Storia clinicaUna donna di 20 anni lamenta diarreasenza tracce di sangue da 1 anno conprogressivo peggioramento negli ulti-mi mesi, epigastralgie e meteorismo,senza calo ponderale. Agli esami dilaboratorio si riscontra una lieve ane-mia microcitica. L’esame endoscopicodel duodeno non mostra alterazioni dirilievo. Le biopsie duodenali evidenzia-no tuttavia la presenza di linfocitosi

intraepiteliale, senza atrofia dei villiintestinali né iperplasia delle cripte. LaFigura 1a mostra, a forte ingrandi-mento, un villo intestinale con marcatalinfocitosi intraepiteliale che può ancheessere evidenziata con analisi immu-noistochimiche specifiche per linfocitidella linea T (CD3; Figura 1b). A titolodi paragone la Figura 1c illustra unvillo duodenale normale.

Quali diagnosi differenziali sono da considerare:

1 Celiachia2 Gastrite da H. pylori3 Utilizzo di antiinfiammatori non steroidei4 Malattia di Chron5 Enteropatia di origine autoimmune

SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole

2779 GENNAIO 2014 TRIBUNA MEDICA TICINESE

PATOLOGIA IN PILLOLENr. 85

A. Meyer

Fig. 1a Fig. 1cFig. 1b

liale duodenale. Uno studio ha infattiosservato che in pazienti con infezionedal H. pylori può essere riscontratauna linfocitosi intraepiteliale fino nel44% delle biopsie duodenali. Questaosservazione è anche sostenuta dalnetto miglioramento o dalla totalescomparsa della linfocitosi dopo tera-pia per eradicazione. Tra le altre pato-logie infettive descritte nel contesto dilinfocitosi duodenale vi sono anche lagiardiasi, l’infezione daCryptosporidium, la disregolazionedella crescita batterica duodenale suipocloridria gastrica, la riduzione dellamotilità intestinale oppure altre infe-zioni enteriche.

Le malattie infiammatorie dell’intesti-no, come la malattia di Chron e la coli-te ulcerosa, possono essere associatead alterazioni duodenali che corri-spondono al grado di atrofia Marsh 1dei pazienti celiaci. In alcuni casi,come nella celiachia, le alterazioniistologiche precedono la fase attivadella malattia.

Numerosi farmaci possono causare unaumento dei linfociti intraepiteliali nelcolon ed è quindi intuibile che mecca-nismi analoghi possono avere lo stes-so effetto sulla mucosa del piccolo

intestino. Tra questi, citiamo in parti-colare gli antiflogistici non steroidei.Uno studio ha infatti osservato nel14% dei pazienti in trattamento conquesti farmaci un’alterazione dellamucosa duodenale corrispondenteall’atrofia Marsh 1 dei pazienti conceliachia. È interessante notare chetra gli altri farmaci considerati capacidi indurre una linfocitosi intraepitelia-le del duodeno vi siano anche gli ini-bitori della pompa protonica; que-st’associazione, con l’aumentataattenzione del patologo nella letturadelle biopsie duodenali, potrebbespiegare il sensibile aumento di casicon linfocitosi intraepiteliale riscon-trato negli ultimi anni in tutti i paesiindustrializzati.

Le patologie autoimmuni descritte inletteratura associate a linfocitosiintraepiteliale duodenale senza atro-fia dei villi intestinali, sono la tiroiditedi Hashimoto, la malattia di Grave,l’artrite reumatoide, la psoriasi, lasclerosi multipla, il diabete mellito, illupus sistemico e l’ipogammaglobuli-nemia di tipo IgA.

A fronte dell’ampia diagnosi differen-ziale della linfocitosi intraepitelialeduodenale è quindi importante, come

Diagnosi differenziale Tutte le risposte sono corrette

CommentoLa linfocitosi intraepiteliale duodenalesenza atrofia dei villi intestinali è un’al-terazione frequente che si riscontra in1-3% delle biopsie. Si tratta di unaumento significativo dei linfocitiintraepiteliali che normalmente nonsuperano il numero di 20-40 per 100cellule epiteliali. Viene considerata unarisposta del sistema immunitario inte-stinale quando stimolato da un antige-ne esterno o endogeno, oppure da unprocesso autoimmune. La linfocitosiintraepiteliale può quindi essere laprima manifestazione di varie malattie.

Nel contesto di una celiachia, la linfoci-tosi intraepiteliale corrisponde allo sta-dio I di atrofia secondo la classificazio-ne di Marsh (Tabella 1). Tuttavia, inpresenza di questa alterazione, solo il9-40% dei pazienti, a seconda deglistudi, soffre di una incipiente celiachia.Per una valutazione conclusiva, ilgastroenterologo oppure il medicocurante deve quindi integrare i repertianatomo-patologici con il quadro clini-co e gli esami di laboratorio. In questocontesto è utile considerare le possibilidiagnosi differenziali correlate con lalinfocitosi intraepiteliale duodenale e laloro frequenza nella popolazione(Tabella 2). Tra le diagnosi differenzia-li citiamo la sprue tropicale, la sindro-me dovuta a disregolazione della cre-scita batterica nel duodeno (bacterialovergrowth syndrome), un danno dafarmaci, la presenza di malattie infiam-matorie dell’intestino, condizioni auto-immuni, infezioni (tra le quali la piùfrequente è la gastrite da Helicobacter)e la sindrome del colon irritabile. Siricordi, tuttavia, che in molti casi nonviene identificata alcuna causa di linfo-citosi intraepiteliale.

La gastrite da Helicobacter pylori èuna delle patologie maggiormenteassociate con la linfocitosi intraepite-

SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole

TRIBUNA MEDICA TICINESE 79 GENNAIO 201428

Tab. 1: Classificazione Marsh. Il valore originale del numero di linfociti ancora normali nella musco-sa duodenale (40%) è stato progressivamente modificato nel corso degli ultimi anni. Oggi,si ritiene che il valore soglia tra normale e patologico si situi tra i 20 ed i 30 linfociti per 100cellule epiteliali, a dipendenza dello spessore delle sezioni istologiche analizzate e dall’utiliz-zo ti tecniche immunoistochimiche che meglio evidenziano i linfociti.

MARSH Criteri istologici

0 Mucosa normale

1 Aumento del numero dei linfociti intraepiteliali (> 40%)

2 Iperplasia delle cripte

3 (a-c) Da parziale a totale atrofia dei villi intestinali

4 Ipoplasia dell’architettura

sottolineato sopra, integrare i risultatidella valutazione istologica delle biop-sie duodenali con il quadro clinico, gliesami di laboratorio e gli esami stru-mentali. Nel caso della celiachia, adesempio, i test sierologici con ildosaggio degli anticorpi antigliadina,antitransglutaminasi e antiendomisioè un complemento necessario per ladiagnosi, sebbene la biopsia del pic-colo intestino rimanga il gold stan-dard. In questo contesto è bene ricor-dare che la distribuzione della severi-tà delle alterazioni istologiche del pic-colo intestino in pazienti con celiachiapuò essere eterogenea e restare con-finata alla regione pilorica, al duode-no oppure al digiuno comportandoquindi valutazioni discordanti aseconda della sede della biopsia.In conclusione, la presenza di linfoci-tosi intraepiteliale duodenale senza

atrofia dei villi intestinali ha elevatasensibilità ma scarsa specificità per ladiagnosi di celiachia.L’attenta anamnesi, l’inquadramentoclinico, gli esami di laboratorio, e lacorretta trasmissione di essenzialiinformazioni cliniche su trattamenti incorso (es. terapie eradicanti perHelicobacter pylori o una dieta priva diglutine), contribuiscono fortementealla corretta interpretazione del qua-dro istologico da parte dell’anatomo-patologo.

Dr. med. Alexandra MeyerIstituto cantonale di patologia6601 Locarno

Bibliografia a richiestaalexandra.meyer@ti.ch

SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole

2979 GENNAIO 2014 TRIBUNA MEDICA TICINESE

Tab. 2: Studi clinico-patologici di pazienti con alterazione di tipo Marsh 1 della mucosa duodenale

Patologie associate Studio

Kakar et al, 2003, Mahadeva et al, 2002, Hammer et al, 2010,n. (%), n = 43 n. (%), n = 14 n. (%), n = 100

Celiachia 4 (9) 3 (21) 18 (18)

Sprue tropicale 1 (2) 0 (0) 1 (1)

Gastrite da H. pylori 0 (0) 0 (0) 6 (6)

Disregolazione 2 (5) 0 (0) 3 (3)rescita batterica

Trattamento/abuso di AINS 6 (14) 0 (0) 8 (8)

Infiammazione cronica 5 (12) 0 (0) 8 (8)dell’intestino, in particolare malattia di Crohn

Malattie autoimmuni 6 (14) 0 (0) 6 (6)

Infezioni 0 (0) 0 (0) 0 (0)

Origine sconosciuta 3 (7) 3 (21) 26 (26)

Sindrome del colon irritabile 4 (9) 2 (14) 20 (20)

Altro 12 (28) 6 (43) 4 (4)