2012-06-05

1

Signaldetektion - validering

Nya lagstiftningen farmakovigilansdagarna

1

Lennart Waldenlind, MDMedical Products AgencySweden

Vad säger det nya direktivet?Artikel 107h

• Monitorera utfallet av riskminimeringsåtgärder

B dö d t i i k t t t• Bedöma uppdateringar av risk managementsystemet

• Monitorera data i EV

– nya risker– förändrade risker– påverkan på risk-nyttaprofilen

• Information mellan EMA NCA MAH ska• Information mellan EMA, NCA, MAH skakommuniceras

2

2012-06-05

2

Vad säger den nya förordningen?

• Artikel 24:

– behandlar EudraVigilance databasen– access policy

• Artikel 25: web-based forms

• Artikel 28a: (liknar direktivet)

– nya risker– förändrade risker

påverkan på risk nyttaprofilen– påverkan på risk-nyttaprofilen– PRACs deltagande i processen nämns– kommunikationsaspekter

3

Good Vigilance Practice Module IX – Signal Management

Signal management baserar sig på:

I di id ll t (ICSR )• Individuella rapporter (ICSRs)

• Aggregerade data

– studier– litteratur– PSUR / RMP– andra källor

4

2012-06-05

3

Vad mäter man?

• Nya risker

• Ändrade risker

5

Var kommer signalspaningen in?

6

2012-06-05

4

Processflöden - vad ingår i GVPn

Processen

• Detektion

• Validering och konfirmering

• Analys

• Prioritering & bedömning av beslut

DokumentationDokumentation

• Processflöden

• Beslut7

Signaldetektion

Principer

Ad k t t d ( j k l t ti tik fö å• Adekvat metod (ej komplex statistik för smådatamängder

• Alla datakällor ska bedömas

• Adekvata system för att säkra god kvalitet

• Ska handhas av personer med adekvat utbildning

• Snabba och adekvata åtgärder

• Processen ska dokumenteras

8

2012-06-05

5

Signaldetektion - review

• Demografi

Läk d l k kt i tik (d t t )• Läkemedelskarakteristika (dos, route etc)

• Tidssamband

• Kliniskt förlopp

• Confounders

• Biologisk / farmakologisk förklaringg g g

• Statistiska metoder (disproportionate reporting, t.ex. PRR, proportional reporting ratio)

9

Signal validation• Klinisk relevans

styrkan på kausalsambandetantal rapporterppexponeringtidssambandmöjliga mekanismerde/re-challengealternativa förklaringar

allvarligheten nyheteny kliniskt sammanhang – syndrom? interaktioner / speciella populationer

10

2012-06-05

6

Signal validation, forts.

• Previous awareness: ej info i SPC, PSUR, RMP

• Andra källor

– litteratur– prekliniska data– större databas (EV om signalen sågs nationellt)

11

Signal validation

Verifiering:

CONFIRMED b dö i bli tt d t ä• CONFIRMED: bedömningen blir att det är en potentiell signal (görs av myndighet)

• Not-CONFIRMED: samband ej troligt

– följa upp nya fall– specificera tidsperioder för dettap p

12

2012-06-05

7

Processflödet – vem gör vad?

• Följande bilder är processförslag från EMA

• NCA / EMA / MAH är involverade i signal detection och signal validation

• Övriga delar i signal management hanteras av PRAC (delegeras ofta till specialister på NCA; t.ex. rapportör)

13

2012-06-05

8

2012-06-05

9

2012-06-05

10

Inputs

Competent authority responsible for EV monitoring (EMA, Lead

MS…)PRAC CHMP/CMDh MAH Outputs L. ref./SOP/WIN

Signal management in the EU – general overview (1)

MonitorEV / other sources

Detectsignal

EV data or other sources

- Dir. art 107h- Reg. art. 28a- IM art. 18-24- GVP module IX

Monitor EV

Detect signal

NOTE: Inputs and outputsto be further described

No Signalfi d?

Signalvalidated?

InformEMA/NCA

Yes

No

Confirm signal

15

days

Validate (and confirm) signal*

Validatesignal

Signalvalidated?

Yes No

AS

OF 2

01

5

19

confirmed?

END

Enter signal in EPITT

Yes

EPITT Signal description

Signal description

Document in local tracking

system

Document in local tracking

system

ENDa * Note: Involvement of Rapporteur is foreseen for CAPs.

Inputs

Competent authority responsible for EV monitoring (EMA,

lead MS…)

PRAC CHMP/CMDh MAH Outputs L. ref./SOP/WIN

Signal management in the EU – general overview (2)

a

Yes

Can signal wait until next

PRAC meeting?

Yes High priority for PRAC advice?

No

EPITT signal Description

No

Send incident and /or

rapid alert

Send signal to PRAC

Discuss signal at next PRAC

meeting (‘Meeting 1’)

20

Appoint(Co)Rapporteur

and define timeframe for

evaluation

No

b c

Mention signal in minutes of

Meeting 1

Inform MAH** of signal in advance

of publication of minutes

** Note: EMA will liaise with MAHs of CAPs. For NAPs, MSs will lead on any communication with MAHs. EMA will not be in a position to liaise with MAHs of NAPs at least until implementation of article 57.2 of Reg. 1235/2010. Thereafter, EMA may be able to provide greater support to MSs in that respect.

Designate PRAC member leading on

PRAC advice

2012-06-05

11

Inputs

Competent authority responsible for EV monitoring (EMA,

lead MS…)

PRAC CHMP/CMDh MAH Outputs L. ref./SOP/WIN

Signal management in the EU – general overview (3)

b c

Additional data from MAH needed?

Yes

PRAC agrees AR and recommend.

(Meeting 1 or subsequent as applicable)

(Co)Rapporteur circulate draft AR

(Co)Rapporteur’s draft AR

PRACAR

(Co)Rapporteur’sUpdated AR

Request additional data from MAH

(CAPs)***Provide requested data

No

PRAC memberssend comments

(Co)Rapporteur circulate updated AR

(Co)Rapporteur’s Updated AR

21

END

PRAC advice

Inform forthwith MAH** of PRAC

advice/conclusions

Send recommend. to CHMP/CMDh (RMS)

*** Note: legal framework to be confirmed for NAPs for such requests.

** See note above

Receive recommend.

Publish PRAC conclusions (Web-portal)

PRACRecommend.

Signal analysis and prioritisation

• Ska snabbt identifiera signalser som kan ha en betydelse för risk-nyttabetydelse för risk nytta

– Signalens styrka och reproducerbarhet (consistency)– Betydelse för patienter– Betydelse för folkhälsan– Nytt fynd?

• Resultatet av detta ska dokumenteras i ett tracking• Resultatet av detta ska dokumenteras i ett trackingsystem (EPITT) med en motivering

22

2012-06-05

12

Signal assessment (PRAC)

Signalen värderas och följande behov identifieras:

B h t tt li d t• Behovet av ytterligare data

• Regulatorisk åtgärd

• Class-review?

23

Signal recommendation

• Ska ha detta i åtanke under hela processen

• Informera sjukvårdspersonal och patienter

• Aktiv monitorering

• Additional activities by MAHAdditional activities by MAH

– tidsramar– hur data ska presenteras

24

2012-06-05

13

Transparency

• Alla biverkningar i EV kommer är tillgängliga förallmänheten på www.adrreports.euallmänheten på www.adrreports.eu

• Bra för myndigheter och MAH att känna till dettaeftersom det säkert kan generera en del frågor

• Från 31 maj endast centrala produkter; vid årsskiftetkommer övriga produkter av komma med

25

Transparency, forts.

• I det följande visas hur den sökbara informationenkommer att presenteraskommer att presenteras

• Det blir mycket översiktligt så det inte ska gå attidentifiera enstaka patienter, t.ex. visas ej vilket land rapporter kommer från

26

2012-06-05

14

Transparency – vilken information publiceras?

T.ex.:

D fi• Demografi

• Läkemedel

• EU / Non-EU

• Outcome inkl. dödsfall

• SOC

• PT

27

28

2012-06-05

15

29

30

2012-06-05

16

31

32

2012-06-05

17

33

34

2012-06-05

18

35

Hur identifierar man ett insänt fall?

• Kan bara se om det finns fall under rätt kod(SOC, PT)(SOC, PT)

• Kan inte vara säker på att det är rätt fall

• Konsument får fråga NCA / MAHMyndigheten kan inte svara på alla fall eftersom man inte har exakt identifiering (personnummer i EV)

36

2012-06-05

19

Exempel på biverkningslistor från EMA

• Sorterat på substans, biverkningskoder

• Information finns sedan även i kolumner

– EU / non-EU– rapporttyp– allvarlighetsgrad inkl. dödsfall– åldersgrupper

ä ( )– PRR-värden (statistisk karakteristik)– IME / DME (important medical event/designated med. ev.)

37

38

2012-06-05

20

39

40

2012-06-05

21

41

Tack för uppmärksamhetenFrågor? Synpunkter

42