Síndrome de Marfan(SMF)Disciplina de Genética IIBianca Kurtz Fontoura

Definição

•doença do tecido conjuntivo descrita por Antoine Bernard-Jean Marfan (1896)

•Forma clássica: infância eadolescência

Etiologia e Incidência•Herança autossômica dominante

•Mutação do gene que codifica a fibrilina 1(FBN1)

•Pan-étnica

•Incidência: 1 para 10.000

Etiologia•25% a 35% Mutação “de novo”

•As mutações da síndrome estão espalhadas pelo gene, e cada uma é única em cada família

•Expressividade variável(fatores ambientais e epigenéticos)

•missense (troca de sentido) mais frequente (efeito negativo)

Etiologia•mutações nonsense reduzem a expressão

do alelo mutante( fenótipo mais brando)

•null mutation (mutações nulas)fenótipo ainda mais leve(incapacidade de produção da fibrilina)

•Mutações de exons skipping, defeitos durante o splincing molecular, parecem ter um quadro mais severo.

Patogenia•Fibrilina 1: glicoproteína de matriz

extracelular •Função:

▫deposição da tropoelastina ▫ formação das fibras elásticas▫ suporte de alguns tecidos

Patogenia•Mutações afetam

▫síntese▫processamento▫secreção▫polimerização ▫estabilidade

•Efeito negativo produção de fibrilina 1 mutante inibe a formação de microfibrilas normais pela fibrilina 1

Patogenia• Há poucas correlações genótipo-fenótipo na SMF

• Ainda não estão bem-definidas

• Outras doenças que cursam com mutação em FBN1 :▫Síndrome de marfan neonatal:características

esqueléticas isoladas, ectopia lentis.▫Fenótipo MASS: sinais marfanóides (prolapso da

valva mitral ou miopia, achados não-específicos de pele e esqueleto)

Quadro Clínico•Distúrbio multissistêmico com anomalias:

▫Cardiovasculares▫Esqueléticas▫Oculares▫Pulmonares▫Pele▫Durais

Anomalias esqueléticas•Estatura desproporcionalmente

alta(adultos):▫Razão envergadura dos braços x

altura>1,05▫Razão do segmento superior para

inferior<0,85

• Aracnodactilia: ▫o sinal do dedo polegar (sinal Steinberg) ▫ sinal do punho de Walker-Murdoch

Anomalias esqueléticas•Pectus escavatum

•Pectus carinatum

•Escoliose

•Flacidez nas articulações

•Palato estreito e arqueado ( favorece apinhamento dos dentes)

Anomalias esqueléticas

Anomalias Cardiovasculares• As duas mais comuns são prolapso de

válvula mitral e dilatação da aorta ascendente

•Ambas podem resultar em regurgitação mitral

• A segunda pode resultar em regurgitação aórtica e predisposição a dissecação aórtica e ruptura.

Anomalias Pulmonares•Pneumotórax espontâneo5% de

pacientes com Marfan.

•Bolhas apicais

Anomalias de pele•Estria atrófica geralmente localizadas

acima dos ombros, região lombar e quadris laterais

•Hérnias freqüentemente acontecem, especialmente na região inguinal

Anomalias durais• Ectasia lombossacra dural

• Normalmente assintomática

• Considerar diagnóstico diferencial em pacientes com SMF e queixa de lombalgia e perda de força em MMII

• evidente na radiografia da coluna lombo-sacral erosões ósseas, especialmente dos forames neurais

• na tomografia computadorizada axial ou na ressonância magnéticacanal neural alargado

Anomalias oculares•Ectopia lentis•Córneas planas•Largura do globo aumentada•Íris hipoplásica•Deslocamento de retina•Glaucoma•catarata

Quadro Clínico• A maior causa de morte prematura :

▫ insuficiência cardíaca causada por regurgitação valvar ▫dissecção e ruptura da aorta

• Tratamento médico e cirúrgico da dilatação da aorta se aperfeiçoousobrevida melhorou

• Entre 1972 e 1993, a previsão de sobrevida em 50% dos pacientes subiu de 49 para 74anos nas mulheres e de 41 a 70 anos nos homens

• Diversas manifestações clínicas surgem com a idade

Diagnóstico•O diagnóstico é clínico, sendo o laboratorial

auxiliar(especificidade e sensibilidade não são boas)

•O diagnóstico da SMF pode ser feito de acordo com os critérios de nosologia de Gent

• Muitas manifestações são idade dependentenosologia de Gent não podem ser estritamente aplicados a pediatria

Diagnóstico•Devem ser preenchidos critérios maiores

em dois sistemas, e um terceiro sistema deve estar envolvido(caso isolado)

•Deve-se preencher um critério maior na história familiar e um critério maior em um sistema e o envolvimento de um segundo sistema(Caso familiar)

DiagnósticoSistema Critérios

Maiores MenoresEsquelético Presença de pelo menos quatro dos

seguintes componentes:- pectus carinatum- pectus excavatum necessitando cirurgia- diminuição na razão dos membros superiores para os inferiores ou da envergadura para a altura maior que 1,05- sinais de punho (Walker-Murdoch) e polegar (Steinberg)- escoliose maior que 20 graus ou espondilolistese- redução na extensão do cotovelo (menor que 170 graus)- rotação medial do maléolo medial provocado por pé plano- protrusão acetabular (profundidade anormal do acetábulo com erosão acentuada) de qualquer grau (verificado em radiografia).

Dois componentes maiores ou um componente maior e pelo menos dois dos seguintes:- pectus excavatum de intensidade moderada- hipermobilidade articular- palato muito arqueado com dentes apinhados- aparência facial (dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmia, retrognatia, fissuras palpebrais inclinadas para baixo)

DiagnósticoSistema Critéros

Maiores MenoresOcular

- luxação do cristalino

Pelo menos dois dos seguintes:- córnea anormalmente plana (medida por ceratometria)z- aumento do crescimento axial d globo (medido por ultrassom)- íris hipoplásica ou músculos ciliares hipoplásicos provocando diminuição da miose pupilar

Pele Pelo menos um dos seguintes:- estrias atróficas sem causa óbvia- hérnia recorrente ou incisional

Pulmonar Pelo menos um dos seguintes:- pneumotórax espontâneo- bolhas apicais (verificado por radiografia do tórax)

DiagnósticoSistema Critérios

Maiores MenoresCardiovascular Pelo menos um dos seguintes:

- dilatação da aorta ascendente, com ou sem sopro aórtico, envolvendo o seio de Valsalva- dissecção da aorta ascendente

Pelo menos um dos seguintes:- prolapso da válvula mitral com ou sem sopro mitral- dilatação da artéria pulmonar, na ausência de causa óbvia, antes dos 40 anos.- calcificação do ânulo mitral antes dos 40 anos- dilatação ou dissecção da aorta torácica descendente ou abdominal abaixo dos 50 anos.

Nervoso Ectasia dural(evidenciada por TM ou RNM)

DiagnósticoSistema Critérios

Maiores MenoresHistória familiar e genética

Pelo menos um dos seguintes:- ter pai, filho ou irmão que tenha esses critérios diagnósticos independentemente.- presença de mutação FBN1- presença de haplotipo perto de FBN1, herdado por descendência

Diagnóstico• Em familias que segregam a SMF, os indivíduos

em risco podem ser identificados por meio da detecção da mutação ou mediante análise de ligação

• Nenhum teste sozinho pode estabelecer ou excluir o diagnóstico da Síndrome de Marfan

• A análise de ligação está disponível para a consulta clínica

• a análise mutacional está disponível somente para pesquisas

Tratamento•Tratamento sintomático e preventivo

•Tratamento oftalmológico: exames frequentes, correção da miopia e substituição das lentes

•Tratamento ortopédico: aparelho de sustentação ou cirurgia para escoliose

•Fisioterapia e ortótica: podem compensar instabilidade das articulações

Tratamento •Cardiovascular: tratamento clínico e

cirúrgico

•para impedir progressão da dilatação aórtica beta adrenérgico+restrição de atividade física

•Substituição profilática de raiz da aorta: apenas em casos graves ou em mulheres que desejem ficar grávidas

Aconselhamento Genético• Extremamente necessário para auxiliar famílias com história de

SMF nas suas decisões médicas e pessoais

• 25% a 35% apresentam mutação de novo

• 50% de chance de pacientes terem filhos afetados

• toda mulher afetada por essa síndrome tem possibilidade de desenvolver problemas cardiovasculares na gestação

• Os testes pré-natais para a SMF costumam ser feitos por análise de ligação e análise mutacional

• O diagnóstico pré-natal só está disponível para aquelas famílias nas quais os estudos de ligação são possíveis, ou nas quais a mutação do FBN1 foi identificada

Bibliografia• Nussbaum, McInnes,Willard; Thompson e

Thompson Genética Médica, tradução 7 edição

• www.genetica.ufcspa.edu.br acessado em 14/05/2010

• http://www.marfan.com.br/sobre_marfan/sindrome/sindromemarfan.asp?area=1 acessado em 13/05/2010

• http://www.lerparaver.com/marfan acessado em 13/05/2010