Upload
lucie
View
114
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Şizofreni Özet -I. Duyarlılık geni olma ölçütlerine bakılırsa: Disbindin, Noregulin-1, BDNF, GMR3, DISC-1, G72/G30 ve DAAO umut verici genler olarak gözükmektedir. Disbindin, Noregulin-1, G72/G30 ve DAAO endofenotip çalışması gerekli Farklı etnik gruplarda tekrarlanmaları gerekli - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Şizofreni Özet -I
● Duyarlılık geni olma ölçütlerine bakılırsa:
Disbindin, Noregulin-1, BDNF, GMR3, DISC-1, G72/G30 ve
DAAO umut verici genler olarak gözükmektedir.
Disbindin, Noregulin-1, G72/G30 ve DAAO endofenotip
çalışması gerekli
Farklı etnik gruplarda tekrarlanmaları gerekli
• Klinik anlamı:
• Yeni tedavi hedefleri:
1. Ana etkisi belirtileri baskılamak yerine patolojiyi
düzeltmek olan ilaçlar (AMPA ve mGluR3 agonistleri,vb)
2. Intrauterin gen tedavisi
Şizofreni-özet-ıı • Şizofreninin gerçekte kortekste bir iletişim bozukluğu
olduğu düşünülmektedir. • Nörogörüntüleme ve moleküler biyolojik araştırmalar
şizofreninin yapısal ve durağan bir patolojiden çok işlevsel bir patoloji olduğuna işaret etmektedir.
• Psikopatolojinin ortaya çıkmasına sebep olan temel bozukluğun sinaptik iletimde gözlemlenen değişikliktir. Son yıllarda şizofreni “sinapsın genetik bozukluğu” olarak anılmaya başlanmıştır.
• Sinaptik iletimi etkileyen bir durum bilişsel süreçleri etkilemesi kaçınılmazdır. Şizofreni de temelde bir bilişsel bozukluktur.
Bipolar Bozuklukta Kalıtım
İki Ana Strateji 1. Pozisyonel yaklaşım, yatkınlık geninin lokalizasyonu için
tüm genomun ya da belirli bölgelerin bir seri genetik marker ile, sistematik olarak taranmasını
2. Aday gen yaklaşımı, bir genin ya da bir gen setinin doğrudan test edilmesi. İnsan genomundaki >30.000 genin her birini araştırmak mümkün olamayacağından, incelenen durumun patofizyolojisiyle ilgili bilgi sahibi olmayı gerektirir.
Jones-Craddock, Clin Approach in BPD, 2004
Genetik Çalışma Yöntemleri
Yöntem Sorunları
Kalıtımın genetik modu: Bilinmiyor!- Kaç gen? Frekansı nedir? Heterojenite oranı nedir?
Fenotip tanımı: Bilinmiyor!- Hangi tanı sistemi (genetik geçerlilik), Tanı eşiği (spektrum bozukluğu), Tamamlanmamış geçiş, Etkilenmemiş genlerin ayrımı
Heterojenite- Ailesel altformlar ya da fenokopi sorunu nasıl çözülecek?
• Mendelian kalıbı izlemez fakat DDB ailesel özellik taşır. • Olguların çoğunda tek gen geçişi yoktur.• BP genetik olarak ‘karmaşık’ bir bozukluktur ve yatkınlığı
birden çok gen ve çevresel faktörler belirler.• Yatkınlık belli bir klinik eşiği aştığında hastalık kendini
gösterir.• Kompleks genetik bozukluklarda genler ‘ya hep ya hiç’
şeklinde bir belirlenmişlikle hareket etmezler. Bir seri genetik varyantın bir arada olması ile etki ortaya çıkar.
Genetik Çalışmalarda Sorunlar
Jones-Craddock, Clin Approach in BPD, 2004
Kompleks hastalıkları tanımlamada 3 kavram kullanılır.
PolygenicGenetically
Multifactorial
PartiallyPenetrant
PolygenicBirden fazla genin etkisi ile oluşuyorsa
Genetically MultifactorialBirkaç gen grubu bağımsız olarak etkili ise
Partially penetransnongenetik faktörlerin de etkisi olabilir.
Psikotik Kalıtımda Devamlılık Modeli
DAOA/G72: persekusyon geni mi? Schulze et al., 2005
Craddock et al., 2005
Şizofreni ve Bipolar Bozukluk İçin Suçlanan Gen Bölgeleri
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X Y
Bipolar
Schizophrenia
200520062007 first quarter2007 second quarter2007 third quarter2007 fourth quarterFebruary 2008
Manolio, Brooks, Collins, in press.
Genel popülasyondanGenel popülasyondanHasta ile kontrollerHasta ile kontroller
Birinci-derecede akrabaBirinci-derecede akraba
Çift yumurta ikizleriÇift yumurta ikizleri
Tek yumurta ikizleriTek yumurta ikizleri
% 1% 1
% 5-10% 5-10
% 45-75% 45-75
% 13-18% 13-18
Etiyolojik Çalışmalar : Genetik
Jones-Craddock, Clin Approach in BPD, 2004
Bipolar bozukluğun yaşam boyu yaklaşık riski, kişinin hastalıkla olan biyolojik bağlantısıyla bağlantılıdır.
Ailesellik
10001000
5050
2020
1010
55
22
Huntington Huntington hastalığıhastalığı
OOtitizzmm
CrownCrown hastalığı hastalığı
ŞŞizoizoffreni, Breni, BPP hastalıkhastalıkPsPsööriariazzisisDiabet (NIDDM)Diabet (NIDDM)AstAstıımmHHiipertpertaansinsiyyonon
PFKL VCFS
ACTH R5HTTP
DRD5
THTPH
MAO A
p
q32
q22 q11-12
q23
COMT
BP Bozukluk: Aday Bölgeler / Genler
Türk Çalışması
Bir Türk ailede 20p11.2-q11.2 bölgesinde 42 cm büyüklüğünde bipolar
bozukluğa yatkınlık oluşturan bir bölge saptadık.
• Radhakrishna U, Senol S, Herken H, Gucuyener K, Gehrig C, Blouin JL, Akarsu NA, Antonarakis SE. An apparently dominant bipolar affective disorder (BPAD) locus on chromosome 20p11.2-q11.2 in a large Turkish pedigree. Eur J Hum Genet. 2001; 9(1):39-44.
Farmakogenetik Çalışmalar
İlaç Tedavilerinde Kör Noktalar
• Piyasa öncesi yapılan çalışmalar kısa dönem çalışmalardır. Kronik kullanım sonuçları hakkında bilgi vermez.
• Dar gruplarda çalışılmıştır. Özel gruplarda çalışılmamıştır (yaşlılar, çocuklar).
• Dar alanda endikasyon almıştır. Fakat pratikte daha geniş endikasyonda kullanılmaktadır.
• Piyasa öncesi ve piyasa aşamasında 3000-4000’de bir görülen yan etkileri saptamak hemen hemen olası değildir.
İlaç alındığından atılana kadar işlemler genetik kontrol altında
Yatan Hastalarda Çoğul İlaç Kullanımı
• İkili antipsikotik kullanımı 1995’te %60, bunlardan 50’sinde 3’lü antipsikotik kullanımı mevcut.
• Taburcu edilenlerde bu oran %27’ye düşüyor.• Ayaktan takip kliniklerinde bu oran %11 ile 25
arasında değişiyor.
Mc Evoy ve ark. 1999; Takei ve Inagaki 2002; Procyshyn ve ark. 2001; Stahl 1999
Sitokrom Enzim Sistemi
1,5
12,7
32,8
18,2 7
28,8CYP1A2
CYP2C
CYP3A
CYP2E1CYP2D6%
%
%
%
%
%
İlaç Alındığından Atılana Kadar İşlemler Genetik Kontrol Altında
DİĞER
Shimada et al. 1994
Enzim aktivite ve ekspresyonu
YavaşYavaşmetabolizörmetabolizör
HızlıHızlımetabolizörmetabolizörNormalNormal
110-0-katkat
>>110000--katkat
Enzim Aktivitesi
Bireyler ve Toplumlar Arası Genetik Farklılıklar İlaç Metabolizmasını Etkiler
Bir
ey s
ayıs
ı
Klinik Olarak En Önemli Olanı Zayıf Ve Ultrahızlı Metabolizör Olan Gruptur
Klinik olarak en önemli olanı zayıf ve ultrahızlı metabolizör olan gruptur