Zgodnja prepoznava najpogostejših revmatskih in imunskih bolezni otrok

Nataša Toplak Služba za alergologijo, revmatologijo in klinično imunologijo,

Pediatrična klinika

SZD, SEKCIJA ZA PRIMARNO PEDIATRIJO,

ZDRUŽENJE ZA PEDIATRIJO, november 2018

Pregled predavanja

1. Uvod

2. Najpogostejše revmatske bolezni pri otrocih - JIA

- Bolečinski sindromi

- Vaskulitisi- HSP, Kawasaki, Takayasu

- Poststreptokokne bolezni- RF

3. Najpogostejše imunske pomanjkljivosti - Primarne

- Sekundarne

Prikazi praktičnih kliničnih primerov

1. Uvod

• Obravnava revmatskih in imunskih bolezni (PID) pri otrocih je v zadnjih 10 letih izjemno napredovala

Nova znanja na področju genetike, imunoloških mehanizmov, vnetnih molekul

Iznajdba tarčnih zdravil (anti-TNFα, anti-IL1, anti-IL6…)

Diagnostika- slikovne metode / MR

Objave diagnostičnih in klasifikacijskih kriterijev

Objava smernic zdravljenja

Zgodnja prepoznava PID….uvedba presejalnega testiranja novorojencev!

Presaditev krvotvornih matičnih celic

Širjenje znanja o revmatskih in imunskih boleznih pri otrocih za zgodnejšo prepoznavo teh bolezni

1. Uvod

Kaj je najbolj bistveno za zgodnjo prepoznavo?

1. vedeti, da določena bolezen obstaja-

redke bolezni, po def. 1/ 2000; oz v EU velja definicija 5/10.000; redke revmatske bolezni / Takayasu, redke imunske pomanjkljivosti, avtoinflamatorne bolezni

2. širjenje znanja o teh boleznih, kontinuirano izobraževanje

3. prepoznava bistvenih kliničnih znakov- izpuščaj, vnetje sklepov / revmatološki pregled; 10 znakov za PID

4. vedeti, kje dobiti informacije!

1. Uvod

• Informacije o boleznih

PRINTO strani- https://www.printo.it/

Imuno.si- http://www.imuno.si/

- Alergologija- anafilaksa, ukrepi, film- Epipen

- Revmatologija- povezava na info, vprašanja staršev in odgovori zdravnika….

- Imunologija- 10 znakov za prepoznavo imunskih pomanjkljivosti, zgodbe bolnikov

- Prezentacije s srečanj

- Obvestila, novosti

2. Zgodnja prepoznava najpogostejših revmatskih bolezni pri otrocih

- JIA

- Bolečinski sindromi

- Vaskulitisi- HSP, Kawasaki, Takayasu

- Poststreptokokne bolezni- RF, poststreptokokni artritis, GN, HSP, eritema nodozum, miokarditis

JIA- pregled!

JIA- pregled!

JIA- pregled!

- Kdaj opraviti pGALS 1. Otrok s prolongirano vročino

2. Otrok, ki šepa

3. Zaostanek v motoričnem razvoju

4. Otrok s kronično boleznijo, pri kataeri se lahko pojavlja tudi vnetje sklepov- npr.pri KVČB

5. „neroden otrok“, če nima nevrološke bolezni

JIA- pregled!

- Kdaj sumimo na vnetno sklepno bolezen? 1. Če ni bolečine, ne pomeni, da otrok nima artritisa!!!

2. Usmerjena anamneza- natančno izpraševanje

- Otrdelost po dolgotrajni vožnji

- Omejenost pri aktivnostih- pisanje, igra, nazadovanje v športnih aktivnostih

- Spremembe v vedenju- razdražljivost, slabo spanje

3. Pomembno je pregledati vse sklepe, veliko sklepov je lahko asimpotomatskih

JIA- diagnoza

Kriteriji za postavitev diagnoze JIA (ILAR 2004)

Starost pod 16 let ob pričetku bolezni

Artritis enega ali več sklepov

Trajanje artritisa vsaj 6 tednov

Izključitev vseh ostalih vzrokov artritisa

…podtip se določi v prvih 6 mesecih bolezni…

2. JIA- podtipi

Podtipi JIA (ILAR 2004) %

Oligo- do 4 sklepi (perzistentna, razširjena) 50-60

Poli- 5 in več sklepov

RF -

RF +

30

5

Artritis z entezitisom / HLA B 27 pozitiven 5%

1-7

Psoriatični artritis 2-15

Sistemski JIA 10-20

Nediferenciran artritis 5-10

- Oči- sledenje pri okulistu!

Analiza naših podatkov za otroke z JIA v letu 2013:

38 (Ž:M=23:15)------21 (55%) oligo / (2- 10%)- uveitis

- Zaostanek v rasti

- Osteoporoza

- Koža- PsA, SJIA

- SJIA limfatični sistem, srce

JIA- izvensklepne manifestacije

Priporočila za oftalmološko sledenje otrok z JIA

povzeto po Cassidy J s sodelavci, Pediatrics 2006

SJIA- avtoinflamatorna bolezen!

Visoka vročina vsaj 14 dni ali 3 zaporedne dneve Artritis Izpuščaj

Limfoproliferacija Hepato-splenomegalija

Perikardialni izliv

MAS

JIA- zdravljenje nekdaj in danes…

1900 1920 1940 1960 1980 2000

Aspirin Gold Cortisone Methotrexate

NSAID’s

Leflunomide

Cox-2

Etanercept

Adalimumab

Infliximab

Anakinra

Abatacept

Tocilizumab

Rituximab

• NSAID- Naprosyn, Brufen

• Kortikosteroidi- intra-artikularno, sistemski KS- prehodna th.

• Metotreksat- sledenje izvidov v ZD na 1-3 mesece- hemogram, jetrni testi

• Sulfasalazin- HLA B27 + artritis z entezitisom

• Anti-TNF alfa- infliksimab, adalimumab, etanercept

• Anti-IL 6- tocilizumab

• Anti-IL1- anakinra, kanakinumab

JIA- zdravljenje

SHEMA ZDRAVLJENJA

Blazina et al. Pediatr Drugs 2016

• Rastna bolečina

2. Najpogostejše revmatske bolezni pri otrocih / Bolečinski sindromi

Značilnosti RB:

zvečer, ponoči

obojestransko

krči v stegnih ali mečih

bolečina ni sklepna

trajanje nekaj min-ur

epizodično pojavljanje

pregled bp

• Pogostnost

30% otrok 3-12 let Anthony et al. Rheum Dis Clin North Am

2007

15 % šolskih otrok Oster J. Pediatrics 1972

37 % otrok starih 4-6 let Evans et al. J Pediatr 2004

F:M=1:1 Uziel et al. Pediatr Rheumatol online J 2007

Bolečinski sindromi- rastna bolečina

• Zdravljenje

Razlaga, pogovor

Protibolečinska zdravila- paracetamol, NSAID

Raztezne vaje

• Prognoza

Izzveni

Manj intenzivna

Manj pogosta Uziel et al. J Pediatr 2010

Baxter et al. J Pediatr Orthop 1988

• Fibromialgija

Kriteriji (Yunus&Masi) 1985

- Difuzna MS bolečina- vsaj 3 tel območja, 3 m

- Odsotnost drugih bolezni, normalen lab

- Občutljivost na vsaj 5/18 točk

- Še vsaj 3/10 minor kriterijev Utrujenost, motnje spanja, kronična anksioznost,

Kronični glavobol, sindrom iritablnega črevesja,

Občutek otekanja mehkih tkiv, odrvenelost okončin,

Bolečina odvisna od stresa, vremena, fizične aktivnosti

2. Najpogostejše revmatske bolezni pri otrocih / Bolečinski sindromi

Bolečinski sindromi- fibromialgija

• Zdravljenje Kompleksno, dolgotrajno, več

strokovnjakov- razlaga, pogovor

Protibolečinska zdravila- paracetamol, NSAID

Pregabalin- Lyrica, triciklični antidepresivi

Psihološka obravnava

Kognitivna vedenjska terapija

Fizikalna terapija

Aerobne vaje

Higiena spanja

Vključitev družine v obravnavo

• Vaskulitisi

1. HSP / male žile

2. Kawasaki / srednje velike žile

3. Takayasu / aorta in njene veje

2. Najpogostejše revmatske bolezni pri

otrocih / Vaskulitisi Ozen et al. Ann Rheum Dis 2006

Vaskulitisi / HSP / hemoragični edem otroštva

• Najpogostejši vaskulitis otroške dobe

• Kdaj je potrebna hospitalizacija? Koža, sklepi? / bolečine v trebuhu?

• Kdaj je potrebna terapija? Kortikosteroidi?

• Sledenje in končni izhod bolezni? Ledvice! Urin 1x mesečno 6m

Vaskulitisi/ HSP Ozen et al. Ann Rheum Dis 2006

Vaskulitisi/ Kawasaki Ozen et al. Ann Rheum Dis 2006

Th: IVIG 2gr/kg TT, Aspirin Pulzi metilprednizolona

Anti-TNF th

Vaskulitisi / Takayasu arteritis

Cliffrod et al., Curr Opin Rheumatol 2014

….presenting features were syncope, transient ischemic attack and severe hypertension… The left common carotid and both subclavian arteries are occluded, resulting in antegrade flow through the vertebral arteries. The right renal artery is stenotic and the left is occluded, resulting in an atrophic left kidney. There are also areas of stenosis in the descending and abdominal aorta.

Opis naših primerov

• Revmatska vročica

• Post-streptokokni artritis

• HSP

• Post-streptkokni GN

• Eritema nodozum

• Poststreptokokni miokarditis

2. Najpogostejše revmatske bolezni pri otrocih / Poststreptokokne bolzeni

• Jones modificirani kriteriji 1992 (Jama, Special working group of the

committee on RF, AHA)

Prisotnost vsaj 2 major kriterijev ali 1 major in 2 minor kriterijev + dokazana predhodno okužbo s strep .skupine A- visoka verjetnost za RF.

Poststreptokokne bolezeni / RF

Major kriteriji:

Karditis

Poliartritis

Sydenhamova horea

Eritema marginatum

Subkutani noduli

Minor kriteriji:

Povišana telesna temperatura

Artralgija

Povišana SR in CRP

Podaljšan PR interval

• Terapija JAMA,1992, AHA

- Antibiotik- penicilin za eradikacijo, tudi če je bris žrela negativen! (običajno je),

sekundarna profilaksa (ponovitve RF najpogostejše v prvih 5 letih)

- *Doživjensko! / vsaj 10 let ali do 25 leta / vsaj 5 let

- acetilsalicilna kislina 100 mg/kg TT / v primeru neželenih učinkov NSAID

- glukokortikoidi

Poststreptokokne bolezeni / RF

Antibiotik Odmerek Odmerjanje Trajanje

Sekundarna preventiva

Benzatin penicilin G 1,2 miljona enot i.m.

(600,000 enot pri TT pod 20 kg)

na 3-4 tedne *odvisno od prizadetosti

srca

Penicilin V 250 mg p.o. 2 krat na dan

Eritromicin* 250 mg p.o. 2 krat na dan

Naši podatki- od 2008-14 - 19 bolnikov

Poststreptokokne bolezeni /

poststreptokokni artritis

Značilnosti artritisa:

Akutno nastali, simetrični ali nesimetrični, nemigratorni, prizadet je

katerikoli sklep.

Perzistenten ali rekurenten.

Slabo odziven na aspirin ali NSAR.

Dokaz predhodne okužbe s streptokokom skupine A

Ne izpolnjuje kriterijev za ARV

Značilnost PSRA ARV

Predhodna streptokokna okužba Da Da

Pojav artritisa po okužbi <2 tedna 2-3 tedne

Migratorni artritis Ne Da

Artritis aksialnega skeleta Da Ne

Prizadetost srca 6 % 50 %

Odgovor na aspirin Ne Dramatičen

Povezava s HLA-B27 Ne Ne

Povezava z aleli HLA-DR DRB1*01 DRB1*16

• Prikaz primera- 12 letna deklica napotena urgentno zaradi bolečih zatrdlin po golenih, slabo počutje, bolečine v žrelu pred enim tednom

Preiskave?

Terapija?

Poststreptokokne bolezeni / Eritema nodozum

DD / SJIA?/ RF? / Kawasaki?

SJIA RF Kawasaki

vročina Visoka, intermitentna Ni značilnega vzorca, povišana nad 390C

Prolongirana, kontinuirana

izpuščaj Makularen, rožnat, pojavi se ob špici

temperature

Eritema marginatum, podkožni noduli

Polimorfen izpuščaj, tipično v perigenitalni

regiji, pod plenico, luščenje kože v kasni

fazi

artritis + Migratorni artritis/ artralgije

-/ +, je lahko prisoten v subakutni fazi

srce Perikardialni izliv endokarditis Anevrizme koronark

limfoproliferacija + - +

CRP visok visok visok

Tr povišani Normalni/ rahlo povišani

Povišani v subakutni fazi

3. Zgodnja prepoznava bolezni imunske pomanjkljivosti

• Primarne imunske pomanjkljivosti

• Sekundarne imunske pomanjkljivosti

3. Bolezni imunske pomanjkljivosti Primarne imunske pomanjkljivosti

1. Najmanj štiri okužbe ušes v enem letu.

2. Najmanj dve težji okužbi sinusov v enem letu.

3. Najmanj dva meseca antibiotične terapije z majhnim učinkom.

4. Najmanj dve pljučnici v enem letu.

5. Zastoj rasti teže in višine pri dojenčku.

6. Ponavljajoči se globoki ognojki na koži ali ognojki

v notranjih organih.

7. Ponavljajoč se soor v ustih ali glivične okužbe na koži.

8. Potreba po intravenskih antibiotikih za zdravljenje okužb.

9. Najmanj dve globoki okužbi s septikemijo.

10. Pozitivna družinska anamneza za

primarno imunsko pomanjkljivost.

3. Bolezni imunske pomanjkljivosti

3. Bolezni imunske pomanjkljivosti Sekundarne- pridobljene imunske pomanjkljivosti

Okužbe / HIV

Asplenija

Bolniki po presaditvi krvotvornih matičnih celic

Bolniki po presaditvi solidnih organov

Kronični bolniki na imunosupresivni terapiji

Bolniki z malignimi boleznimi

Prikazi primerov

Primeri iz klinične prakse

Prikaz primera 1 / 2

• 5 mesečni dojenček- slabše napredovanje na telesni teži

• prolongirana driska

• Težka okužba dihal - RSV

• Prolongiran potek, umetna ventilacija več kot 1 teden

• BAL- pneumocystis jiroveci

• 4 mesečni dojenček sprejet v bolnišnico zaradi suma na intususcepcijo po cepljenju proti rotavirusu;

• Op- ni intususcepcije, vendar otroka ne morejo ekstubirati

• BAL- pneumocystis jiroveci / pokliči imunologa!

PREISKAVE?

DIAGNOZA? Th?

Prikaz primera 3

• 16 mesečni deček, 3x že pred vstopom v VVO

• 5x gnojno vnetje ušes, 1x hospitaliziran zaradi pljučnice

PREISKAVE?

DIAGNOZA?

• Starši odklanjajo cepljenje

Prikaz primera 3

PREISKAVE? • Imunoglobulini- IgG 0,5 g/l (N nad 5), IgA IgM- nemerljivo

• Limfocitne populacije- ni B celic

• Genetika- BTK

DIAGNOZA?

X vezana agamaglobulinemija- Brutonova bolezen

TERAPIJA?

• Nadomeščanje imunoglobulinov

• Antibiotična terapija • Starši odklanjajo cepljenje ???

• Izhod bolezni?? Dolgoročne komplikacije?

Prikaz primera 4

• 5 letna deklica pride na pregled v imunološko ambulanto zaradi pogostega prebolevanja bakterijskih okužb; pogosta vnetja ušes, pljučnice

• Preiskave? Možne diagnoze?

• Cepljena po programu do začetka bolezni - DiTePerPolioHib bazično + poživitveni odmerek (1x), DiTePer booster

- OMR v starosti 1 leto+pred vstopom v šolo, Hepatitis B

• Nadaljnja cepljenja?

Sekundarna im. kompromitiranost/

Prikaz primera 5

• 12 letna bolnica s SLE

• Terapija: Medrol 4 mg, Imuran, hidroksiklorokin - Dobro kontrolirana bolezen, SLEDAI indeks 1 (znižan komplement-

stabilna vrednost že 1 leto)

• Cepljena po programu, še pred postavitvijo diagnoze in uvedbo terapije

HPV?

- DA- do sedaj opravljene raziskave kažejo na varnost in učinkovitost cepljenja

Zaključek- “take home message”

• Revmatske bolezni so kronične, dolgotrajne bolezni

• Redke / najpogostejši je JIA- artritis, ki traja vsaj 6 tednov!

• Akutni revmatski sindromi / bolezni- reaktivni koksitis, RF, SJIA, Kawasaki, HSP, EM

• Bolečinski sindromi- pogosti

• Primarne imunske pomanjkljivosti

• Še redkejše / najpogostejše so protitelesne pomanjkljivosti

• lahko usodno, če nanje ne pomislimo

• 10 znakov za PID