Nama : Amirah yusnidar

NPM : 1102012020

LI.I hemoglobin

1. Gen penyandi molekul2. Sintesis hb3. Kelainan hb

LI.II thalassemia

1. Definisi2. Epidemiologi3. Etiologi4. Klasifikasi5. Patofisiologi6. Manifestasi klinik7. Diagnosis dan diagnosis banding8. Tatalaksana9. Komplikasi10. Prognosis

1

LI.I hemoglobin

1. Gen penyandi molekul

Hemoglobin (Hb) merupakan unsur utama dalam sel darah merah dan mempunyai peranan penting dalam pengangkutan oksigen dari paru-paru keseluruh tubuh, dan sebaliknya mengangkut karbon dioksida dari jaringan ke paru-paru untuk dibuang. Hemoglobin berupa pigmen yang terdapat di dalam eritrosit, terdiri dari persenyawaan antara heme dan globin dan mempunyai berat molekul 64.000 Dalton.

Heme adalah kelompok prostetik yang menengahi reversible mengikat oksigen oleh hemoglobin. Suatu persenyawaan kompleks yang terdiri dari sebuah atom Fe yang terletak ditengah-tengah struktur porfirin. Setiap molekul hemoglobin mengandung 4 heme

Globin adalah suatu protein yang terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida, yang terdiri dari 2 pasang rantai dengan jumlah, jenis dan urutan asam amino tertentu. Masing-masing rantai polipeptida mengikat 1 gugus heme.

1.1 Gen-Gen Globin

Molekul Hb merupakan tetramer yang terdiri atas dua pasang rantai polipeptida. Dalam eritrosit embrio, janin, anak, dan dewasa ada 6 Jenis Hb normal: Hb Embrio (Gower-1, Gower-2, dan Protland) Hb Janin (HbF), dan Hb dewasa (Hb A, Hb A2). Ada dua kelompok gen untuk rantai polipeptida α yang terletak di kromosom 16 manusia. Gena ß, γ dan δ terikat berdekatan pada kromosom 11.

Pada Hb embrio, terdepat banyak Hb Gower-1, Hb Gower-2 dan Hb Prortland yang memiliki elektroforesis yang lambat, pada bulan ketiga Hb Gower-1 dan Hb Gower-2 akan menghilang.

Pada Hb Janin, Hb F mengandung rantai polipeptida γ sebagai padanan rantai ß pada dewasa yang digambarkan sebagai α2γ2. Puncak Hb F terbanyak yakni 90% dalam janin yaitu saat berumur 6 bulan, dan pada saat lahir, Hb F terhenti pembentukannya sampai umur 6-12 bulan hanya sedikit sekali jumlah dalam tubuh.

2

Persentasi variasi hemoglobin selama masa embrionik, fetal dan Infant

Pada Hb dewasa, Hb A (96%) terdiri atas dua pasang rantai α-globin dan β-globin (α2β2) sudah ada dalam tubuh sejak masih menjadi janin, tetapi kadar nya sedikit, semakin beranjak dewasa Hb A didalam tubuh akan terus meningkat. Sedangkan pada Hb A2 (2,5%) terdiri atas dua pasang rantai α-globin dan δ-globin (α2δ2) yang mengandung rantai δ hanya berjumlah sedikit. Didalam tubuh hingga sepanjang hayat normalnya perbandingan Hb A : Hb A2 yaitu 30:1.

2. Sintesis hb

Semua gen globin mempunyai tiga ekson (region pengode) dan dua intron (region yang tidak mengode, yang DNA-nya tidak terwakili pada protein yang sudah jadi). RNA awal ditranskripsi dari ekson dan intron, dan dari hasil transkripsi ini RNA yang berasal dari intron dibuang melalui suatu proses yang disebut splicing. Intron selalu dimulai dengan suatu dinukleotida GT dan berakhir dengan dinukleotida AG. Mesin splicing mengenali urutan tersebut dan juga sekuens dinukleotida didekatnya yang dipertahankan. RNA dalam nucleus juga ditutupi dengan penambahan suatu struktur pada ujung 5’ yang mengandung gugus tujuh metil guanosin. Struktur ini penting untuk pelekatan mRNA pada ribosom, setelah itu mRNA yang baru terbentuk tersebut juga mengalami poliadenilasi pada ujung 3’.

Sejumlah sekuens lain yang dipertahankan penting dalam sintesis globin. Sekuens ini mempengaruhi transkripsi gen, memastikan kebenarannya dan menetapkan tempat untuk mengawali dan mengakhiri translasi dan memastikan stabilitas mRNA yang di sintesis. Promotor ditemukan pada posisi 5’ pada gen, dekat dengan lokasi inisiasi atau lebih distal. Promotor ini adalah lokasi tempat RNA polimerase berikatan dan mengakatalis transkripsi gen.

Setelah itu penguat (enhancer) ditemukan pada posisi 5’ atau 3’ terhadap gen. Penguat penting dalam regulasi ekspresi gen globin yang spesifik jaringan dan dalam regulasi sintesis berbagai rantai globin selama kehidupan janin dan setelah kelahiran. Regio pengatur lokus (locus control region, LCR) adalah unsur pengatur genetic yang terletak jauh di hulu kelompok globin β yang mengatur aktivitas genetik tiap domain, kemungkinan dengan cara berinteraksi secara fisik dengan region promoter dan menguraikan kromatin agar faktor transkripsi dapat berikatan. Kelompok gen globin α juga mengandung region yang mirip dengan LCR, disebut HS40. Faktor transkripsi GATA-1, FoG, dan NF-E2 yang diekspresikan terutama pada precursor eritroid, penting untuk menentukan ekspresi gen globin dalam sel eritroid.

Setelah itu mRNA globin memasuki sitoplasma dan melekat pada ribosom (translasi) tempat terjadinya sintesis rantai globin. proses ini terjadi melalui pelekatan RNA transfer, masing-masing dengan asam aminonya sendiri, melalui berpasangannya kodon/antikodon pada suatu posisi yang sesuai dengan cetakan (template) Mrna

Cluster Hb

Rantai alpha dibentuk oleh gen yang terletak dalam kromosom 16 , mengandung 141 asam amino, demikian pula dengan rantai zetta dan epsilon.Rantai betta dibentuk oleh gen yang

3

terletak dalam kromosom 11, mengandung 146 asam amino.Rantai Z juga dibentuk oleh gen yang terletak dalam kromosom yang sama. Rantai gamma dan delta mempunyai jumlah asam amino seperti rantai beta yakni 146 asam amino yang pembentukkannya diatur oleh gennya masing – masing dalam kromosom 11.

Pada perkembangan embrional dikenal 2 jenis rantai alpha : rantai z yang primitif, kemudian diganti oleh rantai alpha pada kehamilan 8 minggu yang terus berlangsung selama dalam kandungan dan kehidupan dewasa . Pada kelainan talasemia alpha yang berat ( homozigot ) pembuatan rantai Z bisa berlangsung terus dalam kandungan normal ; rantai Z ini kemudian bergabung dengan rantai gama , membentuk hemoglobin portland.

Sintesa globin

Chromosome 11 (b- cluster) :Urutannya e-Gg-Ag- yb-d-b

Chromosome 16 (a-cluster):Urutannya x2-yx1-ya2-ya1-a2-a1-q

3. Kelainan hb

Kelainan Hb dibagi menjadi tiga kelompok besar. Abnormalitas structural, termasuk hemoglobinopati, disebabkan oleh perubahan dalam urutan asam amino rantai globin. Thalasemia dinyatakan sebagai defek kuantitatifm dimana sintesis satu atau lebih rantai globin menurun atau terhenti. Sindrom hemoglobin janin presisten herediter ditandai oleh kenaikan Hb F yang berlanjut sepanjang hidup. Banya Hb yang tidak normal mudah teridentifikasi dengan melakukan tes elektroforesis.

Hemoglobinopati lainnya, Hb C terjadi pada sekitar 2% orang kulit hitam Amerika. Pada status heterozigot (Hb AC) tidak terjadi anemia tetapi ditemukan sel target pada pemeriksaan darah tepi. Pada penderita homozigot (Hb CC) terjadi anemia, serta terjadi splenomegaly. Sedangkan

4

pada Hb E adalah prevalen pada populasi Asia Tenggara, terutama Thailand dan Kamboja. Hb E homozigot ditandai dengan anemia hemolotik dengan sel tarhet yang mencolok, mikrositosis, dan splenomegaly sedang sampai berat.

Gen-gen globin tersebut di atas berekspresi secara spesifik sesuai dengan tingkat perkembangan, gen-gen globin tersebut “dihidupkan” dan “dimatikan” untuk menghasilkan bentuk hemoglobin yang sesuai pada tingkat perkembangan yang berbeda (haemoglobin switching). Dengan terjadinya switching, pada masa dewasa ditemukan HbA (α2β2). Rantai α dan β yang membentuk HbA panjangnya hampir sama. Rantai α terdiri dari 141 asam amino sedangkan rantai b terdiri dari 146. Setiap gen berfungsi untuk mengontrol sifat dan fungsi tubuh manusia dan telah bekerja selama manusia masih dalam masa embrio.

Perubahan hemoglobin pada manusia :

Human HemoglobinsEmbryonic Fetal

hemoglobinAdult hemoglobins

gower1-ζ2,ε2gower 2-α2,ε2Portland- ζ-

2,γ2

hemoglobinF-α2,γ2

hemoglobin A-α2, β2hemoglobin A2-α2,δ2

Hb Gower 1 = z2e2 Hb Portland = z2g2 Hb Gower 2 = a2e2 Hb Fetal (HbF) = a2g2 Hb Adult (HbA) = a2b2 Hb Adult minor (HbA2) = a2d2

5

LI.II thalassemia

1. Definisi

Thalassemia berasal dari kata Yunani, yaitu talassa yang berarti laut, dan anemia, yang berarti ‘berhubungan dengan darah. Yang dimaksud dengan laut tersebut ialah Laut Tengah, oleh karena penyakit ini pertama kali dikenal di daerah sekitar Laut Tengah.

Thalassemia adalah kelompok heterogen anemia hemolitik herediter yang secara umum terdapat penurunan kecepatan sintesis pada satu atau lebih rantai polipeptida hemoglobin dan diklasifikasikan menurut rantai yang terkena(α, β, γ), dua katagori utamanya adalah thalassemia α dan β.

Thalasemia merupakan sindrom kelainan yang diwariskan (inherited) dan masuk ke dalam kelompok hemoglobinopati, yakni kelainan yang disebabkan oleh gangguan sintesis hemoglobin akibat mutasi di dalam atau dekat gen globin. Mutasi gen globin ini dapat menimbulkan dua perubahan rantai globin, yakni:

Perubahan struktur rangkaian asam amino (amino acid sequence) rantai globin tertentu, disebut hemoglobinopati struktural, atau

Perubahan kecepatan sintesis (rate of synthesis) atau kemampuan produksi rantai globin tertentu, disebut thalassemia.

Hemoglobinopati yang ditemukan secara klinis, baik pada anak atau orang dewasa disebabkan oleh mutasi gen globin α atau β. Sedangkan, mutasi berat gen globin ζ, ε, dan γ dapat menyebabkan kematian pada awal gestasi.

2. Epidemiologi

  Thalassemia berasal dari kata thalas dalam bahasa Yunani yang berarti laut. Memang benar, bahwa penderita thalassemia sebagian besar berada disekitar laut Tengah/ Mediteranea, Timur Tengah dan Asia termasuk Indonesia. Kelainan ini telah diteliti dan ternyata ditemukan kelainan genetik yang menjadi dasar timbulnya penyakit (sukmamerati, 2008)

Tjokronegoro dalam Yunanda (2008) mengatakan bahwa Penyakit thalassemia ini tersebar luas di daerah mediteranian seperti Italia, Yunani Afrika bagian utara, kawasan Timur Tengah, India Selatan, SriLangka sampai kawasan Asia Tenggara termasuk Indonesia, daerah ini di kenal sebagai kawasan thalassemia. Frekuensi thalassemia di Asia Tenggara adalah antara 3-9% .

3. EtiologiThalassemia merupakan akibat dari ketidakseimbangan pembuatan rantai asam amino yang membentuk hemoglobin yang dikandung oleh sel darah merah. Sel darah merah membawa oksigen ke seluruh tubuh dengan bantuan substansi yang disebut hemoglobin. Hemoglobin terbuat dari dua macam protein yang berbeda, yaitu globin α dan globin β. Protein globin tersebut dibuat oleh gen yang berlokasi di kromosom yang berbeda, globin α diproduksi oleh kromosom 16, sedangkan globin β oleh kromosom 11.  Apabila satu atau lebih gen yang memproduksi protein globin tidak normal atau hilang, maka akan terjadi penurunan produksi protein globin yang menyebabkan thalassemia. Mutasi gen pada globin alfa akan menyebabkan penyakit

6

alfa- thalassemia dan jika itu terjadi pada globin beta maka akan menyebabkan penyakit beta-thalassemia.Ketidakseimbangan dalam rantai protein globin alfa dan beta, yang diperlukan dalam pembentukan hemoglobin, disebabkan oleh sebuah gen cacat yang diturunkan. Untuk menderita penyakit ini, seseorang harus memiliki 2 gen dari kedua orang tuanya. Jika hanya 1 gen yang diturunkan, maka orang tersebut hanya menjadi pembawa tetapi tidak menunjukkan gejala-gejala dari penyakit ini.

4. KlasifikasiSaat ini dikenal sejumlah besar sindrom thalasemia, masing-masing melibatkan penurunan produksi satu atau lebih rantai globin, yang membentuk bermacam-macam jenis Hb yang ditemukan pada sel darah merah. Jenis yang paling penting dalam praktek klinis adalah sindrom yang mempengaruhi baik atau sintesis rantai α maupun β.

Thalasemia-α

Anemia mikrositik yang disebabkan oleh defisiensi sintesis globin-α banyak ditemukan di Afrika, negara di daerah Mediterania, dan sebagian besar Asia. Delesi gen globin-α menyebabkan sebagian besar kelainan ini. Terdapat empat gen globin-α pada individu normal, dan empat bentuk thalasemia-α yang berbeda telah diketahui sesuai dengan delesi satu, dua, tiga, dan semua empat gen ini.

Tabel 2.1 Thalasemia-α4

Genotip Jumlah gen α Presentasi Klinis

Hemoglobin Elektroforesis

Saat Lahir > 6 bulan

αα/αα 4 Normal N N

-α/αα 3 Silent carrier 0-3 % Hb Barts N

--/αα atau –α/-α

2 Trait thal-α 2-10% Hb Barts N

7

Purely acquired (environmental)

Multifactorial (environmental and genetic)

Purely genetic

Infections Common chronic disorders of adult life

Nutrient deficiency

Congenital abnormalities

Single-gene disordersChromosomal

--/-α 1 Penyakit Hb H 15-30% Hb Bart Hb H

--/-- 0 Hydrops fetalis >75% Hb Bart -

Ket : N = hasil normal, Hb = hemoglobin, Hb Bart’s = γ4, HbH = β4

Thalassemia alpha dibagi menjadi :

1. Silent carrier thalasemia-αa. Merupakan tipe thalasemia subklinik yang paling umum, biasanya ditemukan

secara kebetulan diantara populasi, seringnya pada etnik Afro-Amerika. Seperti telah dijelaskan sebelumnya, terdapat 2 gen α yang terletak pada kromosom 16.

b. Pada tipe silent carrier, salah satu gen α pada kromosom 16 menghilang, menyisakan hanya 3 dari 4 gen tersebut. Penderita sehat secara hematologis, hanya ditemukan adanya jumlah eritrosit yang rendah dalam beberapa pemeriksaan.

c. Pada tipe ini, diagnosis tidak dapat dipastikan dengan pemeriksaan elektroforesis Hb, sehingga harus dilakukan tes lain yang lebih canggih. Bisa juga dicari akan adanya kelainan hematologi pada anggota keluarga (misalnya orangtua) untuk mendukung diagnosis. Pemeriksaan darah lengkap pada salah satu orangtua yang menunjukkan adanya hipokromia dan mikrositosis tanpa penyebab yang jelas merupakan bukti yang cukup kuat menuju diagnosis thalasemia.

2. Trait thalasemia-αa. Trait ini dikarakterisasi dengan anemia ringan dan jumlah sel darah merah yang

rendah. Kondisi ini disebabkan oleh hilangnya 2 gen α pada satu kromosom 16 atau satu gen α pada masing-masing kromosom. Kelainan ini sering ditemukan di Asia Tenggara, subbenua India, dan Timur Tengah.

b. Pada bayi baru lahir yang terkena, sejumlah kecil Hb Barts (γ4) dapat ditemukan pada elektroforesis Hb. Lewat umur satu bulan, Hb Barts tidak terlihat lagi, dan kadar Hb A2 dan HbF secara khas normal.

3. Penyakit Hb Ha. Kelainan disebabkan oleh hilangnya 3 gen globin α, merepresentasikan

thalasemia-α intermedia, dengan anemia sedang sampai berat, splenomegali, ikterus, dan jumlah sel darah merah yang abnormal. Pada sediaan apus darah tepi yang diwarnai dengan pewarnaan supravital akan tampak sel-sel darah merah yang diinklusi oleh rantai tetramer β (Hb H) yang tidak stabil dan terpresipitasi di dalam eritrosit, sehingga menampilkan gambaran golf ball. Badan inklusi ini dinamakan sebagai Heinz bodies.

8

Pewarnaan supravital pada sapuan apus darah tepi Penyakit Hb H yang menunjukkan Heinz-Bodies

4. Thalasemia-α mayora. Bentuk thalasemia yang paling berat, disebabkan oleh delesi semua gen globin-α,

disertai dengan tidak ada sintesis rantai α sama sekali. b. Karena Hb F, Hb A, dan Hb A2 semuanya mengandung rantai α, maka tidak

satupun dari Hb ini terbentuk. Hb Barts (γ4) mendominasi pada bayi yang menderita, dan karena γ4 memiliki afinitas oksigen yang tinggi, maka bayi-bayi itu mengalami hipoksia berat. Eritrositnya juga mengandung sejumlah kecil Hb embrional normal (Hb Portland = ζ2γ2), yang berfungsi sebagai pengangkut oksigen.

c. Kebanyakan dari bayi-bayi ini lahir mati, dan kebanyakan dari bayi yang lahir hidup meninggal dalam waktu beberapa jam. Bayi ini sangat hidropik, dengan gagal jantung kongestif dan edema anasarka berat. Yang dapat hidup dengan manajemen neonatus agresif juga nantinya akan sangat bergantung dengan transfusi.

Thalasemia-β

Beta thalassemia juga sering disebut Cooley’s anemia. Thalassemia β terjadi karena mutasi pada rantai globin β pada kromosom 11. Thalassemia ini diturunkan secara autosom resesif. Derajat penyakit tergantung pada sifat dasar mutasi. Mutasi diklasifikasikan sebagai (βo) jika mereka mencegah pembetukan rantai β dan (β+) jika mereka memungkinkan formasi beberapa rantai β terjadi. Produksi rantai β menurun atau tiadk diproduksi sama sekali, sehingga rantai α relatif berlebihan, tetapi tidak membentuk tetramer. Kumpulan rantai α yang berlebihan tersebut akan berikatan dengan membran sel darah merah, mengendap, dan menyebabkan kerusakan membran. Pada konsentrasi tinggi, kumpulan rantai α tersebut akan membentuk agregat toksik.

Sama dengan thalasemia-α, dikenal beberapa bentuk klinis dari thalasemia-β; antara lain :

1. Silent carrier thalasemia-βa. Penderita tipe ini biasanya asimtomatik, hanya ditemukan nilai eritrosit yang

rendah. Mutasi yang terjadi sangat ringan, dan merepresentasikan suatu thalasemia-β+.

9

b. Bentuk silent carrier thalasemia-β tidak menimbulkan kelainan yang dapat diidentifikasi pada individu heterozigot, tetapi gen untuk keadaan ini, jika diwariskan bersama-sama dengan gen untuk thalasemia-β°, menghasilkan sindrom thalasemia intermedia.

2. Trait thalasemia-βa. Penderita mengalami anemia ringan, nilai eritrosit abnormal, dan elektroforesis

Hb abnormal dimana didapatkan peningkatan jumlah Hb A2, Hb F, atau keduanya.b. Individu dengan ciri (trait) thalasemia sering didiagnosis salah sebagai anemia

defisiensi besi dan mungkin diberi terapi yang tidak tepat dengan preparat besi selama waktu yang panjang. Lebih dari 90% individu dengan trait thalasemia-β mempunyai peningkatan Hb-A2 yang berarti (3,4%-7%). Kira-kira 50% individu ini juga mempunyai sedikit kenaikan HbF, sekitar 2-6%. Pada sekelompok kecil kasus, yang benar-benar khas, dijumpai Hb A2 normal dengan kadar HbF berkisar dari 5% sampai 15%, yang mewakili thalasemia tipe δβ.

3. Thalasemia-β yang terkait dengan variasi struktural rantai β a. Presentasi klinisnya bervariasi dari seringan thalasemia media hingga seberat

thalasemia-β mayorb. Ekspresi gen homozigot thalasemia (β+) menghasilkan sindrom mirip anemia

Cooley yang tidak terlalu berat (thalasemia intermedia). Deformitas skelet dan hepatosplenomegali timbul pada penderita ini, tetapi kadar Hb mereka biasanya bertahan pada 6-8 gr/dL tanpa transfusi.

c. Kebanyakan bentuk thalasemia-β heterozigot terkait dengan anemia ringan. Kadar Hb khas sekitar 2-3 gr/dL lebih rendah dari nilai normal menurut umur.

d. Eritrosit adalah mikrositik hipokromik dengan poikilositosis, ovalositosis, dan seringkali bintik-bintik basofil. Sel target mungkin juga ditemukan tapi biasanya tidak mencolok dan tidak spesifik untuk thalasemia.

e. MCV rendah, kira-kira 65 fL, dan MCH juga rendah (<26 pg). Penurunan ringan pada ketahanan hidup eritrosit juga dapat diperlihatkan, tetapi tanda hemolisis biasanya tidak ada. Kadar besi serum normal atau meningkat.

4. Thalasemia-β° homozigot (Anemia Cooley, Thalasemia Mayor)a. bergejala sebagai anemia hemolitik kronis yang progresif selama 6 bulan kedua

kehidupan. Transfusi darah yang reguler diperlukan pada penderita ini untuk mencegah kelemahan yang amat sangat dan gagal jantung yang disebabkan oleh anemia. Tanpa transfusi, 80% penderita meninggal pada 5 tahun pertama kehidupan.

b. Pada kasus yang tidak diterapi atau pada penderita yang jarang menerima transfusi pada waktu anemia berat, terjadi hipertrofi jaringan eritropoetik disumsum tulang maupun di luar sumsum tulang. Tulang-tulang menjadi tipis dan fraktur patologis mungkin terjadi. Ekspansi masif sumsum tulang di wajah dan tengkorak menghasilkan bentuk wajah yang khas.

c. Pucat, hemosiderosis, dan ikterus sama-sama memberi kesan coklat kekuningan. Limpa dan hati membesar karena hematopoesis ekstrameduler dan hemosiderosis.

10

Pada penderita yang lebih tua, limpa mungkin sedemikian besarnya sehingga menimbulkan ketidaknyamanan mekanis dan hipersplenisme sekunder.

d. Pertumbuhan terganggu pada anak yang lebih tua; pubertas terlambat atau tidak terjadi karena kelainan endokrin sekunder. Diabetes mellitus yang disebabkan oleh siderosis pankreas mungkin terjadi. Komplikasi jantung, termasuk aritmia dan gagal jantung kongestif kronis yang disebabkan oleh siderosis miokardium sering merupakan kejadian terminal.

e. Kelainan morfologi eritrosit pada penderita thalasemia-β° homozigot yang tidak ditransfusi adalah ekstrem. Disamping hipokromia dan mikrositosis berat, banyak ditemukan poikilosit yang terfragmentasi, aneh (sel bizarre) dan sel target. Sejumlah besar eritrosit yang berinti ada di darah tepi, terutama setelah splenektomi. Inklusi intraeritrositik, yang merupakan presipitasi kelebihan rantai α, juga terlihat pasca splenektomi. Kadar Hb turun secara cepat menjadi < 5 gr/dL kecuali mendapat transfusi. Kadar serum besi tinggi dengan saturasi kapasitas pengikat besi (iron binding capacity). Gambaran biokimiawi yang nyata adalah adanya kadar HbF yang sangat tinggi dalam eritrosit.

Secara klinis, thalassemia dikelompokkan menjadi 3 (tiga), yaitu :1. Thalasemia mayor, yang sangat tergantung pada transfusi,

karena sifat sifat gen dominan. Thalasemia mayor merupakan penyakit yang ditandai dengan kurangnya kadar hemoglobin dalam darah. Akibatnya, penderita kekurangan darah merah yang bisa menyebabkan anemia. Dampak lebih lanjut, sel-sel darah merahnya jadi cepat rusak dan umurnya pun sangat pendek, hingga yang bersangkutan memerlukan transfusi darah untuk memperpanjang hidupnya.

Penderita thalasemia mayor akan tampak normal saat lahir, namun di usia 3-18 bulan akan mulai terlihat adanya gejala anemia. Selain itu, juga bisa muncul gejala lain seperti jantung berdetak lebih kencang dan facies cooley. Faies cooley adalah ciri khas thalasemia mayor, yakni batang hidung masuk ke dalam dan tulang pipi menonjol akibat sumsum

tulang yang bekerja terlalu keras untuk mengatasi kekurangan hemoglobin.

Penderita thalasemia mayor akan tampak memerlukan perhatian lebih khusus. Pada umumnya, penderita thalasemia mayor harus menjalani transfusi darah dan pengobatan seumur hidup. Tanpa perawatan yang baik, hidup penderita thalasemia mayor hanya dapat bertahan sekitar 1-8 bulan. Seberapa sering transfusi darah ini harus dilakukan lagi-lagi tergantung dari berat ringannya penyakit. Yang pasti, semakin berat penyakitnya, kian sering pula si penderita harus menjalani transfusi darah.

11

2. Thalasemia minor / karier, tanpa gejala (asimtomatik)Gejala yang muncul pada penderita Thalasemia minor bersifat ringan, biasanya hanya sebagai pembawa sifat. Istilah Thalasemia trait digunakan untuk orang “sehat” namun dapat mewariskan gen Thalasemia pada anak-anaknya3 .Thalasemia intermedia

Merupakan kondisi antara thalasemia mayor dan minor.

5. PatofisiologiDelesi gen b

Ggn pembentukan satu atau lebih rantai globin

(rantai b)

Presipitasi dari rantai pasangannya

(rantai b kurang terjadi presipitasi rantai a kelebihan rantai a)

Pengendapan dari rantai pasangan di membran sel RBC dan prekursornya

RBC menjadi “non self” (RBC mudah rusak dan kelenturan ↓ akibat pelepasan heme dari denaturasi Hb dan penumpukan Fe pada RBC mengakibatkan oksidasi membran sel, &

eritrosit peka thdp fagositosis RES)

Mudah dihancurkan oleh RES usia RBC >> pendek

Hemolisis Anemia Nafsu makan ↓

Pucat, lemah, lesu,

Anemia hemolitik kronis

Nb: Sebagian kecil prekursor RBC tetap memiliki kemampuan membuat rantai γ membentuk HbF ekstrauterin kelebihan rantai α lebih kecil HbF memiliki afinitas O2

tinggi hipoksia berat

↓

Kompensasi: Peningkatan aktivitas sistem ekstramedular

12

Pembentukan Heme ↓ Mikrositik, Hipokrom

Bilirubin indirek Ikterik,

Mudah infeksi, Hepatosplenomegali

dan produksi eritropoetin

Perluasan/hiperplasia sumsum tulang deformitas tlg kepala epicantus, zigoma, maksila menonjol facies Cooley/muka mongoloid, gambaran hair on end pada tlg kepala

Penipisan & peningkatan trabekulasi tulang2 panjang Hepatosplenomegali destruksi sel darah Absorpsi Fe dari usus meningkat, kemampuan eksresi Fe tubuh terbatas (+ 5%).

Kalau diberikan transfusi berulang fraksi Fe tidak terikat transferin karena transferin sudah tersaturasi penuh hemosiderosis terbentuk hidroksil radikal bebas gangguan fungsi organ (misalnya miosit, hepatosit, kel.endokrin) kegagalan organ

Hipermetabolik demam dan gagal tumbuh

Patofisiologi thalassemia β

Penurunan produksi rantai-β, menyebabkan produksi rantai-α yg berlebihan. Produksi rantai globin-γ pasca kelahiran masih tetap diproduksi, untuk mengkompensasi defisiensi α2β2 (HbA), namun tetap tidak mencukupi. Hal ini menunjukkan bahwa produksi rantai globin-β dan rantai globin-γ tidak pernah dapat mencukupi untuk mengikat rantai-α yg berlebihan. Rantai-α yg berlebihan ini merupakan ciri khas pada pathogenesis thalassemia-β.

Rantai-α yg berlebihan, yg tidak dapat berikatan dengan rantai globin lainnya akan berpresipitasi pada precursor sel darah merah dalam sumsum tulang dan sel progenitor darah tepi. Presipitasi akan menimbulkan gangguan pematangan precursor eritrosit dan menyebabkan eritropoiesis tidak efektif (inefektif), sehingga umur eritrosit memendek. Akibatnya akan timbul anemia. Anemia yg lebih lanjut akan menjadi pendorong proliferasi eritroid yg terus menerus dalam sumsum tulang yg inefektif, sehingga terjadi ekspansi sumsum tulang. Hal ini kemudian akan menyebabkan deformitas skeletal dan berbagai gangguan pertumbuhan dan metabolism. Anemia kemudian akan ditimbulkan lagi dengan adanya hemodilusi akibat adanya hubungan langsung darah akibat sumsum tulang yg berekspansi dan juga adanya splenomegaly. Pada splenomegaly makin banyak sel darah merah yg terjebak, untuk kemudian dihancurkan oleh sistem fagosit. Hyperplasia sumsum tulang kemudian akan meningkatkan absorpsi dan muatan besi. Transfusi yg diberikan secara teratur juga menambah muatan besi, hal ini akan menyebabkan penimbunan besi yg progresif di jaringan organ, yg akan diikuti kerusakan organ dan diakhiri oleh kematian bila besi ini tidak segera dikeluarkan.

Thalasemia α

Pada homozigot tidak ada rantai α (--/--)

↓

Terbentuk Hb Bart’s tinggi

↓

13

Hb cukup tetapi tidak bisa melepas O2 pada tekanan fisiologis

↓

Sangat hipoksik

Pada heterozigot (--/-α)

↓

Terbentuk HbH

↓

Anemia hemolitik

↓

Adaptasi sering tidak baik karena HbH tidak berfungsi sebagai pembawa O2

Patofisiologi thalassemia α

Patofisiologi thalassemia α umumnya sama dengan yang dijumpai pada thalassemia β kecuali beberapa perbedaan utama akibat delesi (-) atau mutasi (T) rantai globin α. Hilangnya gen globin α tunggal (-α/αα atau αTα/αα) tidak berdampak pada fenotip. Sedangkan thalasemia 2a-α homozigot (-α/-α) atau thalasemia 1a-α heterozigot (αα/- -) memberi fenotip seperti thalasemia β carrier. Kehilangan 3 dari 4 gen globin α memberikan fenotip tingkat penyakit berat menengah (moderat), yang dikatakan sebagai HbH disease. Sedangkan thalasemia α0 homozigot (--/--) tidak dapat bertahan hidup, disebut sebagai Hb-Bart’s hydrops syndrome.

Kelainan dasar thalasemia α sama dengan thalasemia β, yakni ketidakseimbangan sintesis rantai globin. Namun ada perbedaan besar dalam hal patofisiologi kedua jenis thalasemia ini.

Pertama, karena rantai α dimiliki bersama oleh hemoglobin fetus/ dewasa (tidak seperti thalasemia β), maka thalasemia α bermanifestasi pada masa fetus.

Kedua, sifat-sifat yang ditimbulkan akibat produksi secara berlebihan rantai globin ã dan β yang disebabkan oleh defek produksi rantai globin α sangat berbeda dibandingkan dengan akibat produksi berlebihan rantai α pada thalasemia β. Bila kelebihan rantai α tersebut menyebabkan presipitasi pada prekursel eritrosit, maka thalasemia α menyebabkan tetramer yang larut (soluble), yakni ã4, Hb Bart’s dan β4.

14

Herediter

Thalassemia merupakan penyakit genetik yang diturunkan secara autosomal resesif menurut hukum Mendel dari orang tua kepada anak-anaknya. Penyakit thalassemia meliputi suatu keadaan penyakit dari gelaja klinis yang paling ringan (bentuk heterozigot) yang disebut thalassemia minor atau thalassemia trait (carrier = pengemban sifat) hingga yang paling berat (bentuk homozigot) yang disebut thalassemia mayor.

Bentuk heterozigot diturunkan oleh salah satu orang tuanya yang mengidap penyakit thalassemia, sedangkan bentuk homozigot diturunkan oleh kedua orang tuanya yang mengidap penyakit thalassemia. Thalassemia dapat diturunkan secara resesif maupun dominan karena itu ia bersifat kodominan. Hal ini tergantung jenis thalassemianya.

Thalassemia α merupakan kesalahan dalam globin rantai α yang berada pada rantai mayor menimbulkan sifat dominan. Pada thalassemia ini delesi 4 gen α akan mengakibatkan kematian (letal). Sedangkan thalassemia β dapat bersifat resesif atau dominan tergantung gen apa yang diturunkan. Bila β0 akan menghasilkan sifat resesif dan β+ dominan.

Jika kedua orang tua tidak menderita Thalassemia trait/bawaan, maka tidak mungkin mereka menurunkan Thalassemia trait/bawaan atau Thalassemia mayor kepada anak-anak meraka. Semua anak-anak mereka akan mempunyai darah yang normal.

15

Apabila salah seorang dari orang tua menderita Thalassemia trait/ bawaan, sedangkan yang lainnya tidak maka satu dibanding dua (50%) kemungkinannya bahwa setiap anak-anak mereka akan menderita Thalassemia trait/bawaan, tetapi tidak seseorang diantara anak-anak mereka Thalassemia mayor.

Apabila kedua orang tua menderita Thalassemia trait/bawaan, maka anak-anak mereka mungkin akan menderita thalassemia trait/bawaan atau mungkin juga memiliki darah yang normal, atau mereka mungkin menderita Thalassemia mayor.

Dari skema diatas dapat dilihat bahwa kemungkinan anak dari pasangan pembawa sifat thalassemia beta adalah 25% normal, 50% pembawa sifat thalassemia beta, dan 25% thalassemia beta mayor (anemia berat).

16

Thalassemia beta menurut Hukum Mendel

Thalassemia alpha menurut hukum Mendel

6. Manifestasi klinikGejala thalassemia beta sangat bervariasi, tergantung keparahan atau kerusakan gen yang terjadi, mulai dari tanpa gejala (seakan normal) hingga yang butuh transfusi darah seumur hidup.Thalassemia Mayor

Thalassemia mayor menjadi bergejala sebagai anemia hemolitik kronis yang progresif selama 6 bulan kedua kehidupan anak. Transfusi darah reguler diperlukan pada

17

penderita ini untuk mencegah kelemahan yang amat sangat dan gagal jantung yang disebabkan oleh anemia. Tanpa transfusi harapan hidup penderita tidak lebih dari beberapa tahun.

Pada kasus yang tidak diterapi atau pada penderita yang jarang menerima transfusi pada waktu anemia berat, terjadi hipertrofi jaringan erotropoetik di sumsum tulang maupun diluar sumsum tulang. Warna merah dari darah manusia disebabkan oleh hemoglobin yang terdapat di dalam darah merah.

Hemoglobin terdiri atas zat besi dan protein yang dibentuk oleh rantai globin alfa dan rantai globin beta. Pada penderita thalassemia beta, produksi rantai globin beta tidak ada atau berkurang. Sehingga hemoglobin yang dibentuk berkurang. Selain itu berkurangnya produksi rantai globin beta mengakibatkan rantai globin alfa relatif berlebihan dan akan saling mengikat membentuk suatu benda yang menyebabkan sel darah merah mudah rusak. Berkurangnya produksi hemoglobin dan mudah rusaknya sel darah merah mengakibatkan penderita menjadi pucat atau anemia atau kadar Hbnya rendah.

Anemia berat menjadi nyata pada usia 3-6 bulan setelah kelahiran ketika seharusnya terjadi pergantian dari produksi rantai γ ke rantai β.

Gambaran Hematologi Thalassemia Mayor

Thalassemia mayor

Gambaran hematologis Ekspresi klinis Temuan Hemoglobin

Homozigot β0 Anemiaberat, normoblatemia

Anemia Cooley Hb F > 90% Tidak ada Hb A Hb A2 meningkat

Homozigot β+ Anisositosis,poikilositosis, anemia sedang berat

Talasemia intermedia

Hb A 20-40%

Hb F 60-80%

Heterozigot β0 Mikrositosis, hipokromia, anemia ringan sampai sedang

Mungkin menderita splenomegali, ikterus

Peningkatan Hb A2 dan Hb F

Heterozigot β+ Mikrositosis, hipokromia, anemia ringan

Normal Peningkatan Hb A2 dan Hb F

Penyandang tenang

β heterozigot

Normal Normal Normal

Heterozigot δβ Mikrositosis, hipokromia, anemia ringan

Biasanya normal Hb F 5-20%

Hb A2 normal atau rendah

18

Heterozigot γδβ Bayi baru lahir : anemia hemolitik, mikrositik normoblastemia

Dewasa : Mikrositosis, hipokromia, anemia ringan

Bayi baru lahir : anemia hemolitik dengan splenomegali

Dewasa : Biasanya normal

Normal

Tulang-tulang menjadi tipis dan fraktur patologis mungkin terjadi. Ekspansi masif dari sumsum tulang maupun di muka dan tengkorak menghasilkan wajah yang khas. Muka pucat, hemosiderosis, dan ikterus bersama-sama membentuk kesan coklat-kuning. Limfa dan hati membesar karena hematopoesis ekstramedular dan hemosiderosis.

Sumsum tulang pipih adalah tempat memproduksi sel darah. Tulang muka adalah salah satu tulang pipih, Pada thalassemia karena tubuh selalu kekurangan darah, maka pabrik sel darah daiam hal ini sumsum tulang pipih akan berusaha memproduksi sel darah merah sebanyak-banyaknya. Karena pekerjaannya yang meningkat maka sumsum tulang ini akan membesar, pada tulang muka pembesaran ini dapat dilihat dengan jelas dengan adanya penonjolan dahi, jarak antara kedua mata menjadi jauh, tulang pipi menonjol.

Thalassemic faciesPenipisan korteks di banyak tulang, dengan suatu kecenderumgan terjadinya

fraktur dan penonjolan tengkorak dengan suatu gambaran ”rambut berdiri (hair on end) pada foto Rontgen.19

19

Hair-on-end akibat ekspansi sumsum tulang ke dalam tulang kortikalPada penderita yang lebih tua, pembesaran limfa menimbulkan rasa

ketidaknyamanan mekanis dan hipersplenisme sekunder. Limpa berfungsi membersihkan sel darah yang sudah rusak. Selain itu limpa juga berfungsi membentuk sel darah pada masa janin. Pada penderita thalassemia, sel darah merah yang rusak sangat berlebihan sehingga kerja limpa sangat berat. Akibatnya limpa menjadi membengkak. Selain itu tugas limpa lebih diperberat untuk memproduksi sel darah merah lebih banyak.8

Hepatosplenomegali pada ThalassemiaPertumbuhan terganggu pada anak yang lebih tua, pubertas terlambat atau tidak terjadi karena kelainan endokrin sekunder. Diabetes melitus yang disebabkan siderosis pankreas mungkin terjadi

Thalassemia IntermediaMerupakan kondisi antara mayor dan minor, dapat mengakibatkan anemia berat dan masalah lain seperti deformitas tulang dan pembengkakan limpa. Rentang keparahan klinis pada thalassemia intermedia ini cukup lebar, dan batasnya dengan kelompok thalassemia mayor tidak terlalu jelas sehingga, keduanya dibedakan berdasarkan ketergantungan sang penderita pada tranfusi darah.

Thalasemia intermedia jarang dijumpai. Pada varian yang lebih berat didapatkan gangguan gangguan pertumbuhan, perubahan tulang dan gagal tumbuh sejak awal, penatalaksaannya tidak dibedakan dengan thalassemia yang tergantung transfuse. Pada kasus lain didapatkan pasien dengan tumbuh kembang yang baik, keadaan yang hamper stabil dan splenomegali ringan maupun sedang. Pada pasien ini komplikasi bisa timbul dengan bertambahnya umur. Termasuk perubahan tulang, osteoporosis progresif sampai fraktur spontan, luka di

20

kaki, defisiensi folat, hipersplenisme, anemia progresif, dan efek penimbunan zat besi karena peningkatan absorpsi di saluran cerna. Sering dijumpai gene yang bervariasi, dapat homozygote untuk thalassemia F atau A2F, atau heterozygote campuran A2F dengan Hb lepore.

Thalassemia MinorKerusakan gen yang terjadi umumnya ringan. Penderitanya hanya menjadi pembawa gen thalas-semia, dan umumnya tidak mengalami masalah kesehatan, kecuali gejala anemia ringan yang ditandai dengan lesu, kurang nafsu makan, sering terkena infeksi dan sebagainya. Kondisi ini sering disalah artikan sebagai anemia karena defisiensi (kekurangan) zat besi. Orang dengan talasemia minor telah (paling) anemia ringan (dengan sedikit menurunkan tingkat hemoglobin dalam darah). Situasi ini dapat sangat erat menyerupai dengan anemia kekurangan zat besi ringan. Namun, orang dengan talasemia minor memiliki kadar besi normal (kecuali mereka memiliki kekurangan besi untuk alasan lain). Tidak ada perawatan diperlukan untuk talasemia minor. Secara khusus, besi tidak perlu dan tidak dianjurkan.

21

7. Diagnosis dan diagnosis banding1. Anamnesis

1. Keluhan anemia: Nafsu makan menurun, pucat yang lama (kronis), lemah, lesu, mudah lelah, pusing, berdebar-debar

2. Mata tampak kuning3. Mudah infeksi, infeksi berulang ( penurunan mendadak kadar Hb)4. Perut yang membesar akibat hepatosplenomegali demam dan pertumbuhan/pubertas yang

terhambat5. Riwayat keluarga yang menderita thalasemia6. Riwayat transfusi berulang (jika sudah pernah transfusi sebelumnya) kulit menjadi lebih

gelap7. Riwayat fraktur patologis8. Gout sekunder

2. Pemeriksaan Fisik

1. Anemia2. Ikterus3. Hiperpigmentasi kulit4. Gizi kurang/buruk5. Facies Cooley6. Hepatosplenomegali7. Perawakan pendek8. Pubertas terhambat

3. Pemeriksaan penunjang

Hasil tes mengungkapkan informasi penting, seperti jenis thalassemia. Pengujian yang membantu menentukan diagnosis Thalassemia meliputi:

1. Hitung Darah Lengkap (CBC) dan SHDTSel darah diperiksa bentuknya (shape), warna (staining), jumlah, dan ukuran (size). Fitur-fitur ini membantu dokter mengetahui apakah Anda memiliki thalassemia dan jika iya, jenis apa. Tes darah yang mengukur jumlah besi dalam darah (tes tingkat zat besi dan feritin tes). Sebuah tes darah yang mengukur jumlah berbagai jenis hemoglobin(elektroforesis hemoglobin). Hitung darah lengkap (CBC) pada anggota lain dari keluarga (orang tua dan saudara kandung). Hasil menentukan apakah mereka telah thalassemia. Dokter sering mendiagnosa bentuk yang paling parah adalah thalassemia beta mayor atau anemia Cooley's. Kadar Hb adalah 7 ± 10 g/ dL. Pada sediaan hapus darah tepi ditemukan anemia hipokrom mikrositik, anisositosis, dan poikilositosis (target cell).

22

Pada Talasemia mayor hasil pemeriksaan darah tepi sebagai berikut: Eritrosit terlihat hipokrom dengan berbagai bentuk dan ukuran, beberapa makrosit

yang hipokromik, mikrosit dan fragmentosit. Didapatkan basophilic stippling, anisositosis, target sel (akan meninggi setelah splenektomi), cabot ring cell, Howell-Jolli bodies, SDM berinti.

Anemia sangat berat dengan RBC kurang dari 2 juta/m3

Hb berkisar 2-8 gram% MCV, MCH turun, MCT (mean cell thickmess) turun, MCD (Mean Corpus

Diameter) normal

Pada Thalassemia intermedia hasil pemeriksaan darah tepi sebagai berikut:

Gambaran darah lebih nyata daripada thalassemia minor, tetapi lebih ringan daripada thalassemia mayor

Hb antara 7-10 gram% Retikulosit 2-10%

Pada Thalassemia minor hasil pemeriksaan darah tepi sebagai berikut:

Eritrosit hipokrom, mikrositik, polikromasi, basophillic stippling, anisositosis, poikilositosis ringan, target sel

Retikulosit naik sedikit atau normal MCV, MCH, dan hematokrit turun Serum Fe dan IBC normal atau naik sedikit Kenaikan kadar Hb F ringan 2-6%, Hb A2 naik 3-7% Hb normal atau turun sedikit

2. Sumsum tulang (tidak menentukan diagnosis) :

o Hiperplasi sistem eritropoesis dengan normoblas terbanyak dari jenis asidofil.

o Granula Fe (dengan pengecatan Prussian biru) meningkat

o rasio M : E terbalik

o kadar besi serum normal atau meninggi

o kadar bilirubin serum meninggi

23

o SGOT – SGPT dapat meninggi

o Asam urat darah meninggi

3. Pemeriksaan khusus :

o Hb F meningkat : 20%-90% Hb total

o Elektroforesis Hb : hemoglobinopati lain dan mengukur kadar Hb F.

Elektroforesis Hb adalah pengujian yang mengukur berbagai jenis protein pembawa oksigen (hemoglobin) dalam darah. Pada orang dewasa molekul-molekul hemoglobin membentuk persentasi hemoglobin total berupa berikut:HbA : 95% sampai98% HbA2 : 2% hingga 3%HbF : 0,8% sampai 2%HbS : 0%HbC : 0%

Pada kasus thalasemia beta intermedia, HbF dan HbA2 meningkat. Pemeriksaan pedigree: kedua orangtua pasien thalassemia mayor merupakan trait (carrier) dengan HbA2 meningkat (> 3,5% dari Hb total)Catatan: rentang nilai normal mungkin sedikit berbeda antara laboratorium yang satu dengan laboratorium lainnya.

o Pemeriksaan pedigree: kedua orangtua pasien talasemia mayor merupakan trait (carrier) dengan Hb A2 meningkat (> 3,5% dari Hb total).

4. Pemeriksaan lain :

a.Foto Ro tulang kepala : Gambaran hair on end, korteks menipis, diploe melebar dengan trabekula tegak lurus pada korteks. Pada kranium ditandai dengan pelebaran ruang diploe dan garis-garis vertikal trabekula

akan memberi gambaran “hair on end”. Abnormalitas gambaran radiologik lainnya pada kranium yaitu sinus paranasalis tampak tidak berekmbang sempurna, terutama sinus maksilaris. 17

Hal ini disebabkan karena penebalan dari tulang sinus akibat hyperplasia yang akan memberi gambaran “thalassemia facies” dengan maloklusi. Korpus vertebra mengalami deminerlisasi yang ditandai dengan trabekulasi yang kasar disekelilingnya. Pada stadium lanjut, tepi superior dan inferior corpus vertebra berbentuk bikonkaf atau dapat terjadi fraktur kompresi. Kadang pula massa hemopoesis ekstramedulla tampak pada mediastinum memberi gambaran bayangan jaringan lunak di antara kosta depan dan belakang pada posisi posteroanterior. Jantung tampak pula mengalami pembesaran. Pada kosta tampak bayangan densitas radiopak didalam kosta (a rib within a rib appearance).17

24

Foto Polos Kepala posisi anteroposterior dan lateral

b. Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang : perluasan sumsum tulang sehingga trabekula tampak jelas.

Pada tulang-tulang pendek tangan dan kaki terbentuk trabekulasi kasar, tulang menjadi berbetuk pipa serta tampak adanya abnormalitas kistik. Pelebaran kavitas medull pada metacarpal, metatarsal dan phalanges memberi gambaran bentuk rectangular dengan konkavitas normal menghilang. Pada tulang panjang dan ekstremitas memperlihatkan korteks yang menipis dan dilatasi kavitas medulla sehingga mengakibatkan tulang-tulang tersebut sangat rapuh dan mudah mengalami fraktur patologik.

Foto polos tangan & kaki posisi anteroposterior

Diagnosis Banding

Anemia Defisiensi Besi

Anemia karena Penyakit Kronik

Trait Thalassemia

Anemia Sideroblastik

Derajat anemia Ringan-berat Ringan Ringan Ringan-berat

MCV Menurun Menurun/N Menurun Menurun/N

MCH Menurun Menurun/N Menurun Menurun/N

Besi serum Menurun <30 Menurun <50

Normal/ Normal/

25

TIBC Meningkat > 360

Menurun < 300

Normal/ Normal/

Saturasi transferin

Menurun <15% Menurun/N 10-20 %

Meningkat >20 %

Meningkat >20 %

Besi sumsum tulang

Negatif Positif Positif kuat Positif dengan ring sideroblast

Protoporfirin eritrosit

Meningkat Meningkat Normal Normal

Feritin serum Menurun <20µg/l

Normal 20-200 µg/l

Meningkat >50µgl

Meningkat >50µl

Elektrofoesis Hb

N N Hb.A2 meningkat

N

Thalasemia Anemia defisiensi besiSplenomegali + -Ikterus + -Perubahan morfologi eritrosit

Tak sebanding dengan derajat anemia

Sebanding dengan derajat anemia

Sel target ++ +/-Resitensi osmotic ↑ NBesi serum ↑ ↓TIBC ↓ ↑Cadangan besi ↑ KosongFeritin serum ↑ ↓HbA2/HbF ↑ N

8.tatalaksanaa. Transfusi Darah

Transfusi yang dilakukan adalah transfusi sel darah merah. Terapi ini merupakan terapi utama bagi orang-orang yang menderita thalassemia sedang atau berat. Ttransfusi darah harus dilakukan secara teratur karena dalam waktu 120 hari sel darah merah akan mati dan untu mempertahankan kadar Hb selalu sama atau 12 g/dl. Khusus untuk penderita beta thalassemia intermedia, transfusi darah hanya dilakukan sesekali saja, tidak secara rutin. Sedangkan, untuk beta thalassemia mayor (Cooley’s Anemia) harus dilakukan secara teratur (2 atau 4 minggu sekali).

Efek samping transfusi darah adalah kelebihan zat besi dan terkena penyakit yang ditularkan melalui darah yang ditransfusikan. Setiap 250 ml darah yang ditransfusikan selalu membawa kira-kira 250 mg zat besi. Sedangkan kebutuhan normal manusia akan zat besi hanya 1 – 2 mg per hari. Pada penderita yang sudah sering mendapatkan transfusi

26

kelebihan zat besi ini akan ditumpuk di jaringan-jaringan tubuh seperti hati, jantung, paru, otak, kulit dan lain-lain. Penumpukan zat besi ini akan mengganggu fungsi organ tubuh tersebut dan bahkan dapat menyebabkan kematian akibat kegagalan fungsi jantung atau hati.

b. Pemberian Obat Kelasi Besi Pemberian obat kelasi besi atau pengikat zat besi (nama dagangnya Desferal) secara teratur dan terus-menerus akan mengatasi masalah kelebihan zat besi. Obat kelasi besi (Desferal) yang saat ini tersedia di pasaran diberikan melalui jarum kecil ke bawah kulit (subkutan) dan obatnya dipompakan secara perlahan-lahan oleh alat yang disebut “syringe driver.” Pemakaian alat ini diperlukan karena kerja obat ini hanya efektif bila diberikan secara perlahan-lahan selama kurang lebih 10 jam per hari. Idealnya obat ini diberikan lima hari dalam seminggu seumur hidup.

c. Pemberian Asam FolatAsam folat adalah vitamin B yang dapat membantu pembangunan sel-sel darah merah yang sehat. Suplemen ini harus tetap diminum di samping melakukan transfusi darah ataupun terapi kelasi besi.

d. Cangkok Sumsum TulangBone Marrow Transplantation (BMT) sejak tahun 1900 telah dilakukan. Darah dan sumsum transplantasi sel induk normal akan menggantikan sel-sel induk yang rusak. Sel-sel induk adalah sel-sel di dalam sumsum tulang yang membuat sel-sel darah merah. Transplantasi sel induk adalah satu-satunya pengobatan yang dapat menyembuhkan thalassemia. Namun, memiliki kendala karena hanya sejumlah kecil orang yang dapat menemukan pasangan yang baik antara donor dan resipiennya serta donor harus dalam keadaan sehat.

e. SplenektomiLimpa yang terlalu besar, sehingga membatasi gerak penderita, menimbulkan peningkatan tekanan intra abdominal dan bahaya terjadinya ruptur. Jika disetujui pasien hal ini sebaiknya dilakukan setelah anak berumur di atas 5 tahun sehingga tidak terjadi penurunan drastis imunitas tubuh akibat splenektomi.

Splenektomi meningkatkan resiko sepsis yang parah sekali, oleh karena itu operasi dilakukan hanya untuk indikasi yang jelas dan harus ditunda selama mungkin. Indikasi utama splenektomi adalah meningkatnya kebutuhan transfusi yang menunjukan unsur hipersplenisme. Meningkatnya kebutuhan tranfusi yang melebihi 250ml/kgBB dalam 1 tahun terakhir. Imunisasi pada penderita ini dengan vaksin hepatitis B, vaksin H, influensa tipe B, dan vaksin polisakarida pneumokokus serta dianjurkan profilaksis penisilin.

f. DietPasien dianjurkan menjalani diet normal, dengan suplemen sebagai berikut : asam folat, asam askorbat dosis rendah, dan alfa-tokoferol. Sebaiknya zat besi tidak diberikan, dan makanan Diet yang kaya akan zat besi juga dihindari. Kopi dan teh diketahui dapat membantu mengurangi penyerapan zat besi di usus

27

Tabel Daftar makanan dan kandungan zat besi

FOODVOID TO A

Foods with high content of Iron Iron Content

Organ meat (liver, kidney, spleen) 5 – 14 mg / 100 g

Beef 2.2 mg / 100 g

Chicken gizzard and liver 2 – 10mg / 100 g

Ikan pusu (with head and entrails) 5.3 mg / 100 g

Cockles (kerang) 13.2 mg / 100 g

Hen eggs 2.4 mg / whole egg

Duck eggs 3.7 mg / whole egg

Dried prunes / raisins, Peanuts (without shell), other nuts

2.9 mg / 100 g

Dried beans (red, green, black, chickpeas, dhal) 4 – 8 mg / 100 g

Baked beans 1.9 mg / 100 g

Dried seaweed 21.7 mg / 100 g

Dark green leafy vegetables – bayam, spinach, kailan, cangkok manis, kangkung, sweet potato shoots, ulam leaves, soya bean sprouts, bitter gourd, paku, midi, parsley,

> 3 mg 1 100 g

Food Allowed

Foods with moderate content of Iron

Chicken, pork allow one small serving a day (= 2 matchbox size)

Soya bean curd (towkwa, towhoo, hookee)

allow one serving only (= one piece)

Light coloured vegetables (sawi, cabbage, long beans and other beans, ketola, lady’s fingers)

1 -2 servings a day (= 1/2 cup)

Ikan pusu head and entrails removed

Onions use moderately

28

Oats

Foods with small amount of Iron

Rice and Noodles

Bread, biscuits

Starchy Root vegetables ( carrot, yam,tapioca, pumpkin, bangkwang, lobak)

Fish (all varieties)

Fruits (all varieties except dried fruits)

Milk, cheese

Oils and Fats

9. Komplikasi

Jantung dan Penyakit HatiTransfusi darah secara teratur merupakan perawatan standar untuk thalassemia.Akibatnya, zat besi dapat tertimbun dalam darah.Hal ini dapat merusak organ dan jaringan, terutama jantung dan hati. Penyakit jantung yang disebabkan oleh kelebihan zat besi adalah penyebab utama kematian pada orang yang memiliki thalassemia.Penyakit jantung termasuk juga gagal jantung, aritmia (detak jantung tidak teratur), dan serangan jantung.Infeksi Di antara orang yang memiliki thalassemia, infeksi adalah penyebab utama penyakit dan penyebab paling umum kedua kematian.Orang yang telah dibuang limpa mereka berada pada risiko infeksi lebih tinggi, karena mereka tidak lagi memiliki organ untuk melawan infeksi ini.OsteoporosisBanyak orang yang memiliki thalassemia memiliki masalah tulang, termasuk osteoporosis.Ini adalah suatu kondisi di mana tulang menjadi lemah dan rapuh dan mudah patah.

Komplikasi yang terjadi pada thalassemia dapat diakibatkan oleh proses penyakitnya atau oleh pengobatannya, mencakup:

Kardiomiopati Ekstramedullary hematopoesis Kolelitiasis Splenomegali Hemokromatosis Kejadian trombosis (hiperkoagulasi, risiko aterogenesis, lesi iskemik cerebral

asimtomatis) Ulkus maleolar Deformitas dan kelainan tulang (osteoporosis)

29

10. PrognosisTidak ada pengobatan untuk Hb Bart’s. Pada umumnya kasus penyakit HbH mempunyai prognosis baik, jarang memerlukan transfusi darah/ splenektomi dan dapat hidup biasa. Thalassemia alfa 1 dan thalassemia alfa 2 dengan fenotip yang normal pada umumnya juga mempunyai prognosis baik dan tidak memerlukan pengobatan khusus.Transplantasi sumsum tulang alogenik adalah salah satu pengobatan alternative tetapi hingga saat ini belum mendapatkan penyesuaian hasil atau bermanfaat yang sama di antara berbagai penyelidik secara global.Thalassemia β homozigot umumnya meninggal pada usia muda dan jarang mencapai usia decade ke 3, walaupun digunakan antibiotic untuk mencegah infeksi dan pemberian chelating agents (desferal) untuk mengurangi hemosiderosis (harga umumnya tidak terjangkau oleh penduduk Negara berkembang). Di Negara maju dengan fasilitas transfusi yang cukup dan perawatan dengan chelating agents yang baik, usia dapat mencapai decade ke 5 dan kualitas hidup juga lebih baik.

11. PencegahanPencegahan thalassemia terutama ditujukan untuk menurunkan jumlah bayi lahir dengan thalassemia mayor. Ada 2 pendekatan target dalam pencegahan thalassemia yaitu secara retrospektif dan prospektif. Pendekatan retrospektif dilakukan dengan cara melakukan penelusuran terhadap anggota keluarga dengan riwayat keluarga menderita thalassemia mayor. Sementara pendekatan prospektif dilakukan dengan melakukan skrining untuk mengidentifikasi karier thalassemia pada populasi tertentu. Secara garis besar bentuk pencegahan thalassemia dapat berupa edukasi tentang penyakit thalassemia pada masyarakat, skrining (carrier testing), konseling genetika pranikah, dan diagnosis pranatal.

a. Edukasi Edukasi masyarakat tentang penyakit thalassemia memegang peranan yang sangat penting dalam program pencegahan. Masyarakat harus diberi pengetahuan tentang penyakit yang bersifat genetik dan diturunkan, terutama tentang thalassemia dengan frekuensi kariernya yang cukup tinggi di masyarakat. Pendidikan genetika harus diajarkan di sekolah, demikian pula pengetahuan tentang gejala awal thalassemia. Media massa harus dapat berperan lebih aktif dalam menyebarluaskan informasi tentang thalassemia, meliputi gejala awal, cara penyakit diturunkan dan cara pencegahannya. Program pencegahan thalassemia harus melibatkan banyak pihak terkait. Sekitar 10% dari total anggaran program harus dialokasikan untuk penyediaan materi edukasi dan pelatihan tenaga kesehatan.

b. Skrining Karier Skrining massal dan konseling genetika telah berhasil di Italia, Yunani dan tempat yang memiliki fekuensi gen thalassemia tinggi. Skrining pada populasi (skrining prospektif) dikombinasikan dengan diagnostik pranatal telah menurunkan insidens thalassemia secara dramatis. Skrining thalassemia ditujukan untuk menjaring individu karier thalassemia pada suatu populasi, idealnya dilakukan sebelum memiliki anak. Skrining ini bertujuan untuk mengidentifikasi individu dan pasangan karier, dan menginformasikan kemungkinan mendapat anak dengan thalassemia dan pilihan yang dapat dilakukan untuk menghindarinya. Target utama skrining adalah penemuan β- dan αo thalassemia, serta Hb S, C, D, E. Skrining dapat dilakukan di sekolah, klinik dokter keluarga, klinik keluarga berencana, klinik antenatal, saat pranikah, atau pada saat bayi baru lahir. Pada daerah dengan risiko tinggi dapat dilakukan program skrining khusus pranikah atau

30

sebelum memiliki anak. Pendekatan genetik klasik dalam mendeteksi karier berdasarkan penelusuran silsilah keluarga dianggap kurang efektif dibanding dengan skrining populasi. Bila ada individu yang teridentifikasi sebagai karier, maka skrining pada anggota keluarga yang lain dapat dilakukan. Skrining silsilah genetik khususnya efektif pada daerah yang sering terjadi perkawinan antar kerabat dekat. Metode pemeriksaan thalassemia yang definitif dan akurat meliputi pemeriksaan kualitatif HbA2, HbF, rasio sintesis rantai globin dan analisis DNA untuk mengetahui mutasi spesifik. Namun, semua pemeriksaan ini mahal. Pasien thalassemia selalu mengalami anemia hipokrom (MCH < 26 pg) dan mikrositik (MCV < 75 fl), karenanya kedua kelainan ini tepat digunakan untuk pemeriksaan awal karier thalassemia. Kemungkinan anemia mikrositik akibat defisiensi besi harus disingkirkan melalui pemeriksaan porfirin bebas eritrosit, feritin serum atau kadar besi serum, dengan total iron-binding capacity.

c. Konseling genetika Informasi dan konseling genetika harus tersedia ditempat skrining karier dilakukan. Tenaga kesehatan tidak boleh memaksa orang untuk menjalani skrining dan harus mampu menginformasikan pada peserta skirining bila mereka teridentifikasi karier dan implikasinya. Prinsip dasar dalam konseling adalah bahwa masing-masing individu atau pasangan memiliki hak otonomi untuk menentukan pilihan, hak untuk mendapat informasi akurat secara utuh, dan kerahasiaan mereka terjamin penuh. Hal yang harus diinformasikan berhubungan dengan kelainan genetik secara detil, prosedur obstetri yang mungkin dijalani dan kemungkinan kesalahan diagnosis pranatal. Informasi tertulis harus tersedia, dan catatan medis untuk pilihan konseling harus tersimpan. Pemberian informasi pada pasangan ini sangat penting karena memiliki implikasi moral dan psikologi ketika pasangan karier dihadapkan pada pilihan setelah dilakukan diagnosis pranatal. Pilihan yang tersedia tidak mudah, dan mungkin tiap pasangan memiliki pilihan yang berbeda-beda. Tanggung jawab utama seorang konselor adalah memberikan informasi yang akurat dan komprehensif yang memungkinkan pasangan karier menentukan pilihan yang paling mungkin mereka jalani sesuai kondisi masing-masing.

a. Diagnosis Pranatal Diagnosis pranatal meliputi skrining karier thalassemia saat kunjungan pranatal pada wanita hamil, yang dilanjutkan dengan skrining karier pada suaminya bila wanita hamil tersebut teridentifikasi karier. Bila keduanya adalah karier, maka ditawarkan diagnosis pranatal pada janin serta pengakhiran kehamilan bila ada risiko gen thalassemia homozigot. Saat ini, program ini hanya ditujukan pada thalassemia β+ dan βO yang tergantung transfusi dan sindroma Hb Bart’s hydrops.Diagnosis pranatal dapat dilakukan antara usia 8-18 minggu kehamilan. Metode yang digunakan adalah identifkasi gen abnormal pada analisis DNA janin. Pengambilan sampel janin dilakukan melalui amniosentesis atau biopsi vili korialis (VCS/ villi chorealis sampling).Biopsi vili korialis lebih disukai, karena bila dilakukan oleh tenaga ahli, pengambilan sampel dapat dilakukan pada usia kehamilan yang lebih dini, yaitu pada usia gestasi 9 minggu. Namun WHO menganjurkan biopsi vili korialis pada usia gestasi 10- 12 minggu, karena pada usia kurang dari 10 minggu ditemukan risiko malformasi janin. Seluruh prosedur pengambilan sampel janin harus dilakukan oleh ahli fetomaternal dengan panduan USG kualitas tinggi. Risiko terjadinya abortus pada biopsi villi korialis sekitar 1-2% bila dilakukan oleh tenaga ahli.

31

Sedangkan tindakan amniosentesis, yaitu mengambil cairan amnion, umumnya efektif dilakukan pada usia kehamilan > 14 minggu. Hal ini dikarenakan untuk menjaring sel-sel janin yang baru lepas dalam jumlah cukup ke dalam cairan amnion. Teknik ini relatif lebih mudah, namun mempunyai kelemahan pada usia kehamilan yang lebih besar. Teknik lain yang juga sudah dikembangkan adalah isolasi darah janin (fetal nucleated red blood cell) sebagai sumber DNA janin dari darah perifer ibu. DNA janin dianalisis dengan metode polymerase chain reaction (PCR). Untuk mutasi thalassemia, analisis dilakukan dengan Southern blot analysis, pemetaan gen (gene mapping), dan restriction fragmen length polymorphism (RFLP) analysis. Seiring dengan munculnya trauma akibat terminasi kehamilan pada ibu hamil dengan janin yang dicurigai mengidap thalassemia mayor, saat ini sedang dikembangkan diagnosis pranatal untuk thalassemia β sebelum terjadinya implantasi janin dengan polar body analysis.Metode pengakhiran kehamilan yang digunakan tergantung dari usia gestasi. Pada umumnya dibedakan menjadi 2 metode: operatif dan medisinalis. Dengan standar prosedur yang sesuai, kedua metode ini, baik operatif maupun medisinalis, mempunyai efektivitas yang baik dalam pengakhiran kehamilan. Namun demikian beberapa praktisi kebidanan seringkali mendasarkan pilihan metode pada usia kehamilan. Pada usia gestasi kurang dari 13 minggu, metode standar pengakhiran kehamilan adalah ―suction method ―. Setelah 14 minggu, aborsi dilakukan dengan induksi prostaglandin.15 Metode aborsi lainnya yang bisa dilakukan adalah kombinasi antara medisinalis dan cara operatif.

32

DAFTAR PUSTAKA

Dorland, W.A Newman (2010). Kamus Kedokteran Dorland. Ed: 31. Jakarta : EGC.

Darling D. Thalassemia. United states of america . Diakses dari www.daviddarling.info pada tanggal 7 November 2012

Hoffbrand, A.V , J.E. Pettit, P.A.H. Moss. Kapita Selekta Hematologi. Ed: 4. Jakarta : EGC.

Hoffbrand A.V. and Pettit J.E. (2001). Genetic Diorders of Haemoglobin. In: Hoffbrand AV and Pettit JE (eds) Color Atlas of Clinical Hematology. 3th ed. 5: 85-98. London: Mosby

Julianti, Riri. 2008. Thalassemia. Diakses dari http://www.belibis.com pada tanggal 8 November 2012

Permono B, Ugrasena IDG , A Mia. Thalassemia. Bag/ SMF Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran UNAIR Surabaya. Diakses dari www.Pediatrik.com pada tanggal 7 November 2012

Permono B, Sutaryo, Ugrasena IDG, dkk (2010) . Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. Jakarta : IDAI

Price, Sylvia A, Lorraine MW (2005). Patofisiologi Volume 1. Ed: 6. Jakarta : EGC.

Sudoyo, Aru W, Bambang Setiyohadi, Idris Alwi, dkk (2009). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam jilid II. Ed: V. Jakarta : UI

33