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Síntese e Degradação Síntese e Degradação de ácidos graxosde ácidos graxos
A carboxilação é dependente de ATP
O CO2 é posteriormente perdido em uma reação de condensação.
A descarboxilação espontânea será direciona a reação de condensação
A pedra fundamental da síntese é o
acetil-CoA, o qual é carboxilado à
malonil-CoA.
Acetil CoA Carboxilase
HCO3 + ATP + acetil-CoA ADP + Pi + malonil-CoA
Como em outras reações de carboxilação, o grupo prostético
é a biotina.
Acetil-CoA
Carboxilase catalisa
a reção em 2
passos pela qual a
acetil CoA é
carboxilaso à
malonil-CoA. ll
Enzyme-biotin HCO3
- + ATP
ADP + Pi
Enzyme-biotin-CO2-
O
CH3-C-SCoA acetyl-CoA O
-O2C-CH2-C-SCoA malonyl-CoA
ll
Enzyme-biotin
1
2
Acetil-CoA Carboxilase é a enzima chave na síntese de AG
A enzima de mamíferos é regulada por fosforilação Controle alostérico por
metabólicos locais.
Mudanças conformacionais
associadas à regulaçao:
Na conformação ativa, Acetil-CoA
Carboxilase associa-se para
formar um complexo
filamentoso, multimérico;
Na conformação inativa há
dissociação rendendo os
monômeros da enzima.
Quinase ativada por AMP Quinase ativada por AMP
catalisa a fosforilação da catalisa a fosforilação da
Acetil-CoA Carboxilase, Acetil-CoA Carboxilase,
causando causando inibiçãoinibição..
A produção A produção reduzida dereduzida de
malonil-CoAmalonil-CoA previne a previne a
síntese de AG quando os síntese de AG quando os
estoques celulares de estoques celulares de
energia estão depletados. energia estão depletados.
(AMP alto e ATP baixo).(AMP alto e ATP baixo).
Quinases ativadas por
AMP tem um papel
significante em muitos
tecidos como músculo
cardíaco, que não
sintetizam AG
H3C C SCoA
O
CH2 C SCoA
O
OOC
acetyl-CoA
malonyl-CoA
ATP + HCO3
ADP + Pi
Acetyl-CoA Carboxylase (inhibited by
AMP-Activated Kinase)
Nestes tecidos, malonil-CoA, produzido via uma isoforma da
Acetil-CoA Carboxilase, funciona principalmente como
inibidor da oxidação de ácidos graxos
[Citrato] é alta quando há quantidade adequada de Citrato] é alta quando há quantidade adequada de acetil-CoA entrando no ciclo dr Krebs. acetil-CoA entrando no ciclo dr Krebs.
Excesso de acetil-CoA é então convertido via malonil-Excesso de acetil-CoA é então convertido via malonil-CoA em AG para estoqueCoA em AG para estoque
Glucose-6-phosphatase glucose-6-P glucose
Gluconeogenesis Glycolysis
pyruvate fatty acids
acetyl CoA ketone bodies cholesterol oxaloacetate citrate
Krebs Cycle
Citrato Citrato alostericamente alostericamente ativaativa Acetil-CoA Acetil-CoA
Carboxilase.Carboxilase.
Síntese de ácido graxo ocorre devido a uma série de reações:
•Em mamíferos é catalizada por 7 domínios individuais de único polipeptídio.
• NADPH serve como doador de elétrons em duas reações envolvendo redução de substrato.
NADPH é produzido principalmente nas via das Pentoses Fosfato.
N
N N
N
NH2
O
OHO
HH
H
CH2
H
OPOPOH2C
O
O O
O
P
O
O O
C
C
C
NH
CH2
CH2
C
NH
CH3H3C
HHO
O
CH2
CH2
SH
O
-mercaptoethylamine
pantothenate
ADP-3'- phosphate
Coenzyme A
phosphopantetheine
CoA
OPOH2C
O
OC
C
C
NH
CH2
CH2
C
NH
CH3H3C
HHO
O
CH2
CH2
SH
O
CH2 CH
NH
C O
-mercaptoethylamine
pantothenate
serine residue
phosphopantetheine of acyl carrier protein
phosphate
Proteína carreadora de acil (ACP)H3N+ C COO
CH2
SH
H
cysteine
A reacao de condensacao (passo 3) envolve descarboxilacao do malonil seguido do ataque do carbanion resultante no carbono carbonil do acetil (ou acil).
Pant
SH
Cys
SH
Pant
SH
Cys
S
C
CH3
O
Pant
S
Cys
S
C
CH3
OC
CH2
COO
O
Pant
S
Cys
SH
C
CH2
C
O
CH3
O
acetyl-S-CoA HS-CoA malonyl-S-CoA HS-CoA CO2
1 2 3
1 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase 2 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase
3 Condensing Enzyme (-Ketoacyl Synthase)
4. A -cetona e reduzida a um alcool pela transferencia de e do NADPH.
5. Desidratacao rende dupla em trans. 6. Reducao pelo NADPH rende cadeia saturada”.
Pant
S
Cys
SH
C
CH2
C
O
CH3
O
Pant
S
Cys
SH
C
CH2
HC
O
CH3
Pant
S
Cys
SH
Pant
S
Cys
SH
NADPH NADP+NADPH NADP+
C
CH
HC
O
CH3
C
CH2
CH2
O
CH3
OH
H2O
4 5 6
4 -Ketoacyl-ACP Reductase
5 -Hydroxyacyl-ACP Dehydratase 6 Enoyl-ACP Reductase
Segue-se transferencia do AG crescente da fosfopanteteina para a enzima de Condensacao (residuo sulfifril da cisteine) e o ciclo comeca de novo com a entrada de u lutro malonil.
Pant
S
Cys
SH
C
CH2
CH2
O
CH3
Pant
SH
Cys
S
C
CH2
O
CH2
CH3
Pant
S
Cys
S
C
CH2
O
CH2
CH3
C
CH2
COO
O
Malonyl-S-CoA HS-CoA
7 2
7 Condensing Enzyme 2 Malonyl/acetyl-CoA-ACP Transacylase (repeat).
Liberação do Produto
Quando o AG tem 16 carbonos, o domínio da Tioesterase catalisa a hidrolise do tioéster que liga o AG à fosfpanteteina.
O AG de 16-C saturado palmitato é o produto final do complexo AG sintase.
.
AG Sintase é um dímero. Em cada monômero, a ordem das enzimas é a mostrada abaixo. Os 2 monômeros são antiparalelos. Cada passo de transferência ocorre da enzima de condensação de um lado para ACP do outro
-Oxidation & Fatty Acid SynthesisCompared
Oxidation Pathway Fatty Acid Synthesis
pathway location mitochondrial matrix cytosol
acyl carriers (thiols)
Coenzyme-A phosphopantetheine (ACP) & cysteine
e acceptors/donor FAD & NAD+ NADPH
-OH intermediate L D
2-C product/donor acetyl-CoA malonyl-CoA
(& acetyl-CoA)
A transcrição da AG Sintase is regulada
No fígado: Insulina, estimula a expressão da AG Sintase.
Assim, o excesso de glicose é estocado como gordura.
Fatores de transcrição medeiam o efeito
estimulatório da insulina, incluindo USFs (upstream
stimulatory factors) and SREBP-1.
SREBPs (sterol response element binding proteins)
foram primeiro identificadas pelo seu papel na
regulação da síntese de colesterol.
AG Poliinsaturados diminuem a transcrição do gene
da AG Sintase no hepatócito por suprimir SREBPs.
A transcrição da AG Sintase is regulada
No Adipócito:
• Expressão de SREBP-1 e AG Sintase é inibida por
leptina, um hormonio que tem papel na regulação da
ingestão alimentar e metabolismo de gordura.
• Leptina é produzida por adipócitos em resposta ao
excesso de estoque de gordura.
• Leptina regula peso corporal por diminuir ingestãi
alimentar, aumentando dispêndio de energia e
inibindo a síntese de AG.
Elongação além de 16-C ocorre na mitocôndria and reticulo endoplasmico (ER).
mitocôndria involve -oxidation no reverso (ver adiante), exceto que NADPH serve como doador eletron.
Poliinsaturados esterificados com coA são substratos para ER elongação,que usa malonyl-CoA como doador de 2 carbonos.
Desaturases colocam duplas em posições especificas na cadeia.
Mamíferos incapazes de produzir duplas em alguns locais,p.ex 12.
Assim, AG PI é alguns AG são essenciais como ac linoléico 18:2 cis 9,12.
C
O
OH
910
oleate 18:1 cis 9
Dessaturação envolve proteínas do RE :
NADH-cyt b5 Redutase, flavoproteina com FAD como grupo prostético.
Citochrome b5, proteína separada ou domínio no final da dessaturase.
Dessaturase, com o sítio ativo com 2 átomos de ferro complexados em resíduos de histidina.
C
O
OH
910
oleate 18:1 cis 9
Dessaturase são oxidase de função mista.
1. Redução de 4e- do O2 2 H2O para formar a dupla.
2. Os e- passam do NADH para a dessaturase via redutase contendo FAD cytochrome b5, NADH FAD cyt b5 desaturase
3. 2e são extraídos de AG para formar a dupla.
4. estearato + NADH + H+ + O2 oleato + NAD+ + 2H2O
Degradação de Ácidos GraxosDegradação de Ácidos Graxos
DEGRADAÇÃO DE TRIACILGLICEROL:DEGRADAÇÃO DE TRIACILGLICEROL:
Epinefrina, norepinefrina, glucagon, ACTH todos ativam a lipase Epinefrina, norepinefrina, glucagon, ACTH todos ativam a lipase sensível a hormônio via Adenilato ciclasesensível a hormônio via Adenilato ciclase
Glicerol fígado – oxidado a diidroxiacetona 3 fosfato (glicólise ou neoglicogênese)
-AG vão para o sangue ligados à AG vão para o sangue ligados à albuminaalbumina
AG entra na célula e liga-se a CoA (acil CoA sintetase)
AG + ATP = Acil-AMP + PPi (PPi = 2Pi pela pirofosfatase)
Acil-AMP + CoASH = AcilCoA + AMP
AG inaturados: 2 enzimas : ISOMERASE E REDUTASE.
Cis 3 enoil CoA não é substrato para a desidrogenase.
(Dupla C3-4 impede a C2-C3)
Isomerase transforma cis 3 em trans 2.. Daqui para frente normal.
Cria intermediário que não é substrato pra hidratase
Outra volta Atua normalmente
Cria Cis3 enoil CoA
Isomerase transforma cis 3 em trans 2.. Daqui para frente normal.
TIOLASETIOLASE
CORPOS CETÔNICOSCORPOS CETÔNICOS