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Aspectos clínicos de los defectos de la oxidación mitocondrial de los
ácidos grasos
Dra. M.T. García Silva
Unidad de Enfermedades Mitocondriales-
Enfermedades Metabólicas Hereditarias.
Hospital 12 0ctubre. Madrid
H120.MTGS-10-2007
Oxidación mitocondrial de los ácidos grasos
Los AG son un importante sustrato de energía, sobre todo en músculo esquelético y cardíaco
Mediante la β oxidación mt de los AG, se produce Acetil CoA, FADH2 y NADH2, que conducen a la generación de ATP y cuerpos cetónicos.
Durante el ayuno prolongado o el ejercicio se produce un aumento en la producción de cuerpos cetónicosen el hígado
H120.MTGS-10-2007
CICLO β-OXIDACIÓN
Membrana Plasmática
Membrana MitocondrialExterna
Membrana MitocondrialInterna
CICLO CARNITINA
Ácidos GrasosCadena Media
Carnitina
OCTN2
Carnitina
CACTCPT-II
Acil-CoA
Acilcarnitina
Ácidos GrasosCadena Larga
Acilcarnitina
AS
Acil-CoA
CPT-I
Acetil-CoACetogénesis
Ciclo de Krebs
VLCADMCADSCADETF/ETFDHLCHADMTPSCHAD
UreagénesisUreagénesisGluconeogénesis
Cadena respiratoria
Defectos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos
Enzima Gen INCIDENCIA
Transportador de carnitina (OCTN2) SLC22A5 1:62.095*
Carnitina palmitoil transferasa tipo I (CPT I) (forma hepática)
CPT1A 1:186.285*
Carnitina acilcarnitina translocasa (CACT) SLC25A20
Carnitina palmitoil transferasa tipo II (CPT II) CPT2 1:186.285*
H120.MTGS-10-2007
Incidencia aproximada : 1/7165(cribado 186.185 RN (Dr H Rocha*, Oporto, (VII Congreso Nacional de Errores congenitos del metabolismo, Sevilla 2007))
Defectos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos
Enzima Gen INCIDENCIA
Acil CoA deshidrogenasa de cadena larga (VLCAD) ACADVL 1/93.143*
3-HidroxiacilCoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD)
Proteína trifuncional (TFP)subunidad α LCHADsubunidad ß LCKAT
HADHA
HADHAHADHB
1/340001:186.285*
AcilCoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD) ACADM 1/6500-120001:10.958*
AcilCoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD) ACADS 1/51000
3-hidroxiacilCoA deshidrogenasa de cadena corta (SCHAD)
HADHSC
Flavoproteína transportadora de electrones (ETF)subunidad α (ETF α)subunidad ß (ETF ß )
ETFAETFB
1:186.285*
Flavoproteína transportadora de electrones-ubiquinona oxido reductasa (ETF-QO)
ETFDH
2,4 dienoil CoA reductasa DECR1
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Insulina GlucagónCatecolaminas
4 16 32horas 24 días
Exógena
GlucógenoNeoglucogénesis, hepática, renal
Tejidosconsumidores
Todos salvo Hígado, Músculo Tejido Adiposo
Glucosa
Todos
Nutriente cerebral
Cerebro células sanguíneasMédula renal
Glucosa GlucosaC Cetónicos
C CetónicosGlucosa
GHGlucagónCatecolaminasCortisol
Origen de laglucosa
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cuerposcetónicos
ácido láctico
a. grasos cadena larga, muy larga
ciclo deKrebs
piruvato
glucosa
piruvato
acetil CoA
mitocondria
citoplasma
ayunoa. ácidos
a. ácidoscarnitina
β oxidaciónCiclo carnitina
glucógeno
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a. grasos cadena media, corta
Homeostasis de la glucosa
Defectos oxidación de los ácidos grasos FISIOPATOGENIA
Inhibición Ciclo de la Urea NH4+
Acúmulo de Acil CoAY AG dicarboxílicosacilcarnitinas :
Esteatosis
H120.MTGS-10-2007
Defectos oxidación de los ácidos grasos FISIOPATOGENIA
Inhibición Ciclo de la Urea
Defecto de Acetil CoA
NH4+
InhibiciónNeoglucogénesis
Acúmulo de Acil CoAY AG dicarboxílicosacilcarnitinas :
Esteatosis
C Krebs-- >def ATP
H120.MTGS-10-2007
Defectos oxidación de los ácidos grasos FISIOPATOGENIA
Inhibición Ciclo de la Urea
Defecto de Acetil CoA
NH4+
InhibiciónNeoglucogénesis
Consumo nutrientes(Depleción Glucógeno)Proteolisis (neoglucogenesis)
Hipoglucemia
Acúmulo de Acil CoAY AG dicarboxílicosacilcarnitinas :
Esteatosis
C Krebs-- >def ATP
H120.MTGS-10-2007
Defectos oxidación de los ácidos grasos FISIOPATOGENIA
Inhibición Ciclo de la Urea
Defecto de Acetil CoA
NH4+
InhibiciónNeoglucogénesis
Consumo nutrientes(Depleción Glucógeno)Proteolisis (neoglucogenesis)
Hipoglucemia
Déficit ATPDisfunción mitocondrial
Acúmulo de Acil CoAY AG dicarboxílicosacilcarnitinas :
Esteatosis
C Krebs-- >def ATP
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Defectos oxidación de los ácidos grasos FISIOPATOGENIA
i hepáticaFallo multiorgánicoComa
Inhibición Ciclo de la Urea
Defecto de Acetil CoA
NH4+
InhibiciónNeoglucogénesis
Consumo nutrientes(Depleción Glucógeno)Proteolisis (neoglucogenesis)
Hipoglucemia
Déficit ATPDisfunción mitocondrial
Acúmulo de Acil CoAY AG dicarboxílicosacilcarnitinas :
Esteatosis
C Krebs-- >def ATP
HIPOCETONEMIADefecto nutrientecerebral
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AyunoStressDieta hipocalóricaInfecciones intercurrentesOtros: infusiones de lípidos, fármacos que interfieren en el metabolismo de los AG
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Defectos oxidación de los ácidos grasos Factores precipitantes
Defetos de la oxidación los ácidos grasosHepato-cardio-muscular
homeostasis de la glucosaMiopatía/Rabdomiolisis +/-, S. Reye-like. I hepáticaMiocardiopatía/arritmias
Glucosa baja +++/nlCetosis 0/+Acidosis +/-Láctico +NH3 nl / +CPK/mioglobinuriaCAO, carnitina,acilcarnitinas, NEFA*
Fallo HepatorrenalFallo multiorgánicoI. cardiacaComa/ edema cerebralMuerte súbita
Reversible IrreversibleSecuelas
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Defectos oxidación de los ácidos grasos Síntomas clínicos 1
HEPÁTICOS/HOMEOSTASIS GLUCOSAHipertransaminasemiaS REYEHipoglucemiaFallo hepático agudo
MUSCULARESMiopatíaRabdomiolisis----- Fallo renal
CARDIACOSMiocardiopatíaArrítmias cardiacas, bloqueos cardiacos
MUERTE SÚBITA/episodios amenazadores para la vida
Encefalopatía (2aria, descompensaciones)Shock cardiogénico, fallo multiorgánico (2aria, descompensaciones)
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Defectos oxidación de los ácidos grasos Síntomas clínicos 2
Hiperinsulinismo (SCHAD)Polineuropatía, retinitis pigmentaria (LCHAD,TP)Hipoparatiroidismo (TP)Síndrome HELLP (hemólisis, elevación enzimas hepáticos y
trombopenia) o AFLP (hígado graso agudo del embarazo) (feto homocigoto :TP, LCHAD otros) o madre afecta de un ECM AG.
Acidosis tubular renal (CPT1)Dismorfia, displasia (MAD)Retraso mental, encefalopatía (MAD)Asintomáticos
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SospechaClínica de
Def. ß-oxidaciónmitocondrial
Orina Plasma /sangre impregnada en papel
Acidos orgánicos y acilglicinas Carnitina, acilcarnitinas, perfil de ácidos grasos libres
CPT II/CACT
ACC: C16, C16:1, C18, C18:1AG: NC:↓AGL: NAO: ±dicarboxilicos
CPT I
ACC: NAG: N C: ↑AGL: N AO: N
ACC: N AG:NC:↓↓↓AGL: N AO: N
Deficiencia transporte de
carnitina
CIC
LO β
-OXI
DA
CIÓ
N
Membrana Plasmática
Membrana MitocondrialExterna
Membrana MitocondrialInterna
CIC
LO C
AR
NIT
INA
Ácidos GrasosCadena Media
Carnitina
OCTN2
Carnitina
CACTCPT-II
Acil-CoA
Acilcarnitina
Acilcarnitina
Ácidos GrasosCadena Larga
AS
Acil-CoA
CPT-I
Acetil-CoA
Cetogénesis Ciclo de Krebs
VLCADMCADSCADETF/ETFDHLCHADMTPSCHAD
Ureagénesis
Gluconeogénesis
SospechaClínica de
Def. ß-oxidaciónmitocondrial
Orina Plasma /sangre impregnada en papel
Acidos orgánicos y acilglicinas Carnitina, acilcarnitinas, perfil de ácidos grasos libres
LCHAD/MTP
ACC:3-OH acilcarnitinasAG: NC:↓AGL: C14:1n-9, 3-OH-ácidosAO: ± 3-OH-dicarboxilicos
VLCAD
ACC: C14:1, C14, C16, C12AG: NC:↓AGL : C14:1n-9AO: ±dicarboxílicos
CPT II/CACT
ACC: C16, C16:1, C18, C18:1AG: NC:↓AGL: NAO: ±dicarboxilicos
CPT I
ACC: NAG: N C: ↑AGL: N AO: N
ACC: N AG:NC:↓↓↓AGL: N AO: N
Deficiencia transporte de
carnitina
SospechaClínica de
Def. ß-oxidaciónmitocondrial
Orina Plasma /sangre impregnada en papel
Acidos orgánicos y acilglicinas Carnitina, acilcarnitinas, perfil de ácidos grasos libres
MADD
ACC: C4 -C16AG: HG, SG, IVG,2-MBG,BGC: ↓AGL: C14:1n-9, C10:1n-6AO: ± dicarboxílicos
MCAD
ACC: C8,C10,C6AG: HG, SGC:↓AG: C10:1n-6AO: ±dicarboxílicos
SCAD
ACC: C4AG: ±C: ±AGL: N AO: etilmalónico
SCHAD
ACC: C4-OHAG: N C: ±AGL: N AO: 3-hidroxiglutáricoHPERINSULINISMO
MCAD: Síntomas clínicosEi < 18 meses de vida. En RN: 7% de los casos (M/F =1/1).
S REYE-likeEpisodios de coma , letargia, hipotoníaMuerte súbita/episodios amenazadores para la vidaVómitos cíclicos
Hipoglucemia no cetósicaConvulsionesHepatomegaliaHígado graso en embarazada homocigotaCPKemia (1 caso)Asintomáticos (10%)
NO suele cursar con miopatía o miocardiopatía (excepto def 2rio carnitina)
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MCAD
Mortalidad en el 1er episodio 25-60%
ENCEFALOPATÍA secundaria en 37% de los supervivientes.
H120.MTGS-10-2007
MCAD: exámenes de laboratorio
Hipoglucemia hipocetótica, NEFA/cc elevadoHipertransaminasemia, hiperamoniemiaDeficiencia de carnitina en plasma y tejidosPlasma , sangre seca : acilcarnitinas CM, CE/CL elevada, cis-
decenoico, octanoico, decanoico. Orina: Aciduria dicarboxílica, AGCM, y acilglicinas CM,
fenilpropionilglicina, Fibros: oxidación octanoato.Cromosoma 1p31, 90-95% casos 985A>G, K304E, (329 cambio lisina
> glutámico) afecta la estabilidad proteína. Estado portador 1/50-1/101. (>frec caucásicos, UK, y norte de Europa)
Otras 799 G >A, 157 C>T, 447 G>T, 730 T>C, 1124 T>C, otras
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Historia Clínica : MCAD
H120.MTGS-10-2004
• Lactante: episodio amenazador para la vida, reanimación respiratoria en domicilio, padres …..estudio metabólico +
• En primeros dos años de vida: – Episodios de descompensaciones: con procesos virales
intercurrentes . SIN HIPOGLUCEMIA NI AFECTACION HEPÁTICA. Colapso circulatorio . Obnubilación.
• Evolución 8 años : bien, habiéndose tomado medidas preventivas
• Padres consanguíneos, hermana menor afecta. Otros familiares heterocigotos, síntomas clínicos en primer año de vida ??
Laboratorio especializadoLaboratorio especializado
Plasma, sangre seca: Acilcarnitinas, Carnitina total, libre y esterificada, NEFAOrina: Ácidos orgánicos, acilglicinas, carnitinasFibroblastos: Actividad enzimática. Estudio oxidación AG
DNA: mutaciones
Defectos oxidación de los ácidos grasos: Diagnóstico
• Hipoglucemia hipocetósica de ayuno• Elevación de la relación NEFA/ cuerpos cetónicos > 3 en ayunas• Hipertransaminasemia/ i hepática• Hiper CPKemia que aumenta tras ejercicio• Hiperamonemia• Signos de disfunción mitocondrial, hiperuricemia
SSííntomas compatiblesntomas compatiblesAntecedentes familiares Cuadros de repetición hepato-cardio-muscularesEpisodios amenazadores para la vida
Laboratorio de hospital Laboratorio de hospital
AsintomAsintomááticosticosScrenningScrenning
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Cada paciente (familia) debe de tener instrucciones precisas y claras (verbales, escritas) :
1. Situaciones de posible descompensación2. Medidas de emergencia3. Reanimación cardiopulmonar básica4. Llevar siempre una copia de los informes clínicos
Tratamiento básico de los defectos de oxidación de los ácidos grasos
H120.MTGS-10-2007
Tratamiento básico
Evitar factores precipitantes de descompensación
1. Ayuno > 4-6 horas dependiendo de la edad
2. Ejercicio (limitar en intensidad y tiempo)
3. Situaciones de stress: frío...
4. Medicaciones o sueros iv que contengan grasas
5. Medicaciones : Acido acetil salicílico, acetoaminofen,
Valproico, a piválico, glucagón, ¿adrenalina ?
H120.MTGS-10-2003
H120.MTGS-10-2007
Hidratos de carbono Proteínas
Grasas
Calorías
H120.MTGS-10-2003H120.MTGS-10-2007
Balance nutricional minuto a minutoVariaciones individuales en relación con necesidades/gastos
Tratamiento nutricional :AG de cadena larga
Dieta NORMOCALORICA baja en Lípidos 20-25%
LCT 9% MCT 10-15% .
** triheptanoin : C7 (no comercializado)
HDC 60-65% HdC de absorción lenta y semilenta.
Proteínas 15% Productos dietéticos especiales:
Linoleico, Linolénico, DHA
H120.MTGS-10-2007
1. Carnitina : en déficit de carnitina (OCTN2), en otros defectos a dosis bajas o no necesaria
2. Riboflavina: en MAD, def deshidrogenasas3. Suplementos vitaminas liposobles (controlados)4. Productos deficientes: PUFAS, DHA5. Otros: triheptanoin, 3 OH butirato, propionilCoA
(anaplerótico) (no comercializados), creatina, fibratos ?
Tratamiento de los defectos de oxidación de los ácidos grasos : Medicación
H120.MTGS-10-2007
Def. oxidación de ácidos grasosTratamientos de emergencia (1)
***El retraso en el tratamiento– secuelas irreversibles/muerteSoporte básico
tto insuficiencia hepática, EVITAR i renal, arritmias, tr. hidroelectrolíticos, edema cerebral
Suprimir posibles tóxicosexógenos: lípidos de cadena larga, fármacos hepatotóxicosendógenos: frenar lipolisisdepuración exógena: si fallo renal/hepático.
Promover Anabolismo: NUTRICION
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1. Suero iv INICIAL (1ª fase)1. Glucosado iv 10-12 % + electrolitos: Aportes de Glucosa
de 8-10 mg/kg/min, pudiendo requerir mayores cantidades2. Bicarbonato IV : alcalinizar para prevenir nefropatía
2. Vitamina K3. Furosemida si balances + 4. Insulina 0,05-0,1 U /kg/hora (si glucemia > 150mg/dl)5. Riboflavina6. carnitina?7. otros8. No suprimir alimentación: dieta sin/hipograsa según
tolerancia
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Def. oxidación de ácidos grasos Tratamientos de emergencia (2)
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Historia Clínica : VLCFA
H120.MTGS-10-2004
• Neonatal: Parada cardio-respiratoria
• 2 primeros años: Episodios de vómitos, hipoglucemias, S Reye-like + infecciones graves (descompensaciones)- estudios metabólicos iniciales
• 6 años Traslado a UVI para transplante hepático/renal : I Hepática + i renal prerrenal + alteraciones cardiacas. Fallo multiorgánico---DG VLCFA
• 7 años—>18 años: Episodios de rabdomiolisis (CPK hasta 60000 UI): desencadenados por ejercicio suave-moderado, o procesos catarrales, también con las emociones
Cribado de la oxidación mt AG: consideraciones
MCAD:
El diagnóstico precoz cambia el curso de la enfermedad, evitando secuelas irreversibles, incluso la muerte
Dependiendo del tiempo de demora de resultados: no cubriría los primeros días de vida
Cribado a embarazadas con hígado graso agudo?Si antecedentes sugestivos de hijos con defecto en
OAG?. Tomar medidas hasta recibir resultados
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otros defectos OAGAmpliar cribado
Recién nacidosEmbarazadas con HELLP o AFLP?
…..fatty acid transport and oxidations disorders were more common than phenylketonuria accounting for 28% of the cases detected by newborn screening and 39% of the cases identified on high risk screening. These conditions were related to considerable morbidity and mortality. Considerations for their inclusion in expanded newborn screening programmes might be warranted.
(Hoffmann GF et al. Frequencies of inherited organic acidurias and disorders of mitochondrial fatty acid transport and oxidation in Germany Eur J Pediatr. 2004 Feb;163(2):76-80. 2004)
H120.MTGS-10-2007
Cribado de la oxidación mt AG: consideraciones
Cribado de la oxidación mt AG
Es muy importante informar
adecuadamente a las familias, realizar
un consejo genético, y asesorar en
cuanto a las complicaciones relacionadas
con ulteriores embarazos
Alteraciones analíticas 1as o 2rias
Identificación de condiciones tratables
Necesidad de adaptar las unidades
clínico-bioquímicas a las necesidades
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