antimycotics…

Exkretorische Dysfunktion betrifft vornehmlich den

kanalikulären Apparat

Monitoring: ICG-Plasmaverschwinderate

LEDs800 nm & 880nm

Sensor

[s]0 10 20 30 40 50

W

Exkretorische Leberfunktion

kanalikuläre Membran

Galle

basolaterale Membran

Cytochrome

Organische Anionen, z.B.. ICG, Antibiotika, Antimycotika…

Elimination von Bilirubin, Gallensäuren und Xenobiotika (Medikamente)

NN

NN

CH3 CH

3

CH3

CH3

HOOC

HOOCCH

CH3

S-Prot.

CH S-Prot.

CH3

+

+

Fe

heme

Fe²+ferritin

HO-1

CO3O23H2O

3NADPH + 3H+ 3NADP+

inflammation

NHN

NNH

HOOC

HOOC

OH

OH

SH

SH

biliverdin

biliverdin-

reductase

NH O

NHHOOC

HOOC

NHNH O

bilirubin

ROS

-

-

NADPH

NADP+

Bilirubin –oder das

Märchen

vom

Froschkönig

Withholding parenteral nutrition during critical illness

increases plasma bilirubin but lowers the

incidence of biliary sludge

Yoo-Mee Vanwijngaerden et al.

Hepatology. 2013 Nov 9. doi: 10.1002/hep.26928.

Figure 3: Daily plasma total bilirubin levels. Daily plasma total bilirubin levels of all patients still in ICU

are presented as mean ― standard error of the mean. The grey dots present values of early PN

patients, whereas open dots are presenting values from late PN patients. * p≤0.05 with the unpaired

Student’s t-test after logarithmic transformation. Abbreviations: PN parenteral nutrition, ADM

admission.

Monitoringoptionen


& Funktion

4) Warum

„dynamische Tests“

Dynamische Tests (PDRICG )

zur Funktionsbeurteilung

• erfassen die “funktionelle Hepatozyten-

reserve”

• sind statischen Tests in der Intensivmedizin

überlegen

• können therapeutische Entscheidungshilfe

leisten

Von 175.000 Patienten mit Sepsis in D entwickeln pro Jahr etwa 30.000 ein

Organversagen

Davon ~1.100 bis 2.200 in D eine septische Cholestase

Sterblichkeit: 92% in den ersten 12 Monaten1

52.000 bis 60.000 € pro Patient allein für intensivmedizinischen Behandlungskosten2

Ausblick – Therapie der sept. Cholestase

• Lediglich supportive (Intensiv-) Therapie

• Antibiose

• Organunterstützung (z.B. Albumin-

Dialyse)

• Schocktherapie

• Krankheitsbild mit extrem hoher Mortalität

(>90%)

• Gezielte Therapie der

Leberdysfunktion möglich

Ausblick – Therapie der sept. Cholestase

Morb

idit

ät

Not-aufnahme

Intensiv-station

Station Rehabilitation

„Take home message“

Zellschadenhepatozellulär

biliär

Cholestasehepatozellulär

duktulär

Sek. sklerosierende

Cholangitis

Documents

Sepsis & Leberversagenp100527.typo3server.info/images/DIVIKongress/DIVI2015/03.12.2015/Sepsis und... · Elimination von Bilirubin, Gallensäuren und Xenobiotika (Medikamente) N N