Serodiagnostik der Candida-Infektionen/Serological Diagnosis of Candida Infections

mykosen 26 (3) 109-131 mykosen I Eingegangen am 19. November 1982 ~~ ~

I 0 Grosse Verlag Berlin 1983 ~~~~~ ~~

Serodiagnostik der Candida-Infektionen Serological Diagnosis of Candida Infections

J. Fasel und H. I? R. Seeliger

Institut fur Hygiene und Mikrobiologie der Bayerischen Julius-Maximilians-Universit;it Wiirzburg (Vorstand: Prof. Dr. H. €? R. Seeliger)

Schliisselworter: Candida albicans - Serodiagnostik - Komplementbindungsreaktion - Indirekter Hamagglutinationstest - Immunelektrophorese Key words: Candida albicans - serodiagnosis - complement fixation - indirect hemagglutination - immunoelectrophoresis

Zusammenfassung: Der Bericht bezieht sich auf serologische Untersuchungen an 4223 Patien- ten. Die Ergebnisse von Komplementbmdungsreaktion (KBR), indirektem Hiimagglutinations- test (HAT) und Immunelektrophorese (IE) mit metabolischem und somatischem Antigen werden beschrieben. Pathognomonische Titer nach einem negativen Ergebnis sind nach ein bis vier Wochen zu erwarten. Die positiven Befunde persistieren in der Regel nicht, sondern niihern sich relativ rasch dem Normalbereich. Nach ein bis acht Wochen ist wieder mit negativen Befunden zu rechnen. Ein erneuter Anstieg des Titers oder der Anzahl der Banden kann eine erneute Bedrohung durch Candida anzeigen. KBR und HAT erreichen im Durchschnitt wesentlich friiher ihren Maximalwert als die Immunelektrophorese (p<O,OOl). Im chi-Quadrat-Test auf Unabhangigkeit ergaben sich zwischen jeweils zwei Testen p-Werte

unter 0,0001. Die heuristische Konfigurationsfrequenzanalyse liefert Hmweise auf das Vorliegen von Typen und Anti-Typen in der Candidaserologie.

Eine Empfehlung beziiglich der Untersuchungshaufigkeit und des sinnvollen Einsatzes der einzelnen Methoden wird erarbeitet.

Summary: Serum samples from 4223 patients were examined for the presence of antibodies to Candida albicans. Serological findings obtained by complement furation reaction (CFR), indirect hemagglutination test (IHT) and immunoelectrophoresis (IE) against cytoplasmatic extracts and oidiomycin were evaluated. Pathognomonic titers can be expected one to four weeks after normal findings. Elevated titers usually do not persist. A decrease in antibody levels from initially high titers to insignificant range is found after one to eight weeks. Antibody levels rising again are considered diagnostically significant. CFR and IHT in general require less time to develop their peak value than immunoelectrophoresis (p <0.001).

Chi-square tests for independence in 2 x 2-contingencytables reveal values of p<O.OOOl. The heuristic configural frequency analysis is used as a statistical tool for defining types in Candida serology. Types are defined as patterns of laboratoryfmdings occuring more frequently than may

mykosen 26, Heft 3 (1983)

110 J. Fasel und H. I? R. Seeliger

be expected under the assumption of complete independence of the respective tests. Single determinations are inconclusive; use and value of serologic tests, particulary when used in com- bination and repeatedly, are discussed.

Einleitung

Die pathogenetische Bedeutung von Candida-Arten fur eine Vielzahl von Krankheits- zustanden ist bekannt (7, 8), im Einzelfall jedoch nur schwer rechtzeitig zu erkennen. Can- dida albicans und andere Candidaarten (C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. krusei, C. parapsilosis u. a.) gehoren als fakultativ pathogene Keime zur normalen Flora der Schleim- haute des Respirations-, Gastrointestinal- und des weiblichen Genitaltraktes, sodarj der positive mikroskopische und kulturelle Befund bei Untersuchungen von Stuhl, Sputum und Abstrichen den Verdacht auf eine viszerale Mykose nicht hinreichend sichern kann. Die positive Blutkultur weist eventuell auf eine Candida-Sepsis hin, zumindest aber auf eine passagere Fungamie. Aber gerade bei der viszeralen Candida-Mykose fuhrt das typische myceliale Wachstum von Candida in vivo dazu, daB der Erreger nur sporadisch im stromen- den Blut nachweisbar ist und die negative Blutkultur eine septisch-disseminierte Candida-Infektion keineswegs ausschlierjt (6). Andererseits beweist auch die positive Blut- kultur nicht mit absoluter Notwendigkeit die invasive oder disseminierte Infektion (1,3,4). Lediglich der Nachweis von Candida durch eine steril durchgefuhrte Punktion von inneren Organen oder von Korperhohlen beweist die viszerale Candida-Mykose. Diese Untersu- chung kann jedoch bei den zumeist stark geschwachten Patienten oft nicht oder zumindest nicht wiederholt durchgefuhrt werden.

In dieser Situation erhofft man sich durch die Untersuchung der Immunreaktionen eine wichtige Hilfe in der Diagnostik der Soor-Krankheit, insbesondere bei der Unterscheidung der tiefen von der oberflachlichen Candida-Mykose. Diese Unterscheidung ist in Anbe- tracht der vielfachen und schwenviegenden Nebenwirkungen einer systemischen anti- mykotischen Therapie von grorjter Wichtigkeit. Eine Vielzahl von Untersuchungen zur Antigenstruktur von Candida und zum serologischen Nachweis von Antikorpern gegen Candida wurde schon beschrieben (Ubersicht bei 9). Die Berichte uber die serologischen Untersuchungen am Menschen unterscheiden sich jedoch in ihren Ergebnissen, nicht zuletzt auf Grund unterschiedlicher Antigenzubereitun- gen und nicht-standardisierter Verfahren, betrachtlich. Ein Literaturiiberblick findet sich in (2).

Die vorliegende Arbeit bewertet die Ergebnisse der Komplementbindungsreaktion, des indirekten Hamagglutinationstestes und der Immunelektrophorese, die am Institut fur Hygiene und Mikrobiologie der Universitiit Wurzburg bei Patienten mit Verdacht auf eine Candida-Infektion oder bei der Ubenvachung von mykosegefahrdeten Patienten in der Zeit von Januar 1977 bis Dezember 1980 gefunden wurden. Beabsichtigt ist eine explorative Beschreibung der retrospektiven Daten; ein allgemeiner statistischer Beweis wird nicht angestrebt. Von vornherein ist zu beriicksichtigen, darj in der Berichtszeit nicht alle ausge- werteten Testverfahren parallel durchgefuhrt wurden, denn der indirekte Hamagglutina- tionstest wurde erst im Januar 1978 in das Untersuchungsprogramm aufgenommen. Aurjer- dem war die Anzahl der angewandten Verfahren an den Auftrag des Einsenders gebunden.

Methoden

Komplementbindungsreaktion (KBR) Sie wurde mit Vollantigen (Candida-Zellen, mit 0,5% Formalin abgetotet) in der Kolmer- Technik durchgefuhrt. Der Test erfarjt Antikorper gegen Glykoproteine der Zellwand. Titer von 1:lO und hoher wurden als Hinweis auf eine Candida-Erkrankung gewertet.


Serodiagnostik der Candida-Infektionen 111

Indirekter Hamagglutinationstest (HAT) Dazu wurden die standardisierten Reagenzien der Fa. Roche (Art. Nr. 2109) verwandt. Das lyophilisierte Antigen wird aus C. albicans-Serotyp A gewonnen. Es enthalt Polysaccharide mit mehreren serologisch aktiven Komponenten. Die Durchfuhrung des Tests erfolgte gemaB der Anleitung des Herstellers. Hamagglutinationstiter bis 1:160 werden beim Erwachsenen als normal bewertet. ErfaSt werden insbesondere IgM-Antikorpergegen Zell- wandantigene von C. albicans; miterfafit werden Antikorper gegen C. tropicalis und C. parapsilosis. Kreuzreaktionen bei Infektionen mit anderen fakultativ pathogenen SproB- pilzen konnen ebenfalls beobachtet werden; jedoch sind niedrigere Titer zu erwarten. Falsch positive Reaktionen bei Tuberkulose werden nicht beschrieben (Angaben des Her- stellers).

Immunelektrophorese (IE) Als Antigen diente: 1. Stoffwechselantigen aus dem Filtrat stabiler C. albicans Kulturen in flussigem Sabouraud-Medium bei 30°C (metabolisches Antigen, Institut Pasteur Produc- tion, Paris, Kat. Nr. 52951) und 2. Zellantigen aus zerkleinerten Kulturen infliissigem Sabou- raud-Medium bei 3OoC (somatisches Antigen, Institut Pasteur Production, Paris, Kat. Nr. 52971).

Die Untersuchung wurde durchgefuhrt als modifizierte Mikromethode nach Scheidegger in einer Universalelektrophoresekammer nach Kohn (Fa. Shandon Labortechnik, Frank- furt). Als Trager diente 42% Agar (Special Noble Difco), als Medium wurde Diathylbarbi- turat-Acetat-Puffer (pH = 8,2; p = 0,l) verwandt. Nach elektrophoretischer Auftrennung (100 V, 30 mA, 1 h) der Antigene wurde sofort das Patientenserum aufgetragen. Die Diffu- sion erfolgte mindestens iiber Nacht bei Zimmertemperatur in einer feuchten Kammer. Endgultiges Ablesen der Ergebnisse am 4. Tag, nach Entfernung von uberschiissigem EiweiB in physiologischer Kochsalzlosung und Marbung mit Coomassie Blue. Das Auf- treten einer oder mehrerer Pracipitationsbanden gilt als Hinweis auf eine Candida-Infek- tion (siehe auch: Kulturmedien und Laborreagenzien Pasteur, Institut Pasteur Production, Paris, 1980, 1. Aufl.).

Beobachtungsgut Das Beobachtungsgut umfaBt 4223 Patienten, deren 4940 Seren an das Institut fur Hygiene und Mikrobiologie der Universitiit Wiirzburg zur immunologischen Candida-Diagnostik ubersandt wurden. Die Untersuchungen wurden in den Jahren 1977 bis 1980 durch Mit- arbeiter des Instituts durchgefuhrt.

Numerische Auswertung Die Verarbeitung der Daten erfolgte mit Hilfe der Rechenanlage TR 440 des Rechen- zentrums der Universitiit Wurzburg unter Verwendung von ,,MEDAS’: einem Programm- system zur graphischen Darstellung und statistischen Auswertung von medizinischen Daten. Das Programm fur die Durchfuhrung der Konfigurationsfrequenzanalyse entstammt dem Programmsystem ,,PSYST 200” von A. Rausche, Institut fur Psychologie der Universitiit Wurzburg. Zur Beschreibung der Ergebnisse wurden die p-Werte in chi-Qua- drat-Test, Vorzeichentest oder Konfigurationsfrequenzanalyse errechnet.

Ergebnisse

Eindimensionale Haujigkeitsanalyse In diesem Abschnitt werden die Befunde der jeweils ersten Einsendung dargestellt. Komplementbindungsreaktion (KBR). Die KBR zeichnet sich durch die groBe Anzahl(3303


J. Fasel und H. €? R. Seeliger

4 0

35

30

25

2o

15

10

5

0

112

?Ll

- 120 -110 - 100 -90 -80 -10 60

:SO - 4 0 - 30 -20 -10 -0

90

85

80

75

70

65

60

55

50

4 5

40

35

30

25

20

15

10

5

0

FlNZFlHL 3200

3000

2800

2600

2400

2200

2000

1800

1600

1400

1200

1000

800

600

4 0 0

200

0

X-Achse:

% FlNZAHL

5 10 20 40 80 160 320 640

Kehrwer t d e r T i t e r ( @ * T i t e r k l e i n e r 1 : 5 )

Abb. 1: Haufigkeitsanalyse der KBR-Befunde.

Tabelle 1 Haufigkeitsanalyse der KBR-Befunde

~

Anzahl der Titer Beobachtungen

Anzahl der Beobachtungen Titer

negativ 3303 (92,2%) 1 : 40 37 (1,0%)

1.10 62 ( 1,7%) 1 : 160 7 (0,2 %) 1 :20 39 ( lJ%) 1 :320 1

1 : 5 123 ( 3,4%) 1 : 80 9 (0,3%)

von 3581, das sind 92,2%) von Seren aus, in denen keine komplementbindenden Antikorper gefunden wurden; Titer unter l:lO, also im Normalbereich, wurden bei 95,7% (3426 von 3581) beobachtet. Der hochste beobachtete Titer betrug 1:320. (Siehe Abb. 1, Tab. 1). Indirekter Hamagglutinationstest (HAT). Keine hamagglutinierenden Antikorper wurden bei 19,9% (565 von 2841) Patienten gefunden. Titer bis einschlieBlich 1:160 waren bei 95,6% (2715 von 2841) nachweisbar. Der hochste Titer betrug 1:2560. (Siehe Abb. 2, Tab. 2).



0 4

26

24

22

20

18

i 6

1 4

12

10

8

6

4

2

0

FINZAHL

700

650

600

550

500

450

4 0 0

350

300

250

200

150

i 00

50

O

10 20 4 0 8 0 160 320 640 1280 2560 5120

X-Achse : Kehrwert d e r T i t e r (8 -" T i t e r k l e i n e r 1 : l O ) Abb. 2: Haufigkeitsanalyse der HAT-Befunde.

Tabelle 2 Haufigkeitsanalyse der HAT-Befunde

Anzahl der Beobachtungen Titer Anzahl der

Beobachtungen Titer

negativ 565 (19,9%) 1 : 10 274 ( 9,6%) 1 :20 739 (26,0%) 1 :40 512 (18,0%) 1 :80 391 (13,8%)

1 : 160 234 (8,2%) 1 : 320 101 (3,6%) 1 : 640 21 (0,7%) 1 : 1280 3 (0,1%) 1 : 2560 1

Immunelektrophorese (ZE). Pracipitationsbanden, die gegenuber metabolischem und auch gegenuber somatischem Antigen auftraten, sich jedoch nicht auf Grund ihrer Lokalisation unterscheiden lieRen, wurden einer gemeinsamen Antigenkomponente zugeschrieben. Unter IE (ges) wird die Anzahl der unterschiedlichen Banden verstanden. Nicht in allen Fal- len wurde IE (metabolisch), IE (somatisch) und IE (ges) beurteilt. IE (ges) ergibt sich deshalb nicht als arithmetische Summe aus IE (metabolisch) und IE (somatisch). (Siehe Tab. 3-5).


114 J. Fasel und H. F? R Seeliger

Tabelle 3 Haufigkeitsanalyse der Befunde anhand der Immunelektrophorese (IE).

IE mit metabolischem Antigen

Anzahl der Banden Anzahl der Beobachtungen

1186 (83,9%) 146 (10,3 %) 71 ( 5,OYo) 10 ( 0,7%)

Tabelle 4 Haufigkeitsanalyse der Befunde anhand der Immunelektrophorese (IE).

IE mit somatischem Antigen


1293 (91,6%)

26 ( 1,8%) 13 ( 0,9%)

77 ( 5,5%)

O ( O,O%) 3 ( 0,2%)

Tabelle 5 ~ .~~~~ .

Haufigkeitsanalyse der Befunde anhand der Immunelektrophorese (IE). IE (ges)


1177 (83,8%) 143 (10,2%) 71 ( 5,1%) 11 ( 0,8%) 1 ( OJ%) 1 ( O,l%)

Zeitlicher Verlauf der Immunreaktion Komplementbindungsreaktion. Om die zeitliche Schwankung der Antikorperkonzentratio- nen zu beurteilen, wurden jene Mehrfachuntersuchungen zusammengestellt, die mindestens einmal einen Titer uber 1:lO enthielten. Der Beobachtungszeitpunkt des Maximal- titers wurde als t (max) = 0 definiert, und die ubrigen Titer wurden im zeitlichen Abstand von t (max) dargestellt. (Siehe Abb. 3). Bei der Beurteilung der Kurven mulj beachtet werden, daB eine grol3e Steigung (d. h. ein schneller Titeranstieg bzw. -abfall) nur durch geringe zeitliche Beobachtungsabstiinde entstehen kann. Ein langsamer Titeranstieg oder -abfall (eine geringe Steigung) ist moglicherweise ein graphisches Artefakt, das durch grolje Beo- bachtungsabstiinde entstanden ist.


320 i Serodiagnostik der Candida-Infektionen 115

160

80

40

20

10

5

0 l " " 1 I I 1 0 50 100 150 200 Tage

Y-Achse: Kehrwer t d e r T i t e r (@ + T i t e r k l e i n e r 1 : 5 ) X-Achse: Z e i t l i c h e r Abs tand v o n t ( m a x ) . t (max) = 0

Abb. 3: Zeitlicher Verlauf der Immunreaktion. Ergebnisse anhand der KBR.

Es zeigt sich, daB ein Titeranstieg aus dem Normalbereich in den pathologischen Bereich innerhalb von 1-3 Wochen stattfinden kann. Titeranstiege mit geringerer Steigung ergeben sich graphisch nur bei groBem zeitlichen Beobachtungsabstand. Ein Titerabfall von 1:20 auf negative Befunde wurde friihestens nach einer Woche, im Mittel nach vier Wochen beobachtet. Von 1:40 auf negative Befunde fielen die Titer friihestens nach vier Wochen, im Mittel nach acht Wochen. Ein Titerabfall aus dem Titerbereich von iiber 1:40 (8 Beobachtungen) in den Normalbereich wurde nur einmal registriert; in den iibrigen Fallen lag der Titer bei der letzten Beobachtung noch im pathologischen Bereich. Die Prognose bei Titern iiber 1:40 scheint schlecht ZLI sein. In einem Fall persistierte ein Titer von 1:40 iiber mehr als 6 Monate. Indirekter Harnagglutinationstest. Analog wurden jene Mehrfachuntersuchungen graphisch dargestellt, die mindestens einmal einen Titer iiber 1:320 enthielten. Abbildung in (2). Ein Anstieg aus dem Normalbereich auf einen Titer von 1:640 wurde nach 2 4 Wochen beobachtet. Titerabfde von 1:640 auf 1:160 wurden nach 2-8 Wochen festgestellt. Ein lang- samerer Titerabfall wurde nur bei groBem zeitlichen Beobachtungsabstand registriert. Ein Titerabfall aus einem Titerbereich von iiber 1:640 (3 Beobachtungen) in denNormalbereich wurde nicht beobachtet; der Titer lag bei der letzten Messung noch im pathologischen Bereich. Imrnunelektrophorese. Das erstmalige Auftreten von Pracipitationsbanden wurde in der Regel 2 4 Wochen nach einer negativen Untersuchung beobachtet. Friihestens 3 Wochen nach dem Nachweis pracipitierender Antikorper wurde die IE wieder negativ. Pracipita- tionsbanden wurden nur in wenigen Fallen iiber einen Zeitraum von mehr als 3 Monaten beobachtet. Abb. in (2).


116 J. Fasel und H. I! R Seeliger

t(max, K B R ) - t (max, HAT)

- 1 5 -70 - 6 5 .GO .55 -50 - 4 5 - 4 0 -35 -30 - 2 5 -20 -15 - 1 0 -5

@

4 5 L55 -50 45

. r @

j5 -40 -j@ 35

.LO 25 -15 - L o

- l o -10 - 5 - 5

25 - 3 0

-15

0 @

R N Z R Y L

I I

- 30 0 3 0

Tage Abb. 4

t (max, K B R ) - t ( m a x , MET)

g -30 0 3 0

Tage

Abb.4 bis9: Zeitliche Lage der MaximavonKBR, HATundIE. X-Achse: Differenzder Beobachtungs- punkte in Tagen (Klassenmitte M = -30, -25 usw. 30 Tage; Klassengrenzen: M +2 Tage). Y-Achse: Rela- tive und absolute Beobachtungshaufigkeit.

Zeitliche Lage der Maxima von KBR, HATund IE. Um zu priifen, ob KBR, HAT und IE zur gleichen Zeit ihren Maximalwert erreichen, wurden Mehrfachuntersuchungen mit mindestens einem Untersuchungsergebnis auljerhalb des Normalbereichs betrachtet. Es wurden definiert: Friihester Beobachtungszeitpunkt des Maximaltiters in der KBR = t (max, KBR); friihester Beobachtungszeitpunkt des Maximaltiters im HAT = t (max, HAT); friihester Beobachtungszeitpunkt der groljten Anzahl von Banden in der Immunelektro- phorese = t (max, IE), mit IE = MET fur die IE mit metabolischem Antigen und IE = SOM fur die IE mit somatischem Antigen. Die Differenzen t (max, KBR) - t (max, HAT),

t (max, KBR) - t (max, MET), t (max, KBR) - t (max, SOM), t (max, HAT) - t (max, MET), t (max, HAT) - t (max, SOM) und t (max, MET) - t (max, SOM)

wurden in einem Interval1 von -32 bis +32 Tagen graphisch dargestellt (Abb. 4-9). Ergebnis: Die Klasse 0 k2 Tage weist bei allen Vergleichen die groljte Besetzungszahl auf,

d. h. die Teste erreichen haufig gleichzeitig ihren Maximalwert. Die Verteilung in den Abbil- dungen 5,6,7,8 istjedoch deutlich linksschief. Das bedeutet, dalj KBR und HAT im Durch- schnitt wesentlich fruher ihren Maximalwert erreichen als die Immunelektrophorese. Der Trend ist im Vorzeichentest hochsignifikant (P<O,OOl).

Bivariate Haufigkeitsanalyse von KBR, HAT und IE In diesem Abschnitt werden die Befunde der jeweils ersten Untersuchungsserie paarweise verglichen. Graphische Darstellung. Um die Beziehung zwischen jeweils zwei Testen aufzuzeigen, wurden die Befunde von KBR (oder HAT, IE (metabolisch), IE (somatisch), IE (ges)) gemalj den Kriterien ,,negativ’: ,,grenzwertig” und ,,positiv” gruppiert (Tab. 6) .

Der relative Anteil der drei Gruppen eines Testes in den Klassen der anderen Teste wurde in Stabdiagrammen dargestellt.


t(max, KBR) - t (max, SOM)

ah R N Z A H L -50

-40

-35 -30 -25 -20 - 1 5 -10 - 5

C

. S 5 - 4 0

.3s

~ 30 -25 -20

-15

- 1 0

-5

.o

50 45 40 3 5 30 25 2 0 15 10 5 0

- 30

L

. S 5

.so -35 - 3 @ -25 -20 . i 5 -10

-5 C

I

0 30

Tage

. l l C ~ 1 co - 9 c .8C . I 0 .GC - 5 c

.sc .3c - L C

.IC C

t(max, HAT) - t (max, SOM) Y A N Z A H L

4 L 60 55 so 4 5 4 0 35 30 25 20 i 5 i c

C

- 30 0 3 0

Tage


t (max, HAT) - t(max, MET)

Oh RNZRHL

- 30

Abb. I

t (max, MET) - t (max. SOM) C R N Z R H L

I

1 30 Tage

I I

- 30 0 3 0

Abb. 9 Tage

Tabelle 6 Bivariate Haufigkeitsanalyse. Ubersicht iiber das Bewertungsschema der Ergebnisse

Gruppen

negativ grenzwertig positiv Test

KBR < 1 : 5 = 1:s > 1 : 5 Titer HAT <1:160 = 1:160 >1:160 Titer IE (met) = O = 1 > 1 Banden IE (som) = O = 1 > 1 Banden IE (ges) = O = 1 > 1 Banden


118

% 100 95 90 85 80 15 70 65 60 55 50 4 5 40 35 30 25 20 15 10 5 0

J. Fasel und H. I? R. Seeliger

HAT: wf. unter 1:160 1:160

0 iiber 1:160

0 5 10 20 40 8 0 160 320

% 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45

40

35 3@ 25 20 15 10 5 @

0 10 20 40 80 160 320 640 1280

Abb. 10: Bivariate Haufigkeits- analyse. Anteil der HAT- Gruppen in den KBR-Klassen. X-Achse: Kehrwert der Titer in der KBR (@&Titer unter 1:5)

I E (metabolisch) : 3 0 Banden el Banden

n smehr a l s eine Bande

Abb. 11: Bivariate Haufigkeits- analyse. Anteil der IE(met)- Gruppen in den HAT-Klassen. X-Achse: Kehrwert der Titer irn HAT (@A Titer unter 1 : 10)

0 mykosen 26, Heft 3 (1983)

Zusammensetzung: 1 g Travogen" Cre- me oder 1 in1 Travogen' Losung enth. 10 mg Isoconazolnitrat. 1 g Travocort" Creme enthalt 10 mg lsoconazolnitrat und 1 mg Diflucortolon-21-valerat. Anwendungsgebiete: Oberflachliche Mykosen der unbehaarten und behaar- ten Haul. llavocort-Creme wegen des Kortikoidzusatzes zur Anfangs- und zwischenzeitlichen Behandlung, wenn entziindliche und ekzeinatose Hauter- scheinungen bestehen. Gegenanzeigen: Ttavocort Creme: Spezifische Haul- prozesse (Lues. Tuberkulose). Varizel- len, Vakzinationsreaktionen, Rosazea, periorale Dermatitis. Bei bakteriellen Mischinfektionen durch gramnega- live Erreger kann zusatzlich eine spezifische Therapie erforderlich sein. Strenge lndikationsstellung im 1. Schwangerschaftsdrittel. Bei Uber-

empfindlichkeit gegen Cetylstearyl- alkohol (enthalten in Travocort- und llavogen-Creme) oder Polyethylengly- kol (enthalten in Ttavogen-Losung) ist von der Anwendung Abstand zu nehnien. Nebenwirkungen: Selten sind Reizerscheinungen der Haul. Travocort Creme: Bei groRflachiger (etwa 10% Korperoberflache und mehr) und (oder) langdauernder (iiber 2-4 Wochen hinaus) Anwendung k t folgendes nicht auszuschlieRen: lokale Hautveranderungen - wie Atrophien. Teleangiektasien, Striae. akneformige Erscheinungen - sowie systemische Wirkungen des Kortikoids durch Resorption.

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Creme, Tube mit 50 g l lavogen Creme DM 40.93. Ttavocort Creme. Tube mit 15/30 g DM 14,53/27.10, lravogen Creme, Tube mil 20150 g DM 14,281 31.29; l lavogen Losung, Flasche mit 50 ml DM 31,29. Dosierung:Travocort- Creme: 2mal taglich anwenden, so- lange entziindliche Erscheinungen bestehen, hochstens jedoch bis zu 2 Wochen. AnschlieDend Behandlung mit einem kortikoidfreien Antimykoti- kum (2.B. Travogen) fortsetzen. Travo- gen-Creme und -Losung: 2mal taglich auftragen iiber einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen, bei hartnacki- gen lnfektionen auch Ianger. Nicht am Auge anwenden.

November 1982

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Tabelle 7 2 x 2-Kontingenztafeln.

Ubersicht iiber das Bewertungsschema der Ergebnisse

Gruppen

negativ (-) positiv (+) Test

KBR <1:10 > 1 : 5 Titer HAT < 1 :320 > 1 : 160 Titer IE (met) = O > O Banden IE (som) = O > O Banden IE (ges) = O > O Banden

Die Untersuchung zeigt, da13 der relative Anteil der negativen Befunde eines Testes A in den Klassen eines Testes B umso niedriger ausfallt, je hoher der Titer bzw. die Anzahl der Banden des Testes B ist. Dieser Trend ist statistisch signifikant . Beobachtungen entgegen diesem Trend wurden in den beiden hochsten Klassen nur bei geringer Besetzungszahl (n<4) der Klassen gemacht.

Abb. 10 zeigt den relativen Anteil der negativen, grenzwertigen und positiven HAT- Befunde in Abhangigkeit der Titerhohe in der KBR

Abb. 11 zeigt den relativen Anteil von negativen, grenzwertigen und positiven IE(met)- Befunden in Abhangigkeit der Titerhohe im HAT

Abb. 10 und 11 wurden als markante Beispiele aus der Gesamtheit der Beobachtungen ausgewahlt. Eine vollstlindige Darstellung befindet sich in (2). 2 x 2-Kontingenztafefn (chi-Quadrat-Test). Zur Priifung der Unabhangigkeit der Ergebnisse von KBR, HAT und IE wurde der chi-Quadrat-Test durchgefuhrt.

Es wurden die Untersuchungsergebnisse von jeweils zwei Testen gema13 Tabelle 7 in Gruppen eingeteilt. Zu jeder Gruppe wird die Anzahl, der Anteil in % pro Zeile und der Anteil in YO pro Spalte angegeben. Sterne unter der Anzahl markieren signifikante Abwei- chungen von der Annahme der totalen Unabhangigkeit (+ P<0,05, ++ P<O,Ol, +++ P<O,OOl). Zu jeder Zeile und Spalte wird die Anzahl und der Anteil in YO bezogen auf alle Beobachtungen bestimmt (2 x 2-Kontingenztafel). Die ,,maximum-likelihood”-Wahrscheinlichkeit p der Tafeln wird berechnet. Sie ist ein Ma13 der Wahrscheinlichkeit fur die Unabhangigkeit der verglichenen Teste (Tab. 8-17).

Ergebnis: Die ,,maximum-likelihood”-Wahrscheinlichkeit p ist fur alle Tafeln kleiner 0,0001. Die Kombination positiv-positiv wird in allen Tafeln wesentlich haufiger beobachtet, als es der Erwartungshaufigkeit einer zufallsverteilten Zahlentafel mit den gleichen Rand- zahlen entspricht. Sofern die Kombination negativ-negativ wesentlich haufiger, oder die Kombination negativ-positiv und positiv-negativ wesentlich seltener beobachtet wird als es der Zufallsverteilung entspricht, ist dies in den Zahlentafeln mit Signifikanz-Sternen gekennzeichnet.

KonJgurationsfequenzanalyse Die Konfigurationsfrequenzanalyse (5) ist eine Verallgemeinerung des chi-Quadrat-Testes auf mehr als zwei Variable. Beriicksichtigt wurde nur die Ersteinsendung der Patien- tenseren, bei denen KBR, HAT und IE durchgefuhrt wurden. Probanden mit fehlenden Werten wurden gestrichen. Gruppenbildung und DeJinitionen. Zur Durchfiuhrung der Untersuchung wurden Gruppen gema13 Tabelle 18 gebildet.

rnykosen 26, Heft 3 (1983)

Tabelle 8 2 x 2-Kontingenztafel. KBR - HAT

- + Gesarnt

2429 94 2523

- 96,27% 3,73% 96,05 % 83,19% 95,50%

+ 100 19 119 +++

3,95% 16,81% 4,50% 84,03 % 15,97%

Gesarnt 2529 113 2642 95,72% 4,28%

Tabelle 9 2 x 2-Kontingenztafel. KBR - IE (rnetabolisch)

+ Gesarnt -

1094 66 1160

- 94,3 1 % 5,69% 86,O 1 % 66,67 % 84,61%

+ 178 33 21 1 +++

13,99% 33,33% 15,39% 84,36% 15,64%

Gesamt 1272 99 1371 92,78% 7,22 %

Tabelle 10 2 x 2-Kontingenztafel. KBR - IE (somatisch)

- + Gesamt

1180 78 1258

93,80% 6,20% 92,84% 78,79% 91,82%

t

91 21 112 +++ 7,16% 21,21% 8,18 %

8 1 3 % 18,75%

Gesamt 1271 99 1370 92,77% 7,23%

0 rnykosen 26, Heft 3 (1983)

Tabelle 11 2 x 2-Kontingenztafel. KBR - IE (ges)

- + Gesamt

1086 65 1151

94,35% 565 % 85,s 1 % 68,42 % 84,32%

184 30 214 +++ 14,49% 3 1,58 % 15.68%

+ 85,98% M,O2 %

Gesamt 1270 95 1365 93,04 % 6,96%

Tabelle 12 2 x 2-Kontingenztafel. HAT - 1E (metabolisch)

+ Gesamt

800 25 825 +++ 86,2 1 % 32,OS % 82,01%

- 96,97% 3,133 %

+ 128 53 181 ++ +++

70,72 % 29,28% 1 3,19 % 67,95% 17,99%

Gesamt ~~ ~

928 78 1006 92,25% ?',75%

Tabelle 13 2 x 2-Kontingenztafel. HAT - IE (somatisch)

- + Gesamt

872 41 913 +++ 93,86% 53,95 % 90,85% 95,s 1 % 4,49%

t

51 35 92 ++ +++ 6 1,96% 38,04 % 6,14% 46,05% 9,15%

Gesamt 929 76 1005 92,44% 7,56%


Tabelle 14 2 x 2-Kontingenztafel. HAT - IE (ges)

- + Gesamt

794 24 818 +++ 84,74 Yo 25,81% 79,42 % 97,07% 2,93 Yo

+ 143 69 212 +++ +++

67,45% 32,55% 15,26% 74,19% 2038%

Gesamt 93 7 93 1030 90,97% 9,03 Yo

Tabelle 15 2 x 2-Kontingenztafel. IE (metabolisch) - IE (somatisch)

- + Gesamt

1177 116 1293 ++ +++ - 9 403 % 8,97%

99,24 Yo 51,56% 91,64%

+ 9 109 118 +++ +++

7,63 % 92,37% 0,76% 48,44% 8,36%

Gesamt 1186 225 141 1 84,05% 15,95 %

Tabelle 16 2 x2-Kontingenztafel. IE (metabolisch) - IE (ges)

- + Gesamt

1177 0 1177 +++ +++ - 100,00% O,OO%

99,4 1 Yo O,OO% 85,66%

+ 7 190 197 +++ +++

3,55% 96,45 Yo 0,59% 100,00 % 14,34%

Gesamt 1184 190 1374 86,17% 13,83%



Tabelle 17 2 x 2-Kontingenztafeln. IE (ges) - IE (somatisch)

- + Gesamt

1 I77 100 1277 + +++ - 92,17% 7,83%

100,00 O/O 51,02% 93,01%

+ 0

0,oo % 0,oo Yo

+++ 96 96 +++ 100,00% 48,98% 6,99%

Gesamt 1177 85,72%

196 1373 14,28%

Tabelle 18 Konfigurationsfrequenzanalyse. Ubersicht iiber das Bewertungsschema der Ergebnisse

Gruppen

negativ (-) positiv (+) Test

KBR <1:10 > 1 : 5 Titer HAT < 1 :320 >1:160 Titer IE (met) = O > O Banden IE (som) = O > O Banden

Tabelle 19 Konfigurationsfrequenzanalyse. Randbedingungen

Anzahl je Gruppe Anzahl der Falle: 972 Anzahl der Test

Anzahl der KBR 902 70 moglichen

Konfigurationen: 16 HAT 90 1 71 Anzahl der beobachteten IE (met) 805 167

IE (som) 887 85 Konfigurationen: 14

- + Variablen : 4

Zu allen vorhandenen Konfigurationen wird die Anzahl der beobachteten Falle sowie die Erwartungshaufigkeit unter der Annahme der totalen Unabhangigkeit unter obigen (Tab. 19) Randbedingungen angegeben. Die Wahrscheinlichkeit P fur eine zufallige Ab- weichung zwischen beobachteter und envarteter Anzahl von Fallen wird berechnet. Konfi- gurationen, die signifikant (P<0,05) haufiger als envartet beobachtet wurden, werden als



Tabelle 20 Konfigurationsfrequenzanalyse.

( Anza h I ) ( Anzahl) P Bewertung Erwartet Konfiguration

KBR HAT (met) (som) IE 1E Beobachtet

- - - - 730 631,9 0,0000 Typisch - - + + 40 12,6 0,0000 Typisch - + + + 25 1 ,O 0,0000 Typisch + - + + 7 1 ,O 0,000 1 Typisch + + + - 3 0 3 0,0476 Typisch + + + + 6 0,1 0,0000 Typisch

- - - + 6 60,6 0,0000 - - + - 65 131,l 0,0000 - + - - 22 49,8 0,0000 - + - + 1 4,8 0,0485

- + + - 13 10,3 0,2487 + - - - 45 49,O 0,3020 + - + - 8 10,2 0,2990 + + - - 1 3,9 0,1016

Anti-Typisch Anti-Typisch Anti-Typisch Anti-Typisch

Zufallig Zufallig Zufallig Zufallig

,,typisch” bezeichnet. Konfigurationen, die signifikant (P<0,05) seltener als envartet beobachtet wurden, werden als ,,anti-typisch” bezeichnet. Konfigurationen, fur die keine wesentliche (P>0,05) Abweichung von der Zufallsverteilung beobachtet wurde, werden als ,,zufallig” bezeichnet (Tab. 20). Ergebnisse. In 75% der Falle sind die Teste gemeinsam negativ. Diese Konfiguration wird wesentlich (P = 0,0000) haufiger beobachtet als die Zufallsverteilung envarten lafit. Alle vier Teste sind zwar nur selten (in weniger als 1% der Falle), aber doch signifikant (P = 0,0000) haufiger als der Zufallsverteilung entspricht, gemeinsam positiv. HAT, IE(met) und IE(som) sind signifikant seltener alleine positiv als unter der Annahme der Unabhangigkeit envartet wird (anti-typische Konfiguration). Eine solche signifikante Abweichung von der Zufallsver- teilung liegt fur die positive KBR nicht vor.

Typische Konfigurationen enthalten entweder gleichsinnig negative oder gleichsinnig positive Ergebnisse oder drei positive und ein negatives Testergebnis, oder sie enthalten negative KBR- und HAT-Befunde und in der IE positive Befunde gegen metabolisches und somatisches Antigen. Diese Zuordnung ist eineindeutig. Typische Konfigurationen mit positiven Befunden enthalten in der Regel (78 von 81,96%) positive Ergebnisse in der IE gegen somatisches Antigen.

Anti-typische Konfigurationen enthalten in der Regel (93 von 94, 99%) drei negative Testergebnisse und einen positiven HAT- oder IE-Befund. Anti-typische Konfigurationen enthalten nur negative KBR-Befunde.

Zufallige Konfigurationen enthalten entweder zwei positive und zwei negative Ergeb- nisse oder ein positives KBR-Ergebnis und negative Befunde in den ubrigen Testen. Die IE gegen somatisches Antigen zeigt innerhalb der zufalligen Konfigurationen immer negative Befunde.



Tabelle 21 Interpretation der Konfigurationsfrequenzanalyse.

Untersuchung(en) Spalte 1 Spalte 2 Spalte 3 Spalte 4 Spalte 5

KBR 16 70 23 '/o 81 20 % HAT 34 71 48% 81 42 % IE (met) 81 167 49 % 81 100% IE (som) 78 85 92 O h 81 96% HAT und IE (som) 31 32 97% 81 38% IE (met) und IE (som) 78 78 100% 81 96%

31 31 100% 81 38% HAT, IE (met) und IE (som)

Legende: Spalte 1 : Anzahl der typischen Konfigurationen mit positivem(n) Untersuchungsergebnis(sen); Spalte 2: Anzahl der positiven Untersuchungsergebnisse; Spalte 3: %-Anteil der Spalte 1 an Spalte 2; Spalte 4: Gesamtanzahl der typisch positiven Konfigurationen; Spalte 5: %-Anted der Spalte 1 an Spalte 4.

Disknssion

Die durchgefuhrten Berechnungen gestatten eine Aussage zur Wertigkeit der unterschiedlichen Testverfahren und eine Empfehlung zum sinnvollen Einsatz der Untersuchungs- methoden bei der serologischen Diagnose der Candida-Mykose.

Die praktische Bedeutung der Candida-Serologie ist wesentlich an zwei Bedingungen 8ekniipft: Mehrere Untersuchungen (bei Mykoseverdacht im Abstand von 3-5 Tagen, zur Uberwachung mykosegefahrdeter Patienten im Abstand von 1-3 Wochen) mussen durchgefuhrt werden, wobei unterschiedliche Testverfahren gleichzeitig zur Anwendung kommen sollten. Die einmalige Bestimmung von Candida-Antikorpern durch ein einziges Testver- fahren kann kaum von klinischer Bedeutung sein. Tabelle 20 zeigt, dalj ein negativer Befund in der KBR(902 Falle) in 172 Fallen (19,1% von 902) mit mindestens einem positiven Befund in den anderen Testen einhergeht. Umgekehrt wird ein positiver Befund in der KBR (70 Falle) in 45 Fallen (64,3 YO von 70) zusammen mit einem negativen Befund im HAT und in der IE beobachtet. Nur in 25 Fallen (35,7% von 70) ist mindestens ein weiterer Test gleichsinnig positiv.

Die ZweckmarJigkeit einer Zweit- und Drittuntersuchung, auch bei zunachst negativen Befunden, ergibt sich aus der Analyse des zeitlichen Verlaufs der Immunreaktion (Abb. 3). Mit einer betrachtlichen Haufigkeit zeigt erst die Wiederholungsuntersuchung positive Ergebnisse. Falls jedoch bereits positive Ergebnisse erzielt wurden, eignen sich die serologischen Methoden zur weiteren Verlaufsbeobachtung. Die pathologischen Befunde persistieren namlich in der Regel nicht, sondern nahern sich relativ rasch dem Normalbereich. Ein emeuter Anstieg des Titers oder der Anzahl der Banden kann eine erneute Bedrohung durch Candida anzeigen.

Falls jedoch nur ein Testverfahren angewandt werden soll, so ist, bei klinischem Verdacht auf eine viszerale Candida-Mykose, die IE von groRerer Bedeutung als KBR oder HAT: Fur die serologische Verifizierung der Candida-Mykose gemarJ den Kriterien der Konfgura- tionsfrequenzanalyse, bietet die IE mit somatischem Antigen die besseren Voraussetzun- gen. Ein positiver Befund in diesem Testverfahren (85 Falle) geht nur in 7,1% der Falle rnit einem negativen Befund in allen anderen gepriiften Verfahren einher. In 79 Fallen (92,9% von 85) liefert mindestens ein weiteres Verfahren ein positives Ergebnis. Von diesen 79 Beo-



bachtungen werden uberdies mehr als 90% (78 Falle) unter den Jypisch” positiven Konfigu- rationen gefunden.

Fur den serologischen Ausschlurj einer Candida-Mykose gemarj den Kriterien der Konfi- gurationsfrequenzanalyse eignet sich besonders die IE mit metabolischem Antigen. Ein positives Ergebnis in KBR, HAT oder IE(som) bei negativem IE(met)-Befund wird nur in 9,3% der Falle (75 von 805) beobachtet. In den restlichen 90,7% sind die anderen Teste gleichsinnig negativ.

Ein Vorteil von KBR und HAT ist dagegen darin zu sehen, daB beide haufig ihren Maxi- malwert fruher als die IE erreichen. Auch kann envartet werden, darj KBR und HAT in vielen Fallen die bedrohliche Candida-Infektion fruher anzeigen, als die IE. Ausnahmen von dieser Regel werden jedoch ebenfalls beobachtet (Abb. 4-9).

Es zeigt sich, darj zwar eine statistisch signifikante,jedoch nicht sehr enge, Korrelation zwischen jeweils zwei Testen besteht. Dieser Mangel in der Korrelation kann moglichenveise darauf zuruckgefuhrt werden, darj die Bildung von komplementbindenden, agglutinieren- den und pracipitierenden Antikorpern an unterschiedliche Voraussetzungen (Invasion, oberflachliche Infektion, saprophytische Anwesenheit von Candida) gebunden ist. Anderer- seits konnte auch eine unterschiedliche Titerdynamik dazu fuhren, darj ein Test ein positives Ergebnis liefert, wahrend andere Teste die Infektion noch nicht oder nicht mehr anzeigen. Diese Frage konnte am vorliegenden Beobachtungsgut nicht geklart werden.

Die Konfigurationsfrequenzanalyse liefert weitere Anhaltspunkte fur die Beziehung zwischen den Testen. Durch mathematische Methoden ist die Bildung von ,,Typed’ oder ,,Syn- dromen” und ,,Anti-Typen” mit hoher Signifikanz moglich. Ob diese Klassifizierung eine Unterscheidung von viszeraler, oberflachlich infektioser und saprophytischer Candida- Besiedlung erlaubt, bedarf einer weiteren Untersuchung.

Es fallt jedoch auf, darj unter den ,,typisch” positiven Konfigurationen meistens drei oder vier positive Befunde anzutreffen sind; die ,,typisch” positive Konfiguration ,,--++” (40 Beobachtungen) enthat mindestens einen Fall mit kulturell gesicherter Fungamie. Dies stutzt die Vermutung, darj die Jypisch” positiven Konfigurationen vor allem richtig positive Ergebnisse enthalten.

,,Anti-Typische” Konfigurationen enthalten in der Regel (93 von 94) drei negative Befunde; sie kennzeichnen moglichenveise abortive Infektionen, das Initialstadium und das Ende einer Candida-Infektion, auf die im Verlauf der Erkrankung nur ein kleiner zeitlicher Anteil entfallt.

,,Zufallige” Konfigurationen enthalten keine positiven Befunde der IE mit somatischem Antigen und insgesamt nicht mehr als zwei positive Befunde je Konfiguration. Da pracipitierenden Antikorpern gegen somatisches Antigen ein spezifischer Hinweis auf eine viszerale Infektion zugewiesen wird (10,11,12), kann vermutet werden, darj zufallige Konfigurationen eine saprophytische Besiedelung oder eine oberflachliche Mykose anzeigen.

Diese hypothetische Zuordnung bedarfder Uberpriifung durch gleichzeitige mikrobiolo- gische und serologische Untersuchungen. Das vorliegende Beobachtungsgut ist nicht ge- eignet, diese Zuordnung weiter zu stutzen.

Die Ergebnisse der serologischen Candida-Diagnostik erscheinen somit als vielver- sprechend, jedoch auch als verwirrend und schwierig zu interpretieren. Die Moglichkeiten der Serodiagnostik werden, uber die methodischen Schwierigkeiten hinaus, haufig auch durch einen zu geringen Untersuchungsumfang und eine zu geringe Untersuchungshaufig- keit betrachtlich eingeschrankt!

Der Verdacht auf eine tiefe Candida-Mykose ist durch einen einzigen Test oder durch ver- schiedene Teste zu einem einzigen Zeitpunkt nicht zu beseitigen. Unter der Hypothese, darj bei der Suche nach einer tiefen Candida-Mykose typische Konfigurationen mit positiven Befunden vor allem richtig positive Ergebnisse enthalten, gibt Tabelle 21, die sich aus Tabel- le 20 ableitet, wichtige Hinweise bezuglich der Wertigkeit der Untersuchungen.



Wenn aus Kostengriinden der Untersuchungsumfang gering gehalten werden sol], kann bei der Routine-Uberwachung gefahrdeter Patienten ohne gezielten Hinweis aufeine viszerale Candida-Infektion am ehesten auf die KBR verzichtet werden. Es besteht kein Hin- weis dafur, dalj die KBRdie bedrohliche Candida-Infektion friiher anzeigt als der HAT, und der HAT hat deutlich gunstigere Kennwerte bei positivem Ergebnis (siehe Spalte 3 und 5 der Tabelle 21). Ein positiver HAT (71 Falle) geht in48 YO (34 Falle) mit mindestens zwei weiteren pathognomonischen Ergebnissen in den ubrigen Testen einher. Ein positiver HAT la& also in 48% der Falle eine typisch positive Konfiguratjon erwarten. Ein positives Ergebnis in der KBR (70 Falle) geht dagegen nur in 23 YO (16 Falle) mit einer typisch positiven Konfiguration einher.

Der negative HAT schlieljt jedoch (ebenso wie die negative KBR) eine typisch positive Konfiguration keineswegs vollig aus. Deshalb sollte bei der routinemaljigen Uberwachung gefahrdeter Patienten, zumindest bei den ersten Untersuchungen, der HATgemeinsam mit der IE gegen metabolisches Antigen durchgefuhrt werden, denn alle typisch positiven Kon- figurationen enthalten positive IE(met)-Befunde. Durch diese Kombination wird beriicksichtigt, dalj der HAT zwar haufig fruhzeitig seinen Maximalwert erreicht, aber auch typisch positive Konfigurationen mit negativem HAT (47 von 81,58%) beobachtet werden.

Der begriindete Verdacht auf eine viszerale Candida-Infektion erfordert am dringend- sten die Durchfuhrung der IE gegen somatisches Antigen. Bei positivem Ergebnis in diesem Test wurden in 92% der Falle typische Konfigurationen, d. h. nach obiger Hypothese richtig positive Ergebnisse erzielt und 96% der typischen Konfigurationen erfaljt. Eine Steigerung der Aussagekraft war durch die gemeinsame Durchfuhrung der IE(met) und IE(som) moglich. Waren diese Teste gemeinsam positiv (78 Falle), so wurde die Konfiguration stets als typisch positiv bewertet und weiterhin 96% der typisch positiven Konfigurationen erfaljt.

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Addresse: Prof. Dr. H. €? R. Seeliger, Hygiene- Institut, Josef-Schneider-Str. 2, Bau 17, D-8700 Wurzburg.


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Serodiagnostik der Candida-Infektionen/Serological Diagnosis of Candida Infections