BENZODIAZEPINE Gli ansiolitici benzodiazepinici possono essere
efficaci nellalleviare gli stati dansia. Sebbene si tenda a
prescrivere questi farmaci quasi a chiunque presenti sintomi legati
a stress, infelicit o malattie fisiche minori, il loro uso
ingiustificato in molte situazioni. In particolare, non sono
appropriati per il trattamento di depressione o psicosi
croniche.
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Le benzodiazepine Le BDZ agiscono, a livello del SNC, legandosi
a specifici recettori, localizzati soprattutto a livello della
corteccia cerebrale, del lobo limbico e del cervelletto. Una volta
legatesi al loro recettore, esse favoriscono il legame dellacido
Gamma Amino Butirrico (GABA) con il recettore Gabaergico
post-sinaptico Quindi, potenziano leffetto inibente del GABA sulla
liberazione di neurotrasmettitori eccitatori, quali Noradrenalina,
Serotonina, Dopamina, a livello del SNC.
Lunga10-151Pinazepam (Domar) Rischio di
accumuloLunga30-1202.5-75Prazepam (Prazene) Coniugato con acido
glucuronico Breve5-123Oxazepam (Limbial, Serpax) Coniugato con
acido assorbibile anche im Breve glucuronico 10-202-6Lorazepam
(Control, Lorans, Tavor, Expidet, Lorazepam) Rischio di
accumuloLunga23Ketazolam (Anseren) Breve61.5-4Etizolam (Depas,
Pasaden) NoteDurata dazione Emivita plasmatica (h) Picco plasmatico
(h)Molecola Il rischio inteso sempre per somministrazioni ripetute
e prolungate o brevi ma ravvicinate nel tempo
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Le benzodiazepinee le BDZ ad azione breve, che sono usate
principalmente per il trattamento dellinsonniainsonnia le BDZ ad
azione protratta, che sono impiegate principalmente nel trattamento
dellansia.
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I disturbi secondari da trattamento con BDZ sono in funzione
del dosaggio utilizzato e della sensibilit individuale. Nei casi di
iperdosaggio relativo i disturbi secondari si manifestano con una
progressione pi o meno rapida in funzione del dosaggio utilizzato
dosaggio tempo Atassia Amnesia anterograda Ipersonnia Sonnolenza
diurna Riduzione della prestazione psicomotoria Ansiolisi Sedazione
Ipnoinduzione
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ANTIDEPRESSIVI ASPETTI GENERALI Gli antidepressivi sono
efficaci nel trattamento della depressione maggiore di grado
moderato o grave, inclusa quella associata a malattie fisiche; sono
efficaci anche nella distimia (depressione cronica di minore
gravit). Non sono utili in genere nelle forme lievi di depressione
acuta, ma si pu tentare un ciclo di trattamento nei casi refrattari
agli approcci psicologici.
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Ipotesi aminergica della depressione: meccanismo dazione degli
antidepressivi (AD) La depressione sarebbe causata da una carenza
di neurotrasmettitori monoaminergici seratonina e/o noradrenalina
(e/o dopamina?) Una deplezione chimica di neurotrasmettitori induce
nellanimale una condizione assimilabile alla depressione Gli AD
incrementano in acuto le concentrazioni di monoamine e determinano
in cronico una modificazione a livello dei recettori postsinaptici
ed il ripristino della neurotrasmissione della seratonina e/o
noradrenalina. Determinano in tal modo leffetto terapeutico.
Vampini, 2002
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Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi Settimane
di trattamento con antidepressivi 0 2 4 6 8 Effetti sinaptici ore -
giorni Effetti collaterali ore - giorni Effetti terapeutici 4 - 6
settimane
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Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione cronica
Recettore Protein chinasi nucleo effettore Regolazione espressione
dei recettori Controllo dellespressione genica Regolazione dei
meccanismi di trasduzione a livello citoplasmatico
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Effetto del trattamento cronico con farmaci antidepressivi Tra
i geni che sarebbero coinvolti nella risposta clinica al
trattamento antidepressivo sembrano giocare un ruolo importante
quelli che codificano per il fattore trofico BDNF (Brain Derived
Neurotrophic Factor) e per il suo recettore tirosino-chinasico
trkB. La somministrazione cronica di diversi tipi di farmaci
antidepressivi aumenta l'espressione di BDNF e TrkB a livello
dellippocampo.
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Ipotesi neurotrofica della depressione E stato osservato che
una situazione di stress produce una drammatica riduzione dei
livelli di BDNF e conseguente atrofia o addirittura morte di
neuroni in particolari aree cerebrali come lippocampo; inoltre
stato osservato che in alcuni pazienti depressi si verifica una
piccola diminuzione nel volume dellarea ippocampale. Una ridotta
espressione del BDNF potrebbe contribuire allatrofia dei neuroni
ippocampali in risposta allo stress.
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NormaleStressAntidepressivi GlucocorticoidiSerotonina e NA BDNF
Glucocorticoidi BDNF Aumentata sopravvivenza e crescita Normale
sopravvivenza e crescita Fattori Genetici Atrofia/morte neuronale
Altri danni neuronali: Ipossia - Ischemia Ipoglicemia Neurotossine
Virus
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Aspetti patogenetici della depressione Che cos la plasticit
neuronale? una serie di cambiamenti del sistema nervoso che
includono un'ampia gamma di fenomeni che vanno dal rimodellamento
sinaptico osservato a livello microscopico fino a cambiamenti
comportamentali osservati nell'animale.
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Efficacia dei farmaci antidepressivi nel tempo ore giorni
settimane mesi Selettiva interazione con i neuroni 5HT/NA Aumento
della concentrazione sinaptica di 5HT/NA Espressione genica di
fattori trofici Effetto trofico Risposte adattive cellulari
remissione
Effetti cardiovascolari dei TCA Incremento della frequenza
cardiaca Rallentamento della conduzione (prolungamento PR e QRS)
Ipotensione ortostatica Significativit clinica : aggravamento di
pregressi disturbi di conduzione cautela in associazione con
farmaci ipotensivi, antiaritmici ecc.
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Altri effetti dellazione anticolinergica degli antidepressivi
triciclici (TCA) Glaucoma, ipertrofia prostatica Stipsi Stipsi
Compromissione delle performance cognitive
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INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA E/O DELLA
NORADRENALINA (SSRI e SNRI) SSRI SRI SNRI NRI SRI PRINCIPALI
EFFETTI COLLATERALI Legati allattivit dei recettori
serotoninergici: -disturbi gastrointestinali -(nausea, vomito,
perdita di peso); - cefalea; - disfunzione sessuale (anorgasmia,
riduzione della libido); - ansia, tremore, nervosismo, agitazione -
dipendenza fisica discontinuation syndrome Legati allattivit dei
recettori noradrenergici: - ipertensione (ad alte dosi) Wellbutrin
dopamina
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Esistono differenze nellefficacia terapeutica tra i diversi
antidepressivi? Non esistono al momento evidenze forti che
permettano di stabilire la superiorit di un AD rispetto ad un
altro. Depression Guideline Panel, 1993; Anderson, 2000
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Fattori da valutare per la scelta del farmaco antidepressivo
Efficacia antidepressiva Profilo effetti collaterali Tossicit da
sovradosaggio Interazioni farmacologiche Caratteristiche cinetiche
Comorbidit organica e psichiatrica
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AD e alterazioni delle performance psicomotoria e cognitiva AD
che peggiorano la performance anche a basse dosi: Amitriptilina (25
mg) Mianserina (30 mg) Trazodone (50 mg) AD che non alterano in
modo rilevante la performance anche ad alte dosi: SSRI
Reboxetina
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Tossicit da sovradosaggio degli AD Indice tossicit letale
Triciclici+ + + + IMAO+ + + Mianserina+ + Trazodone+ + Venlafaxina+
+ Mirtazapina+ + SSRI+ Dati dal 1987-1991 in Gran Bretagna, Henry
et al., 1995
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Farmaci antipsicotici Aspetti generali Farmaci antipsicotici
sono conosciuti anche come neurolettici o antipsicotici tipici Di
solito tranquillizzano senza alterare la coscienza e senza causare
eccitamento paradosso, ma non devono essere considerati alla
stregua di tranquillanti. Nel breve termine, essi sono impiegati
per calmare i pazienti disturbati qualsiasi sia la psicopatologia
che ha scatenato lattacco e che pu essere la schizofrenia, un danno
cerebrale, la mania, un delirium su base tossica o una depressione
agitata.
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Complessit dei sintomi nella schizofrenia Si possono
identificare 5 gruppi di sintomi psicotici: i sintomi positivi
comprendono deliri e allucinazioni, nonch linguaggio disorganizzato
e comportamento agitato i sintomi negativi comprendono restrizioni
dellespressione emotiva, pensiero, linguaggio, piacere, motivazione
e attenzione i sintomi cognitivi comprendono incoerenza e deficit
nellelaborazione e nellapprendimento dellinformazione i sintomi
ostili comprendono insolenza verbale o fisica, autolesionismo, o
altri comportamenti impulsivi i sintomi affettivi comprendono
depressione e ansia, senso di colpa, tensione e irritabilit
Adattato da Stahl SM. Psicofarmacologia essenziale. Capitolo 10.
2000. Ognuno di essi richiede un trattamento negativoostilit
affettivocognitivo positivo
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META-ANALISI DI 820 STUDI SUGLI ESITI DELLA SCHIZOFRENIA
A Nucleo Accumbens Tegmento Mesencefalico Iperattivit
>>>>>D2 Sintomi Positivi
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B Tegmento Mesencefalico Corteccia Prefrontale e Limbica
Ipoattivit >>>>D2 frontale Sintomi Negativi
EFFETTI INDESIDERATI DEI FARMACI NEUROLETTICI sintomi
parkinsoniani (che includono il tremore), pi comuni in adulti e
anziani, che possono insorgere gradualmente; distonia (movimenti
anomali del viso e del corpo) e discinesia, pi comuni nei bambini e
nei giovani adulti, possono comparire gi dopo poche dosi; acatisia
(irrequietezza motoria) che di norma compare dopo una dose iniziale
alta e che pu somigliare allesacerbazione della malattia che si sta
trattando; discinesia tardiva (movimenti ritmici involontari della
lingua, della faccia e della mandibola) che di solito si sviluppa
con terapie a lungo termine o con alte dosi, ma che pu comparire
con dosi basse a breve termine - una discinesia tardiva di breve
durata pu comparire dopo la sospensione del trattamento.
Sindrome Maligna da Neurolettici Ipertermia Pronunciati effetti
extrapiramidali: rigidit muscolare a tubo di piombo, segno della
ruota dentata, scialorrea, crisi oculogire, opistotono, trisma,
disfagia, movimenti coreiformi, festinazione. Disfunzione
neurovegetativa: ipertensione arteriosa (aumento di almeno 20 mm/hg
della pressione diastolica), tachicardia (aumento di almeno 30
battiti/minuto), sudorazione profusa, incontinenza. Coscienza
offuscata: delirium, stupore, mutismo. Test di laboratorio abnormi:
leucocitosi (> 15000/mm 3 ), livelli di CPK serica superiori a
1000 IU/ml.
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ANTIPSICOTICI ATIPICI Definizione Tendenza diminita o assetne a
produrre effetti EPS a dosaggi antipsicotici Nessun aumento della
prolattina o molto limitato Riduzione significativa dei sintomi
positivi e negativi della schizofrenia
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ANTIPSICOTICI ATIPICI Definizione farmacologica Bloccano i
recettori dopaminergici ( D2)nel sistema meso-limbico>>che in
quello nigro-striatale Bloccano i recettori della serotonina
(5-HT2)
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ANTIPSICOTICI ATIPICI Lutilizzo degli antipsicotici atipici ha
ridiretto gli obiettivi del trattamento antipsicotico rispetto
allera dei neurolettici: alcuni bisogni non corrisposti possono
infatti, almeno in parte, essere soddisfatti (come maggiori
possibilit di riabilitazione, la prevenzione del deterioramento
cognitivo, una migliore adesione al trattamento grazie a ridotti
effetti collaterali) e alcuni sintomi bersaglio, come ad esempio i
sintomi negativi, quali il ritiro sociale, lanergia, o lostilit
(compresa lideazione suicidaria che spesso rende infausto lesito)
possono essere trattati pi adeguatamente che in passato.
A.C.Altamura, 2006
Vantaggi degli antipsicotici atipici Clozapina: non induce EPS,
utile nella schizofrenia resistente, pu dare
leucopenia/agranulocitosi Risperidone: pu indurre EPS a dosaggi
medio-alti (6- 12mg/die), azione relativamente attivante
(componente depressiva) Quetiapina: utile nelle forme negative, non
induce EPS Olanzapina: azione sedativa inferiore alla clozapina,
azione timostenica, buona efficacia nelle forme resistenti ed in
quelle a prevalente sintomatologia negativa Aripiprazolo : efficace
nelle forme positive e negative delle psicosi, agonista parziale
sui recettori D 2 e 5HT 1A ( DSS: dopamine system stabilizer)
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Effetti collaterali associati alluso degli antipsicotici
atipici Neurologici Disturbi del movimento Metabolici Obesit
Dislipidemia Iperglicemia/diabete Endocrini Diabete
Iperprolattinemia Cardiovascolari Prolungamento del tratto Q-T
Ipotensione ortostatica Altri Ematologici Anticolinergici Sedazione
Oculari Epatici
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MANTENIMENTO Leventuale dose fissa di mantenimento va
continuata per un periodo di 2-5 anni o, in alcuni casi, per un
tempo indefinito Nel caso di riacutizzazioni i tempi della terapia
di mantenimento vanno prolungati Se la remissione stata ottenuta
con un tipico bloccante D2 e se la dose minima di mantenimento
risulta elevata o tale da indurre una SNN, il mantenimento va
effettuato con un atipico bloccante 5HT2/D2 Linee guida SOPSI
Remissione di un primo episodio senza sintomi negativi residui con
sintomi negativi residui Protrarre il trattamento per 3-6 mesi
prima di ridurre gradualmente le dosi (20% ogni 6 mesi) fino a
portarle a zero dopo un minimo di 2 anni di trattamento Valutare la
possibilit di un cambiamento di farmaco dopo la stabilizzazione del
quadro clinico protratta per 6 mesi
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LA SCARSA COMPLIANCE Assunzione irregolare della terapia Scarso
o assente insight (David, 1990) Comparsa di EPS (Van putten, 1974)
Solo il 40-50% dei pazienti che potrebbero ricevere beneficio da
una terapia di profilassi delle ricadute segue effettivamente il
trattamento Per i pazienti al primo episodio la mancata compliance
sale fino al 75% (Gaebel e Pietzcker, 1985; Kane et al., 1985)
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Stabilizzatori dellumore Si tratta di una categoria di farmaci
impiegati nel trattamento a lungo termine di pazienti affetti da
disturbi ricorrenti dellumore, in particolare nel disturbo
bipolare. Trovano ulteriore impiego nelle forme schizoaffettive.
Accanto al Litio, farmaco di riferimento, utilizzato nella pratica
terapeutica da pi decenni, trovano collocazione ufficiale in questo
gruppo il valproato di sodio e la carbamazepina. Successivamente si
proposto luso della oxcarbazepina, meno gravata di effetti
collaterali della molecola originaria. Pi di recente stato
suggerito luso della lamotrigina, specie per il trattamento della
fase depressiva del disturbo bipolare. Va infine tenuta presente la
possibilit di utilizzare alcuni antipsicotici atipici da soli o in
aggiunta ad uno stabilizzatore tradizionale.
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Il carbonato di Litio E il farmaco pi usato nel trattamento del
disturbo bipolare. E utile nella fase maniacale e nella prevenzione
delle ricadute depressive. E necessario eseguire una serie di esami
del sangue per valutare la funzionalit renale (dosaggio della
creatinina) e tiroidea (dosaggio degli ormoni tiroidei: TSH, FT3,
FT4) prima di cominciare la terapia con il carbonato di litio e
ripeterli inizialmente ogni 2-3 mesi, poi ogni 6 mesi durante un
trattamento di lunga durata. Va monitorata inoltre la funzionalit
cardiaca (con lelettrocardiogramma) nelle persone sopra i 65 anni
ed in particolari situazioni. Il carbonato di litio controindicato
in gravidanza ed allattamento, nellinsufficienza renale,
nellipotiroidismo, in patologie cardiache. Pu essere utile
associare il litio ad altri farmaci (farmaci antipsicotici, BDZ)
nella mania acuta mentre preferibile usarlo da solo nella terapia
di mantenimento. Non deve essere associato a particolari farmaci
diuretici, antinfiammatori, antibiotici. Gli effetti indesiderati
che si possono presentare in corso di terapia con litio sono:
nausea, vomito, diarrea, tremori alle mani, aumento di peso,
alterazioni della funzionalit tiroidea (ipotiroidismo) e renale,
polidipsia e poliuria (aumento della sete e bisogno frequente di
urinare).
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Il Carbonato di Litio LA LITIEMIA, CIO IL DOSAGGIO DEL LITIO
NEL SANGUE, VA ESEGUITA ALMENO UNA VOLTA ALLA SETTIMANA NEL PRIMO
MESE DI TRATTAMENTO E SUCCESSIVAMENTE ALMENO UNA VOLTA OGNI TRE
MESI PERCH: Lefficacia del litio in relazione alla sua
concentrazione nel sangue che dovrebbe essere: in fase acuta
0,8-1,2 mEq/l; in fase di mantenimento (nella prevenzione delle
ricadute): 0,5- 0,8 mEq/l. Se la concentrazione del litio raggiunge
valori di 1,5-2 mEq/l oppure valori ancora pi alti possono
manifestarsi effetti tossici.
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LAcido Valproico (DEPAKIN) Molto utilizzato nel disturbo
bipolare, si dimostrato utile soprattutto negli stati misti (in cui
sono presenti contemporaneamente sintomi depressivi e maniacali) e
nelle situazioni in cui c un rapido passaggio dalla depressione
alla mania. Spesso associato ad altri farmaci: il litio, gli
antipsicotici e le BDZ. E importante, prima di cominciare la
terapia con questo farmaco, fare gli esami del sangue generali e
monitorare in particolare la funzionalit epatica e ripetere tali
esami ogni 6-12 mesi durante il trattamento. I possibili effetti
indesiderati sono: nausea, vomito, perdita dellappetito, sedazione,
tremore, alterazioni della funzionalit epatica e delle cellule del
sangue (riduzione delle piastrine, riduzione dei globuli
bianchi).
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La Carbamazepina (TEGRETOL) E utilizzata meno frequentemente
del litio e dellacido valproico perch interagisce con tanti farmaci
modificandone le concentrazioni nel sangue e quindi lefficacia ed a
causa dei suoi possibili effetti indesiderati che comprendono:
sedazione, visione offuscata, nausea, vertigini, cefalea,
alterazioni ematologiche, della funzionalit epatica e pancreatica
ed effetti cutanei compresa una reazione cutanea rara e
potenzialmente grave. Per tali motivi in corso di terapia con la
carbamazepina importante eseguire gli esami del sangue ed il
dosaggio del farmaco nel sangue ogni settimana nei primi mesi di
trattamento, poi ogni 3 mesi
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La Lamotrigina (LAMICTAL) Ha dimostrato di essere efficace come
stabilizzatore del tono dellumore e di prevenire le ricadute degli
episodi depressivi del disturbo bipolare. Il trattamento con la
lamotrigina va iniziato a dosi molto basse ed aumentato lentamente
fino a raggiungere la dose terapeutica, al fine di ridurre al
minimo il rischio di comparsa di effetti indesiderati che possono
essere: eruzioni cutanee, sonnolenza, cefalea, disturbi
gastrointestinali