Síndrome Pulmonar por Hantavirus ANLIS “Dr. C. G. Malbrán” Bioq. Gabriela Braidot Bioq. Lorena Ibarra Bioq. Estefanía Biondi

Síndrome Pulmonar por Síndrome Pulmonar por HantavirusHantavirus

ANLIS “Dr. C. G. Malbrán”ANLIS “Dr. C. G. Malbrán”Bioq. Gabriela BraidotBioq. Gabriela Braidot

Bioq. Lorena IbarraBioq. Lorena IbarraBioq. Estefanía BiondiBioq. Estefanía Biondi

Síndrome Pulmonar por Hantavirus

HistoriaAspectos virológicos

Epidemiología Patogenia

ClínicaDiagnóstico

Prevención y ControlConclusiones


Primavera de 1993

Notificación al CDC

Síntomas y signos particulares Enfermedad viral

¡ UN NUEVO HANTAVIRUS !

¿ Una nueva enfermedad ?

Brote de enfermedad respiratoria grave en Four Corners


HANTAVIRUSHANTAVIRUS

Transmitido por roedores

OBJETIVO


Atrapar a todo tipo de roedores en la región de Four Corners


Peromyscus maniculatus

Principal reservoriodel nuevoHantavirus



CDC Aislamiento del nuevo Hantavirus

Virus Sin

Nombre

Nueva enfermedad

SPH no es realmente una nueva enfermedad !!!!









Familia Bunyaviridae

Género BunyavirusGénero HantavirusGénero NairovirusGénero PhlebovirusGénero Tospovirus

Virus esféricos , con un diámetro de 90 a 120 nm

Aspectos virológicos


Aspectos virológicosEstructuradel virus


Para que un nuevo aislamiento sea considerado una especie dentro del género, debe presentar diferencias de al menos 4 veces el título de Acs

con las especies previamente identificadas mediante la técnica de seroneutralización, así como diferencias en la secuencia de aa de la

nucleoproteína, G1 y G2, de al menos el 7%.

ICTV establece como criterios taxonómicos :

Especie de roedor que actúa como reservorio principal

Ausencia de reordenamiento de segmentos genómicos

Aspectos virológicosClasificación


Hantaan

Dobrava

Seoul

Puumala

Sin Nombre

New York

Bayou

Black Creek Canal

Andes

FHSR

NE

SPH

Murinae

Arvicolinae

Sigmodontinae

FAMILIA MURIDAE


Infección crónica y asintomática

Eliminación de virus por orinasalivaheces

ReservorioTransmisión


Transmisión


Fiebre hemorrágica con síndrome renal


Dos grandes síndromes:

Enfermedades humanas


Factores de riesgo







Hantavirus en el mundo

FHSR

FHSR

SPH


Hantavirus en América


Hantavirus en América


Se han aislado 4 especies virales diferentes Andes (Oligoryzomys longicaudatus ) Bermejo (Oligoryzomys chacoensis) Maciel (Necromys benefactus) Pergamino (Akodon azarae)

Virus Andes comprende por lo menos 5 linajes diferentes :

AND Nort (ex Orán) en Salta y Jujuy AND Cent Bs As (ex Hu 39694) AND Cent Lec (ex Lechiguanas) AND Cent Plata (Argentina y Uruguay)

¿ Qué pasa en nuestro país ?

AND Sout (sur de Argentina y Chile)






25

20

15

10

5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

CENTRO NORTE ANDINA

Distribución de casos de SPH , según meses del año de inicio de los síntomas . Argentina , 1991 - 2002

Fuente : Dto de Zoonosis . MSN% de casos


Distribución de casos de SPH , notificados por año , según regiones . Argentina , 1991 - 2002

Departamento Fuente de Zoonosis . MSN







Hantavirus

Integrinas 3

Células target Células endoteliales

Macrófagos

Patogenia

Rc celular

Células endoteliales

Macrófagos

Plaquetas

Función mediar Adhesión célula-célula


Glicoproteínas de envoltura G1 y G2

Endocitosis de partícula viral (endosoma)

Fusión del virión con la membrana del endosoma

Nucleocápsides son liberadas al citoplasma

Integrinas 3


En citoplasma

Proteína L (replicasa/transcriptasa)

Segmentos S , L y M

ARNm

Proteína N

ARNm

Proteína L

ARNm

Glicoproteínas

Traducción en ribosomas libres

Ribosomas asociados al RER

G1 y G2 : son transportadas hacia el Golgi donde son glicosiladas

Segmentos genómicos hijos

Proteína N se asocia a genomas hijos

Nucleocápsides

Segmentos genómicos ARN

Intermediario ARN polaridad +


Nucleocápsides se asocian a Glicoproteínas insertadas en la membrana del Golgi

Endocitosis hacia el interior del Golgi

Viriones son transportados en vesículas secretorias hacia la membrana plasmática

Sin producir destrucción celular

Son liberados por exocitosis


Células endoteliales NO muestran efecto citopático

NO se observa disrupción del Endotelio por microscopía óptica

Microscopía electrónica : alteración de las uniones intercelulares

Aumento de Permeabilidad Capilar

Replicación viral a nivel del endotelio No explica

Respuesta Inmunológica desencadenada por el virus

DAÑO


A nivel pulmonar

Producen mediadores inflamatorios : FNT , óxido nítrico y diversas citoquinas

Contribuyen al daño vascular

mediado por Respuesta Inmune celular

Infiltrado mononuclear

Linfocitos T y macrófagos

Permeabilidad capilar


Trombocitopenia aguda

Hantavirus Integrinas 3 presentes en membrana plaquetaria

Mecanismo aún no esclarecido


Virus Andes

Replica principalmente en Endotelio pulmonar y cardíaco

Pulmón Extravasación de líquido plasmático hacia

Intersticio

Alvéolos

Espacio pleural

Hipovolemia Hipotensión

Disminución del Intercambio gaseoso Hipoxia

EDEMA PULMONAR no cardiogénico


Corazón Edema intersticial

Infiltrado mononuclear discreto

Microhemorragias

Bazo, ganglios linfáticos, hígado, otros

Infiltrado mononuclear escaso







Período de incubación

Fase prodrómica

Fase cardiopulmonar

Fase de convalescencia

Cuadro Clínico


Variable

2 a 45 días

Período de incubación

Promedio : 2-3 semanas

Cuadro Clínico


Duración : 1 – 6 días ( hasta 15 días)

Comienzo AGUDO

Fiebre alta ( > 38.3 ºC)

Mialgias

Cefalea

Compromiso del estado general

Fase prodrómica

Cuadro Clínico


50% casos : naúseas , vómitos y dolor abdominal

Tos seca (30 % casos)

Inyección conjuntival (18 % casos)

Diarrea es poco frecuente

Fase prodrómica

Ausencia de signos de compromiso de vía aérea superior

No se observan lesiones enantemáticas ni exantemas

Petequias : son raras

Cuadro Clínico


Alteraciones hematológicas y de otros parámetros de laboratorio que orientan al diagnóstico

Hemograma


Leucocitosis con neutrofilia y desviación a la izquierda

Inmunoblastos ( mas de 10 % en el frotis)

Fase prodrómica



Alteraciones hematológicas y de otros parámetros de laboratorio que orientan al diagnostico

Hemograma


Leucocitosis con neutrofilia y desviación a la izquierda

Inmunoblastos ( mas de 10 % en el frotis)

Fase prodrómica

Aumento del Hematocrito por hemoconcentración


Tetrada : Trombocitopenia

Leucocitosis

Hemoconcentración

Presencia de Inmunoblastos

Presente en 100 % de casos graves

95 % de casos con evolución benigna

Se presenta sólo excepcionalmente en otras patologías

Fase prodrómica

Sugiere fuertemente un SPH


Suele haber aumento de transaminasas y de CPK

Aumento de LDH como respuesta inespecífica a la injuria pulmonar

Eritrosedimentación : Normal o levemente aumentada

Fase prodrómica


Difícil de distinguir de otras Enfermedades virales

Antecedente epidemiológico de exposición a roedores o situaciones de riesgo

Ausencia de síntomas a nivel de vía aérea superior

Presencia de alteraciones hematológicas descriptas

Orientan al diagnóstico del SPH

Fase prodrómica

Síndrome gripal


Al 4º día paciente empeora súbitamente

Entre 2-15 días de iniciada la fase prodrómica

Duración : 2-10 días

Sumamente crítica . Elevado índice de mortalidad

Fase cardiopulmonar

Insuficiencia Respiratoria

Disnea progresiva

Taquipnea

Taquicardia

Tos irritativa al inicio, luego productiva

sin hemoptisis ni aspecto purulento


Permeabilidad Capilar

EDEMA PULMONAR no cardiogénico

HIPOXIA

HIPOTENSION

Frecuencia Cardíaca

Shock cardiogénico por depresión miocárdica

Insuficiencia respiratoria

Lleva a la muerte en 24-48 hs


Radiografía de tórax

Infiltrados intersticiales bilaterales de predominio basal. Pueden ser unilaterales.

Pueden observarse imágenes difusas debidas a la presencia de líquido intraalveolar


Cumple con criterios clínicos del Síndrome de distress respiratorio agudo

Lesión propia de pulmones

Se establece en forma AGUDA

Infiltrados “difusos” y bilaterales

Mecánica pulmonar está severamente afectada

Fase cardiopulmonar


SPH causado por virus Sin Nombre

NO cursa con trastornos hemorrágicos ni con compromiso renal

SPH causado por virus Andes

Cursa con trastornos hemorrágicos

30-70 % casos Cursa con compromiso renal

30-50 % casos creatinina plasmática

6 % casos Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis transitoria


Fase prodrómica

Evolución sin complicaciones pulmonares

sin hipotensión

radiografía de tórax normal

Fase cardiopulmonar típica


Antivirales (Ribavirina)No es útil en Fase Cardiopulmonar

Podría ser eficaz en Fase Prodrómica No hay estudios que lo demuestren Uso empírico no está recomendado

Tratamiento

Corticoides Mejor evolución en pacientes que recibieron terapia con corticoides

No existe evidencia suficiente acerca de su utilidad


Pacientes en Fase prodrómica o con Enfermedad leve

Deben ser hospitalizados

Monitoreo de: funcionalidad respiratoria , hemodinámica, hemograma y laboratorio de rutina

Pacientes con compromiso respiratorio, infiltrados en Rx de tórax, tétrada hematológica

Deben ser internados en Unidad de Cuidados Intensivos

sintomáticoTratamiento


Manejo cuidadoso de reposición hídrica

Aporte de fluidos aumenta la gravedad del Edema Pulmonar

Asistencia respiratoria mecánica en caso de Insuficiencia respiratoria severa

Es recomendable el uso de fármacos vasoactivos

Monitoreo de la Oxigenación, del balance de líquidos y la presión arterial

Tratamiento


Factores de mal pronóstico asociados a 100 % de mortalidad

Pa O2/Fi O2 50 mmHg

Shock cardiogénico con Indice cardíaco < 2.5 L/min/m2

Lactato en sangre > 4 mmol/l

Aparición de taquicardia o fibrilación ventricular y disociación electromecánica


Progresión de la enfermedad es rápidaCuando cesan los mecanismos del escape capilar

Manejo adecuado de la hipoxia y la administración de líquidos

Ausencia de factores de mal pronóstico

Edema se reabsorbe

Poliuria importante

La recuperación es completa en mayoría de casos

Evolución

Fase de recuperación


Riesgo bajoObservación dte 24 hs

Investigar otras causas

Riesgo altoRx de Tx

Oximetría

Hemograma

Resultados normales

Observación dte 24 hs

Repetir

Resultados alteradosHospitalización

Estudios etiológicos

Fiebre 38,3ºCy mialgias

Evaluación de riesgo epidemiológico


Diagnóstico diferencial

Neumonías adquiridas en la comunidad

Otras causas de SDRA (ej Sepsis)

Leptospirosis

Fiebre Hemorrágica Argentina (virus Junín)

Dengue hemorrágico







Diagnóstico

Medidas preventivas

URGENCIA

Evitar brote


Serología

Ig M / Seroconversión o de IgG

Dirigida hacia proteínas estructurales: Nucleoproteína N y glicoproteínas G1 y

G2

Diagnóstico

IgMIg A

IgG

Incicio de síntomas


ELISA

Nucleoproteína N recombinante del Virus Andes

Respuesta fuerteTempranaPerdurable

Ag

Reactividad cruzada Sensibilidad

Ag control negativo Nucleoproteína Nr expresada en el marco inverso de lectura

Diagnóstico


Detección de Ag Inmunohistoquímica

Detección de genoma viral Nested RT- PCR

Otros métodos

Diagnóstico


Nested RT-PCR

Detecta genoma desde pocos días antes del comienzo de los síntomas h/ 20-30 días después

Utilidad:Diagnóstico en casos especiales:

Inmunosuprimidos Pacientes fallecidos

Definir el genotipo viral por secuenciación.

Diagnóstico


MuestrasDiagnóstico

SUERO Fase aguda

/Fase de convalescencia

ELISA Nested RT-PCR

COÁGULO

Inmunohistoquímica

Tejido fijado en formol buffereado Tejido en parafina

Transporte y conservaciónSuero: 4ºC / -20ºCTejidos /coágulo: -70ºC

Sangre enteraTejidos


Bioseguridad

Suero Laboratorio de Nivel de Bioseguridad 2

Tejidos RoedoresCultivo viral

Laboratorio de Nivel de Bioseguridad 3

Diagnóstico


Muestras

FICHA EPIDEMIOLGICA

Datos del pacienteSitio de hospitalizaciónFecha del comienzo de los síntomasFecha de obtención de la muestraManifestaciones clínicas más importantesResultados de Laboratorio

Diagnóstico







Prevención y control

Naturaleza

Vacuna

Evitar el contacto con roedores y sus

excretas

Factores de riesgo



¿Cómo eliminar la infestación?

Evitar infestación de viviendas, sitios de recreo y trabajo

1

2


Proteja las fuentes de abastecimiento de agua.

Elimine malezas y arbustos en un radio de 30 m de la casa.

Tape los agujeros de la casa (de 0.5 cm o >) con materiales resistentes.

Proteja los alimentos en envases herméticos.

Deposite basura en recipientes con tapa.

Mantenga trampas contra ratones donde se guarden alimentos.

¿Cómo evitar infestación de viviendas?


Evitar infestación

No eliminar depredadores

naturales




¿Cómo realizar el trampeo?

¿Rodenticidas?

¿Cómo limpiar áreas contaminadas?



Eliminación de la infestación

Trampas de resortes automáticas que ocasionen la muerte de los roedores.

¿Cómo realizar el trampeo?


Solo si el número de roedores es muy alto (trampa cubierta con cebo).

Seguir instrucciones del producto.

Utilizar antes un insecticida para control de plagas.

¿Rodenticidas?

Eliminación de la infestación


¿Cómo limpiar áreas contaminadas?

1 2 Ventilar los lugares cerrados30 minutos.

3

No barrer en seco. Humedecer anteslos pisos con lavandina. Limpiar con lavandina y/o detergente TODO lo expuesto al roedor.

Extraer los roedores de sus trampas.Rociarlos bien con un desinfectante.Colocarlos en una doble bolsa sellada. Lo mismo sus desechos. Enterrarlos de 0,5 a 1 metro de profundidad o quemarlos.

4

5 Lavar con agua caliente ropa personal y de cama contaminadas y secar al sol.

Lavar los guantescon lavandina

Guantes



Viviendas ocupadas con personas con infección confirmada

¿Qué pasa con...?

Precauciones especiales

Viviendas con gran infestación

Personas que manipulen o estén expuestas aroedores


Precauciones especiales

Overoles

Botas de goma

Guantes de goma o plástico

Visores protectores

Mascarilla con filtro HEPA


Ante un caso sospechoso...


Notificación Obligatoria

Autoridad Sanitaria local

Depto. de Epidemiología provincial

Dirección de Epidemiología (Ministerio de Salud y Acción Social)

ANLIS (Malbrán)

Médico tratante

Caso sospechos

o

Epidemiología

clínica



ANLIS (Malbrán)

Notifica los procedimientos a seguir

Confirmación

Caso Confirmad

oIgM +

o Aumento 4 veces de IgG

oNested-RT-PCR +

oInmunohistoquímica +

Caso sospechoso



ANLIS (Malbrán) Notifica los procedimientos a seguir:

Se envía Equipo de campaña (técnicos en roedores y epidemiólogos):

Entrenar trabajadores de salud locales Evaluar la casa y alrededores buscando evidencias de

roedores Realizar el trampeo sistemático en la casa y

alrededores

Seguimiento de los contactos







Transmisión aerosolización de excretas de roedores

Argentina Virus Andes Tres regiones endémicas Noroeste Centro Sur

América SPH

Asia y Europa FHSR


Diagnóstico: EpidemiologíaTétrada hematológicaRadiologíaSerología

Prevención: Evitar contacto con roedores y sus excretas.

Cuadro clínico: Fase prodrómica Síndrome gripal Fase cardiopulmonar fase crítica Enfermedad de rápida progresión

Mientras tanto Mientras tanto en el bioterio en el bioterio

del Inst. del Inst. Malbrán...Malbrán...

¿Qué haremos esta noche Cerebro?

Lo mismo que hacemos todas

las noches Pinky.¡Tratar de conquistar

el mundo!

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