Upload
nguyentuong
View
218
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
CANCEROGENESI
serie di eventi che portano alla trasformazione di una cellula normale in tumoraleCANCEROGENO ======== ☺
cellula normale↓
☺☺☺
proliferazione cellulare aumentata↓
mutazione genetica↓
☺☺☺☻☻
alterazione con formazione di cellule neoplasticheproliferazione incontrollata
↓☻☻☻☻☻☻☻
tumore
Cancerogeno ?
sostanza che può determinare la trasformazione di una cellula normale in tumorale●
Fattore rischio ?
l’esposizione a determinati cancerogeni = aumenta la probabilità di sviluppare una determinata neoplasia
●Cellula ?
parte più piccola che costituisce l’organismo umanoogni cellula è composta da citoplasma (periferico) e da un nucleo centrale
▼ ▼organuli citoplasmatici DNA
ac. Desossiribonucleico▼ ▼
attività cellulare comportamento cellulare
caratteristiche della cellula tumorale:
• autosufficienza dei segnali proliferativi• insensibilità ai segnali inibitori della crescita• evasione dell’apoptosi• acquisizione di un illimitato potenziale replicativo• induzione dell’angiogenesi• capacità invasiva con formazione di metastasi
cellula ► tessuto ► organo
numero e/o dimensioni cellule ► crescita di tessuto e/o organo
in condizioni normali, miliardi di cellule muoiono giornalmente, soprattutto nel tratto gastro-enterico,
nella pelle e nel midollo osseo e vengono rimpiazzate da un numero equivalente di cellule (omeostasi)
nº cellule prodotte > nº cellule morte = crescitanº cellule prodotte < nº cellule morte = atrofia
Fattori eziologici e tumori umani
Tipo di esposizione e sostanze Sedi della neoplasia_________Industriale
• Carbone, catrame e petrolio Pelle, scroto, polmone• Minerali di ferro (ematite) Polmone• Asbesto Pleura, peritoneo• Asbesto + fumo di sigaretta Pleura, polmone, peritoneo• Nichel, cadmio, cromo Polmone• Arsenico Pelle, fegato• Benzene Sistema linfatico• ß-naftilamina, benzidina Vescica• Cloruro di vinile Fegato
Medica• Clornafazina Vescica• Dietilstilbestrolo Vagina• Estrogeni Mammella, fegato, utero • Idantoinici Tessuto linfatico• Farmaci immunosoppressivi Sistema linfatico, midollo
osseo• Alchilanti, nitrosuree Midollo osseo, sistema
linfaticoSociale
• Fumo di tabacco Polmone, faringe-laringe, vescica, pancreas
• Alcol Cavo orale, esofago, laringe, fegato• Fattori dietetici Stomaco, colon, mammella, prostata
Il codice genetico è responsabile dell’integrità strutturale e funzionale dell’organismo e dell’attività dei sistemi di controllo.
Esso contiene molte informazioni ...
•Come devono essere strutturate le cellule dei diversi tessuti specializzati
•Quali attività devono svolgere le cellule dei vari tessuti
•Come e quando si devono replicare le cellule specializzate
•Come devono funzionare i sistemi di controllo e riparazione dei danni cellulari
•Quando una cellula alterata o vecchia deve andare verso una morte programmata o deve essere rimossa dal sistema immunitario
Pur non essendo ancora in grado di spiegare il motivo per cui una persona si ammala di tumore e un'altra no, si conoscono elementi che ci circondano e caratteristiche della nostra vita che possono aumentare la nostra probabilità di sviluppare un tumore.
Ciò che aumenta la probabilità di una persona di sviluppare una malattia è chiamato "fattore di rischio"; ciò che fa diminuire la probabilità di una persona di sviluppare una malattia è chiamato "fattore protettivo". Solo alcuni fra i fattori di rischio per i tumori possono essere evitati : si può scegliere di smettere di fumare, non si può scegliere quali geni ereditare. Prevenzione significa evitare i fattori di rischio e aumentare i fattori protettivi che possono essere controllati, così da ridurre la probabilità di sviluppo di un tumore.
LA PREVENZIONELA PREVENZIONE
PREVENZIONEPREVENZIONE
“Prevenzione primaria”, consiste nell'eliminare, o almeno ridurre, le cause o “fattori di rischio “ che gli studi epidemiologici hanno dimostrato essere associati allo sviluppo dei tumori ;
“Prevenzione secondaria”, vuol dire individuare i tumori (o le lesioni che ne precedono l'insorgenza) in una fase tanto precoce che non abbiano ancora causato danno all'organismo e siano guaribili con terapie poco aggressive.
Tumore primitivo• distruzione dell’organo di partenza ► distruzione delle
cellule sane e sostituzione con cellule neoplastiche, immature, non funzionanti (es: insufficenza epatica; fratture patologiche; ecc.)
• compressione di strutture circostanti (es: compressione di un bronco → insufficienza respiratoria; ostruzione intestinale; compressione di vasi linfatici → edema; ecc.)
• insufficiente apporto nutritivo al tessuto ► morte cellulare = necrosi ► dolore, aumentato rischio infettivo e rilascio in circolo di sostanze che determinano febbre, malessere, ecc.
• infiltrazione delle strutture circostanti:strutture nervose → dolorevasi sanguigni → emorragieorgani contigui → perforazioni, infezioni, danno
Diagnosi:
Un dato clinico anomalo, un referto di laboratorio o di radiologia anomalo, un sintomo persistente possono essere i primi segnali di una patologia oncologica
Una diagnosi di tumore deve essere confermata da un referto istologico (da biopsia o da intervento chirurgico)
cosa fare dopo la diagnosi?
•stadiazione della malattia :definizione dell’estensione della malattia
• caratterizzazione biologica:definizione di parametri prognostici e predittivi
• scelta terapeutica:chirurgiaradioterapiaterapia medica (non SOLO chemioterapia)
Stadiazione:
Definisce l’estensione della malattia
Lo stadio determina la prognosi
La strategia terapeutica è definita dallo stadio
Stadiazione TMN
• T definisce il tumore primitivo• N definisce lo stadio lnregionale• M definisce la presenza di metastasi
Stadiazione.
Patologica (sulla base del referto isto-citologico)
Strumentale (sulla base delle indagini eseguite alla diagnosi
Per la stadiazione di ogni tumore si eseguono indagini codificate:
• Indagini endoscopiche• Indagini radiologiche• Indagini di laboratorio• Marcatori oncologici
Strategia terapeutica
• chirurgia• radioterapia medica• chemioterapia
terapia medica:
• chemioterapia• ormonoterapia• terapia biologica (target therapy)• terapia di supporto
trattamenti oncologiciterapia primaria (eseguita
prima dell’intervento chirurgico a scopo citoriduttivo)
terapia adiuvante (eseguita dopo chirurgia per ridurre il rischio di recidiva)
terapia palliativa (eseguita per il controllo della malattia)
come scegliere il trattamento medico?
fattore prognostico(influenza l’andamento della malattia in assenza o indipendentemente di undeterminato determinato)
fattore predittivo (identifica la probabilità che ha la malattia di trarre beneficio da un dato trattamento)
chemioterapia
o farmaci che interagiscono con il DNA delle cellule, in fasi diverse del ciclo cellulare
o in combinazione presentano maggiore efficacia in quanto agiscono in momenti diversi del ciclo cellulare
o le cellule neoplastiche possono acquisire resistenza ai farmaci in momenti diversi della loro vita
da non dimenticare…
caratteristiche della pazienteƀ comorbilità
ƀ età
ƀ capacità di adesione al trattamento proposto
ƀ sostegno della famiglia
ƀ salvaguardia della qualità della vita
Come trasformare le relazioni cellulari in un beneficio terapeutico?
WNT
Cell
ECM
Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGFα)
Nuclear receptors(e.g. oestrogen)
Survival factors(e.g. IGF1)
Cytokines(e.g. ILs, IFNs)
Deathfactors
(e.g. FasL)
Anti-growth factors(e.g. TGFβ)
GPCR ligands
Frizzled Dishevelled
GSK-3β
APC
Tubulin
TCF
Integrins
β-Cutenin β-Cutenin:TCFE-Cadherin
CdC42 PI3K Rac
Fak Cas CrkSrc
FynShc
NF1
RasRTK Grb2SOS Ral MEK MAPK MAPK
MEKK
PLC
PKC Mos MKKs JNKs
ELK
Myc:Max
Max:MaxFos
JUN
Abl
7-TMRCdC42 Rac Rho
G-Prol Ad Cycl PKA CREB
PKC NF-κB
NHR (e.g. ER)
NF-κB
P13K Akt Akka IKB
PTEN?
Stat 3.5
Stat 3.5
Stat 3.5
Bcl XL
Caspase 9
Cytochrome C
Jaks
Bad BidMitochondria
Bim, etc.Abnormalitysensor
Bcl-2
Cell Death(Apoptosis) Caspase 8
Fap
FADDBcl-2
Bax
ARF
p53
Mitochondria
MDM2
DNA damagesensorCell
Proliferation(cell cycle)
Changesin Gene
Expression
Cycl E:CDK2 p21
p27
E2Fs
Rb
p16
Cycl D:CDK+ p15 Smads
RTK
Cytokine R
Decoy R
Fas
SurfaceAg
TGFβR
HPVE7
Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57–70
Apoptosis Migration Growth Adhesion Differentiation
Inputlayer
Hiddenlayers
SRCCBL
PLC P13K SHP2 GAP
AKTBAD S6KPKC
SOSGRB2 NCK
p21-GTP
p21-GDP
MAPKMEK
RAF
JNKJNKK
PAKABL
RAC
VAVSHC
GRB7CRK
JAK
NRG4(4)
NRG3(4)
NRG2(4)
NRG1(3,4)
Amphi-regulin
(1)
HB-EGF(1,4)
Beta-cellulin
(1)
Epiregulin(1,4)
EGF(1)
TGFa(1)
LPAThrombinET, etc.
ELKJUN
FOSMYCSP1 EGR1 STATTranscription
factors
Cascades
Adaptors& enzymes
Receptordimers
Ligandsα β α β
1 31
122 21 24 1 4 3 2 4 4 43
3 3
Cytokines
Outputlayer
HER2 is a master regulator of a signalling network
Membrana cellulare citoplasma
RICEZIONErecettore
ormoni/stimoli ambientali
produzione di reazioni
secondi messaggeri
TRASDUZIONE DEL SEGNALE
attiv.rispostecellulari
Meccanismo di trasduzione del segnale
Proprietà di un bersaglio ideale per la terapia antitumorale
ruolo critico nella patogenesi e/o mantenimento del fenotipo tumorale
coinvolto in processi rilevantinon espresso o non rilevante nella funzione
di tessuti o organi vitaliattività o espressione facilmente misurabile
nel tumorecorrelato con la risposta al trattamento
ANGIOGENESI : PREMESSA
l’angio/vasculogenesi, sia fisiologica che patologica, è regolata da una serie di fattori di crescita del microambiente, alcuni, come VEGF, molto specifici per le cellule endoteliali. Molti di questi fattori possono essere prodotti dalle cellule neoplastiche, agiscono su recettori di superficie stimolando la secrezione di altri fattori angiogenetici
Quale trattamento?# in adiuvante -> quale rischio di recidiva?# in adiuvante -> quale tossicità?
# in malattia avanzata -> quali trattamenti precedenti?# in malattia avanzata -> quale possibilitàdi risposta alla terapia?
# quali aspettative della paziente,?# quali capacità di tolleranza?
tossicitàREVERSIBILEimmediatabreve terminea lungo termine
IRREVERSIBILE
SECONDO TUMORE
tossicitàREVERSIBILEimmediata-> nausea, vomito (anche anticipatori), astenia, breve termine-> mielodepressione, alopecia, diarrea, stipsi, nefrotossitàcardiotossicitàa lungo termine
tossicitàIRREVERSIBILE:sterilità, cardiotossicità
SECONDO TUMOREpiù frequente con l’utilizzo di
alcuni farmaci, più frequente in alcuni tumori (linfomi), piùfrequente nei giovani (aspettativa di vita più lunga)