Si pes UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

“CONTROL DE CALIDAD DE MOXIFLOXACINO DE

400mg/TABLETA REALIZADO EN EL LABORATORIO DE

CONTROL DE CALIDAD HYPATIA S.A.”

INFORME DE INTERNADO REALIZADO EN EL AREA DE

INDUSTRIA FARMACEUTICA

PARA OPTAR EL

TITULO

DE QUIMICO FARMACEUTICO

AUTOR:

Br. IVÁN MARTÍN MORI ZUTA

ASESOR:

Mg. SEGUNDO MANUEL MIRANDA LEYVA

TRUJILLO-PERÚ

2010

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación

Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/

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PRESENTACIÓN

SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO:

En cumplimiento con las normas establecidas en el reglamento de Grados y Títulos de

la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a

su elevado criterio profesional, el Informe de prácticas pre-profesionales intitulado:

“CONTROL DE CALIDAD DE MOXIFLOXACINO DE 400 mg/TABLETA

REALIZADO EN EL LABORATORIO DE CONTRO DE CALIDAD HYPATIA

S.A.”

Para su evaluación, con la finalidad de que se me permita optar el titulo de Químico

Farmacéutico.

Manifiesto mi más sincero reconocimiento y agradecimiento a todos los docentes, mis

maestros, que han contribuido con cada una de sus enseñanzas y experiencias a mi

formación profesional.

Trujillo, 06 de Setiembre del 2010.

Mori Zuta, Iván Martín



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Dedicatorias



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Gracias a Nuestro Señor, por toda

la ayuda y bendición que nos

brinda, por ser la luz que guía

nuestras vidas, encaminándonos

siempre hacia el logro de nuestras

metas, por ser el amigo que

siempre comprende y que nunca

falla

Con mucho cariño

principalmente a mis

padres que me dieron la

vida y han estado

apoyándome

incondicionalmente en

todo momento.



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Agradecimientos



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A nuestra Facultad de Farmacia

y Bioquímica de la Universidad

Nacional de Trujillo y aL centro

de control de calidad HYPATIA

S.A. por su responsabilidad y

alto nivel académico brindado

para mi formación

A nuestros profesores de la

universidad, a los tutores y amigos

que encontré durante mi internado,

que me permitieron enriquecer mi

conocimiento y experiencia laboral en

el área de control de calidad y que

siempre me apoyaron durante el

desarrollo del mismo.



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JURADO DICTAMINADOR

PRESIDENTE : Dr. PEDRO ALVA PLASENCIA.

MIEMBRO : Mg. SEGUNDO MANUEL MIRANDA LEYVA

MIEMBRO : Mg. FRANCISCO SAAVEDRA SUAREZ.



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ÍNDICE

Página

RESUMEN

i

ABSTRACT

ii

I.- INTRODUCCIÓN

1

II.- MATERIAL Y MÉTODO

6

III.- RESULTADOS

19

IV.- DISCUSIÓN

22

V.- CONCLUSIONES

26

VI.- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

27

VII.- ANEXOS

31



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RESUMEN

El presente informe detalla el método de análisis para el producto terminado de

Moxifloxacino tabletas, medicamento utilizado para el tratamiento de La tuberculosis

multidrogorresistente en nuestro sistema de salud.

Los análisis se realizaron en el laboratorio de control de calidad HYPATIA S.A.

acreditado a nivel nacional por el Instituto Nacional de Salud. Los análisis se realizaron

teniendo como referencia a la metodología interna del fabricante, el cual es un método

validado por el mismo como también a normas oficiales como la farmacopea

Estadounidense y a la Farmacopea Británica. Los análisis realizados fueron: aspecto,

peso promedio, disolución, identificación, contenido y uniformidad de contenido, en los

cuales se obtuvieron resultados de conformidad de los mismos por lo que se concluye

que este producto cumple con los requisitos de calidad y se encuentra apto para su

utilización en el tratamiento de la tuberculosis multidrogorresistente en nuestro país.

Palabras claves: Moxifloxacino, control de calidad, tuberculosis multidrogorresistente



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ABSTRACT

This report details the method of analysis for the finished product of Moxifloxacin

tablets, medicine used to treat multidrug TB in our health system.

Analyses were performed in the laboratory quality control Hypatia SA nationally

accredited by the National Institute of Health. Analyses were performed with the

reference to the manufacturer's internal methodology, which is a validated method for

the same official standards as well as the U.S. Pharmacopoeia and British

Pharmacopoeia. Analyses performed were: appearance, average weight, identification,

content and content uniformity, in which results were obtained under the same so it is

concluded that this product meets the quality requirements and are suitable for use in

the treatment of multidrug tuberculosis in our country.

Keywords: Moxifloxacin, quality control, TB multidrug



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I.- INTRODUCCIÓN

La Industria farmacéutica debe trabajar según recomendaciones de Buenas

Prácticas de Fabricación y Control puesto que la calidad de un producto de interés

farmacéutico puede ser generalmente definida como la suma de un conjunto de

variables preestablecidas susceptibles de ser medidas y sobre las que se puede ejercer

control. El control de calidad abarca tanto la filosofía como la metodología que son

propias del control de dichas variables. El moderno Control de Calidad de

Medicamentos tiene un fuerte componente analítico instrumental que el alumno y / o

analista debe conocer y manejar2, 3.

El gobierno, normalmente a través de la autoridad reguladora de medicamentos,

establece y mantiene un laboratorio de control farmacéutico para efectuar los análisis y

ensayos requeridos para asegurar que los ingredientes farmacéuticos activos, excipientes

y productos farmacéuticos cumplan con sus especificaciones de calidad. A través del

proceso de autorización de comercialización, el laboratorio trabaja estrechamente

relacionado con la autoridad nacional reguladora de medicamentos. La revisión de los

métodos de ensayo para medicamentos recientemente registrados juega un importante

rol para asegurar su adecuación al control de calidad y seguridad y requiere de un

esfuerzo mayor, ya que también deben ser efectuados los análisis rutinarios de

productos farmacéuticos. Algunos países mantienen grandes establecimientos llamados

“centros de control de medicamentos” o “institutos de control de medicamentos”2.

Por su función, los productos de interés farmacéutico son un bien preciado cuya

calidad está conformada por parámetros tales que aseguran su identidad o autenticidad,

potencia, seguridad y efectividad, por lo cual esa calidad debe ser establecida,



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mantenida, controlada y verificada en diversas etapas de la elaboración de dichos

productos1,5.

El control de calidad es uno de los elementos del proceso general de garantía de

calidad (GC) y consiste en analizar muestras de todos los productos farmacéuticos para

comprobar que cumplen determinadas normas. El objetivo de analizar los

medicamentos en un laboratorio autorizado es verificar el cumplimento continuo de los

requisitos y especificaciones del fabricante1, 4.

Para el control de productos farmacéuticos existen diversas técnicas así como

también instrumentos modernos y entre los métodos más comúnmente usadas tenemos

la cromatografía de gases, cromatografía de líquidos de alto rendimiento,

espectrofotometría UV-Vis, espectroscopia infrarroja, espectrofotometría atómica, etc.1

De las incumbencias y el perfil profesional del Farmacéutico, se desprende que

el mismo es un profesional experto en el desarrollo, elaboración, manejo, información, y

control de productos para la preservación, mantenimiento y restauración de la salud. Por

lo tanto, la formación profesional tiene que incluir estas actividades.

La red Oficial de Laboratorios de control de Calidad de Productos

Farmacéuticos y afines del sector Salud, está integrado por los laboratorios oficiales

acreditados y/o autorizados por el Instituto Nacional de Salud (INS), organismo Público

Descentralizado del Sector de Salud. Estos son acreditados y autorizados para ejecutar

análisis, emitir informes de ensayo y certificados de análisis, Además cumplen con los

requisitos de calidad de las normas ISO (Organismo Internacional de para la

Estandarización), requisitos para la competencia de Laboratorios de Ensayo y



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Calibración: Norma Técnica Peruana (NTP) – ISO/IEC 17025, así como la evaluación

de suficiencia técnica para acreditación / re acreditación de laboratorios de la red6,7.

HYPATIA S.A. es un laboratorio de Análisis Farmacéutico que se dedica a la

realización de ensayos sobre materias primas, medicamentos, reactivos de diagnóstico,

productos médicos, cosméticos, plaguicidas y productos industriales en general, según

normas de Farmacopeas y técnicas validadas propias de laboratorio. Actualmente es

miembro acreditado de la red de laboratorios para el control de productos

farmacéuticos del sector salud.

HYPATIA S.A. realiza los análisis del control de calidad, empleando equipos de

última generación, calibrados y certificados, ubicados en ambientes controlados, usando

patrones de referencia como los estándares de la farmacopea de los Estados Unidos,

cepas de referencia ATCC y cepas de referencia de animales de experimentación, así

como materiales de referencia trazables a patrones nacionales e internacional.

Los analistas miembros de este centro de control debemos siempre plantear un

análisis de tal manera que garantice que un producto farmacéutico está libre de

impurezas, sea física y químicamente estable, contenga cuali-cuantitativamente los

ingredientes activos declarados en la etiqueta, proporcione la liberación óptima de los

mismos cuando el producto sea utilizado como corresponde hasta su fecha de

vencimiento, y que en esas condiciones sea seguro, potente y eficaz3.

Las tabletas son formas farmacéuticas sólidas de dosificación unitaria, obtenidas

por compresión mecánica de granulados o de mezclas de polvos con uno o varios

principios activos, con la adición, en la mayoría de los casos, de diversos excipientes.



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Entre los diversos medicamentos que se analizan y se licitan para el sector salud

tenemos el MOXIFLOXACINO (tableta) que es un antibacteriano de amplio espectro

que fue aprobado en 1999 para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio en

adultos, pertenece al grupo farmacoterapéutico de las quinolonas y se caracteriza porque

tiene un grupo metoxi en la posición 8 y un anillo fusionado a la pirrolidona

diazabiciclo en la posición 7 que aumenta la acción contra los microorganismos gram

positivos. Moxifloxacino posee actividad in vitro frente a un amplio espectro de

microorganismos patógenos gram positivos y gram negativos, la acción bactericida de

Moxifloxacino resulta de la inhibición de ambos tipos de topoisomerasas II (ADN

girasa y topoisomerasa IV) necesarias para la replicación, transcripción y reparación del

ADN bacteriano. Al parecer la porción C8-metoxi contribuye a favorecer la actividad y

a reducir la selección de mutantes resistentes de las bacterias Gram positivas, en

comparación con la mitad C8-H. La presencia masiva del sustituyente bicicloamina en

la posición C7 impide el eflujo activo, asociado a los genes norA o pmrA observados en

determinadas bacterias Gram positivas. Las investigaciones farmacodinámicas

demostraron que Moxifloxacino presenta una actividad bactericida dependiente de la

concentración15, 16.

Muchos estudios in vitro y en animales han demostrado su potente actividad

frente a Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). El medicamento ha sido elegido

por la Comisión sobre el Desarrollo Sostenible de las Naciones Unidas y la Alianza

Global para el desarrollo de Medicamentos contra la Tuberculosis para el estudio anti-

TB-Fase II y ensayos clínicos de fase III que se encuentran en curso. Existen diversos

estudios observacionales que muestran que las fluoroquinolonas son efectivas en el

tratamiento de Tuberculosis Multidrogo resistente17, 18.



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Como parte de mi formación profesional he realizado mis prácticas pre-

profesionales en HYPATIA S.A., participando como analista en la ejecución de los

diferentes análisis que requiere el control de calidad de los medicamentos en sus

distintas formas farmacéuticas. En este contexto y como una forma de de contribuir a la

difusión del trabajo especializado, en el presente informe se describe, reporta y discute

los ensayos realizados al medicamento Moxifloxacino 400 mg/tableta, como parte de

su control de calidad.

Es pertinente decir que los tres lotes analizados de Moxifloxacino de 400 mg/

tabletas cumplen con la especificación técnica de su protocolo de análisis y la técnica

propia del laboratorio fabricante.



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II.- MATERIAL Y MÉTODO

1. MATERIALES

1.1 Material de Estudio:

100 tabletas de MOXIFLOXACINO de 400 mg de cada lote

analizado:

Lote A: BXFH8V1

Lote B: BXFAVE2

Lote C:BXFB0D1D

1.2 Material de Laboratorio:

Material de Vidrio y Otros

El de uso común en el laboratorio.

Equipos de Laboratorio

Balanza Analítica Marca Sartorius Modelo: 402S

Balanza Analítica Marca Mettler Toledo

Bomba de Vacío Marca General Eletric Modelo: 5KH33DM68

Cromatógrafo HPLC SERIE 1100

Disolutor Marca: EUREKA. Modelo: 705 DS

Potenciómetro Thermo Orion

Sonicador Ultrasonido Marca: BRANSON. Modelo: 3510

Ultrapurificador de agua Sartorius



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1.3 Reactivos

Acetonitrilo grado HPLC JT BAKER

Acido clorhídrico 37% JT BAKER

Acido fosfórico 98% JT BAKER

Agua ultrapura

Potasio dihidrogeno fosfato grado reactivo JT BAKER

Metanol grado HPLC JT BAKER

Sulfato hidrogeno tetrabutil amonio grado reactivo

Estándares de trabajo:

Moxifloxacino Clorhidrato Estándar 96% tal cual lote: r-1004-01f

BAYz - 7906 lote: R-1009-01F

6,8 -Dimetoxy-Verdindung Zu moxifloxacin lote: 502-1004-03B

8-Ethoxu-Verbindung Zu Moxifloxacin 503-1004-03D

6-Methoxy-8-Fluor-Verb-Zu Moxifloxacin lote: 503-1004-04D



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2. MÉTODOS:

2.1.Determinación de aspecto:

Se realizó por inspección visual simple con luz ambiental y sobre un fondo

blanco.

2.2.Determinación del peso promedio:

Se determinó el peso individual de 20 tabletas con ayuda de una balanza

analítica y se determinó el peso promedio de la tableta.

2.3.Identificación:

Se obtiene según el ensayo de valoración:

El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la solución de

ensayo se corresponde con el del pico principal en el cromatograma de la

solución estándar de Moxifloxacino.

2.4.Determinación del contenido

2.4.1. Preparación de reactivos:

Solución diluyente:

Medir 1 mL de acido fosfórico y diluir a volumen con agua en una fiola

de 1000 mL

Fase Móvil:

Solución A: Se pesó y transfirió 1.0005 g de fosfato monobásico de

potasio y 3.3954 g (equivalente a 10 mmol) de hidrogeno sulfato de

tetrabutil amonio a una fiola de de 1000 mL y se adicionó 900 mL de

agua y se disolvió con ayuda de un sonicador, se ajustó el pH de la



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solución a 2.50 con acido fosfórico y luego se enrasó a volumen con

agua ultrapura.

Solución B: Acetonitrilo grado HPLC

Para la preparación de la Fase Móvil se mezclaron 90 volúmenes de la

solución A con 10 volúmenes de la solución B y se filtró con membrana

de 0.45 µm de diámetro de poro.

2.4.2. Preparación de Estándares:

Estándar I (50%): se pesó y transfirió 27.35 mg de estándar de

Moxifloxacino clorhidrato a una fiola de 50 mL se sonicó por 10

minutos, luego se dejo enfriar y se diluyó a volumen con solución

diluyente, de esta solución se midió y transfirió 5 mL a una fiola de 25

mL y aforó con solución diluyente.

Estándar II (100%): se pesó y transfirió 55.63 mg de estándar de


minutos, luego se dejó enfriar y se diluyó a volumen con solución



Estándar III (150%): se pesó y transfirió 82.42 mg de estándar de







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Estándar de aptitud del sistema: para la verificación de la aptitud del

sistema cromatográfico, se preparan soluciones estándares con los

sustancias listadas en el siguiente cuadro:

Estándar Peso medido

BAZY 7906 5.30 mg

6,8 DIMETOXI

CLORHIDRATO

6.39 mg

6-METOXI-8-FLUOR 5.53 mg

8-ETOXI CLORHIDRATO 5.91 mg

Se transfirió cada estándar por separado en fiola de 250 mL y se aforó

con solución diluyente, luego se transfirió 1 mL de cada solución a una

fiola de 25 mL y se adicionó 5 mL de la solución estándar II luego se

aforó con la solución diluyente.

Cada una de las soluciones estándares preparadas y solución de aptitud

se filtraron con membrana de 0.45 µm de diámetro de poro.

2.4.3. Preparación de solución de ensayo:

Se transfirió 5 tabletas a una fiola de 500 mL y se adicionó 300 mL de

solución diluyente y se sonicó durante 25 minutos luego se dejó

temperar y se aforó con la solución diluyente, se filtro 25 mL y se midió

y transfirió 5 mL de esta solución a una fiola de 100 mL y se aforó con

diluyente y se filtró con membrana de 0.45 µm de diámetro de poro.

Se preparó la muestra por duplicado



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2.4.4. Condiciones cromatográficas:

Columna: C-18 de 25 cm , 4.6 mm x 5 µm

Longitud de onda: 293 nm

Volumen de inyección: 10 µL

Flujo cromatográfico: 1.5 ml/minuto

Temperatura del horno de columna: 25 ºC

Tiempo de corrida: 15 minutos

Resolución: no menor de 1.5 entre los picos cromatográficos de

Moxifloxacino y el compuesto BAYz

Desviación estándar relativa entre inyecciones repetidas no

mayor de 2.0%

Se realizó la siguiente secuencia de inyecciones:

Blanco (solución diluyente)

STD I 3 inyecciones

STD II 6 inyecciones

STD III 3 inyecciones

Muestras: 3 inyecciones

Solución de aptitud del sistema: 2 inyecciones



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2.4.5. Cálculos:

Se graficó una curva de calibración con los promedios de las respuestas de

las áreas obtenidas de las soluciones estándares vs concentración

(mg/mL), obteniéndose de esta la ecuación de la recta y con ella se

interpolo las áreas obtenidas con las soluciones de ensayo y se determinó el

contenido de Moxifloxacino por tableta de cada lote con la siguiente

fórmula:

F(x) = mX + b

Donde F(x): respuestas de las áreas obtenidas

X: concentración en mg/mL de cada una de las soluciones

De la cual se deriva la siguiente ecuación:

mg Moxifloxacino/tableta =𝐴𝑟𝑒𝑎 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎 + 𝑏

𝑚𝑥

10000

5𝑥0.9167

2.5. Ensayo de Disolución:

2.5.1. Preparación de reactivos:

Medio de disolución:

Se midió 60 mL de acido clorhídrico al 37% y adicionó agua ultrapura

csp/ 7 litros.



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Fase Móvil:

Solución A: Se pesó y transfirió 1.0 g de fosfato monobásico de potasio

y 3.3954 g (equivalente a 10 mmol) de hidrogeno sulfato de tetrabutil

amonio a una fiola de de 1000 mL y se adiciono 900 mL de agua, se

ajusto el pH de la solución a 2.50 con acido fosfórico y luego se enrasó a

volumen con agua ultrapura.

Solución B: Acetonitrilo grado HPLC

Para la preparación de la Fase Móvil se mezclaron 90 volúmenes de la

solución A con 10 volúmenes de la solución B y filtrar con membrana

de 0.45 µm de diámetro de poro.

2.5.2. Preparación de Estándares:

Estándar I (50%): se pesó y transfirió 50.09 mg de estándar de




mL y se aforó con solución diluyente.

Estándar II (100%): se pesó y transfirió 100.60 mg de estándar de


minutos, luego se dejo enfriar y se diluyó a volumen con solución


mL y se aforó con solución diluyente.

Cada una de las soluciones estándares preparadas se filtraron por

membrana de 0.45 µm de diámetro de poro.



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2.5.3. Procedimiento y preparación de las muestras:

Medio: HCl 0.1N, 900 mL

Tiempo: 30 minutos

Temperatura: 37.0 ºC

Aparato: 2 ( paletas) , 50 revoluciones por minuto

Se colocó una tableta en cada uno de los vasos de disolución cargados

previamente con el volumen especificado del medio de disolución y

temperados previamente a 37 ºC y se puso en marcha el equipo,

cumplido el tiempo de disolución se muestreó 25 mL de cada uno de

los vasos, y se filtraron con membrana de 0.45 um (utilizar el filtrado

como muestras).

2.5.4. Condiciones cromatográficas:

Columna: C-18 de 25 cm , 4.6 mm x 5 um

Longitud de onda: 390 nm

Volumen de inyección: 10 uL

Flujo cromatográfico: 1.5 ml/minuto

Temperatura del horno de columna: 25 ºC

Tiempo de corrida:

Resolución: no menor de 1.5

Desviación estándar relativa entre inyecciones repetidas no

mayor de 2.0%

Se realizó la siguiente secuencia de inyecciones:

Blanco (solución diluyente)

STD I 6 inyecciones



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STD II 6 inyecciones

Muestras: 1inyección

2.5.5. Cálculos:

Se graficó una curva de calibración con los promedios de las respuestas de

las áreas obtenidas de las soluciones estándares vs concentración

(mg/mL), obteniéndose de esta la ecuación de la recta y con ella se

interpoló las áreas obtenidas con las muestras de la disolución y se

determinó el % de Moxifloxacino disuelto por cada tableta con la siguiente

fórmula:

F(x) = mX + b

Donde F(x): respuestas de las áreas obtenidas

X: concentración en mg/mL de cada una de las soluciones

De la cual se deriva la siguiente ecuación:

%DISUELTO =𝐴𝑟𝑒𝑎 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎 + 𝑏

𝑚 𝑥 𝐶𝑂𝑁𝑇𝐸𝑁𝐼𝐷𝑂 𝐷𝐸𝐶𝐿𝐴𝑅𝐴𝐷𝑂 𝑥 900 𝑥 0.9167𝑥100

2.6. Determinación de la uniformidad del contenido

Se realizó según los criterios de aceptación y metodóloga de análisis de la

Farmacopea americana (USP 32: <905> “Uniformidad de Unidades de

Dosificación” adaptándose a la metodología de Uniformidad por Variación de

Peso”, siguiendo los criterios de la siguiente tabla:



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Aplicación de uniformidad de contenido (CU) y variación de peso (WV)

Forma de dosificación Tipo Subtipo Dosis y Razón de sustancia

medicamentosa

25 mg &

25%

<25 mg or

<25%

Tabletas Sin cubierta WV CU

Con cubierta Película WV CU

Otros CU CU

Capsulas Dura WV CU

Blanda Suspensión,

emulsión, o

gel

CU CU

Solución WV WV

Sólidos en contenedores de una

sola unidad

mono

componente

WV WV

Multi

componentes

Solución

liofilizado en

el envase

final

WV WV

Otros CU CU

Suspensión, emulsión o gel para

uso sistémico solamente,

envasados en recipientes de una

sola unidad

CU CU

Soluciones para la inhalación

envasado en ampollas de vidrio

o de plástico y utilizados para su

uso en nebulizadores, soluciones

orales y empacados en envases

de dosis unitarias y en cápsulas

blandas

WV WV

Inhalaciones (que no sean

soluciones para inhalación

envasado en ampollas de vidrio

o de plástico y utilizados para su

uso en nebulizadores) envasados

en unidades de dosificación

pre4surizados.

CU CU

Sistemas transdérmicos CU CU

Supositorios CU CU

Otros



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VARIACIÓN DE PESO

Este proceso se realizó con los resultados y pesos obtenidos del análisis del

análisis del peso promedio de las muestras. El resultado del ensayo de contenido,

se obtiene como se indicó anteriormente y se designó como un resultado,

expresado en % de la cantidad declarada.

Para la terminación del contenido por tableta se realizó es siguiente cálculo

% delo declarado =𝑃𝐸𝑆𝑂 𝐷𝐸 𝐿𝐴 𝑇𝐴𝐵𝐿𝐸𝑇𝐴 𝑋 𝐶𝐴𝑁𝑇𝐼𝐷𝐴𝐷 𝐸𝑁𝐶𝑂𝑇𝑅𝐴𝐷𝐴

𝑃𝐸𝑆𝑂 𝑃𝑅𝑂𝑀𝐸𝐷𝐼𝑂 𝑥 𝐶𝐴𝑁𝑇𝐼𝐷𝐴𝐷 𝐷𝐸𝐶𝐿𝐴𝑅𝐴𝐷𝐴+ 100

CRITERIOS

Se aplicó los siguientes criterios,

Los requisitos de uniformidad de dosis se cumplen si el valor de la aceptación de

las 10 primeras unidades de dosis es menor o igual a L1%. Si el valor de

aceptación es mayor que L1%, pruebe con 20 unidades adicionales, y calcular el

valor de aceptación. Los requisitos se cumplen si el valor de la aceptación

definitiva de las 30 unidades de dosis es menor o igual a L1%, y el contenido

individual de cualquier unidad de dosis es menor de [1 (0.01) (L2)] M ni mayor

de [1 + (0.01) (L2)] M como se especifica en el cálculo del valor de aceptación.

Los valores de L1 y L2 es de 15,0 es 25,0 respectivamente.

Según los resultados obtenidos en los ensayos de contenido de aplicó la

siguiente fórmula para determinar el AV en cada lote:



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Caso 1 de la farmacopea:

Cuando T ≤101.5 y T es el promedio de los límites de las especificaciones del

contenido (100%), se ajustó a las siguientes condiciones:

Si 98.5% ≤ X ≤101.5%, M = X

(AV = ks)

Si X <98.5%,

M = 98.5%

(AV = 98.5 – X + ks)

Si X >101.5%,

M = 101.5%

(AV = X – 101.5 + ks)

Valor de K: 2.4 (para el cálculo con 10 unidades)

S: desviación estándar



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III. RESULTADOS

Los resultados se presentan en los cuadros 1 al 6. El cuadro 1 corresponde al

ensayo de aspecto, el cuadro 2 corresponde al ensayo de peso promedio, el

cuadro 3 corresponde al ensayo de identificación, El cuadro 4 corresponde al

ensayo de disolución, El cuadro 5 corresponde al ensayo de contenido y el

cuadro 6 corresponde al ensayo de uniformidad.

Cuadro Nº 1: Resultados del ensayo de aspecto realizado en los tres lotes de

Moxifloxacino 400 mg / tableta:

Inspección Especificación Resultados

Lote A Lote B Lote C

Formulación Tableta recubierta Cumple Cumple Cumple

Forma Oblonga Cumple Cumple Cumple

Color Rojo mate Cumple Cumple Cumple

Cuadro Nº 2: Peso promedio obtenido en los tres lotes analizados de


:

Ensayo Especificación Lote A Lote B Lote C

Peso promedio 659 – 735 mg 701 mg 692 mg 712 mg

Pesos

individuales:

659 – 735 mg

Max: 661 mg

Min:728 mg

Max:672 mg

Min:721 mg

Max: 662 mg

Min:733 mg



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Cuadro Nº 3: Resultados del ensayo identificación en los tres lotes analizados de


Ensayo Especificación Lote A Lote B Lote C

Identificación

Debe cumplir

TR del estándar:

20.82 min

Cumple

TR de la MP:

20.82 min

Cumple

TR de la MP:

20.82 min

Cumple

TR de la MP:

20.82 min

Cuadro Nº 4: Resultados obtenidos en el ensayo de disolución en los tres lotes

analizados de Moxifloxacino 400 mg / tableta:

Ensayo Especificación Lote A (%) Lote B (%) Lote C (%)

Disolución:

Mínimo 85%

M1:96

M2:96

M3:95

M4:89

M5:91

M6:96

M1:88

M2:98

M3:102

M4:98

M5:96

M6:92

M1:92

M2:95

M3:96

M4:93

M5:98

M6:93



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Cuadro Nº 5: Resultados del ensayo de contenido realizado en los tres lotes

analizados de Moxifloxacino 400 mg / tableta:

:

Ensayo: Especificación Lote A Lote B Lote C

Contenido:

380 – 420

mg/tableta

397mg/ tableta 398mg/tableta 396mg/ tableta

Cuadro 6: Resultados del ensayo de uniformidad por variación de peso en los tres

lotes analizados de Moxifloxacino 400 mg / tableta:

Ensayo: Especificación Lote A Lote B Lote C

Uniformidad: L1 (AV ≤ 15%) 6.5 6.0 6.0



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IV.- DISCUSION

Los ensayos y pruebas para tabletas incluyen la evaluación de propiedades

físicas y químicas; biodisponibilidad y eficacia. En conjunto, estos resultados describen

la calidad total (perfil de estabilidad) de cualquier formulación dada según el método de

manufactura y condiciones de almacenamiento. El perfil de estabilidad puede cambiar y

por tanto se beben realizar todas estas pruebas y ensayos.

Se realizó la evaluación de la conformidad de los resultados de los ensayos

correspondientes a cada análisis de a acuerdo a las especificación técnica descrita para

el producto, siguiendo la técnica propia del laboratorio, según lo indicado en el

protocolo de análisis del producto.

En el cuadro 1 de resultados se muestra que para el ensayo de aspecto los tres

lotes analizados cumplen y están conforme según las especificaciones del laboratorio lo

cual indica el buen estado de conservación de este medicamento.

La primera etapa del control de calidad de un medicamento esta dado por el

control de las características físicas del mismo, esta etapa es importante porque sirve

para detectar si existe alguna alteración en las características físicas como olor, color,

forma, etc. Que puedan constituir signos de inestabilidad y alteración de la calidad de

los productos farmacéuticos19,21.

El color se utiliza como una forma de identificación y facilita la aceptación por

parte del paciente. Por tanto el color debe ser uniforme (no deben haber motas, grietas,

microcrateres, partículas reflectoras y polvo suelto sobre la superficie de la tableta) de

lote a lote, especialmente en las tabletas recubiertas. El paciente y los distribuidores



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asocian el moteado como un acabado no estético y como falta de uniformidad de

contenido18.

El cuadro 2 muestra los resultados del ensayo de peso promedio para los tres

lotes analizados y están conformes según las especificaciones del laboratorio, además el

peso de ninguna unidad analizada se encuentra fuera del rango que establece el

protocolo de análisis. Los resultados de la desviación de los pesos individuales en los

tres lotes se encuentran dentro de un margen de +/- 5% del valor de su peso promedio, y

este es un valor que coincide con las especificaciones de la variación de masa para

tabletas con un peso mayor a los 250 mg según lo que se establece en las farmacopeas.

La prueba de variación de peso es buena para hallar la uniformidad de dosis si el

contenido del fármaco dentro de las tabletas comprende del 50 -100% del peso de la

tableta. La variación de peso se debe a problemas de granulación y mecánicos20,21.

En el cuadro 3 se muestra los resultados del ensayo de identificación por HPLC

para los tres lotes analizados y están conforme según las especificaciones del

laboratorio ya que los tres lotes presentan un tiempo de retención para el pico principal

en sus respectivos cromatográmas que corresponden al del pico principal obtenido con

la solución estándar Moxifloxacino los cuales fueron en promedio 8.2 minutos.

La identificación de compuestos de HPLC es la parte crucial de cualquier

análisis HPLC. Para identificar el compuesto de HPLC primero debe ser seleccionado

un detector. Una vez que el detector se seleccione y se fije a las configuraciones óptimas

de la detección, un análisis de la separación debe ser desarrollado. Los parámetros de

este análisis deben ser tales que un pico limpio de una muestra conocida sea observado

en el cromatógrafo. El pico que se identifica debe tener un tiempo razonable de



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retención y se debe separar bien de picos extraños en los niveles de la detección en los

cuales el análisis será realizado. se debe utilizar un estándar conocido para asegurar la

identificación del compuesto desconocido.

Los resultados del ensayo de disolución según se muestra en el cuadro 4 muestra

que los resultados de los tres lotes son conformes, puesto que su porcentaje disuelto de

Moxifloxacino en los tres lotes es mayor al 85% el cual es valor mínimo para obtener

un resultado conforme.

Frecuentemente la velocidad de absorción de un fármaco es determinada por la

velocidad de disolución de las tabletas. Para los fármacos que tiene buena absorción en

el tracto Gastro Intestinal (los ácidos) deben de disolverse rápidamente.

La prueba de disolución se realiza para determinar el cumplimiento de los

requisitos de disolución establecidos para formas farmacéuticas tabletas o cápsulas.

Mide la velocidad con la que la tableta y/o capsula se ha disuelto, dado por la norma

técnica, simulando lo que ocurriría en el organismo.

Los objetivos de disolución son que el fármaco se libere lo más cercano al 100%

y que la velocidad de liberación del lote sea uniforme para que éstos sean clínicamente

efectivos.

Los resultados de la determinación de contenido de Moxifloxacino en los tres

lotes analizados según se muestra en el cuadro 5 indica la conformidad de los mismos

por que se encuentran dentro de las especificaciones del fabricante el cual debe estar

entre 380 a 420 mg de Moxifloxacino por tableta. También se puede apreciar que los

tres lotes analizados contiene un contenido de Moxifloxacino muy similar entre ellos

(397, 398, 396 mg de Moxifloxacino para los lotes A, B y C respectivamente).



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La cuantificación de compuestos por HPLC es el proceso para determinar una

concentración desconocida de un compuesto. Esto implica inyectar una serie de

concentraciones conocidas de la solución estándar en el HPLC. Los cromatogramas de

estas soluciones de concentración conocida, presentarán picos característicos que se

correlacionan con la concentración del compuesto inyectado18.

A partir del resultado de la Valoración obtenido según se indica en la

monografía correspondiente se calculó el contenido de principio activo en cada uno de

los diez comprimidos, asumiendo que dicho principio activo está uniformemente

distribuido.

El cuadro 6 muestra los resultados del análisis de uniformidad por variación de

peso, y se verifica la conformidad de los mismos por obtener un resultado de AV

menor a 15 para los tres lotes (AV: 6.5, 6.0, 6.0 para los lotes A, B y C

respectivamente).

Para la prueba de uniformidad U.S.P. XXXII exige que se pesen 10 tabletas no

recubiertas y el %RSD (desviación estándar media) no debe exceder 6% y el contenido

del fármaco debe estar entre 85-115%. Si una unidad fuera del 85-115% pero no mayor

del 75-125% y/o RSD>6% se debe repetir la prueba con otras 20 tabletas adicionales, de

estas ninguna podrá exceder el 75-125%, y la RSD no podrá ser mayor del 7.8%. El

muestreo se hace a varios tiempos del proceso de tableteado.

La uniformidad de contenido depende de: La uniformidad del fármaco en la

mezcla del granulado, segregación del polvo o granulado durante varios procesos de

manufactura y variación del peso de las tabletas19,20.



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V.- CONCLUSIÓN:

Los tres lotes analizados de Moxifloxacino de 400 mg/tableta cumplen con la

especificación técnica de su protocolo de análisis y la técnica propia del laboratorio

fabricante.



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VI.- REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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http://www.colegiodequimicosyfarmaceuticoselsalvador.com/congreso/SalonA/Prueb-de-disolucion-Salvador-2.pdf

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ANEXOS



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ANEXO 1: DATOS DEL LOS PESOS PROMEDIOS OBTENIDOS DE LAS

MUESTRAS PESADAS AL AZAR DE CADA LOTE DE MOXIFLOXACINO:

Muestra LOTE A LOTE B LOTE C

1 712.36 698.26 693.37

2 699.50 689.23 719.69

3 721.36 712.25 704.41

4 710.36 685.25 712.94

5 679.55 696.25 697.79

6 678.25 702.25 707.75

7 678.55 710.87 708.03

8 699.69 726.61 723.70

9 678.44 661.86 659.21

10 715.85 698.74 695.95

11 706.49 725.26 722.36

12 711.45 709.87 707.03

13 719.85 688.22 715.59

14 725.77 714.25 700.38

15 723.46 702.45 710.38

16 714.16 700.81 715.71

17 698.98 696.33 697.02

18 708.96 685.26 703.03

19 714.28 709.90 711.66

20 736.16 700.87 731.36

PROMEDIO 706.67 700.74 706.87

MAXIMO 736.16 726.61 731.36

MINIMO 678.25 661.86 659.21



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ANEXO2: DATOS Y CALCULOS PARA LA DETERMINACION DEL

CONTENIDO DE MOXIFLOXACINO:

DATOS DE LOS ESTANDARES PARA LA DETERMINACION DEL CONTENIDO

DE MOXIFLOXACINO POR TABLETA:

Peso del STD I (50%): 27,35 mg

STD I =27.35

50𝑥

5

25𝑥

96

100= 0.105024 mg MOXIFLOXACINO HCl/mL

Peso del STD II (100%): 55.63 mg

STD II =55.63

50𝑥

5

25𝑥

96


Peso del STD III (150%): 82,42 mg

STD III =82.42

50𝑥

5

25𝑥

96


CUADRO DE DATOS DE CONCENTRACIONES DE LOS ESTANDARES Y

LAS RESPUESTAS CROMATOGRAFICAS OBTENIDAS

STD AREAS PROMEDIO DS DSR

CC

mg/mL

STS I

213,324,902

2121.52075

2129.07251

2127.94743

5.94453

0.3

0.105024

STD II

4280.67041

4282.10596

4288.70166

4275.2915

4290.37646

4292.44434

4285.43172

737496

0.2

0.2136192

STD III

6432.01807

6416.23877

6421.58105

6423.2793

8.02556

0.1

0.3164928



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ICA

DATOS DEL LA CURVA DE CALIBRACION DE CONCENTRACION VS

AREAS

ESTANDARES

CC mg/mL

PROMEDIO DE

LAS AREAS

STD I 0.10502400 2127.94743

STD II 0.21361920 4285.43172

STD III 0.31649280 6423.27930

y = 20,307.78x - 20.51R² = 1.00

0.00000

1000.00000

2000.00000

3000.00000

4000.00000

5000.00000

6000.00000

7000.00000

0.00000 0.10000 0.20000 0.30000 0.40000

AR

EAS

CC mg/mL

CURVA DE CALIBRACION DEL ENSAYO DE CONTENIDO

AREA VS CONCENTRACION



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RESULTADOS DE LAS AREAS OBTENIDAS CON LAS MUESTRAS DE

CADA LOTE ANALIZADO PARA LA DETERMINACION DEL CONTENIDO

LOTE A LOTE B LOTE C

AREAS

M1 M2 M1 M2 M1 M2

4369.56152 4379.15283 4373.07642 4381.52693 4370.51660 4367.36952

4371.47168 4367.74902 4412.35181 4380.26985 4373.45093 4371.66953

PROMEDIO 4370.51660 4373.45093 4392.71412 4380.89839 4371.98377 4369.51953

DS 1.35 8.06 27.77 0.89 2.07 3.04

DSR (%) 0.03 0.18 0.63 0.02 0.05 0.07

RESULTADOS CON EL REEMPLAZO DE LAS AREAS EN LA ECUACION

PARA LA DETERMINACION DE mg DE MOXIFLOXACINO POR

TABLETAS

mgMoxifloxacino

tableta=

𝐴𝑟𝑒𝑎 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎 + 𝑏

𝑚𝑥

10000

5𝑥0.9167

LOTES

MUESTRAS

AREAS

RESULTADO

mg/TAB

PROMEDIO

LOTE A

M1

M2

4370.51660

4373.45093

396.42483

396.68974

396.55728

LOTE B

M1

M2

4392.71412

4380.89839

398.42883

397.36210

397.89547

LOTE C

M1

M2

4371.98377

4369.51953

396.55728

396.33481

396.44605



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ANEXO 3: DATOS Y CALCULOS PARA LA DETERMINACION DE LA

DISOLUCION DE MOXIFLOXACINO:

DATOS DE LOS ESTANDARES PARA LA DETERMINACION DE LA

DISOLUCION

Peso del STD I (50%): 50.09 mg

STD I =50.09

20𝑥

10

100𝑥

96


Peso del STD II (100%): 100.60 mg

STD II =100.60

20𝑥

10

100𝑥

96


CUADRO DE DATOS DE CONCENTRACIONES DE LOS ESTANDARES Y

LAS RESPUESTAS CROMATOGRAFICAS OBTENIDAS

STD AREAS PROMEDIO DS DSR (%)

CC

mg/mL

STD I

241.11533

240.78850

241.53201

241.93575

241.94835

242.51094

241.63848

0.6249901

0.25864676

0.240432

STD II

490.82281

490.62015

490.23358

490.66013

490.08606

490.37500

490.46629

0.28121736

0.05733674

0.48288



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DATOS DEL LA CURVA DE CALIBRACION DE CONCENTRACION VS

AREAS

ESTANDARES

CC

mg/mL

PROMEDIO DE LAS

AREAS

BLANCO 0.000000 0.00000

STD I 0.240432 241.63848

STD II 0.482880 490.46629

y = 1015.7x - 0.8605R² = 1

-100.00000

0.00000

100.00000

200.00000

300.00000

400.00000

500.00000

600.00000

0.00000 0.10000 0.20000 0.30000 0.40000 0.50000 0.60000

AR

EAS

CONCENTRACION mg/Nl

CURVA DE CALIBRACION PARA EL ENSAYO DE DISOLUCION CONCENTRACION mg/mL

VS AREAS



BIBLIO

TECA D

E FARMACIA

Y B

IOQUÍM

ICA

RESULTADOS CON EL REEMPLAZÓ DE LAS AREAS EN LA ECUACION

PARA LA DETERMINACION DE MG DE MOXIFLOXACINO POR

TABLETAS

%DISUELTO =𝐴𝑟𝑒𝑎 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎 + 𝑏

𝑚 𝑥 𝐶𝑂𝑁𝑇𝐸𝑁𝐼𝐷𝑂 𝐷𝐸𝐶𝐿𝐴𝑅𝐴𝐷𝑂 𝑥 900 𝑥 0.9167𝑥100

LOTE A LOTE A LOTE A

AREAS

%

DISUELTO AREAS %DISUELTO AREAS %DISUELTO

M1

M2

M3

M4

M5

M6

471.24741

472.71741

469.43546

435.23700

448.88489

473.82721

95.8676953

96.1661983

95.4997547

88.5553021

91.3266878

96.391558

430.48666

481.89661

499.69193

483.69888

474.16516

451.25330

87.5906823

98.0301571

101.643734

98.396132

96.4601833

91.807625

450.60809

468.00363

472.35165

455.18457

480.28271

457.61984

91.6766066

95.2090026

96.0919259

92.6059217

97.7024332

93.1004357



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ANEXO 4: DATOS Y CALCULOS PARA LA DETERMINACION DE LA

DISOLUCION DE MOXIFLOXACINO:

DATOS

CANTIDA DECLARADA DE MOXIFLOXACINO / TABLETA: 400 mg/TABLETA

CANTIDAD ENCOTRADA DE MOXIFLOXAXINO POR TABLETA:

LOTE A: 396.55728 mg/TABLETA

LOTE B: 397.89547 mg/TABLETA

LOTE C: 396.44605 mg/TABLETA

% 𝐸𝑁𝐶𝑂𝑁𝑇𝑅𝐴𝐷𝑂 =𝐶𝐴𝑁𝑇𝐼𝐷𝐴𝐷 𝐸𝑁𝐶𝑂𝑁𝑇𝑅𝐴𝐷𝐴 xPESO DE LA MUESTRA

PESO PROMEDIO x DECLARADO𝑥100

LOTE A

(mg)

%

LOTE B

(mg)

%

LOTE C

(mg)

%

M1 712.36 99.9 698.26 99.1 693.37 97.2

M2 699.50 98.1 689.23 97.8 719.69 100.9

M3 721.36 101.2 712.25 101.1 704.41 98.8

M4 710.36 99.7 685.25 97.3 712.94 100.0

M5 679.55 95.3 696.25 98.8 697.79 97.8

M6 678.25 95.2 702.25 99.7 707.75 99.2

M7 678.55 95.2 710.87 100.9 708.03 99.3

M8 699.69 98.2 726.61 103.1 723.70 101.5

M9 678.44 95.2 661.86 94.0 659.21 92.4

M10 715.85 100.4 698.74 99.2 695.95 97.6

PROMEDIO

97.8

99.1

98.5

DS

2.4

2.5

2.5

DSR

2.5

2.5

2.6



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SE DETERMINA REEMPLAZANDO LOS RESULTADOS DE LA TABLA

ANTERIOR EN LAS SIGUIENTES FORMULAS SEGÚN CORRESPONDA EL

CASO:

CONDICION ECUACION

1 Si 98.5% ≤ X

≤101.5%,

M = X

(AV = ks)

2

Si X <98.5%,

M = 98.5%

(AV = 98.5 – X + ks)

3

Si X >101.5%,

M = 101.5%

(AV = X – 101.5 + ks)

LOTE A LOTE B LOTE C

PROMEDIO 97,8 99,1 98,5

CONDICION 2 1 1

AV 6,5 6,0 6,0



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ANEXO 5: ESPECIFICACIONES ESTABLECIDAS POR LA FARMACOPEA

BRITÁNICA PARA LA UNIFORMIDAD DE MASA EN FORMAS

FARMACÉUTICAS



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