Síntesis de Aminas Propargílicas, Indolizinas y Chalconas

Síntesis de Aminas Propargílicas, Indolizinas y Chalconas Catalizadas por Nanopartículas de Cobre

Soportadas

María José Albaladejo Maricó

www.ua.es

www.eltallerdigital.com

Instituto de Síntesis Orgánica (ISO)

Síntesis de Aminas Propargílicas, Indolizinas y

Chalconas Catalizadas por Nanopartículas de Cobre

Soportadas

Memoria para optar al Título de Doctor por la Universidad de Alicante presentada por la licenciada:

MARÍA JOSÉ ALBALADEJO MARICÓ

Alicante, 23 de mayo de 2014

V.º B.º del Director

Fdo.: Francisco Alonso Valdés Prof. Titular de Química Orgánica y Director del ISO

Instituto de Síntesis Orgánica (ISO), Facultad de Ciencias, Fase I, Universidad de Alicante Campus de Sant Vicent del Raspeig, Apdo. 99, E-03080 Alicante, España

Tel. +34 965903400, ext. 2121; +34 965903549; Fax +34 965903549 Web: http://iso.ua.es; E-mail: [email protected]

A mi esposo, a mis padres y a mis hermanas, por vuestro apoyo y estar ahí cuando lo necesitaba durante todos estos años. También quiero agradecer a Francisco Alonso y Yanina Moglie por su ayuda, a todos los compañeros del laboratorio y, en general, a todos los miembros del Departamento de Química Orgánica e Instituto de Síntesis Orgánica de la Universidad de Alicante, muchas gracias por todo.

5

Índice

Resumen ...................................................................................................... 11

Summary ..................................................................................................... 12

Prólogo ........................................................................................................ 15

Antecedentes Bibliográficos ....................................................................... 19

1. Introducción a las nanopartículas metálicas ....................................................... 19

1.1. Datos históricos sobre nanopartículas metálicas............................................... 19 1.2. Propiedades de las nanopartículas metálicas .................................................... 20 1.3. Preparación de nanopartículas metálicas.......................................................... 24 1.4. Aplicaciones de las nanopartículas metálicas ................................................... 30 1.5. Nanopartículas metálicas en catálisis ............................................................... 32

2. Nanopartículas de cobre ...................................................................................... 35

Objetivos Generales .................................................................................... 43

Capítulo I. Síntesis Multicomponente de Aminas Propargílicas............... 47

1. Introducción ......................................................................................................... 47

2. Objetivos .............................................................................................................. 52

3. Discusión de resultados ........................................................................................ 53

3.1. Preparación del catalizador y optimización de las condiciones de reacción ....... 53 3.2. Caracterización del catalizador........................................................................ 57 3.3. Aplicación del acoplamiento A3 a diversos sustratos ........................................ 58 3.4. Estabilidad y reutilización del catalizador........................................................ 65 3.5. Comparación con otros catalizadores .............................................................. 66 3.6. Aspectos mecanísticos de la reacción .............................................................. 68 3.7. Acoplamiento multicomponente de cetonas, aminas y alquinos ....................... 72

Capítulo II. Síntesis Multicomponente y Reactividad de Indolizinas ....... 77

Parte 1. Síntesis multicomponente de indolizinas............................................... 77

1. Introducción ......................................................................................................... 77

Índice

6

2. Objetivos .............................................................................................................. 82

3. Discusión de resultados ........................................................................................ 83

3.1. Preparación del catalizador y optimización de las condiciones de reacción ....... 83 3.2. Caracterización del catalizador........................................................................ 87 3.3. Aplicación de la síntesis multicomponente a diversos sustratos ........................ 88 3.4. Estabilidad y reutilización del catalizador........................................................ 94 3.5. Comparación con otros catalizadores .............................................................. 95 3.6. Aspectos mecanísticos de la reacción .............................................................. 97

Parte 2. Reactividad de las indolizinas. Síntesis de indolizidinas ....................... 99

1. Introducción ......................................................................................................... 99

2. Objetivos ............................................................................................................ 102

3. Discusión de resultados ...................................................................................... 103

3.1. Reducción de indolizinas por transferencia de hidrógeno ............................... 103 3.2. Hidrogenación catalítica de indolizinas ......................................................... 105 3.3. Aplicación de la hidrogenación catalítica a diferentes indolizinas .................. 109 3.4. Hidrogenación catalítica enantioselectiva ...................................................... 113 3.5. Síntesis de (±)-monomorina I ........................................................................ 115 3.6. Aspectos estereoquímicos ............................................................................. 120

Parte 3. Reactividad de las indolizinas. Síntesis de tintes de indolizina ............ 123

1. Introducción ....................................................................................................... 123

2. Objetivos ............................................................................................................ 126


3.1. Reactividad de las indolizinas 7 en medio ácido ............................................ 127 3.2. Aplicación a la síntesis de tintes de indolizina ............................................... 131 3.3. Propiedades ópticas de las indolizinas 9 ........................................................ 136 3.4. Aspectos estructurales y mecanísticos ........................................................... 140

Capítulo III. Síntesis de Chalconas a partir de Alquinos y Aldehídos.... 151

1. Introducción ....................................................................................................... 151

2. Objetivos ............................................................................................................ 157


3.1. Preparación del catalizador y optimización de las condiciones de reacción ..... 158 3.2. Aplicación de las condiciones óptimas a diversos sustratos ............................ 163 3.3. Estabilidad y reutilización del catalizador...................................................... 168 3.4. Comparación con otros catalizadores ............................................................ 169 3.5. Aspectos mecanísticos de la reacción y estructurales ..................................... 171

Índice

7

Conclusiones ............................................................................................. 187

Parte Experimental ................................................................................... 193

General ................................................................................................................... 193

Disolventes y reactivos ........................................................................................ 193 Instrumentación y cromatografía ......................................................................... 194

Procedimiento general para la preparación de las NPsCu soportadas ................. 198

Parte Experimental del Capítulo I......................................................................... 199

Parte Experimental del Capítulo II ....................................................................... 214

Parte 1 ................................................................................................................ 214 Parte 2 ................................................................................................................ 228 Parte 3 ................................................................................................................ 237

Parte Experimental del Capítulo III...................................................................... 244

Datos de cristalografía de rayos X ......................................................................... 254

Espectros de RMN seleccionados ............................................................. 259

Lista de Abreviaciones .............................................................................. 271

Resumen Summary

Resumen

11

Resumen

En la presente memoria se describe la preparación y caracterización de nanopartículas de cobre soportadas sobre diferentes materiales inorgánicos, y su aplicación como catalizadores a reacciones de interés en síntesis orgánica. Las nanopartículas de cobre han sido generadas fácil y rápidamente por reducción de cloruro de cobre(II) anhidro con litio metálico en polvo y una cantidad catalítica de un areno (utilizado como transportador de electrones), en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Los catalizadores se han obtenido por adición de los correspondientes soportes a una suspensión de nanopartículas de cobre.

En el Capítulo I se estudia el comportamiento de estos catalizadores en la

síntesis de aminas propargílicas por acoplamiento tricomponente de aldehídos, aminas y alquinos terminales.

El Capítulo II abarca la aplicación de las nanopartículas de cobre

soportadas a la síntesis multicomponente de indolizinas (Parte 1), así como el estudio de la transformación de estas últimas en indolizidinas (Parte 2) y en tintes de indolizina (Parte 3).

El Capítulo III trata sobre la síntesis de chalconas a partir de alquinos

terminales y aldehídos utilizando como catalizador nanopartículas de cobre soportadas.

Summary

12

Summary

The present report describes the preparation and characterization of supported copper nanoparticles on different inorganic materials, as well as their application as catalysts to some reactions of interest in organic synthesis. The copper nanoparticles have been quickly and straightforwardly generated by the reduction of anhydrous copper(II) chloride with lithium powder and a catalytic amount of an arene (used as an electron carrier), in tetrahydrofuran at room temperature. The catalysts have been obtained by the addition of the corresponding supports to a suspension of copper nanoparticles.

In Chapter I, the performance of these catalysts in the synthesis of

propargyl amines through the three-component coupling of aldehydes, amines and terminal alkynes is studied.

Chapter II covers the application of supported copper nanoparticles to

the multicomponent synthesis of indolizines (Part 1), as well as some studies on the transformation of the latter into indolizidines (Part 2) and indolizine dyes (Part 3).

In Chapter III, the synthesis of chalcones from terminal alkynes and

aldehydes using supported copper nanoparticles as catalysts is discussed.

Prólogo

15

Prólogo

En el Departamento de Química Orgánica e Instituto de Síntesis Orgánica de la Universidad de Alicante se viene investigando la síntesis y reactividad de nanopartículas de cobre. El objetivo final del estudio es la aplicación de estas nanopartículas como catalizadores en distintas reacciones orgánicas.

En esta memoria se somete a estudio la reactividad de nanopartículas de

cobre soportadas en distintas reacciones multicomponente. También se estudia la reactividad de algunos de los compuestos obtenidos en estas reacciones.

El orden expositivo seguido en la presente memoria se ajusta a los

apartados que a continuación se citan:

Antecedentes Bibliográficos

Objetivos Generales

Capítulo 1. Síntesis Multicomponente de Aminas Propargílicas

Capítulo 2. Síntesis Multicomponente y Reactividad de Indolizinas

Capítulo 3. Síntesis de Chalconas a partir de Alquinos y Aldehídos

Conclusiones

Parte Experimental

Espectros de RMN seleccionados

Lista de Abreviaciones

Prólogo

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Parte de los resultados descritos en esta memoria han sido objeto de las publicaciones y patente que se detallan a continuación:

“Three-Component Coupling of Aldehydes, Amines, and Alkynes Catalyzed by Oxidized Copper Nanoparticles on Titania”, Albaladejo, M. J.; Alonso, F.; Moglie, Y.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2012, 3093–3104. EurBest in EurJOC (30 April 2012) and Cover Picture, issue nº 16. Artículo citado como "highlight": Uozumi, Y.; Sakurai, F. Synfacts 2012, 8, 923. “Synthesis of Indolizines and Heterocyclic Chalcones Catalyzed by Supported Copper Nanoparticles”, Albaladejo, M. J.; Alonso, F.; Yus, M. Chem. Eur. J. 2013, 19, 5242–5245. Artículo citado como "highlight": Uozumi, Y.; Hamasaka, G. Synfacts 2013, 9, 798. “Indolizinas con propiedades de tinte y procedimiento de síntesis de dichas indolizinas”, Albaladejo, M. J.; Alonso, F.; P201301191, España, 2013. “Diastereoselective synthesis of 1-amino indolizidines”, Albaladejo, M. J.; Alonso, F., en preparación. “Solvent-free synthesis of chalcones from aldehydes and alkynes catalyzed by supported copper nanoparticles”, Albaladejo, M. J.; Alonso, F., en preparación. “Self-transformation of indolizines into dyes”, Albaladejo, M. J.; Alonso, F., en preparación.


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Antecedentes Bibliográficos 1. Introducción a las nanopartículas metálicas 1.1. Datos históricos sobre nanopartículas metálicas

En los últimos años la Nanociencia y la Nanotecnología se encuentran entre los campos científicos más excitantes, en los que confluyen la Física, la Química, la Biología y la Ingeniería.1 Mientras que la palabra nanotecnología es relativamente nueva, la existencia de dispositivos funcionales y estructuras de dimensiones nanométricas no lo es. De hecho, estructuras de este tipo han estado en la Tierra desde que existe la vida. Así, la concha del molusco Avalón, muy común en el Caribe, que presenta una dureza excepcional, está compuesta por bloques nanoestructurados de carbonato de calcio unidos por una mezcla de carbohidratos y proteínas, y es una demostración en un ser vivo de que los materiales nanoestructurados son mecánicamente más resistentes.2 Los humanos hemos aprovechado los materiales nanoestructurados desde hace mucho tiempo. Los vidrieros romanos fabricaban vidrios con nanopartículas metálicas ya en el siglo IV a.C. Un ejemplo de ello es la famosa copa de Licurgo3 (Figura 1), la cual es un bello objeto de vidrio que se encuentra en el Museo Británico de Londres y contiene partículas de oro y plata, de unos 50–70 nm de diámetro, distribuidas en el interior del vidrio. Estas nanopartículas hacen que la copa se vea verde cuando se ilumina con luz reflejada y roja con luz transmitida. 1 (a) The Chemistry of Nanomaterials. Synthesis, Properties and Applications; Rao, C. N. R., Müller, A., Cheetham, A. K., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2004. (b) Nanotechnology. Principles and Fundamentals; Schmid, G., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2008; Vol. 1. (c) Concepts of Nanochemistry; Cademartiri, L., Ozin, G. A., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2009. 2 Miranda, R. en Revista de Investigación en Gestión de la Innovación y Tecnología; Marzo-Abril 2006, Tribuna de Debate. 3 (a) Five Thousand Years of Glass; Tait, H., Ed.; London: The British Museum Press, 1991. (b) Wagner, F. E.; Haslbeck, S.; Stievano, L.; Calogero, S.; Pankhurst, Q. A.; Martinek, K. P. Nature 2000, 407, 691. (c) Liz-Marzán, L. M. Mater. Today 2004, 7, 26.


20

Figura 1. Copa de Licurgo. Posteriormente, y con el fin de modificar el color del vidrio, las

nanopartículas metálicas fueron ampliamente utilizadas en las vidrieras de las catedrales. Asimismo, el uso común de la fotografía ha dependido de la producción de nanopartículas de Ag sensibles a la luz. De modo que, a pesar del interés actual que despierta la Nanotecnología, el uso y estudio de materiales nanoestructurados no es realmente tan reciente.4

1.2. Propiedades de las nanopartículas metálicas5

Se consideran nanopartículas (NPs) a las partículas con tamaños

comprendidos entre 1 y 100 nm. La palabra griega “nano”, que significa enano, se refiere a la variación de una propiedad en un orden de magnitud de 10–9. El nanómetro es la unidad de longitud que equivale a la milmillonésima parte de un metro (1 nm = 10–9 m). Comúnmente, es una unidad utilizada para medir la longitud de onda de la radiación ultravioleta e infrarroja y la luz visible. Para poder hacerse una idea acerca de lo pequeño que es un nanómetro, se pueden comparar diferentes ejemplos: el diámetro del cabello humano mide entre 10.000 y 50.000 nm, los virus tienen un diámetro de unos 80 nm, y la molécula de fulereno C60 tiene una estructura de icosaedro con un diámetro aproximado de 1 nm (Figura 2). 4 http://www.madrimasd.org/revista/revista35/tribuna/tribuna1.asp 5 (a) Metallic Nanomaterials; Kumar, C. S. S. R., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2009. (b) Complex-Shaped Metal Nanoparticles; Sau, T. K.; Rogach, A. L., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2012.


21

Figura 2. Comparación de los tamaños de átomos, NPs y algunas entidades biológicas.6

Las NPs metálicas se caracterizan por tener propiedades diferentes a las del sólido de dimensiones macroscópicas (bulk).7 Al producirse cambios en la forma física, también se producen cambios en las propiedades ópticas, electrónicas, magnéticas y catalíticas de los metales. Una característica muy peculiar es que presentan una elevada relación superficie/volumen, con lo cual poseen mayor reactividad química en comparación con el sólido macroscópico equivalente.8 Esta gran relación área/volumen de las NPs metálicas se encuentra claramente explicada en el trabajo de Ostwald publicado en 1907.9 En él, se imagina un cubo de metal de 1 cm de arista, el cual tiene 1 cm3 de volumen y un área superficial de 6 cm2 (Figura 3). Si se supone que el cubo es de un metal como el hierro, que tiene una densidad de 8 g/cm3, un peso atómico de 50 u.m.a. y un diámetro atómico de 0.245 nm, el cubo entonces contiene alrededor de 5×1024 átomos, de los cuales sólo un 10–5% residen en la superficie. Si se divide el cubo en 1018 cubos de 10 nm de arista, el área superficial será de 60 m2. En esta hipotética muestra, el 10% de los átomos estarán en la superficie; siguiendo con el mismo ejercicio para cubos de 2.5 nm de arista, la fracción de átomos en la superficie será de aproximadamente el 60% y, finalmente, si la muestra se divide en cubos de 1 nm de arista, el 100% de los átomos estarán en la superficie. 6 Revisión: Gu, H.; Xu, K.; Xu, C.; Xu, B. Chem. Commun. 2006, 941. 7 (a) Inorganic Nanoparticles: Synthesis, Application, and Perspectives; Altavilla, C., Ciliberto, E., Eds.; CRC Press: London, 2011. (b) Revisión: An, K.; Alayoglu, S.; Ewers, T.; Somorjai, G. A. J. Colloid Interface Sci. 2012, 373, 1. 8 (a) Nanoparticles. From Theory to Application 2nd Edn.; Schmid, G., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2010. (b) Revisión: Goesmann, H.; Feldmann, C. Angew.Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1362. 9 Ostwald, W. Kolloid Z. 1907, 1, 291.


22

Figura 3. N es el número de átomos totales del metal y n es el número de átomos en la superficie del metal.

Entre las propiedades dependientes del tamaño de partícula se encuentra el punto de fusión. El punto de fusión de los metales disminuye drásticamente a medida que disminuye el tamaño de partícula. Dado que los átomos superficiales tienden a estar insaturados en su coordinación, existe una energía asociada a la superficie. La energía superficial asociada a la fase líquida es siempre más baja que la asociada a la fase sólida (dado que los átomos poseen mayor movilidad y pueden minimizar el área superficial en el líquido), por lo que al fundir, la energía superficial total disminuye. Al disminuir el tamaño de la nanopartícula aumenta la fracción de átomos en la superficie y, por lo tanto, disminuye la energía superficial total, resultando en una disminución de la temperatura de fusión. En la Figura 4 podemos observar la variación del punto de fusión de NPsAu con respecto al tamaño de partícula.10 En los últimos años, se han diseñado modelos teóricos para predecir la dependencia del punto de fusión de las nanopartículas con su tamaño.11

10 Buffat, P.; Borel, J. P. Phys. Rev. A 1976, 13, 2287. 11 Ejemplo: Kim, E.-H.; Lee, B.-J. Met. Mater. Int. 2009, 15, 531.


23

0 50 100 150 200 (nm) 300

500

1000

1300

Diámetro de partícula

T (ºK)

p.f.

Figura 4. Dependencia del punto de fusión con el tamaño de partícula para NPsAu. Las propiedades electrónicas también varían drásticamente con la

disminución del tamaño de la partícula; para explicar este fenómeno debe recurrirse a las leyes de la Física Cuántica en vez de la Física Clásica. Las NPs metálicas tienen las propiedades electrónicas de los llamados puntos cuánticos.12 Un punto cuántico es una partícula de un material semiconductor que tiene sus tres dimensiones confinadas en la escala de 1 a 10 nm, sus estados electrónicos están localizados y la energía totalmente cuantizada. Si nos fijamos en las bandas de conducción y de valencia de los metales, las cuales son responsables de la conducción de energía, a medida que el tamaño de las partículas va disminuyendo, el solapamiento entre estas bandas va desapareciendo, como en el caso de los semiconductores, y los niveles de energía pasan a ser discretos.

Una propiedad interesante de los puntos cuánticos es que, al ser

iluminados, reemiten luz en una longitud de onda muy específica que depende del tamaño de la partícula.3c,8 Este hecho lo podemos observar en la Figura 5.

3c Liz-Marzán, L. M. Mater. Today 2004, 7, 26. 8 (a) Nanoparticles. From Theory to Application 2nd Edn.; Schmid, G., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2010. (b) Revisión: Goesmann, H.; Feldmann, C. Angew.Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1362. 12 Schmid, G. en Nanoscale Materials in Chemistry; Klabunde, K. J., Ed.; Wiley-Interscience: New York, 2001; Capítulo 2.


24

Figura 5 1.3. Preparación de nanopartículas metálicas13

Las NPs metálicas se pueden obtener tanto a través de métodos físicos,

como de métodos químicos. Dentro de estos dos tipos de métodos se pueden mencionar diferentes técnicas, tal y como se puede ver en el Esquema 1. Cabe destacar que los métodos químicos, debido a que son simples de implementar y, además, permiten un mayor control del tamaño de la partícula, son los más utilizados. La reducción química de sales de metales de transición es el método más utilizado para generar NPs metálicas en suspensión,14 comúnmente llamados coloides metálicos.

13 Revisiones y monografías: (a) Hyeon, T. Chem Commun. 2003, 927. (b) Sytschev, A. E.; Merzhanov, A. G. Russ. Chem. Rev. 2004, 73, 147. (c) Gubin, S. P.; Koksharov, Y. A.; Khomutov, G. B.; Yurkov, G. Y. Russ. Chem. Rev. 2005, 74, 489. (d) Jun, Y.; Choi, J.; Cheon, J. Chem. Commun. 2007, 1203. (e) Lu, A.-H.; Salabas, E. L.; Schüth, F. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1222. (f) Park, J.; Joo, J.; Kwon, S. G.; Jang, Y.; Hyeon, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4630. (g) Dahl, J. A.; Maddux, B. L. S.; Hutchison, J. E. Chem. Rev. 2007, 107, 2228. (h) Ferrando, R.; Jellinek, J.; Johnston, R. L. Chem. Rev. 2008, 108, 845. (i) Vollath, D. Nanomaterials. An Introduction to Synthesis, Properties and Application; Wiley-VCH: Weinheim, 2008. (j) Metal Nanoclusters in Catalysis and Materials Science. The Issue of Size Control; Corain, B., Schmid, G., Toshima, N., Eds.; Elsevier: Amsterdam, 2008. (k) Iravani, S. Green Chem. 2011, 13, 2638. (l) Costa, N. J. S.; Rossi, L. M. Nanoscale 2012, 4, 5826. 14 Revisiones: (a) Roucoux, A.; Schulz, J.; Patin, H. Chem. Rev. 2002, 102, 3757. (b) Cushing, B. L.; Kolesnichenko, V. L.; O’Connor, C. J. Chem. Rev. 2004, 104, 3893. (c) Green, M. Chem. Commun. 2005, 3002.


25

Esquema 1. Clasificación de los métodos para la síntesis de nanopartículas metálicas.

Turkevich fue quien propuso un mecanismo15 para la formación de nanoclusters basado en la nucleación, crecimiento y aglomeración de átomos metálicos hasta la formación de la partícula. Este mecanismo, que aún sigue siendo válido, se basa, en primer lugar, en la reducción de la sal metálica a los correspondientes átomos metálicos de valencia cero. A continuación, estos átomos metálicos actúan como centros de nucleación, dando lugar a racimos atómicos o clusters, cuyo crecimiento continuará en la medida en que se mantenga el suministro de átomos, formándose así la partícula (Figura 6).

15 (a) Turkevich, J.; Stevenson, P. C.; Hillier, J. Discuss. Faraday Soc. 1951, 55. (b) Turkevich, J. Gold Bull. 1985, 18, 86.

• Condensación de vapores de átomos metálicos

• Ablación láser • Descarga de pulso de filamento

(PWD) • Molido mecánico

Métodos Físicos

• Reducción química de sales metálicas

• Descomposición térmica, sonoquímica o fotoquímica

• Reducción y desplazamiento de ligandos de compuestos organometálicos

• Técnicas de microemulsión/Método coloidal

• Reducción electroquímica • Microondas • Solvotérmico • Biológico

Métodos Químicos


26

Figura 6. Mecanismo de formación de nanopartículas metálicas propuesto por Turkevich.

Las NPs presentan una gran área superficial en comparación con su masa, lo que genera un exceso de energía libre en su superficie haciéndolas termodinámicamente inestables. Por tanto, un aspecto crucial en la formación de NPs es su estabilización. Dos NPs pueden atraerse mutuamente por fuerzas de van der Waals y, en ausencia de fuerzas de repulsión que contrarresten esta atracción, puede ocurrir la aglomeración de las mismas. Existen distintos métodos para contrarrestar esta atracción. Dependiendo del tipo de protección utilizada, la estabilización de NPs metálicas en disolución8,13j,16 puede ser clasificada en (Figura 7):

a) Electrostática:15a se forma una doble capa de aniones y cationes que

interaccionan con la superficie de la NP metálica evitando la aglomeración.

b) Estérica:17a estabilización por adsorción de moléculas sobre la superficie, como polímeros, surfactantes, dendrímeros o ligandos.

c) Electroestérica:17c combinación de los dos efectos anteriores, las nanopartículas se pueden estabilizar en micelas o microemulsiones.

d) Disolventes:17b THF, THF/MeOH o alcoholes de cadena larga. 8 (a) Nanoparticles. From Theory to Application 2nd Edn.; Schmid, G., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2010. (b) Revisión: Goesmann, H.; Feldmann, C. Angew.Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1362. 13j Metal Nanoclusters in Catalysis and Materials Science. The Issue of Size Control; Corain, B., Schmid, G., Toshima, N., Eds.; Elsevier: Amsterdam, 2008. 15a Turkevich, J.; Stevenson, P. C.; Hillier, J. Discuss. Faraday Soc. 1951, 55. 16(a) Nanoparticles and Catalysis; Astruc, D., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2008. (b) Selective Nanocatalysts and Nanoscience; Zecchina, A., Bordiga, S., Groppo, E., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2011. (c) Hansen, T. W.; Delariva, A. T.; Challa, S. R.; Datye, A. K. Acc. Chem. Res. 2013, 46, 1720. 17 (a) Hirai, H.; Nakao, Y.; Toshima, K.; Adachi, K. Chem. Lett. 1976, 905. (b) Labib, M. E. Colloids Surf. 1988, 29, 293. (c) Giersig, M.; Mulvaney, P. Langmuir 1993, 9, 3408.


27

Figura 7. Estabilización de NPs metálicas en disolución: a) electrostática, b) estérica, c) electroestérica, d) por disolventes.

La síntesis de nanopartículas metálicas por reducción química de sales

metálicas14 puede llevarse a cabo utilizando diferentes agentes reductores (Tabla 1). Entre los agentes reductores más utilizados se encuentran: disolventes oxidables (generalmente alcoholes),17,18 H2,19 CO,20 hidruros,21 algunas sales como citrato de sodio, o metales alcalinos activados, entre otros.

14 Revisiones: (a) Roucoux, A.; Schulz, J.; Patin, H. Chem. Rev. 2002, 102, 3757. (b) Cushing, B. L.; Kolesnichenko, V. L.; O’Connor, C. J. Chem. Rev. 2004, 104, 3893. (c) Green, M. Chem. Commun. 2005, 3002. 18 Shiraishi, Y.; Arakawa, D.; Toshima, N. Eur. Phys. J. E: Soft Matter Biol. Phys. 2002, 8, 377. 19 Boutonnet, M.; Kizling, J.; Touroude, R.; Maire, G.; Stenius, P. Appl. Catal. 1986, 20, 163. 20 Kopple, K.; Meyerstein, D.; Meisel, D. J. Phys. Chem. 1980, 84, 870. 21 (a) Mayer, A. B. R.; Johnson, R. W.; Hausner, S. H.; Mark, J. E. J. Macromol. Sci., Pure Appl. Chem. 1999, A36, 1427. (b) Crooks, R. M.; Zhao, M.; Sun, L.; Chechik, V.; Yeung, L. K. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 181.


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Tabla 1. Agentes reductores para la síntesis de nanopartículas metálicas.

Agentes reductores Ejemplos disolventes oxidables MeOH, EtOH gases H2, CO hidruros NaBH4, LiAlH4

sales citrato de sodio metales alcalinos activados Li, Na, K

La síntesis de NPs metálicas basada en el uso de metales alcalinos

activados ha sido ampliamente desarrollada en esta última década en nuestro grupo de investigación.22 En esta metodología se utiliza litio metálico y un areno como agente de transferencia electrónica. A través de este método, se generan metales altamente reactivos comúnmente conocidos como metales Rieke.23

El proceso implica una primera transferencia electrónica del metal

alcalino al areno, generando un anión radical (Ar·–). El anión radical se puede volver a reducir dando lugar a una especie dianiónica (Ar2–). Tanto los aniones como los dianiones mencionados pueden actuar como agentes de transferencia electrónica y reducir diferentes sales metálicas, para generar nanopartículas de metales de transición en bajo estado de valencia (Esquema 2).

22 Revisiones: (a) Alonso, F.; Radivoy, G.; Yus, M. Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 2003, 52, 2563. (b) Alonso, F.; Yus, M. Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 284. (c) Alonso, F.; Yus, M. Pure Appl. Chem. 2008, 80, 1005. (d) Alonso, F.; Riente, P.; Yus, M. Acc. Chem. Res. 2011, 44, 379. 23 Revisiones: (a) Rieke, R. D. Crit. Rev. Surf. Chem. 1991, 1, 131. (b) Rieke, R. D.; Hanson, M. V. Tetrahedron 1997, 53, 1925. (c) Rieke, R. D. Aldrichim. Acta 2000, 33, 52.


29

Esquema 2. Generación de nanopartículas metálicas por reducción con metales alcalinos activados.

Un areno muy utilizado como transportador de electrones es el 4,4’-di-terc-butilbifenilo (DTBB), debido a que su anión radical es un agente reductor muy potente (potencial de reducción: E1/2 = –2.14 eV). Además, favorece la transferencia de electrones frente a otras reacciones secundarias posibles (protonación u homoacoplamiento del areno), debido a la contribución estérica de los dos grupos terc-butilo presentes en su estructura.

Este método de síntesis ha permitido la obtención de nanopartículas

metálicas, tales como de Ni,22 Cu,24 y Fe,24d,25 de tamaño uniforme y con una elevada reactividad frente a distintos grupos funcionales. Una ventaja de esta metodología es que la síntesis de las NPs metálicas se produce a temperatura ambiente y en tiempos cortos de reacción, sin la necesidad de agentes de nucleación o estabilizantes.

24 (a) Alonso, F.; Vitale, C.; Radivoy, G.; Yus, M. Synthesis 2003, 443. (b) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Vitale, C.; Yus, M. Appl. Catal. A: Gen. 2004, 271, 171. (c) Radivoy, G.; Alonso, F.; Moglie, Y.; Vitale, C.; Yus, M. Tetrahedron 2005, 61, 3859. (d) Moglie, Y.; Mascaró, E.; Nador, F.; Vitale, C.; Radivoy, R. Synth. Commun. 2008, 38, 3861. 25 (a) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Vitale, C.; Yus, M. Tetrahedron 2006, 62, 2812. (b) Moglie, Y.; Alonso, F.; Vitale, C.; Yus, M.; Radivoy, G. Appl. Catal. A: Gen. 2006, 313, 94. (c) Moglie, Y.; Radivoy, G.; Vitale, C. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 1828.


30

1.4. Aplicaciones de las nanopartículas metálicas

La nanotecnología es una parte de la ciencia que, en la actualidad, está adquiriendo una gran importancia a causa de los avances que está consiguiendo en diferentes campos, tales como tecnología, ingeniería, biología y medicina, entre otros. Como es conocido, muchos procesos en la vida tienen lugar a escala nanométrica, por lo tanto, lo ideal cuando se quiere intervenir en algunos de estos procesos sería que se pudiera hacer a la misma escala, teniendo de esta manera un mayor control del procedimiento que se esté desarrollando; por ejemplo, el control a escala nanométrica de la síntesis de nuevos compuestos, de la actuación de fármacos o de la solución de algunos problemas ambientales.

Algunas de las aplicaciones de las NPs metálicas en diferentes campos se

pueden ver en la Tabla 2.26 Las aplicaciones en catálisis se tratan en el epígrafe 1.5.

Tabla 2. Aplicaciones de las NPs metálicas.

Aplicaciones Tipo de NPs Potencia/ Energía

Células solares sensibilizadas por colorantes27

TiO2 es el más empleado, ZnO y Au

Almacenamiento de hidrógeno28 NPs híbridas metálicas

Catalizadores para automoción29 NPs cerámicas de CeO2, ZrO2, y metales (Pt, Rh, Pd y Ru)

26 Revisiones: (a) Frey, N. A.; Peng, S.; Cheng, K.; Sun, S. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2532. (b) Xie, J.; Liu, G.; Eden, H. S.; Al, H.; Chen, X. Acc. Chem. Res. 2011, 44, 883. (c) http://carboninspired.com/blog/?p=523. 27 Ejemplo: Pandikumar, A.; Ramaraj, R. J. Renew. Sust. Energ. 2013, 5, 043101/1-043101/10. 28 Ejemplo: Mortazavi, S. Z.; Parvin, P.; Reyhani, A.; Malekfar, R.; Mirershadi, S. RSC Adv. 2013, 3, 1397. 29 Ejemplo: Marcu, A.; Toth, G.; Srivastava, R.; Strasser, P. J. Power Sources 2012, 208, 288.

http://carboninspired.com/blog/?p=523


31

Tabla 2. (Continuación) Aplicaciones Tipo de NPs Salud/Medicina Promotores de crecimiento óseo30 Cerámica de

hidroxiapatito Protectores solares31 ZnO y TiO2 Apósitos antibacterianos32 Ag Fungicidas33 Cu2O

Ingeniería Materiales y recubrimientos resistentes al desgaste/abrasión34 Al2O3 y Zr2O3-Y

Pigmentos 35 Pb, Zn, Mg y Ag

Mejora estructural y física de polímeros y materiales compuestos36

Nanoarcillas, nanoóxidos y nanohidróxidos de metales

Medioambiente Tratamientos de agua (fotocatálisis)37

Cerámicas de óxidos metálicos, TiO2

Electrónica Nanopartículas magnéticas para almacenamiento de datos de alta densidad38

Fe solo o en combinación con otros metales (o no metales)

Circuitos electrónicos39 Ag, Cu y Al

30 Ejemplo: Tran, N.; Hall, D.; Webster, T. J. Nanotechnology 2012, 23, 9. 31 Ejemplo: Shi, L.; Shan, J.; Ju, Y.; Aikens, P.; Prud'homme, R. K. Colloids Surf. A: Physicochem. Eng. Aspects 2012, 396, 122. 32 Ejemplo: Zhang, F.; Wu, J.; Kang, D.; Zhang, H. J. Biomater. Sci., Polym. Ed. 2013, 24, 1410. 33 Ejemplo: Botequim, D.; Maia, J.; Lino, M. M. F.; Lopes, L. M. F.; Simoes, P. N.; Ilharco, L. M.; Ferreira, L. Langmuir 2012, 28, 7646. 34 Ejemplo: Qu, N. S.; Qian, W. H.; Hu, X. Y.; Zhu, Z. W. Int. J. Electrochem. Sci. 2013, 8, 11564. 35 Ejemplo: Ahmed, I. S.; Shama, S. A.; Dessouki, H. A.; Ali, A. A. Mater. Chem. Phys. 2011, 125, 326. 36 Ejemplo: Deng, C.; Zhang, Q. G.; Han, G. L.; Gong, Y.; Zhu, A. M.; Liu, Q. L. Nanoscale 2013, 5, 11028. 37 Ejemplo: Wang, C.; Shi, H.; Adams, C. D.; Timmons, T.; Ma, Y. Int. J. Environ. Technol. Manage. 2013, 16, 34. 38 Ejemplo: Turcheniuk, K.; Tarasevych, A. V.; Kukhar, V. P.; Boukherroub, R.; Szunerits, S. Nanoscale 2013, 5, 10729. 39 Ejemplo: Liao, Q.; Li, N.; Cui, H.; Wang, C. J. Mater. Chem. A 2013, 1, 13715.


32

1.5. Nanopartículas metálicas en catálisis

Los metales de transición representan una herramienta fundamental en síntesis orgánica, ya que son capaces de promover una gran cantidad de reacciones, tanto en la transformación de diferentes grupos funcionales como en las reacciones de acoplamiento para la formación de enlaces carbono-carbono.40 Sin embargo, muchos de estos metales no presentan una reactividad natural o espontánea frente a moléculas orgánicas y, en muchos casos, puede ser que no se deba a las propiedades químicas inherentes al metal sino a que se encuentran bajo una forma física inadecuada. Es el caso de metales con un área superficial baja o con una superficie desactivada por la existencia de películas de óxidos o sales.

Estos problemas pueden atenuarse, e incluso eliminarse, si los metales se

someten a cualquiera de las diversas técnicas de activación existentes. Estos procesos de activación conducen a la generación de lo que conocemos como metales activados, los cuales se caracterizan por su elevada reactividad y gran área superficial.41

Por tanto, otro de los campos en el que tienen aplicación las NPs

metálicas es en catálisis. Las NPs de metales de transición han surgido en los últimos años como una nueva familia de catalizadores capaces de promover eficientemente una gran variedad de reacciones de interés en síntesis orgánica.42 En particular, las NPs metálicas constituyen una importante herramienta en síntesis orgánica debido a su elevada eficiencia, su selectividad

40 Transition Metals for Organic Synthesis; Beller, M., Bolm, C., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2004. 41 Fürstner, A. Active Metals; VCH: Weinheim, 1996. 42 Revisiones: (a) Moreno-Mañas, M.; Pleixats, R. Acc. Chem. Rev. 2003, 36, 638. (b) Corma, A.; García, H. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 2096. (c) Ranu, B. C.; Chattopadhyay, K.; Adak, L.; Saha, A.; Bhadra, S.; Dey, R.; Saha, D. Pure Appl. Chem. 2009, 81, 2337. (d) Alonso, D. A.; Nájera, C. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 2891. (e) Somorjai, G. A.; Li, Y. Top. Catal. 2010, 53, 832. (f) Polshettiwar, V.; Luque, R.; Fihri, A.; Zhu, H.; Bouhara, M.; Basset, J.-M. Chem. Rev. 2011, 111, 3036. (g) Balanta, A.; Godard, C.; Claver, C. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 4973. (h) Cong, H.; Porco, Jr., J. A. ACS Catal. 2012, 2, 65. (i) Wu, L.; Zhang, Y.; Ji, Y.-G. Curr. Org. Chem. 2013, 17, 1288. (j) Wang, Y.; Xiao, Z.; Wu, L. Curr. Org. Chem. 2013, 17, 1325. (k) Geukens, I.; De Vos, D. E. Langmuir 2013, 29, 3170. (l) Schauermann, S.; Nilius, N.; Shaikhutdinov, S.; Freund, H.-J. Acc. Chem. Res. 2013, 46, 1673. Para un número especial sobre nanocatálisis ver: (m) Acc. Chem. Res. 2013, 46, issue nº 8.


33

y a su gran capacidad de transformación de grupos funcionales.8,13j,16 Estas propiedades catalíticas se deben a su alta relación superficie/volumen, a la que se ha hecho referencia anteriormente. Además, reúnen en muchos casos los requisitos que hoy en día demanda la llamada Catálisis Verde, es decir, la síntesis de catalizadores de bajo impacto ambiental, de fácil preparación y con la posibilidad de ser reutilizados sin pérdida de la eficiencia.43

Las NPs metálicas han sido ampliamente utilizadas como catalizadores

en diferentes reacciones de hidrogenación, oxidación, hidrosililación, aminación, carbonilación, cicloadición y acoplamiento (formación de enlaces C-C y C-heteroátomo), entre otras.44 Además, han sido definidas como catalizadores semi-heterogéneos, es decir, que se encuentran en la interfase entre los catalizadores heterogéneos y los homogéneos.45

Sin embargo, la mayoría de las reacciones mencionadas anteriormente son catalizadas por metales de transición nobles, tales como Pd, Pt, Ru, Rh, Ir, etc. En general, estos metales de transición presentan algunas desventajas como el alto coste de los mismos, la necesidad del uso de aditivos o ligandos para evitar la aglomeración de las partículas, así como el uso de métodos complejos de síntesis de los catalizadores. 8 (a) Nanoparticles. From Theory to Application 2nd Edn.; Schmid, G., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2010. (b) Revisión: Goesmann, H.; Feldmann, C. Angew.Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1362. 13j Metal Nanoclusters in Catalysis and Materials Science. The Issue of Size Control; Corain, B., Schmid, G., Toshima, N., Eds.; Elsevier: Amsterdam, 2008. 16 (a) Nanoparticles and Catalysis; Astruc, D., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2008. (b) Selective Nanocatalysts and Nanoscience; Zecchina, A., Bordiga, S., Groppo, E., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2011. (c) Hansen, T. W.; Delariva, A. T.; Challa, S. R.; Datye, A. K. Acc. Chem. Res. 2013, 46, 1671. 43 Revisiones y monografías: (a) Kidwai, M. en Handbook of Green Chemistry; Anastas, P. T., Crabtree, R. H., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2009, Vol. 2, pp. 81–92. (b) Yan, N.; Xiao, C.; Kou, Y. Coord. Chem. Rev. 2010, 254, 1179. (c) Polshettiwar, V.; Varma, R. S. Green Chem. 2010, 12, 743. 44 Revisiones y monografías: (a) Migowski, P.; Dupont, J. Chem. Eur. J. 2007, 13, 32. (b) Zhu, Y.; Stubbs, L. P.; Ho, F.; Liu, R.; Ship, C. P.; Maguire, J. A.; Hosmane, N. S. ChemCatChem 2010, 2, 365. (c) Nanostructured Catalysts Selective Oxidations; Hess, C., Schlögl, R., Eds.; RSC Publishing: Cambridge (UK), 2011. (d) Dimitratos, N.; López-Sánchez, J. A.; Hutchings, G. J. Chem. Sci. 2012, 3, 20. (e) Zaera, F. ChemSusChem 2013, 6, 1797. (f) Nanocatalysis: Synthesis and Applications; Polshettiwar, V., Asefa, T., Eds.; John Wiley & Sons: Hoboken (NJ), 2013. (g) Chng, L. L.; Erathodiyil, N.; Ying, J. Y. Acc. Chem. Res. 2013, 46,1825. (h) Nanomaterials in Catalysis; Serp, P.; Philippot K., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2013. 45 Revisiones: (a) Widegren, J. A.; Finke, R. G. J. Mol. Catal. A: Chem. 2003, 198, 317. (b) Astruc, D.; Lu, F.; Aranzaes, J. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 7852. (c) Durán Pachón, L.; Rothenberg, G. Appl. Organomet. Chem. 2008, 22, 288. (d) Narayanan, R.; Tabor, C. Top. Catal. 2008, 48, 60. (e) Shylesh, S.; Schünemann, V.; Thiel, W. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3428.


34

La síntesis de nanopartículas de metales de transición menos nobles, como pueden ser Cu o Fe, representa una alternativa interesante en síntesis orgánica debido a su bajo coste y a su bajo o nulo impacto ambiental, comparado con los de otros metales de transición (Figura 8).

Figura 8. Precios relativos para algunos metales de transición (MCln, Sigma-Aldrich 2014).

Por otra parte, la inmovilización de nanopartículas metálicas sobre soportes inorgánicos de elevada área superficial permite una mayor estabilidad y dispersión de las partículas, así como un aprovechamiento de la actividad especial y reutilización del catalizador.46

46 Revisiones: (a) Sun, J.; Bao, X. Chem. Eur. J. 2008, 14, 7478. (b) White, R. J.; Luque, R.; Budarin, V. L.; Clark, J. H.; Macquarrie, D. J. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 481. (c) Campelo, J. M.; Luna, D.; Luque, F.; Marinas, J. M.; Romero, A. A. ChemSusChem 2009, 2, 18. (d) De Rogatis, L.; Cargnello, M.; Gombac, V.; Lorenzut, B.; Montini, T.; Fornasiero, P. ChemSusChem 2010, 3, 24.

0

10

20

30

40

50

60

70

Rh Ir Au Pd Ru Ni Cu Fe

64.4 61.8

48.0

8.3 5.0

0.15 0.014 0.0073

€/mmol


35

2. Nanopartículas de cobre

En los últimos años, nuestro grupo de investigación ha estado especialmente interesado en el estudio de catalizadores de NPsCu. Se escogió este metal por su bajo coste y fácil disponibilidad, además de sus propiedades, algunas debidas a que tiene configuración electrónica de metal “noble”, ya que, como la plata y el oro, pertenece al mismo grupo de la tabla periódica (Figura 9). Un dato muy importante que se puede resaltar es su baja toxicidad comparada con la de otros metales de transición, la toxicidad oral en humanos (LDLO) es de 100 mg/kg.47 Además, el cobre es un nutriente esencial que se necesita para prevenir la anemia y mantener los sistemas esquelético, reproductivo y nervioso sanos. El Consejo de Investigación Nacional de los Estados Unidos recomienda que los adultos reciban dosis diarias de 1.5–3.0 mg de cobre para prevenir deficiencias. La Organización Mundial de la Salud (OMS) respalda un estudio sobre la respuesta a beber agua con diferentes concentraciones de cobre en la salud de adultos, dando como límite seguro 2.0 mg/L.48 Sin embargo, la acumulación de cobre en diferentes órganos debida a un trastorno metabólico (enfermedad de Wilson), conduce a cirrosis hepática, trastornos neurológicos y a una complejidad de diferentes síntomas.49

47 Handbook of Reagents for Synthesis. Catalyst Component for Coupling Reactions; Molander, G. A., Ed.; John Wiley & Sons: Chichester (UK), 2008. 48 Araya, M.; Olivares, M.; Pizarro, F.; Llanos, A.; Figueroa, G.; Uauy, R. Environ. Health Perspect. 2004, 112, 1068. 49 Crisponi, G.; Nurchi, V. M.; Fanni, D.; Gerosa, C.; Nemolato, S.; Faa, G. Coord. Chem. Rev. 2010, 254, 876.


36

Figura 9. Configuración electrónica del cobre.

El aumento de interés en el estudio de las nanopartículas de cobre se puede observar en la Figura 10, en la cual se ha representado el número de publicaciones sobre nanopartículas de cobre en las últimas décadas (estimación a partir de la base de datos SciFinder, utilizando “copper”, “nanoparticles” y “colloids” como palabras clave que aparezcan en el título del artículo). Como se puede comprobar, entre los años 2000-2009 los trabajos realizados con nanopartículas de cobre fueron bastante superiores en número con respecto a los publicados en las décadas anteriores y, a la vez, estos mismos ya han sido superados en los últimos tres años.

Figura 10. Nº de publicaciones sobre NPsCu.

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1980-1989 1990-1999 2000-2009 2010-2013

34 74

828

1221 Nº de Publicaciones

Años

1s22s22p63s23p63d104s1


37

Preparación de nanopartículas de cobre

Se han estudiado diferentes técnicas físicas, químicas y biológicas para la síntesis de nanopartículas de cobre.50 Las principales técnicas químicas son la reducción química, las técnicas de microemulsión (coloidal), la reducción sonoquímica, la reducción electroquímica, el uso de microondas y la síntesis hidrotérmica. Las técnicas biológicas también se consideran métodos químicos. Los métodos físicos incluyen la ablación láser, la deposición de vapor a vacío, la descarga de pulso de filamento (PWD) y el molido mecánico.

Según el método escogido para la síntesis de las nanopartículas se conseguirán diferentes estados de oxidación, tamaños y formas de partícula, lo cual le conferirá unas propiedades u otras a las nanopartículas.

Las NPsCu que han sido utilizadas en el presente trabajo se prepararon por reducción de CuCl2 anhidro con litio metálico en polvo y una cantidad catalítica de un areno (DTBB), utilizado como transportador de electrones. La reacción se llevó a cabo en tetrahidrofurano (THF) como disolvente, bajo atmósfera de argón y a temperatura ambiente.

La generación de las NPsCu a partir del sistema CuCl2-Li-DTBB podría

describirse tal como se muestra en el Esquema 3. En primer lugar, a través de una transferencia electrónica del litio al areno, se produce la formación del anión radical o del dianión correspondiente, que presenta una coloración verde intensa. La transferencia de electrones por parte de estas especies hacia un receptor presente en el medio es un proceso muy rápido (106–1010 M–1s–1). En este caso, el receptor es la sal metálica de CuCl2, cuya rápida reducción lleva a la formación de nanopartículas de cobre (NPsCu), de morfología esférica y un tamaño de 1–5 nm, aproximadamente.24d Este método ha demostrado ser más conveniente que el originalmente desarrollado por Rieke y col., el cual

24d Moglie, Y.; Mascaró, E.; Nador, F.; Vitale, C.; Radivoy, R. Synth. Commun. 2008, 38, 3861. 50 Revisiones: (a) Umer, A.; Naveed, S.; Ramzan, N.; Rafique, M. NANO 2012, 7, 1230005. (b) Benavente, E.; Lozano, H.; González, G. Recent. Pat. Nanotechnol. 2013, 7, 108.


38

implicaba la reducción de ioduro de cobre (I) con potasio metálico y una cantidad catalítica de naftaleno (10 mol%) en 1,2-dimetoxietano.51 En este caso, los tiempos largos de agitación requeridos (8–12 h a temperatura ambiente) conducían a un sólido granular gris-negro suspendido en una disolución transparente.

Esquema 3

Una vez formadas las NPsCu, lo cual se puede determinar visualmente,

ya que la mezcla de reacción adquiere una coloración negra, se pueden utilizar en suspensión o soportadas en diferentes materiales inorgánicos.

En los últimos años, se han sintetizado en nuestro grupo de investigación, como anteriormente se ha descrito, nanopartículas de cobre no soportadas y soportadas sobre diferentes materiales inorgánicos. Las primeras han sido aplicadas eficientemente a reacciones de reducción de diferentes grupos funcionales,24 y de cicloadicion 1,3-dipolar entre azidas orgánicas y 51 (a) Rieke, R. D.; Rhyne, L. D. J. Org. Chem. 1979, 44, 3445. (b) Rieke, R. D.; Sell, M. S.; Klein, W. R.; Chen,T.; Brown, J. D.; Hanson, M. V. En Active Metals; Fürstner, A.; VCH: Weinheim, 1996; p. 33.


39

alquinos terminales en THF52 (Esquema 4). Las segundas se han aplicado a reacciones de acoplamiento para la formación de enlaces C-C, como es el homoacoplamiento de alquinos terminales53 (Esquema 5) y a la síntesis multicomponente de triazoles en agua (a partir de halogenuros, sales de diazonio, anilinas y epóxidos), o en acetonitrilo (a partir de alquenos) (Esquema 6).54 Los catalizadores de NPsCu soportadas se caracterizan por poder ser separados fácilmente del medio de reacción y reutilizados.

Esquema 4

Esquema 5

24 (a) Alonso, F.; Vitale, C.; Radivoy, G.; Yus, M. Synthesis 2003, 443. (b) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Vitale, C.; Yus, M. Appl. Catal. A: Gen. 2004, 271, 171. (c) Radivoy, G.; Alonso, F.; Moglie, Y.; Vitale, C.; Yus, M. Tetrahedron 2005, 61, 3859. (d) Moglie, Y.; Mascaró, E.; Nador, F.; Vitale, C.; Radivoy, R. Synth. Commun. 2008, 38, 3861. 52 (a) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 2358. (b) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2010, 1875. 53 Alonso, F.; Melkonian, T.; Moglie, Y.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2011, 2524. 54 (a) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 3208. (b) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 6385. (c) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. Heterocycles 2012, 84, 1033. (d) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. J. Org. Chem. 2011, 76, 8394. (e) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. J. Org. Chem. 2013, 78, 5031.


40

Esquema 6

Objetivos Generales

43

Objetivos Generales

En base a lo expuesto anteriormente y debido al interés de nuestro grupo por el estudio de la reactividad de nanopartículas metálicas, se propusieron para la presente Tesis Doctoral los siguientes objetivos:

1) Preparación de nanopartículas de cobre soportadas sobre diferentes

materiales inorgánicos.

2) Aplicación de las nanopartículas de cobre soportadas en diferentes reacciones multicomponente.

3) Transformación de algunos de los productos obtenidos en las

reacciones multicomponente.

Capítulo I

47

Capítulo I. Síntesis Multicomponente de Aminas Propargílicas 1. Introducción

Las aminas propargílicas son generalmente usadas como precursores para la síntesis de compuestos que contienen heterociclos nitrogenados como pueden ser las quinolinas,55a pirroles,55b pirrolidinas,55c indolizinas55d y oxazoles.55e Además, representan intermedios sintéticos muy versátiles para la preparación de compuestos naturales con importante actividad biológica.56 Se ha confirmado en modelos celulares y animales, que algunos derivados de propargilaminas son potentes agentes anti-apoptóticos que protegen las neuronas frente a la muerte celular en enfermedades neurodegenerativas.57 Por ejemplo, la selegilina y la rasagilina son medicamentos que se administran en casos de enfermedad de Parkinson temprana o como terapia adyuvante en los casos más avanzados, y la pargilina es un inhibidor irreversible de la monoamina oxidasa B, lo que produce un efecto antihipertensivo (Figura 11).58

55 (a) Xiao, F.; Chen, Y.; Liu, Y.; Wang, J. Tetrahedron 2008, 64, 2755. (b) Yamamoto, Y.; Hayashi, H.; Saigoku, T.; Nishiyama, H. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10804. (c) Harvey, D. F.; Sigano, D. M. J. Org. Chem. 1996, 61, 2268. (d) Yan, B.; Liu, Y. Org. Lett. 2007, 9, 4323. (e) Lee, E.-S.; Yeom, H.-S.; Hwang, J.-H.; Shin, S. Eur. J. Org. Chem. 2007, 3503. 56 Véase, por ejemplo: (a) Gommermann, N.; Knochel, P. Chem. Commun. 2004, 2324. (b) Jiang, B.; Xu, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 2543. 57 (a) Olanow, C. W. Neurology 2006, 66, S69. (b) Naoi, M.; Maruyama, H. Y.; Akao, Y.; Yamaoka, Y.; Shamoto-Nagai, M. J. Neural Transm. 2007, 72, 121. 58 (a) Murphy, D. L.; Karoum, F.; Pickar, D.; et al. J. Neural Transm. Suppl. 1998, 52, 48. (b) Fuentes, J. A.; Ordaz, A.; Neff, N. H. Eur. J. Pharmacol. 1979, 57, 21. (c) Revision: Oldfield, V.; Keating, G. M.; Perry, C. M. Drugs 2007, 67, 1725.

Capítulo I.- Introducción

48

Figura 11. Estructura química de aminas propargílicas con actividad anti-Parkinsoniana y antihipertensiva.

Los métodos convencionales para la síntesis de propargilaminas suponen la aminación de haluros, triflatos, fosfatos o acetatos propargílicos.59 Otra posible ruta es la reacción de acetiluros de litio o magnesio (reactivos de Grignard) con iminas o sus derivados.60 Sin embargo, estos métodos requieren el uso de cantidades estequiométricas de reactivos organometálicos, un estricto control en las condiciones de reacción y la protección previa de grupos funcionales sensibles a dichos reactivos.

En los últimos años, ha sido un desafío importante el desarrollo de nuevos métodos eficientes para la síntesis de aminas propargílicas. Entre éstos, aquellos basados en la adición directa de alquinos terminales a iminas o en el acoplamiento tricomponente de aldehídos, aminas y alquinos (acoplamiento A3), catalizados por metales, son especialmente interesantes (Esquema 7).61 Recientemente, se ha descrito el acoplamiento tricomponente de aminas, aldehídos y derivados del ácido propiónico, por reacción de descarboxilación en ausencia de metales.62 Las reacciones de acoplamiento A3 no solo tienen 59 (a) Kopka, I. E.; Fataftah, Z. A.; Rathke, M. W. J. Org. Chem. 1980, 45, 4616. (b) Czernecki, S.; Valéry, J.-M. J. Carbohydr. Chem. 1990, 9, 767. (c) Imada, I.; Yuasa, M.; Nakamura, I.; Murahashi, S.-I. J. Org. Chem.1994, 59, 2282. 60 Revisiones: (a) Bloch, R. Chem. Rev. 1998, 98, 1407. (b) Kouznetsov, V.; Vargas, L. Synthesis. 2008, 4, 491. (c) Blay, G.; Monleón, A.; Pedro, J. R. Curr. Org. Chem. 2009, 13, 1498. 61 Revisiones: (a) Wei, Z.; Li, Z.; Li, C.-J. Synlett 2004, 1472. (b) Zani, L.; Bolm, C. Chem. Commun. 2006, 4263. (c) Li, C.-J. Acc. Chem. Res. 2010, 43, 581. (d) Yoo, W.-J.; Zhao, L.; Li, C.-J. Aldrichim. Acta 2011, 44, 43. (e) Liu, Y. Arkivoc 2014, i, 1. 62 Park, K.; Heo, Y.; Lee, S. Org. Lett. 2013, 15, 3322.


49

una aplicación importante en la síntesis de propargilaminas porque permiten la síntesis de las mismas con una elevada compatibilidad de grupos funcionales, sino también porque la síntesis multicomponente de diversos compuestos heterocíclicos se basa en el acoplamiento A3.61e

Esquema 7. Esquema de reacción de acoplamiento A3.

Para la activación del enlace C-H de alquinos terminales se han desarrollado catalizadores basados en complejos y sales de diferentes metales, tales como Ir,63 Cd,64 In,65 Zn,66 Ni,67 Ag,68 Au,69 Fe,70 o Co,71 si bien, el metal más estudiado en esta reacción ha sido el cobre.72 En la última década han proliferado los acoplamientos A3 en agua.61c Sin embargo, una gran mayoría de los sistemas catalíticos desarrollados son homogéneos, lo que dificulta la separación del catalizador y su reutilización. Recientemente, se han descrito diferentes catalizadores heterogéneos basados en metales, en muchos casos soportados, y/o nanopartículas métalicas, tales como Co3O4 nanoparticulado,73 NPsZnO,74 NPsAg sobre estructuras metaloorgánicas75 y sobre sílica

63 Fischer, C.; Carreira, E. M. Org. Lett. 2001, 3, 4319. 64 Raghuvanshi, D. S.; Singh, K. N. Synlett. 2011, 3, 373. 65 Zhang, Y.; Li, P.; Wang, M.; Wang, L. J. Org. Chem. 2009, 74, 4364. 66 Zani, L.; Eichhorn, T.; Bolm, C. Chem. Eur. J. 2007, 13, 2587. 67 Ejemplo: Samai, S.; Nandi, G. C.; Singh, M. S. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5555. 68 Ejemplo: Chen, M.-T.; Landers, B.; Navarro, O. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 2206. 69 Ejemplo: Price, G. A.; Brisdon, A. K.; Flower, K. R., Pritchard, R. G.; Quayle, P. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 151. 70 Ejemplo: Eshghi, H.; Zohuri, G. H.; Damavandi, S. Eur. J. Chem. 2011, 2, 100. 71 Ejemplo: Chen, W.-W.; Bi, H.-P.; Li, C.-J. Synlett 2010, 475. 72 Ejemplos recientes: (a) Bariwal, J. B.; Ermolat’ev, D.; Van der Eycken, E. V. Chem. Eur. J. 2010, 16, 3281. (b) Lin, Z.; Yu, D.; Zhang, Y. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 4967. (c) Meyet, C. E.; Pierce, C. J.; Larsen, C. H. Org. Lett. 2012, 14, 964. 73 Bhatle, K. D.; Sawant, D. N.; Deshmukh, K. M.; Bhanage, B. M. Catal. Commun. 2011, 16, 114. 74 Satyanarayana, K. V. V.; Atchuta Ramaiah, P.; Murty, Y. L. N.; Ravi Chandra, M., Pammi, S. V. N. Catal. Commun. 2012, 25, 50. 75 Wang, S.; He, X.; Song, L.; Wang, Z. Synlett 2009, 447.


50

mesoporosa SBS-15,76 Au(III) sobre ceria y circonia,77 NPsAu embebidas en nitruro de carbono mesoporoso,78a sobre alúmina78b y con óxido de magnesio nanocristalino,78c NPsAu enlazadas covalentemente a películas de celulosa nanocristalina a través de grupos funcionales tiol,79 zeolita-Y intercambiada con Ni(II),80 o nanopartículas de magnetita (Fe3O4).81

En lo que respecta a catalizadores de cobre heterogéneos o de fácil

reutilización aplicados a esta reacción, conviene citar los siguientes: Cu(I) soportado sobre gel de sílice82 o zeolitas del tipo USY,83 tamices moleculares modificados con Cu(II),84 CuI impregnado en PEG,85 sales de Cu(II) soportadas sobre hidroxiapatito,86 Cu(I)-pybox soportado sobre nanopartículas de Fe3O4

87 o magnetita impregnada con cobre.88

En la bibliografía también ha sido descrito, en este tipo de transformaciones, el uso de catalizadores basados en nanopartículas de Cu (0)89,90 y CuO,91 no soportadas. Las NPsCu(0) de 18±2 nm se prepararon en el seno acuoso de gotas micelares reversas y fueron aplicadas al 15 mol% en acetonitrilo a 100–110 ºC bajo atmósfera de nitrógeno (1 atm); el catalizador se pudo reutilizar cinco veces (94–61%).89 Las NPsCu(0) con un tamaño menor, 8–10 nm, se utilizaron al 4 mol% en tetrahidrofurano a 70 ºC y se 76 Yong, G.-P.; Tian, D.; Tong, H.-W.; Liu, S.-M. J. Mol. Catal. A: Chem. 2010, 323, 40. 77 Zhang, X.; Corma, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4358. 78 (a) Datta, K. K. R.; Subba Reddy, B. V.; Ariga, K.; Vinu, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 5961. (b) Abahmane, L.; Köhler, J. M.; Grob, G. A. Chem. Eur. J. 2011, 17, 3005. (c) Layek, K.; Chakravarti, R.; Kantam, M. L.; Maheswaran, H.; Vinu, A. Green Chem. 2011, 13, 2878. 79 Huang, J.-L.; Gray, D. G.; Li, C.-J. Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9, 1388. 80 Namitharan, K.; Pitchumani, K. Eur. J. Org. Chem. 2010, 411. 81 Zeng, T.; Chen, W.-W.; Cirtiu, C. M.; Moores, A.; Song, G.; Li, C.-J. Green Chem. 2010, 12, 570. 82 Sreedhar, B.; Reddy, P. S.; Krishna, C. S. V.; Babu, P. V. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7882. 83 Patil, M. K.; Keller, M.; Reddy, B. M.; Pale, P.; Sommer, J. Eur. J. Org. Chem. 2008, 440. 84 Fodor, A.; Kiss, A.; Debreczeni, N.; Hell, Z.; Gresits, I. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 4575. 85 Zhang, Q.; Chen, J.-X.; Gao, W.-X.; Ding, J.-C.; Wu, H.-Y. Appl. Organomet. Chem. 2010, 24, 809. 86 Choudary, B. M.; Sridhar, C.; Kantam, M. L.; Sreedhar, B. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7319. 87 Zeng, T.; Yang, L.; Hudson, R.; Song, G.; Moores, A. R.; Li, C.-J. Org. Lett. 2011, 13, 442. 88 Aliaga, M. J.; Ramón, D. J.; Yus, M. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 43. 89 Kidwai, M.; Bansal, V.; Mishra, N. K.; Kumar, A.; Mozumdar, S. Synlett. 2007, 1581. 90 Ramu, V. G.; Bordoloi, A.; Nagaiah, T. C.; Schumann, W.; Muhler, M.; Cabrele, C. Appl. Catal. A: Gen. 2012, 431–432, 88. 91 Kantam, M. L.; Laha, S.; Yadav, J.; Bhargava, S. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3083.


51

reutilizaron cuatro veces (99–95%).90 El CuO nanocristalino se aplicó al 10 mol% en tolueno a 90 ºC y se reutilizó cuatro veces (82–76%).91

Ciertas desventajas de algunos de estos métodos basados en catálisis

heterogénea son el relativamente alto coste de los catalizadores (especialmente los derivados de metales nobles) y la tediosa preparación de los mismos. Además, en muchos de los protocolos citados anteriormente se usan disolventes poco respetuosos con el medio ambiente, condiciones drásticas, tiempos largos de reacción y atmósferas inertes. Con lo cual, la búsqueda de catalizadores eficientes y alternativos para la síntesis de aminas propargílicas, basada en el acoplamiento A3, sigue siendo un tema de interés en química orgánica sintética.

52

2. Objetivos

El objetivo de este capítulo es estudiar el acoplamiento tricomponente de aldehídos, aminas y alquinos terminales, para la obtención de aminas propargílicas, utilizando como catalizadores nanopartículas de cobre soportadas, preparadas con la metodología desarrollada previamente en nuestro grupo de investigación.

53

3. Discusión de resultados 3.1. Preparación del catalizador y optimización de las condiciones de reacción

Las nanopartículas de cobre utilizadas en el presente trabajo fueron sintetizadas a partir de CuCl2 anhidro, Li en polvo y cantidades catalíticas de DTBB en THF a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón, agregando el correspondiente soporte una vez formadas las nanopartículas, como previamente se ha descrito en este trabajo en la parte de Antecedentes Bibliográficos.

Se utilizaron diferentes materiales inorgánicos como soportes, tales

como carbón activado (C), grafito (G), zeolita-Y (ZY), TiO2, ZnO, montmorillonita K-10 (MK), SiO2, tamiz molecular en polvo de 4Å (TM) y MgO. A todos estos soportes no hizo falta someterlos a ningún tratamiento previamente, se utilizaron tal cual se adquirieron del proveedor. Estas combinaciones dieron lugar a los catalizadores cuya representación se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3

Catalizadores

NPsCu/C NPsCu/G

NPsCu/ZY NPsCu/TiO2 NPsCu/ZnO NPsCu/MK NPsCu/SiO2 NPsCu/TM

NPsCu/MgO

Capítulo I.- Discusión de resultados

54

Para la optimización de las condiciones de reacción del acoplamiento tricomponente de aldehídos, aminas y alquinos terminales, se utilizaron como sustratos modelo benzaldehído (1.0 mmol, 1a), piperidina (1.0 mmol, 2a) y fenilacetileno (1.0 mmol, 3a), para obtener la correspondiente amina propargílica (4aaa) (Esquema 8). Los diferentes catalizadores fueron probados en este tipo de reacción tal como se indica en la Tabla 4. Las reacciones se llevaron a cabo a 70 ºC, utilizando distintos disolventes tales como THF, H2O, EtOH, tolueno, CH2Cl2, MeCN, acetona y también en ausencia de disolvente. Para todas las reacciones se utilizó la misma cantidad de catalizador soportado (20.0 mg).

Esquema 8. Reacción modelo para la optimización de las condiciones de reacción.

Primeramente, se llevó a cabo un experimento de control en ausencia de catalizador para todos los disolventes en que se estudiaron las nanopartículas de cobre soportadas (Tabla 4, entrada 1). En ningún caso se obtuvo el compuesto esperado, indicando de esta manera la necesidad del uso de algún tipo de catalizador.

En general, podemos decir que todos los catalizadores fueron efectivos

cuando se utilizó CH2Cl2 como disolvente, aunque con el catalizador NPsCu/TiO2 se obtuvieron las peores conversiones (Tabla 4, entrada 5/CH2Cl2). Los mejores resultados para estas condiciones de reacción se obtuvieron utilizando el catalizador NPsCu/C, tanto a 70 ºC (98%) como a 40 ºC (90%) (Tabla 4, entrada 2/CH2Cl2), observándose también buenos resultados a 40 ºC para NPsCu/ZY (89%) (Tabla 4, entrada 4/CH2Cl2). No se obtuvo la correspondiente propargilamina cuando se utilizó acetona como


55

disolvente con todos los catalizadores, y las conversiones fueron bajas para el resto de los disolventes.

Los catalizadores de cobre soportados también se probaron en ausencia

de disolvente, no obteniendo el producto esperado utilizando el catalizador NPsCu/TM, pero obteniéndose bajas conversiones para los catalizadores NPsCu/G, NPsCu/ZY, NPsCu/MK y NPsCu/SiO2, de moderadas a buenas conversiones para los catalizadores NPsCu/C, NPsCu/ZnO y NPsCu/MgO, y excelentes resultados para el catalizador NPsCu/TiO2 (Tabla 4, sin disolvente). Con este último catalizador se observaron bajas conversiones (35%) cuando la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente (Tabla 4, entrada 5/sin disolvente).

Tras observar los resultados obtenidos y teniendo en cuenta que los

disolventes clorados son nocivos tanto para la salud humana como para el medio ambiente, se decidió optar por el sistema catalítico compuesto por NPsCu/TiO2, en ausencia de disolvente y a 70 ºC.

Antes de aplicar estas condiciones a diversos sustratos, se consideró

oportuno llevar a cabo un experimento sólo con la titania, es decir, el soporte sin cobre, no observando la formación de la correspondiente propargilamina después de 24 horas de reacción. De esta forma, se descartó cualquier efecto catalítico del soporte y se confirmó la necesidad del cobre.

Aunque se descarta un efecto catalítico por parte del soporte, éste (al

igual que el disolvente escogido) sí puede influir en el transcurso de la reacción debido a las distintas interacciones metal-soporte. Esta razón podría ser la causa de que no se observe una relación directa entre la cantidad de cobre en la reacción y la conversión en el producto esperado, ya que en algunos casos, a pesar de haber más cantidad de cobre en el medio de reacción, la conversión no fue mayor.


56


57

3.2. Caracterización del catalizador53

La caracterización de las nanopartículas de cobre soportadas sobre

titania (NPsCu/TiO2) se llevó a cabo a través del uso de diferentes técnicas analíticas y espectroscópicas (TEM, XRD, XPS, EDX, ICP-MS). El análisis por Microscopía Electrónica de Transmisión permitió observar la formación de nanopartículas de cobre de simetría esférica y bien dispersadas sobre la titania, con un tamaño promedio de 1.0±0.4 nm (Figura 12).

Figura 12. Micrografía TEM y distribución de tamaño de NPsCu/TiO2. Los tamaños fueron determinados para 125 nanopartículas seleccionadas al azar.

Las nanopartículas obtenidas por este sistema de reducción, CuCl2-Li-

DTBB, y soportadas sobre TiO2, presentan un tamaño ultrafino y una estrecha distribución de tamaños, cuando normalmente se obtienen nanopartículas en un rango de tamaños entre 10–50 nm al utilizar métodos de reducción química. Según la bibliografía consultada, en dos trabajos se describen NPsCu de un tamaño comparable al observado por nuestro grupo. NPsCu de 1.4 ± 0.6 nm fueron sintetizadas por el método del poliol modificado, en el que interviene poli(N-vinilpirrolidinona) y borohidruro de sodio en etilenglicol

53 Alonso, F.; Melkonian, T.; Moglie, Y.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2011, 2524.


58

alcalino.92 La reducción de Cu(II) acuoso con citrato de sodio, en presencia de N,N,N’,N’-tetrametil-p-fenilendiamina y dodecilbencenosulfonato de sodio inmovilizado hidrofóbicamente, produjo NPsCu de aproximadamente 2 nm.93

El análisis de Rayos X de Energía Dispersiva (EDX) sobre varias

regiones permitió confirmar la presencia de cobre en el soporte. El análisis Auger pudo complementar los datos obtenidos por XPS, el cual mostró la presencia mayoritaria de Cu2O. El contenido de cobre en el catalizador, 3.0% en peso, fue determinado a través de espectrometría de masas por plasma de acoplamiento inductivo (ICP-MS). Este contenido equivale aproximadamente al 1 mol% de Cu con respecto a los sustratos que se han utilizado en el acoplamiento A3, pero sólo 0.47 mol% (aprox. 0.5 mol%), si se considera que el cobre se encuentra principalmente en la forma de óxido de cobre(I). Esta carga de catalizador es considerablemente menor que las utilizadas previamente en otros sistemas catalíticos con NPsCu (10–15 mol%).89–91

3.3. Aplicación del acoplamiento A3 a diversos sustratos

Una vez optimizadas las condiciones de reacción, las mismas fueron

aplicadas a una variedad de aldehídos, aminas secundarias y alquinos terminales (Esquema 9).

Esquema 9. Condiciones generales para el acoplamiento A3 catalizado por NPsCu/TiO2. 89 Kidwai, M.; Bansal, V.; Mishra, N. K.; Kumar, A.; Mozumdar, S. Synlett. 2007, 1581. 90 Ramu, V. G.; Bordoloi, A.; Nagaiah, T. C.; Schumann, W.; Muhler, M.; Cabrele, C. Appl. Catal. A: Gen. 2012, 431–432, 88. 91 Kantam, M. L.; Laha, S.; Yadav, J.; Bhargava, S. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3083. 92 Zhang, H.-X.; Siegert, U.; Liu, R.; Cai, W.-B. Nanoscale Res. Lett. 2009, 4, 705. 93 Brege, J. J.; Hamilton, C. E.; Crouse, C. A.; Barron, A. R. Nano Lett. 2009, 9, 2239.


59

Como se muestra en la Tabla 5, las nanopartículas de cobre soportadas sobre titania fueron aplicadas con éxito en la síntesis de propargilaminas provenientes de benzaldehído (1a), fenilacetileno (3a) y distintas aminas secundarias cíclicas y bencílicas (entradas 1–4). Éstas fueron obtenidas con rendimientos de moderados a altos después de 7 h de reacción.

También se estudiaron diferentes fenilacetilenos funcionalizados en el

anillo aromático, manteniendo el benzaldehído (1a) y la piperidina (2a). El sistema resultó ser efectivo para fenilacetilenos contiendo tanto grupos dadores como atrayentes de electrones; tal es el caso de 4-metoxifenilacetileno (3b) y 4-trifluorometilfenilacetileno (3c) (entradas 5 y 6), en el segundo caso observando alguna reacción secundaria. Así mismo, el catalizador de NPsCu/TiO2 fue efectivo en el acoplamiento entre 1a, 2a y ciclohexilacetileno (3d), obteniéndose la correspondiente propargilamina (4aad) con un 70% de rendimiento del producto aislado (entrada 7).

Por otro lado, una variedad de aldehídos aromáticos (entradas 8–12),

heteroaromáticos (entrada 13), alquílicos y cíclicos (entradas 14–15) fueron también probados bajo estas condiciones de reacción, utilizando piperidina (2a) y fenilacetileno (3a) como sustratos para el acoplamiento tricomponente. La estructura del aldehído parece tener más efecto tanto en el tiempo de reacción como en el rendimiento del producto aislado. Así, se observaron largos tiempos de reacción y bajos rendimientos para las aminas propargílicas derivadas de 4-metoxibenzaldehído (4baa) y 2-naftaldehído (4faa); sin embargo, se obtuvieron mejores resultados para 2-yodobenzaldehído (4caa), 3-nitrobenzaldehído (4daa), y benzofurano-2-carbaldehído (4gaa). Cabe destacar que, en este tipo de reacción, se ha observado la formación de productos que podrían provenir de la adición del alquino al aldehído. Este hecho sólo se observó en el acoplamiento tricomponente de 4-cianobenzaldehído (1e), 2a y 3a, en el que se obtuvo la correspondiente chalcona (4-cinamoilbenzonitrilo) como producto mayoritario (entrada 11), y en la reacción entre 1a, 2a y 4-(trifluorometil)fenilacetileno (3c), en la cual la correspondiente chalcona fue el producto secundario (entrada 6).


60

Entre los diferentes aldehídos alifáticos que se probaron, sólo decanal (1h) y ciclohexanocarbaldehído (1i) fueron capaces de acoplarse con piperidina (2a) y fenilacetileno (3a), formando las propargilaminas 4haa y 4iaa con altos rendimientos, siendo el tiempo de reacción mucho más corto, de solo 2 h, en el segundo caso (entrada 15). Con ciclohexanocarbaldehído (1i) y fenilacetileno (3a) también se probó N-metilanilina (entrada 16) para dar la correspondiente propargilamina con buen rendimiento al cabo de 20 h. En la entrada 17 se muestra un ejemplo de derivado totalmente alifático, obtenido con alto rendimiento.

Por último, se probó la reacción tricomponente con formaldehído (1j),

dietilamina (2f) y 3a. En este caso, no se puede considerar que la reacción tenga lugar, estrictamente, en ausencia de disolvente, ya que el formaldehído que se utilizó para la reacción se encontraba en disolución de H2O-MeOH (37% v/v). Se obtuvo la correspondiente propargilamina, no sustituida en la posición propargílica, con un rendimiento del 94% (entrada 18).


61

Tabla 5. Acoplamiento tricomponente de aldehídos, aminas y alquinos catalizado por NPsCu/TiO2.a


62

a Reacción llevada a cabo utilizando 1 (1.0 mmol), 2 (1.0 mmol), 3 (1.0 mmol), 20.0 mg de catalizador (0.5 mol% Cu), 70 ºC, sin disolvente. b Rendimiento del producto aislado por columna cromatográfica (hexano/EtOAc). c Se obtuvo (2E)-1-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona en un 19% rto. d Se obtuvo 4-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]benzonitrilo en un 60% rto.

Tabla 5 (Continuación).


63

Puesto que estos compuestos poseen un centro estereogénico (excepto 4jfa), se estudió la posibilidad de inducción asimétrica en las moléculas utilizando uno de los materiales de partida quiral (Tabla 6).

Se probó el acoplamiento de (S)-(–)-citronelal (1k) con piperidina (2a) y

fenilacetileno (3a), obteniéndose el producto esperado (4kaa) en un tiempo relativamente corto, con alto rendimiento y algo de diastereoselectividad (72:28) (entrada 1). Estos diastereoisómeros pudieron ser separados por columna cromatográfica.

También se utilizaron varias aminas secundarias quirales. La

diastereoselectividad fue muy baja en la reacción de N-metil-α-metilbencilamina (2i) con ciclohexanocarbaldehído (1i) y fenilacetileno (3a) (entrada 2). La 2-metilpiperidina dio lugar a una mezcla de diastereoisómeros en una relación 85:15 con un largo tiempo de reacción (entrada 3). Se pensó que la prolina o alguno de sus derivados podrían dar mejores resultados. La (R)-2-(metoximetil)pirrolidina (2h) permitió obtener la correspondiente propargilamina (4aha) con un rendimiento del 84% y d.r. = 94:6 (entrada 4), coincidiendo esta relación con los valores obtenidos para ent-4aha con otras metodologías.94 Tanto el rendimiento como la diastereoselectividad fueron ligeramente inferiores cuando se utilizó la misma amina (2h) y decanal como aldehído (entrada 5, 4hha). En este caso, la estereoquímica relativa (R,R) asignada para el principal diastereoisómero se estableció mediante la correlación del desplazamiento químico del hidrógeno propargílico NCH de los dos diastereoisómeros con los de 4aha.

94 Ver, por ejemplo: (a) Murai, T.; Asai, F. J. Org. Chem. 2008, 73, 9518. (b) Lo, V. K.- Y.; Kung, K. K.- Y.; Che, C.- M. J. Organomet. Chem. 2009, 694, 583.


64

a Reacción llevada a cabo utilizando 1 (1.0 mmol), 2 (1.0 mmol), 3 (1.0 mmol), 20.0 mg de catalizador (0.5 mol% Cu), 70 ºC, sin disolvente. b Rendimiento del producto aislado por columna cromatográfica (hexano/EtOAc). c Relación diastereomérica determinada por CG.

Tabla 6. Síntesis diastereoselectiva de aminas propargílicas catalizada por NPsCu/TiO2.a

Por último, se debe de mencionar que el acoplamiento entre

benzaldehído (1a), piperidina (2a), y fenilacetileno (3a) se pudo escalar a 5 mmol, dando lugar a la propargilamina 4aaa con un 67% de rendimiento aislado.

La reacción se trató de extrapolar a aminas primarias (incluyendo

anilinas) sin éxito alguno. Otros sustratos como hidrazinas, carbamatos y aminoácidos también se probaron en el acoplamiento tricomponente, sin obtener el producto de A3 correspondiente.


65

3.4. Estabilidad y reutilización del catalizador

El catalizador presenta una manipulación simple, ya que se utiliza en los experimentos sin la necesidad de una atmósfera inerte. Como ventaja adicional de esta metodología, el catalizador NPsCu/TiO2 pudo ser reutilizado en varias ocasiones (Figura 13). La reutilización se hizo a través de una simple filtración y lavado del mismo con dietil éter. Una vez secado, se volvió a agregar el catalizador al tubo de reacción con los respectivos sustratos. Utilizando benzaldehído (1a), piperidina (2a) y fenilacetileno (3a) como sustratos modelo, la correspondiente propargilamina (4aaa) se obtuvo con buenas conversiones hasta el cuarto ciclo.

Figura 13. Reciclado de NPsCu/TiO2 en la síntesis del producto 4aaa.

En la disolución acuosa entre los ciclos de reciclado se detecto un nivel de cobre de 40 ppb (ICP-MS), lo que indica que prácticamente no hay pérdida de actividad catalítica por lixiviación del metal. Muy probablemente, la tendencia a la disminución en la conversión observada en los experimentos de reciclado se deba a una pérdida de masa del catalizador durante la filtración. Aunque se supone un proceso de naturaleza heterogénea, no se puede descartar que las especies metálicas que están en el soporte pasen a la

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4

98 96

81 79 Conversión

(%)

Ciclo


66

disolución, catalicen la reacción y después se readsorban en el soporte. Este tipo de proceso, se ha demostrado que se produce sobre todo en suspensiones de nanopartículas de metales de transición catalíticamente activos del grupo VIII.45

3.5. Comparación con otros catalizadores

Se comparó la actividad catalítica del catalizador NPsCu/TiO2 con la de diferentes catalizadores de cobre comerciales tales como Cu(0), CuCl, CuCl2, Cu2O, CuO, CuBr y CuI. En todos los casos se utilizó benzaldehído (1a), piperidina (2a) y fenilacetileno (3a) en cantidades equimoleculares como sustratos modelo (Esquema 10).

Para el caso de NPsCu/TiO2 se utilizó 1 mol% del catalizador y para el resto de los catalizadores comerciales de cobre se utilizó 10 mol% y/o 1 mol% de los mismos. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 7.

El cobre metálico, CuO y Cu2O (10 mol%) dieron lugar a la

propargilamina esperada con conversiones moderadas (Tabla 7, entradas 1-3). CuCl y CuCl2 (ambos a 10 mol%) fueron los mejores catalizadores comerciales, aunque se tuvo que prolongar el calentamiento y las conversiones no fueron tan altas como se deseaba (Tabla 7, entradas 4 y 6). Las conversiones utilizando CuCl y CuCl2 disminuyeron cuando se utilizó una menor cantidad de catalizador (1 mol%), y se obtuvo como producto secundario el diino derivado de fenilacetileno (Tabla 7, entradas 5 y 7). Una tendencia similar se observó para CuBr y CuI al 1 mol% (Tabla 7, entradas 8 y 9). Por lo tanto, el carácter nanométrico de nuestro catalizador y su distribución en el soporte parece jugar un papel importante en esta reacción, siendo NPsCu/TiO2 más efectivo en comparación con los catalizadores de

45 Revisiones: (a) Widegren, J. A.; Finke, R. G. J. Mol. Catal. A: Chem. 2003, 198, 317. (b) Astruc, D.; Lu, F.; Aranzaes, J. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 7852. (c) Durán Pachón, L.; Rothenberg, G. Appl. Organomet. Chem. 2008, 22, 288. (d) Narayanan, R.; Tabor, C. Top. Catal. 2008, 48, 60. (e) Shylesh, S.; Schünemann, V.; Thiel, W. R. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3428.


67

cobre comerciales (Tabla 7, entrada 10). Por otra parte, la facilidad de preparación del catalizador, menor carga de metal, menor temperatura de reacción, no necesidad de atmósfera inerte, y que la reacción se produzca en ausencia de disolvente, son algunas ventajas claras con respecto a otros catalizadores de NPsCu89–91 u otros catalizadores heterogéneos.61d

Esquema 10 Tabla 7. Síntesis de la propargilamina 4aaa catalizada por diferentes catalizadores de cobre.a

Entrada Catalizador mol % t (h) Conversión (%)b 1 Cu 10 24 49 2 CuO 10 24 55 3 Cu2O 10 24 63 4 CuCl 10 24 80 5 CuCl 1 24 63c

6 CuCl2 10 24 76 7 CuCl2 1 24 64c 8 CuBr 1 24 51d 9 CuI 1 24 62d 10 CuNPs/TiO2 0.5 7 98

61d Yoo, W.-J.; Zhao, L.; Li, C.-J. Aldrichim. Acta 2011, 44, 43. 89 Kidwai, M.; Bansal, V.; Mishra, N. K.; Kumar, A.; Mozumdar, S. Synlett. 2007, 1581. 90 Ramu, V. G.; Bordoloi, A.; Nagaiah, T. C.; Schumann, W.; Muhler, M.; Cabrele, C. Appl. Catal. A: Gen. 2012, 431–432, 88. 91 Kantam, M. L.; Laha, S.; Yadav, J.; Bhargava, S. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3083.

a Condiciones de reacción: benzaldehído (1a, 1.0 mmol), piperidina (1b, 1.0 mmol), fenilacetileno (1c, 1.0 mmol), catalizador, sin disolvente, 70 ºC. b Conversiones determinadas por CG. c Se obtuvo como producto secundario el diino derivado de fenilacetileno en un 31%. d Se obtuvo como producto secundario el diino derivado de fenilacetileno entre 15-26%.


68

3.6. Aspectos mecanísticos de la reacción

Se han propuesto algunos mecanismos para la reacción de acoplamiento multicomponente A3 catalizada por cobre, y la mayoría de ellos involucra la participación de acetiluros de cobre, los cuales reaccionan con los iones iminio generados in situ, que provienen de la previa reacción entre aldehídos y aminas secundarias, para dar las correspondientes propargilaminas.95 Este tipo de mecanismo es el propuesto por Lakshmi Kantam y col., en el que utiliza CuO nanocristalino como catalizador,91 y también por Ramu y col.90 con NPsCu(0). Sin embargo, el mecanismo descrito por Kidwai y col. es algo más dudoso: por un lado, las NPsCu(0) parecen sufrir adición oxidativa al alquino dando una especie de acetiluro-hidruro de cobre, seguido por desprotonación para dar el acetiluro de cobre. Por otro lado, los autores sugirieron que las nanopartículas metálicas estaban actuando como catalizadores rédox vía un mecanismo de radicales libres y que, por tanto, la reacción podría transcurrir a través de un mecanismo de radicales libres.89

Nosotros realizamos diferentes experimentos con el fin de obtener un

mayor conocimiento del mecanismo de reacción del acoplamiento A3 catalizado por NPsCu. En primer lugar, se llevaron a cabo experimentos en los que se adicionaron trampas de radicales, tales como norborneno, cumeno, o 2,6-di-terc-butilfenol, y ninguno de ellos inhibió la reacción estándar y tampoco se observaron productos derivados de su reacción con radicales alquinilo. El TEMPO dio lugar a algunas reacciones secundarias, aunque su acoplamiento con el resto de alquino tampoco fue detectado. Dado que la participación de radicales libres podría comprometer la presencia del átomo de hidrógeno del grupo formilo (originalmente en el aldehído) en el producto (hidrógeno bencílico terciario y propargílico N-C-H), se llevaron a cabo dos experimentos con marcaje de deuterio (Esquema 11). El experimento en el que

89 Kidwai, M.; Bansal, V.; Mishra, N. K.; Kumar, A.; Mozumdar, S. Synlett. 2007, 1581. 90 Ramu, V. G.; Bordoloi, A.; Nagaiah, T. C.; Schumann, W.; Muhler, M.; Cabrele, C. Appl. Catal. A: Gen. 2012, 431–432, 88. 91 Kantam, M. L.; Laha, S.; Yadav, J.; Bhargava, S. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3083. 95 Ver, por ejemplo: Shi, L; Tu, Y.-Q.; Wang, F.-M.; Zhang, F.-M.; Fan, C.-A. Org. Lett. 2004, 6, 1001.


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se utilizó benzaldehído (1a) con piperidina (2a) y fenilacetileno deuterado (D1-3a), no mostró ninguna incorporación de deuterio en el productro 4aaa (Esquema 11, a). Sin embargo, el acoplamiento que se hizo con benzaldehído deuterado (D1-1a), piperidina (2a) y fenilacetileno (3a), produjo la propargilamina D1-4aaa con incorporación cuantitativa de deuterio en la posición bencílica-propargílica (Esquema 11, b). Estos resultados apuntan a que el mecanismo de reacción del acoplamiento A3 catalizado por NPsCu, muy probablemente, no implica radicales libres.

Esquema 11. Experimentos de marcaje con deuterio en el acoplamiento A3 catalizado por NPsCu/TiO2.

En otro trabajo de nuestro grupo, se demostró experimentalmente la formación de acetiluros de Cu(I) como especies intermedias en la reacción de cicloadición entre azidas y alquinos, cuando se utilizó como catalizador NPsCu no soportadas en presencia de trietilamina y THF como disolvente.52b También se demostró que, en ausencia de la base, las NPsCu incrementan la acidez del alquino terminal en agua, mediante la coordinación del triple enlace carbono-carbono, permitiendo la formación del correspondiente acetiluro de Cu(I). 52b Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. Eur. J. Org. Chem. 2010, 1875.


70

Cuando se dejó reaccionar fenilacetileno con el catalizador NPsCu/TiO2 a 70 ºC el color del soporte cambió de blanco a amarillo, lo que podría atribuirse a la formación de fenilacetiluro de Cu(I) sobre el soporte (3a-Cu/TiO2) (Esquema 12).96 Este compuesto de organocobre mostró una gran estabilidad e insolubilidad, sin experimentar ningún cambio notable después de la exposición al aire durante varias semanas. Generalmente, se recomienda que los acetiluros de cobre se conserven en una atmósfera inerte y en la oscuridad, por lo que no podemos descartar un efecto de estabilización de esta especie por el hecho de estar anclada al catalizador heterogéneo (3a-Cu/TiO2), ya que se conocen trabajos en los que se describe la formación de enlaces Cu-O entre los átomos de Cu y el O de la TiO2 en superficies específicas.97 Cuando 3a-Cu/TiO2 se lavó con éter dietílico, con el fin de eliminar cualquier rastro de fenilacetileno, y se calentó a 70 ºC, se formó el diino correspondiente y el color amarillo que tenía el sólido desapareció. La imagen TEM del catalizador utilizado muestra una apariencia idéntica a la del catalizador original, permaneciendo inalterado después de la reacción. Además, este mismo catalizador se reutilizó añadiendo benzaldehído (1a), piperidina (2a) y fenilacetileno (3a), dando lugar al producto de acoplamiento A3 4aaa junto con una cantidad menor de diino. Por lo tanto, estos experimentos demuestran que los acetiluros de Cu(I) son intermedios de reacción en esta metodología y sugieren un proceso de naturaleza heterogénea.

96 (a) Owsley, D. C.; Castro, C. E. Org. Synth. 1972, 52, 128. (b) Taylor, R. J. K. Organocopper Reagents. A Practical Approach, Oxford University Press: Oxford (UK), 1994, p. 41. 97 Charlton, G.; Howes, P. B.; Muryn, C. A.; Raza, H.; Jones, N.; Taylor, J. S. G.; Norris, C.; McGrath, R.; Norman, D.; Turner, T. S.; Thornton, G. Phys. Rev. B. 2000, 61, 16177.


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Esquema 12. Formación de fenilacetiluro de Cu(I) sobre NPsCu/TiO2. Basándonos en los experimentos anteriormente descritos y en nuestra

propia experiencia en la química de alquinos y NPsCu, se propuso un mecanismo de reacción iónico (Esquema 13), en el que se contempla, por un lado, la coordinación del alquino a las NPsCu activando el enlace C-H, facilitando de esta manera la formación del correspondiente acetiluro de Cu(I) sobre el soporte de titania; el hidrógeno acetilénico podría formar un grupo hidroxilo con un átomo de oxígeno en la superficie o podría unirse a un oxígeno puente del soporte.98 Por otro lado, se produciría la adición del acetiluro de Cu(I) al ion iminio, generado in situ a partir del aldehído y la amina secundaria, con la subsiguiente formación de la propargilamina, agua, y la regeneración de las especies catalíticamente activas.

98 Revisión sobre la superficie del óxido de titanio: Diebold, U. Surf. Sci. Rep. 2003, 48, 53.


72

Esquema 13. Mecanismo de reacción propuesto para el acoplamiento A3 catalizado por NPsCu/TiO2.

3.7. Acoplamiento multicomponente de cetonas, aminas y alquinos

El acoplamiento multicomponente de cetonas, aminas y alquinos (acoplamiento KA2) (Esquema 14), ha sido mucho menos estudiado que el acoplamiento A3; una razón de esto podría ser que las cetonas son más reacias que los aldehídos a reaccionar en el acoplamiento tricomponente. En este tipo de reacción se obtienen propargilaminas con un carbono cuaternario. El acoplamiento KA2 ha permanecido desconocido hasta el trabajo llevado a cabo por el grupo de Van der Eycken, en el que se catalizó la reacción con CuI (20 mol%) a 100 ºC, en ausencia de disolvente y bajo irradiación de microondas.99 Sólo se estudió ciclohexanona y sus derivados para producir las propargilaminas esperadas con rendimientos de moderados a buenos. Más recientemente, se han desarrollado nuevas metodologías que han sido efectivas 99 (a) Pereshivko, O. P.; Peshkov, V. A.; Van der Eycken, E. V. Org. Lett. 2010, 12, 2638. (b) Pereshivko, O. P.; Peshkov, V. A.; Ermolat’ev, D. S.; Van Hove, S.; Van Hecke, K.; Meervelt, L. V.; Van der Eycken, E. V. Synthesis 2011, 1587.


73

para un rango más amplio de cetonas, utilizando un catalizador de oro,100 o CuBr.101 Por otro lado, se ha comprobado que sales de Cu(II) también proporcionan propargilaminas derivadas de ciclohexanona.102

Esquema 14. Esquema de reacción KA2. Estudiamos la aplicación de las NPsCu soportadas en la reacción KA2.

Los mismos catalizadores que se probaron en el acoplamiento A3, se estudiaron también en el acoplamiento de ciclohexanona (5a) con piperidina (2a) y fenilacetileno (3a) en ausencia de disolvente, observando unas conversiones del 15% al 35% de la propargilamina correspondiente. Tras estos resultados, se decidió probar como disolvente diclorometano, ya que en el acoplamiento A3 había dado muy buenos resultados en general. Las conversiones de la reacción anterior mejoraron en la mayoría de los casos cuando se utilizó diclorometano con los diferentes catalizadores, obteniendo el mejor resultado para NPsCu/TiO2. Por tanto, aplicando las NPsCu/TiO2 en diclorometano a 70 ºC a ciclohexanona (5a), piperidina (2a) y fenilacetileno (3a), se obtuvo un 77% de rendimiento del correspondiente producto de KA2. El rendimiento del producto aislado disminuyó a un 60% cuando se utilizó N-metilbencilamina (2d) en lugar de piperidina (2a) (Esquema 15).

100 Cheng, M.; Zhang, Q.; Hu, X.-Y.; Li, B.-G.; Ji, J.-X.; Chan, A. S. C. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 1274. 101 Tang, X.; Kuang, J.; Ma, S. Chem. Commun. 2013, 49, 8976. 102 Pierce, C. J.; Larsen, C. H. Green Chem. 2012, 14, 2672.


74

Esquema 15. Acoplamiento KA2 catalizado por NPsCu/TiO2.

Además, se intentó acoplar estas dos aminas y fenilacetileno con diferentes derivados de ciclohexanona, tales como 2-metilciclohexanona, 2-clorociclohexanona, 2-ciclohexenona, 4-tert-butilciclohexanona y 4-fenilciclohexanona, y otras no derivadas de ésta, tales como 3-pentanona o acetofenona, obteniendo en el mejor de los casos un 30% de rendimiento, a pesar de utilizar diclorometano como disolvente.

Capítulo II

77

Capítulo II. Síntesis Multicomponente y Reactividad de Indolizinas

Parte 1. Síntesis multicomponente de indolizinas 1. Introducción

Figura 14. Estructura y numeración del sistema de indolizina.

Las indolizinas o pirrolo[1,2-a]piridinas (Figura 14) son sistemas bicíclicos fusionados con un átomo de nitrógeno en el enlace puente entre los anillos. Uno de los anillos es un pirrol rico en electrones y el otro es una piridina π-deficiente. En general, estos compuestos son inestables al aire y a la luz. Las indolizinas actúan como bases débiles, teniendo la indolizina más simple un pKa de 3.94.103 Además, estos compuestos tienden a protonarse en el C3 cuando éste no está sustituido.104

103 Armarego, W. L. F. J. Chem. Soc. 1964, 4226. 104 Bronner, S. M.; Im, G.-Y. J.; Garg, N. K. en Heterocycles in Natural Product Synthesis; Majumdar, K. C., Chattopadhyay, S. K., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2011; pp. 221–265.

Capítulo II.- Parte 1: Introducción

78

El sistema heterocíclico de indolizina es un esqueleto importante en la síntesis de productos naturales,104 así como en la industria farmacéutica, donde se asocia con una amplia gama de actividades biológicas, entre las que se encuentran: actividad antibacteriana, antifúngica, antiinflamatoria, anticolinérgica, antihistamínica, anticonvulsiva, antituberculosa, antioxidante, analgésica o anticancerígena, entre otras.105 Algunos ejemplos de las actividades que poseen algunas indolizinas se pueden ver en la Figura 15.

Figura 15

104 Bronner, S. M.; Im, G.-Y. J.; Garg, N. K. en Heterocycles in Natural Product Synthesis; Majumdar, K. C., Chattopadhyay, S. K., Wiley-VCH: Weinheim, 2011, pp. 221–265. 105 Revisiones: (a) Vemula, V. R.; Vurukonda, S.; Bairi, C. K. Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. 2011, 11, 159. (b) Sing, G. S.; Mmatli, E. E. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 5237.


79

Las indolizinas se pueden obtener a través de diferentes métodos de síntesis clásicos,106 los cuales se pueden clasificar dependiendo de los enlaces que se formen durante la síntesis de la indolizina: un enlace C-N y otro C-C, dos enlaces C-C, un enlace C-N, un enlace C-C o por la transformación de un anillo, como por ejemplo la contracción de un anillo de 4H-quinolizina. También se pueden obtener a partir de intermedios yodados107 y por reacciones catalizadas por metales de transición108 en las que se forma un enlace C-N.

En particular, cabe destacar la última metodología, desarrollada por

Gevorgyan y col.,108b en la que intervienen metales de transición para formar un enlace C-N a través de una cicloisomerización de piridinas que contienen grupos alquinilo, propargilo, alenilo o ciclopropenilo en la posición 2 (Esquema 16). Varias metodologías basadas en la ciclación de dos componentes catalizada por cobre han sido descritas recientemente.109

Esquema 16

106 (a) Shipman, M. en Science of Synthesis; Thomas, E. J., Ed.; Georg Thieme: Stuttgart, 2001; Vol. 10, pp. 745–787. (b) Revisión: Singh, G. S.; Mmatli, E. E. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 5237. 107 (a) Kim, I.; Choi, J.; Won, H. K.; Lee, G. H. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6863. (b) Kim, I.; Kim, S. G.; Kim, J. Y.; Lee, G. H. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 8976. 108 Revisiones: (a) Majumdar, K. C.; Debnath, P.; De, N.; Roy, B. Curr. Org. Chem. 2011, 15, 1760. (b) Dudnik, A. S.; Gevorgyan, V. en Catalyzed Carbon-Heteroatom Bond Formation; Yudin, A. K., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2011; pp. 317–410. Ver también: (c) Kel’in, A. V.; Sromek, A. W.; Gevorgyan, V. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2074. (d) Schwier, T.; Sromek, A. W.; Yap, D. M. L.; Chernyak, D.; Gevorgyan, V. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 9868. (e) Seregin, I. V.; Schammel, A. W.; Gevorgyan, V. Org. Lett. 2007, 9, 3433. (f) Chernyak, D.; Skontos, C.; Gevorgyan, V. Org. Lett. 2010, 12, 3242. (g) Li, Z.; Chernyak, D.; Gevorgyan, V. Org. Lett. 2012, 14, 6056. 109 (a) Barluenga, J.; Lonzi, G.; Riesgo, L.; López, L. A.; Tomás, M. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 13200. (b) Yang, Y.; Xie, C.; Xie, Y.; Zhang, Y. Org. Lett. 2012, 14, 957. (c) Hu, H.; Feng, J.; Zhu, Y.; Gu, N.; Kan, Y. RSC Adv. 2012, 2, 8637.


80

Por otro lado, la síntesis multicomponente de heterociclos permite introducir complejidad estructural en una sola etapa de reacción con alta eficiencia atómica.61e,110 A través de esta metodología, se han podido sintetizar diferentes indolizinas partiendo de derivados de 2-piridincarbaldehído, aminas secundarias y alquinos terminales bajo catálisis por diferentes metales (Esquema 17). Según la bibliografía consultada, hasta el momento de iniciar nuestro estudio se habían empleado catalizadores de oro,111 plata112 e hierro.113 Tan sólo se conocía un ejemplo de catálisis por cobre, aplicada a la reacción de un alquino interno, fenil(trimetilsilil)acetileno, 2-piridincarbaldehído y piperidina, utilizando como catalizador una mezcla de CuCl (5% mol) y Cu(OTf)2 (5% mol) en MeCN a 100 ºC, bajo una atmósfera de nitrógeno.114 Más recientemente, ha sido descrita esta reacción catalizada por CuCl115 y CuI116. Sin embargo, no se conoce hasta el momento la utilización de un catalizador heterogéneo nanoparticulado en la síntesis multicomponente de indolizinas.

61e Revisión: Liu, Y. Arkivoc 2014, i, 1. 110 Para revisiones y monografías sobre síntesis multicomponente de heterociclos ver: (a) Arndtsen, B. A. Chem. Eur. J. 2009, 15, 302. (b) Top. Heterocycl. Chem.; R. V. A. Orru, E. Ruitjer, Eds.; Springer: Heidelberg, 2010; Vols. 23 y 25. (c) Jian, B.; Rajale, T.; Wever, W.; Tu, S.-J.; Li, G. Chem. Asian J. 2010, 5, 2318. (d) Ruitjer, E.; Scheffelaar, R.; Orru, R. V. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6234. (e) Isambert, N.; Sanchez Duque, M. M.; Plaquevent, J.-C.; Génisson, Y.; Rodriguez, J.; Constantieux, T. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 1347. (f) Dandia, A.; Singh, R.; Bhaskaran, S. Curr. Green Chem. 2014, 1, 17. (g) Maji, P. K.; Islam, R. U.; Bera, S. K Heterocycles 2014, 89, 869. 111 Yan, B.; Liu, Y. Org. Lett. 2007, 9, 4323. 112 Bai, Y.; Zeng, J.; Ma, J.; Gorityala, B. K.; Liu, X.-W. J. Comb. Chem. 2010, 12, 696. 113 Patil, S. S.; Patil, S. V.; Bobade, V. D. Synlett 2011, 2379. 114 Sakai, N.; Uchida, N.; Konakahara, T. Synlett 2008, 10, 1515. 115 Mishra, S.; Naskar, B.; Ghosh, R. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 5483. 116 (a) Dighe, S. U.; Hutait, S.; Batra, S. ACS Comb. Sci. 2012, 14, 665. (b) Pan, C.; Zou, J.; Zeng, R. Chin. J. Chem. 2013, 31, 799.


81

Esquema 17

82

2. Objetivos

En la primera parte de este capítulo, se propuso como objetivo la síntesis de indolizinas a través del acoplamiento multicomponente de derivados de 2-piridincarbaldehído, aminas secundarias y alquinos terminales, utilizando como catalizadores nanopartículas de cobre soportadas.

83


Las nanopartículas de cobre utilizadas en este capítulo también fueron sintetizadas a partir del sistema CuCl2-Li-DTBB. De aquí en adelante se va a hacer una distinción en este sistema según el orden en el que se desarrollen las etapas de síntesis del catalizador. A la ruta que anteriormente se ha descrito, en la que primero se generaban las NPsCu en disolución y después se soportaban, se le llamará procedimiento A. Se denominará procedimiento B, a aquel en el que en la primera etapa de síntesis se adsorberá CuCl2 en el soporte y en la segunda se reducirá para obtener las NPsCu soportadas. Se diferenciarán los catalizadores del mismo soporte pero preparados por distinto procedimiento añadiendo el asterisco (*) a los del procedimiento B.

Con respecto a los soportes, a los diferentes materiales inorgánicos que

ya se habían utilizado en el capítulo anterior, como carbón activado, grafito, zeolita-Y, TiO2, ZnO, montmorillonita K-10, SiO2, tamiz molecular en polvo de 4Å y MgO, hay que añadir nanotubos de carbono (MWCNT), celulosa microcristalina y quitosano. Entre todos estos soportes se escogieron zeolita-Y, ZnO y chitosan para preparar los catalizadores por el procedimiento B. Todas estas combinaciones dieron lugar a los catalizadores representados en la Tabla 8.

Capítulo II.- Parte 1: Discusión de resultados

84

Tabla 8. Catalizadores.

Proced. A Proced. B NPsCu/C NPsCu/G NPsCu/ZY NPsCu/ZY* NPsCu/TiO2 NPsCu/ZnO NPsCu/ZnO* NPsCu/MK NPsCu/SiO2 NPsCu/MgO NPsCu/MWCNT NPsCu/celulosa NPsCu/quitosano NPsCu/quitosano*

Se llevaron a cabo una serie de experimentos con el fin de optimizar el

soporte del catalizador, el disolvente y las condiciones de reacción, utilizando 2-piridincarbaldehído (1l), piperidina (2a), y fenilacetileno (3a) como reactivos modelo (Esquema 18).

Esquema 18. Optimización de las condiciones de reacción para la síntesis de indolizinas.


85

Los disolventes THF, H2O, MeOH, EtOH, PhMe, CHCl3, ClCH2CH2Cl, y MeCN, resultaron inapropiados para esta reacción, ya que la formación de la indolizina 7laa no superó en ninguno de los casos el 5% de conversión, y no se llegó a detectar en la mayoría de los experimentos. Sólo cuando se utilizó CH2Cl2 como disolvente se obtuvieron diferentes grados de conversión en 7laa dependiendo del soporte utilizado (Tabla 9).

Un experimento en ausencia de catalizador a 70 ºC dio trazas de la

correspondiente indolizina (Tabla 9, entrada 1). Se observó que las NPsCu en diferentes soportes de carbono y en celulosa dieron los mejores resultados, en el caso de la celulosa mostrando un buen rendimiento incluso a 50 ºC (Tabla 9, entradas 2, 3, 4 y 13). En general, los catalizadores nanoestructurados soportados mostraron mejor comportamiento catalítico que los no soportados (Tabla 9, entradas 16 y 17). Cuando se realizaron pruebas en ausencia de disolvente, se obtuvieron en la mayoría de los casos chalconas heterocíclicas como productos principales y las indolizinas como productos secundarios. La síntesis de chalconas se desarrollará en el Capítulo III.

Tras los resultados obtenidos, se decidió escoger como sistema catalítico

óptimo el de NPsCu/C en CH2Cl2 a 70 ºC. En esta reacción también se observa que no existe una relación directa

entre la cantidad de cobre que hay presente en el catalizador y la conversión obtenida en la indolizina. Sin embargo, como ocurría para el acoplamiento A3, sí parece existir influencia del soporte utilizado en la reacción.


86

Tabla 9. Optimización del sistema catalítico para la síntesis de indolizinas.a

Entrada Catalizador (%)b Conversión (%)c

1 Sin catalizador - 1 2 NPsCu/C 1.4 92 (3)d

3 NPsCu/G 2.3 72 (1)d

4 NPsCu/MWCNT 2.4 84 (10)d

5 NPsCu/SiO2 1.9 57 6 NPsCu/TiO2 3.0 68 (2)d

7 NPsCu/MgO 1.5 15 (21)d

8 NPsCu/ZnO 1.8 57 9 NPsCu/ZnO* 2.3 13

10 NPsCu/ZY 3.7 65 (13)d

11 NPsCu/ZY* 2.2 31 12 NPsCu/MK 1.8 21 13 NPsCu/Celulosa 2.9 85 (72)d

14 NPsCu/Quitosano 1.5 65 15 NPsCu/Quitosano* 2.5 85 16 NPsCue 10.0 4 17 NPsCu 10.0 60

a Reacción llevada a cabo utilizando 1l (0.5 mmol), 2a (0.5 mmol), 3a (0.5 mmol), catalizador (20.0 mg, entradas 2-15; 10 mol% entradas 16 y 17), CH2Cl2 (2.0 mL), 70 ºC, 20 h. b % en peso de cobre en el catalizador. c Conversión obtenida en 7laa determinada por CG. d Reacciones llevadas a cabo a 50 ºC entre paréntesis. e Reacción llevada a cabo en THF (1 mL) como disolvente.


87

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

dis

trib

uti

on

(%

)

diameter (nm)diameter (nm)

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0

3.2. Caracterización del catalizador54a,b

El catalizador escogido había sido previamente caracterizado en otros

trabajos de nuestro grupo de investigación. Para la caracterización de NPsCu/C también se utilizaron diferentes técnicas analíticas y espectroscópicas (TEM, XRD, XPS, EDX, ICP-MS). El análisis por Microscopía Electrónica de Transmisión permitió observar la formación de nanopartículas esféricas de cobre dispersas sobre el carbón activado y con un tamaño promedio de 6.0±2.0 nm (Figura 16).

Figura 16. Micrografía TEM y distribución de tamaños de NPsCu/C. El análisis de Rayos X de Energía Dispersiva (EDX) sobre varias

regiones permitió confirmar la presencia de cobre en el soporte. El espectro de XRD no mostró picos significativos para el cobre; sin embargo, el XPS indicó la presencia de Cu2O y CuO. El contenido de cobre en el catalizador, 1.4% en peso, se determinó por ICP-MS. Este contenido equivale aproximadamente a 0.5 mol% si se considera que el cobre se encuentra mayoritariamente en la forma de óxidos de cobre (I) y (II).

54 (a) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 3208. (b) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 6385.

diámetro (nm)

dis

trib

uc

ión

(%

)


88

3.3. Aplicación de la síntesis multicomponente a diversos sustratos

Las condiciones de reacción optimizadas se aplicaron a la síntesis de un

amplio rango de indolizinas con rendimientos de moderados a altos, utilizando una baja cantidad de cobre (0.5 mol%) (Esquema 19).

Esquema 19. Condiciones generales para la síntesis de indolizinas catalizada por NPsCu/C.

Se combinó con éxito 2-piridincarbaldehído (1l), fenilacetileno (3a) y diferentes aminas secundarias cíclicas, alifáticas y bencílicas (Tabla 10, entradas 1–6). También se hizo reaccionar este aldehído con piperidina (2a) y una variedad de fenilacetilenos sustituidos en el anillo aromático, tanto con grupos dadores como atrayentes de electrones, dando lugar a las correspondientes indolizinas con buenos rendimientos en 9 h de reacción (Tabla 10, entradas 7–12).

De la misma forma, también se probaron diferentes alquinos con 2-

piridincarbaldehído (1l) y dibencilamina (2l), proporcionando los correspondientes productos con buenos rendimientos para los fenilacetilenos funcionalizados y más bajos para los alquinos alifáticos, ya que se observó descomposición más rápida cuando se purificaron estos últimos por columna cromatográfica (Tabla 10, entradas 13–17).


89

Cuando se hizo reaccionar 2-piridincarbaldehído (1l) con dibutilamina (2j) y 1-dodecino (3e), ambos alifáticos, se obtuvo la indolizina 7lke con un rendimiento del 64% en 12 h de reacción (Tabla 10, entrada 18).

Así mismo, el catalizador de NPsCu/C fue efectivo para 2-

quinolincarbaldehído (1m), proporcionando las correspondientes pirrolo[1,2-a]quinolinas, utilizando piperidina (2a) o dibutilamina (2j) y diferentes fenilacetilenos funcionalizados con grupos atrayentes y donores de electrones (Tabla 10, entradas 19–24).

Sin embargo, el rendimiento fue bajo, variando entre 8–23% cuando se

probaron otros derivados de 2-piridincarbaldehído, en particular, 6-bromo-2-piridincarbaldehído y 6-metoxi-2-piridincarbaldehído.

Las condiciones estándar de reacción no fueron efectivas cuando se

probaron aminas primarias, hidrazina o hidroxilamina.


90

Tabla 10. Síntesis multicomponente de indolizinas catalizada por NPsCu/C.a


91



92



93

a Reacción llevada a cabo utilizando 1 (0.5 mmol), 2 (0.5 mmol), 3 (0.5 mmol), 20.0 mg de catalizador (0.5 mol%), CH2Cl2 (1 mL), 70 ºC. b Rendimiento del producto aislado por columna cromatográfica (hexano/EtOAc).



94


A diferencia del comportamiento de NPsCu/C en cuanto a reciclaje en otras reacciones multicomponente,54 en la síntesis de indolizinas el catalizador no se pudo reutilizar eficientemente.

Se probó la reutilización del catalizador tanto por filtración como por centrifugación, pero en ninguno de los casos la conversión fue superior al 35% en el segundo ciclo. Se observó un comportamiento similar en la reutilización de NPsCu/MWCNT y NPsCu/Celulosa, que también habían dado buenos resultados en la síntesis multicomponente de indolizinas, independientemente de la técnica de separación aplicada.

Figura 17. Reciclado de NPsCu/C en la síntesis de la indolizina 7laa.

54 (a) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 3208. (b) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 6385. (c) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. Heterocycles 2012, 84, 1033. (d) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. J. Org. Chem. 2011, 76, 8394. (e) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. J. Org. Chem. 2013, 78, 5031.

2º Ciclo (centrífuga) 2º Ciclo (filtración)

1º Ciclo

0

20

40

60

80

100 Conversión (%)

Catalizador


95

Se llevó a cabo un experimento para ver si existía lixiviado del metal durante la reacción. Se utilizó 2-piridincarbaldehído (1l), piperidina (2a) y fenilacetileno (3a) en las condiciones óptimas de reacción, y se obtuvo un 55% de conversión de la correspondiente indolizina (7laa) después de una hora y media de reacción. El crudo de reacción se volvió a calentar a 70 ºC después de eliminar el catalizador por filtración y al cabo de tres horas la conversión a la indolizina aumentó al 66%. El catalizador se lavó y se le hizo un análisis de ICP-MS, observando por este análisis que la cantidad de cobre en el catalizador pasó de 1.4% en peso de cobre que inicialmente tenía a 0.1%.

Los datos obtenidos indican que, en esta reacción, el proceso de

reutilización no se pudo llevar a cabo debido a la lixiviación del catalizador. Otra posible causa podría ser el envenenamiento del catalizador. En cualquier caso, el hecho de no poder reciclar el catalizador no es tan importante si se tiene en cuenta la baja carga de cobre utilizada en los experimentos.


Se comparó la actividad catalítica del catalizador NPsCu/C con la de diferentes catalizadores de cobre comerciales tales como Cu2O, CuO, CuCl, CuCl2, CuBr y CuI. En todos los casos se utilizó 2-piridincarbaldehído (1l, 0.5 mmol), piperidina (2a, 0.5 mmol) y fenilacetileno (3a, 0.5 mmol) como sustratos modelo (Esquema 20).

Esquema 20


96

Para el caso de NPsCu/C se utilizó 0.5 mol% del catalizador y para el resto de los catalizadores comerciales de cobre se utilizó 1 mol% de los mismos. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 11.

CuO, Cu2O, CuCl2 y CuI dieron lugar a la indolizina esperada en

conversiones moderadas (Tabla 11, entradas 1, 2, 4 y 6), con CuCl y CuBr las conversiones fueron inferiores (Tabla 11, entradas 3 y 5). Por lo tanto, el catalizador de NPsCu/C mostró un comportamiento catalítico superior al de los catalizadores de cobre comerciales, ya que, además de la mayor conversión, el tiempo de reacción fue considerablemente menor.

Tabla 11. Síntesis de la indolizina 7laa catalizada por diferentes catalizadores de cobre.a

Entrada Catalizador mol% t (h) Conversión (%)b 1 CuO 1 20 55 2 Cu2O 1 20 57 3 CuCl 1 20 27 4 CuCl2 1 20 55 5 CuBr 1 20 28 6 CuI 1 20 50 7 CuNPs/C 0.5 3 92

a Condiciones de reacción: 2-piridincarbaldehído (1l, 0.5 mmol), piperidina (2a, 0.5 mmol), fenilacetileno (3a, 0.5 mmol), catalizador, CH2Cl2 (1 mL), 70 ºC. b Conversiones determinadas por CG.


97

3.6. Aspectos mecanísticos de la reacción Basándonos en los experimentos que se hicieron para el acoplamiento

A3 y en otras metodologías,111–113,115,116 se ha propuesto un mecanismo en el que, primero, NPsCu/C cataliza el acoplamiento tricomponente de 2-piridincarbaldehído, la amina y el alquino para proporcionar la amina propargílica. Conviene mencionar que esta última se detectó en pequeñas cantidades en algunos crudos de reacción. A continuación, NPsCu/C activaría el triple enlace C-C para inducir una reacción de cicloisomerización, a través de un proceso 5-endo-dig. Finalmente, la aromatización del sistema heterocíclico seguida de protonólisis daría lugar a la indolizina (Esquema 21).

111 Yan, B.; Liu, Y. Org. Lett. 2007, 9, 4323. 112 Bai, Y.; Zeng, J.; Ma, J.; Gorityala, B. K.; Liu, X.-W. J. Comb. Chem. 2010, 12, 696. 113 Patil, S. S.; Patil, S. V.; Bobade, V. D. Synlett 2011, 2379. 115 Mishra, S.; Naskar, B.; Ghosh, R. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 5483. 116 (a) Dighe, S. U.; Hutait, S.; Batra, S. ACS Comb. Sci. 2012, 14, 665. (b) Pan, C.; Zou, J.; Zeng, R. Chin. J. Chem. 2013, 31, 799.


98

Esquema 21. Mecanismo de reacción propuesto para la síntesis multicomponente de indolizinas catalizada por NPsCu/C.

99

Parte 2. Reactividad de las indolizinas. Síntesis de indolizidinas 1. Introducción

Figura 18. Estructura y numeración del sistema de indolizidina.

Los alcaloides indolizidínicos son compuestos químicos bicíclicos,

muchos de ellos de origen natural, que contienen un átomo de nitrógeno básico. Estos compuestos presentan diversas actividades biológicas entre las que se pueden mencionar: fitotóxica, insecticida, antibacteriana, fungicida y neurológica.117 Las indolizidinas se pueden extraer de diversas fuentes de la naturaleza, como hormigas, ranas venenosas, hongos y plantas. Por ejemplo, la indolizidina 167B y la feromona monomorina I, en cantidades minoritarias, se han podido extraer de la piel de una pequeña rana venenosa roja o naranja perteneciente a la especie Dendrobates, que se puede encontrar en Panamá.118 La (–)-tashiromina ha sido extraída de diferentes partes del grupo de plantas pertenecientes a la especie Crotalaria en Etiopía.119 La (–)-swainsonina se puede encontrar en las legumbres que pertenecen a los géneros Astragalus, Oxytropis y Swainsona, la cual es un agente anticancerígeno y responsable de la enfermedad en vacunos denominada locoismo.120 Las estructuras de estos compuestos se muestran en la Figura 19. 117 Revisiones: (a) Michael, J. P. Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 603. (b) Michael, J. P. Nat. Prod. Rep. 2007, 24, 191. (c) Michael, J. P. Nat. Prod. Rep. 2008, 25, 139. (d) Bioactive Natural Products; Brahmachari, G., Ed.; World Scientific: New Jersey, 2012. 118 (a) Edwardsj, M. W.; Daly, J. W. J. Nat. Prod. 1988, 51, 1188. (b) Revisión: Remuson, R. Beilstein J. Org. Chem. 2007, 32, 3. 119 Asres, K.; Sporer, F.; Wink, M. Biochem. Syst. Ecol. 2004, 32, 915. 120 Grum, D. S.; Cook, D.; Baucom, D.; Mott, I. W.; Gardner, D. R.; Creamer, R.; Allen, J. G. J. Nat. Prod. 2013, 76, 1984.


100

Figura 19

Algunas de las síntesis descritas para la obtención de alcaloides

indolizidínicos implican varias etapas de reacción, como puede ser la síntesis a partir de α-aminoácidos por hidroformilación de N-alilpirroles,121 o por una transciclación de una hexahidroazocina a través de una reacción de iodoaminación.122 Se han desarrollado diferentes síntesis de indolizidinas en las que se produce una ciclación intramolecular de N-aciliminioalilsilanos118b o N-alilalquinamidas.123 También se conocen síntesis vía cicloadición inter- e intramolecular de nitronas cíclicas y alquenos124 y, más recientemente, se han desarrollado rutas síntéticas basadas en reacciones tricomponente.125

118b Remuson, R. Beilstein J. Org. Chem. 2007, 32, 3. 121 Lazzaroni, R.; Settambolo, R. Chirality 2011, 23, 730. 122 Brock, E. A.; Davies, S. G.; Lee, J. A.; Roberts, P. M.; Thomson, J. E. Org. Lett. 2011, 13, 1594. 123 Chiou, W.-H.; Lin, Y.-H.; Chen, G.-T.; Gao, Y.-K.; Tseng, Y.-C.; Kao, C.-L.; Tsai, J.-C. Chem. Commun. 2011, 47, 3562. 124 Brandi, A.; Cardona, F.; Cicchi, S.; Cordero, F. M.; Goti, A. Chem. Eur. J. 2009, 15, 7808. 125 (a) Lapointe, G.; Schenk, K.; Renaud, P. Chem. Eur. J. 2011, 17, 3207. (b) Abels, F.; Lindemann, C.; Schneider, C. Chem. Eur. J. 2014, 20, 1.


101

La reducción de indolizinas es otra ruta posible para la obtención de indolizidinas. La mayoría de los estudios desarrollados sobre reducción de compuestos N-heteroaromáticos, tanto utilizando diferentes complejos metálicos de Ir, Ru, Rh y Pd con hidrógeno molecular,126 como por transferencia de hidrógeno con dihidropiridinas,127 se han realizado para derivados de quinoleínas e indoles (Esquema 22). En la mayoría de los casos se reduce sólo el anillo que contiene el nitrógeno; si bien, para indolizinas, este tipo de reducciones no está tan estudiado. En la bibliografía se puede encontrar algún ejemplo en el que se obtienen indolizidinas por hidrogenación catalítica de indolizinas.128 Sin embargo, según la bibliografía consultada, no se ha descrito la obtención de indolizidinas con un sustituyente amino en la posición 1.

Esquema 22

126 Revisión: Nagano, T.; Iimuro, A.; Yamaji, K.; Kita, Y.; Mashima, K. Heterocycles 2014, 88, 103. 127 (a) Rueping, M.; Antonchick, A. P.; Theissmann, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3683. (b) Rueping, M.; Antonchick, A. P.; Theissmann, T. Synlett 2006, 7, 1071. (c) Rueping, M.; Theissmann, T. Chem. Sci. 2010, 1, 473. (d) Rueping, M.; Brinkmann, C.; Antonchick, A. P.; Atodiresei, I. Org. Lett. 2010, 12, 4604. (e) Rueping, M.; Dufour, J.; Schoepke, F. R. Green Chem. 2011, 13, 1084. 128 (a) Kel’in, A. V.; Sromek, A. W.; Gevorgyan, V. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2074. (b) Chai, W.; Kwok, A.; Wong, V.; Carruthers, N. I.; Wu, J. Synlett 2003, 13, 2086.

102

2. Objetivos

Debido a la diversa actividad biológica de los alcaloides de indolizidina y teniendo en cuenta que las indolizidinas con un grupo amino en la posición 1 no son conocidas, se propuso como objetivo la obtención de indolizidinas por reducción de algunas indolizinas sintetizadas en la primera parte de este Capítulo.

103

3. Discusión de resultados 3.1. Reducción de indolizinas por transferencia de hidrógeno

Las dihidropiridinas (DHPy) son fácilmente oxidadas a las correspondientes piridinas debido a la energía de aromatización (Esquema 23), por esta razón los ésteres de Hantzsch se pueden utilizar como fuente de hidruro en procesos de reducción.

Esquema 23

Teniendo en cuenta los antecedentes correspondientes a la reducción de compuestos N-heteroaromáticos con DHPy, se llevaron a cabo diferentes experimentos en los que se pretendía la reducción con DHPy de las indolizinas sustituidas en las posiciones 1 y 3 que se habían sintetizado anteriormente.

Para la optimización de las condiciones de reacción se utilizó como

sustrato modelo N,N-dibencil-3-fenilindolizin-1-amina (7lla) (Esquema 24).



104

Se probaron diferentes catalizadores tales como los ácidos trifluoroacético, 1-(S)-(+)-canfor-10-sulfónico, D-tartárico e hidrogenofosfato de (Ra)-(–)-1,1’-binaftil-2,2’-diilo (Figura 20) al 20 mol%. Todas las reacciones se llevaron a cabo a 70 ºC, utilizando tolueno seco como disolvente y bajo atmósfera de argón.127

Figura 20

Utilizando tanto 1.2 eq. como 4.2 eq. de DHPy se obtuvo, en general, el mismo resultado; en todos los casos se observó por cromatografía de gases el pico de la indolizina de partida, los picos de la DHPy y de su derivado aromatizado, y un pico con una conversión entre 20–31%, que se comprobó que no correspondía a la indolizidina esperada.

Como en nuestro grupo de investigación se habían desarrollado

anteriormente reacciones de transferencia de hidrógeno utilizando NPsNi/i-PrOH,129 se pensó en hacer una prueba con este sistema catalítico, pero con este método tampoco se obtuvo la indolizidina deseada, observando sólo el material de partida.

127 (a) Rueping, M.; Antonchick, A. P.; Theissmann, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3683. (b) Rueping, M.; Antonchick, A. P.; Theissmann, T. Synlett 2006, 7, 1071. (c) Rueping, M.; Theissmann, T. Chem. Sci. 2010, 1, 473. (d) Rueping, M.; Brinkmann, C.; Antonchick, A. P.; Atodiresei, I. Org. Lett. 2010, 12, 4604. (e) Rueping, M.; Dufour, J.; Schoepke, F. R. Green Chem. 2011, 13, 1084. 129 (a) Alonso, F.; Riente, P.; Yus, M. Tetrahedron 2008, 64, 1847. (b) Alonso, F.; Riente, P.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 1939. (c) Alonso, F.; Riente, P.; Yus, M. Synlett 2008, 1289. (d) Alonso, F.; Riente, P.; Yus, M. Acc. Chem. Res. 2011, 44, 379.


105

3.2. Hidrogenación catalítica de indolizinas

Se intentó otra ruta para la síntesis de indolizidinas en la cual se aplicó la hidrogenación catalítica a indolizinas. En este caso, para la optimización de las condiciones de reacción también se utilizó como sustrato modelo N,N-dibencil-3-fenilindolizin-1-amina (7lla), para tratar de obtener la correspondiente indolizidina (8lla) (Esquema 25). Se eligió este sustrato porque puede presentar una muy variada reactividad, no sólo por los distintos grados de reducción del núcleo de indolizina, sino por la presencia de tres enlaces C-N bencílicos que pueden sufrir hidrogenólisis. Los diferentes catalizadores fueron probados en este tipo de reacción tal como se indica en la Tabla 12. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, utilizando distintos disolventes o mezcla de algunos de estos disolventes, tales como HOAc, MeOH, EtOH, CH2Cl2, EtOAc, i-PrOH y tolueno, además de probar diferentes presiones. Para todas las reacciones se utilizó la misma cantidad de catalizador (10 mol%).


Primeramente, se utilizó como catalizador Pd/C en MeOH, tanto a 1.0 como a 3.7 atm de H2; en ambos casos se obtuvo la indolizidina en un 64 y 48% de conversión después de 48 y 7 h, respectivamente (Tabla 12, entradas 1 y 2). Cuando con el mismo catalizador se utilizó HOAc como disolvente a 3.7 atm, en dos horas por EM sólo se observó la indolizina de partida junto a otros subproductos, pero no la indolizidina.


106

Se probó Pd(OH)2/C en MeOH a 1 atm obteniendo muchos subproductos después de 22 h, pero no la indolizidina buscada (Tabla 12, entrada 4). Como la indolizina de partida no es muy soluble en MeOH, se pensó en utilizar una mezcla de disolventes MeOH:CH2Cl2, ya que en CH2Cl2 sí que es muy soluble. Se utilizó una proporción de MeOH:CH2Cl2 (v:v, 3:1), a 1.0 y 3.7 atm, observando también varios subproductos pero no la indolizidina esperada (Tabla 12, entradas 5 y 6); cuando se cambió la proporción de los disolventes (v:v, 1:1), también se obtuvo el mismo resultado (Tabla 12, entrada 7).

PtO2 fue el catalizador que proporcionó mejores resultados. Utilizando la

mezcla de disolventes MeOH:CH2Cl2 (v:v, 3:1) a 1.0 y 3.7 atm se obtuvo la indolizidina 8lla con conversiones del 49 y 44% respectivamente, pero después de 3 días en el caso de 1.0 atm (Tabla 12, entradas 8 y 9). Sin embargo, sólo se observó un 8% de conversión del compuesto deseado cuando se utilizó EtOH como disolvente (Tabla 12, entrada 10), y la conversión fue igual de baja cuando sólo se utilizó CH2Cl2 como disolvente (Tabla 12, entrada 11). Con EtOAc a 3.7 atm la conversión aumentó a un 23% en 2 h, y se incrementó ligeramente a las 9 h de reacción (Tabla 12, entradas 12 y 13). El PtO2 en HOAc y 1.0 atm dio un 39% de conversión en 24 h de reacción (Tabla 12, entrada 14), y alcanzó un 65% en tan sólo 2 h de reacción cuando la presión de H2 se aumentó a 3.7 atm (Tabla 12, entrada 15). Cuando estas ultimas condiciones se aplicaron durante 8 h se observó que la conversión en la indolizidina 8lla disminuía a un 26% y aparecían otros subproductos (Tabla 12, entrada 16); por otro lado, cuando se aumentó la presión a 5.1 atm los resultados no cambiaron con respecto a los obtenidos al mismo tiempo para 3.7 atm (Tabla 12, entrada 17).

Con Pt/Al2O3 y Pt/C (oxidado con H2O2) también se observó la

formación de indolizidina en ambos casos a 3.7 atm, obteniendo mejores resultados con HOAc (55 y 56%, respectivamente) que con MeOH:CH2Cl2 (v:v, 3:1) (Tabla 12, entradas 18–21).


107

Tabla 12. Optimización de la hidrogenación catalítica de indolizinas.a

Entrada Catalizador Disolvente PH2 (atm) t (h) Conv. (%)b 1 Pd/C MeOH 1.0 48 64 2 Pd/C MeOH 3.7 7 48 3 Pd/C HOAc 3.7 2 - c

4 Pd(OH)2/C MeOH 1.0 22 - d 5 Pd(OH)2/C MeOH:CH2Cl2

e 1.0 13 - d 6 Pd(OH)2/C MeOH:CH2Cl2

e 3.7 6 - d 7 Pd(OH)2/C MeOH:CH2Cl2

f 1.0 15 - d 8 PtO2 MeOH:CH2Cl2

e 1.0 72 49 9 PtO2 MeOH:CH2Cl2

e 3.7 2 44 10 PtO2 EtOH 3.7 8 8 11 PtO2 CH2Cl2 3.7 2 8 12 PtO2 EtOAc 3.7 2 23 13 PtO2 EtOAc 3.7 9 26 14 PtO2 HOAc 1.0 24 39 15 PtO2 HOAc 3.7 2 65 16 PtO2 HOAc 3.7 8 26 17 PtO2 HOAc 5.1 1 48 18 Pt/Al2O3 MeOH:CH2Cl2

e 3.7 2 31 19 Pt/Al2O3 HOAc 3.7 2 55 20 Pt/Cg MeOH:CH2Cl2

e 3.7 4 24 21 Pt/Cg HOAc 3.7 2 56 22 [Rh(COD)Cl]2 MeOH:CH2Cl2

e 3.7 10 - h

23 [RuCl2(p-cimeno)]2 i-PrOH 3.7 8 - i

24 [Ir(COD)Cl]2 HOAc 3.7 8 - j

25 NPsCu/C MeOH:CH2Cl2e 1.0 48 - k

26 NPsCu/C HOAc 1.0 48 - k

27 NPsCu/C HOAc 3.7 8 - k

a Reacción llevada a cabo utilizando 7lla (0.3 mmol), catalizador (10 mol%), disolvente (3.0 mL), H2, t.a. b Conversión obtenida en 8lla determinada por CG. c35% (M+ = 296) y 25% (M+ = 298). d Varios productos entre los que parecen estar la indolizina hidrogenada con pérdida de un bencilo o con pérdida de los dos. e MeOH:CH2Cl2 (v:v, 3:1). f MeOH:CH2Cl2 (v:v, 1:1). g Carbón oxidado con H2O2. h 29% (M+ = 376). i 12% (M+ = 296). j 4% (M+ = 296) y 1% (M+ = 303). k Diferentes proporciones de M+ = 296 y la indolizidina con pérdida de dibencilamina.


108

[Rh(COD)Cl]2, [RuCl2(p-cimeno)]2, y [Ir(COD)Cl]2 no fueron buenos catalizadores para la obtención de la indolizidina 8lla, ya que sólo se observó la indolizina de partida junto con algunos otros compuestos en baja proporción (Tabla 12, entradas 22–24).

Se hicieron pruebas con NPsCu/C y tampoco se formó la indolizidina

deseada ni con MeOH:CH2Cl2 (v:v, 3:1) ni con HOAc a 1.0 ó 3.7 atm (Tabla 12, entradas 25–27).

Tras analizar los resultados obtenidos, se decidió optar por el sistema

catalítico compuesto por PtO2 en HOAc a 3.7 atm (55 psi) de H2.

Se comprobó que la indolizidina (8lla) podía sintetizarse “one-pot” a partir de 2-piridincarbaldehído (1l), dibencilamina (2l) y fenilacetileno (3a), sin la necesidad de aislar la indolizina intermedia 7lla, con una conversión similar a la obtenida partiendo de la indolizina aislada, un 67% (Esquema 26).

Esquema 26. Síntesis “one-pot” de la indolizidina 8lla a partir de 2-piridincarbaldehído (1l), dibencilamina (2l) y fenilacetileno (3a).


109

3.3. Aplicación de la hidrogenación catalítica a diferentes indolizinas

Las condiciones de reacción optimizadas se aplicaron a diferentes

indolizinas, obteniendo las correspondientes indolizidinas con rendimientos de bajos a moderados (Esquema 27 y Tabla 13), aunque con alta relación diastereoisomérica, observando para algunos ejemplos un único diastereoisómero.

Esquema 27. Condiciones generales para la síntesis de indolizidinas. En general, el rendimiento y la diastereoselectividad parecían depender

del sustituyente dialquilamino en la posición 1. Así, las indolizinas 7laa, 7laf y 7lab, con un sustituyente 1-piperidinilo, dieron bajos rendimientos. En cuanto a la diastereoselectividad, ésta fue menor cuando el sustituyente en la posición 3 era fenilo que cuando era p-tolilo o p-anisilo (Tabla 13, entradas 1–3). La indolizidina 8lba, derivada de morfolina, se obtuvo en 4 h de reacción con mejor rendimiento y exceso diastereoisomérico (Tabla 13, entrada 4).

La presencia de grupos dialquilamino acíclicos en la posición 1

repercutió positivamente en el rendimiento y diastereoselectividad, así como en los tiempos de reacción. La conversión aumentó al 64 % para la indolizina que en la posición 1 tenía un sustituyente dibutilamino (7lja), además, se observó un único diastereoisómero (Tabla 13, entrada 5).

Las indolizidinas derivadas de 7lda y 7lka se obtuvieron en un 60 y 54%

de conversión, junto a otros diastereoisómeros minoritarios en ambos casos,


110

observando un exceso diastereoisomérico bastante elevado (94% d.e.) para la indolizidina 8lka (Tabla 13, entradas 6 y 7).

Los mejores resultados se obtuvieron para indolizinas sustituidas con un grupo dibencilamino en la posición 1. Así, para la indolizina 7lla, se obtuvo buena conversión en sólo 2 h de reacción y se detectó un único diastereoisómero en el crudo de reacción (Tabla 13, entrada 8). Las indolizinas semejantes a la 7lla, también con dibencilamino como sustituyente en la posición 1, 7llf, 7llc, 7llb y 7lle, se obtuvieron con buenas conversiones en no más de 3 h para todos los casos en los que variaba el sustituyente en la posición 3, siendo éste tanto aromático como alifático. Conviene destacar que en todos estos casos, también se detectó un único diastereoisómero en el crudo de reacción (Tabla 13, entradas 9–12).

En la mayoría de los casos se detectaron como productos secundarios los

compuestos de hidrogenación parcial del núcleo de indolizina (reducción de 1 ó 2 enlaces carbono-carbono). Es más, en algún caso se detectaron productos minoritarios resultantes de la pérdida parcial o total del sustituyente en la posición 1.

Cabe mencionar, que estos compuestos son relativamente muy polares,

quedando muy retenidos en la sílice o alúmina. Este carácter polar dificulta su purificación cromatográfica y repercute en el rendimiento del producto aislado. Sin embargo, dicha purificación ha permitido aislar únicamente el diastereoisómero mayoritario en aquellos casos en que se obtenía una mezcla de diastereoisómeros en el crudo de reacción.

El método descrito aquí permite obtener indolizidinas que poseen tres

estereocentros con una excelente diastereoselectividad en tan sólo dos pasos de reacción.


111

Tabla 13. Hidrogenación catalítica de indolizinas.a


112

a Reacción llevada a cabo utilizando 7 (0.3 mmol), PtO2 (10 mol%), HOAc (3 mL), H2 (3.7 atm), t.a. b Conversión de la indolizidina 8 correspondiente determinada por CG. c Relación diastereoisomérica de la indolizidina determinada del crudo de reacción por CG-EM, entre paréntesis el exceso diastereoisomérico del diastereoisómero mayoritario. d Estructura del diastereoisómero mayoritario. e Rendimiento del producto puro aislado por columna cromatográfica (hexano/EtOAc), entre paréntesis el exceso diastereoisomérico del producto puro aislado. f Producto acompañado de una impureza inseparable.



113

3.4. Hidrogenación catalítica enantioselectiva

La modificación de catalizadores heterogéneos de platino con ligandos

quirales es conocida. Particularmente, se ha estudiado mucho la modificación de Pt/Al2O3 con alcaloides de cinchona, para ser aplicados en hidrogenaciones enantioselectivas.130 Se consideró oportuno aplicar esta metodología a la hidrogenación de las indolizinas 7. Modificando un catalizador de Pt/Al2O3 con cinchonidina, la hidrogenación catalítica de N,N-dibencil-3-fenilindolizin-1-amina (7lla) a 3.7 atm (t.a., 2 h) en tolueno, HOAc o tolueno/HOAc, dio lugar a la correspondiente indolizidina con baja conversión (10–21%) y 0% e.e.

El mismo tipo de modificación, pero aplicado a PtO2 (10 mol%) en

HOAc a 3.7 atm y t.a., dio variadas conversiones pero sin e.e., independientemente del ligando utilizado: (R)-BINAP, cinchonidina, hidrogenofosfato de (R)-(–)-1,1'-binaftil-2,2'-diilo o D-glucosa (Figura 21) al 10 mol%.

Figura 21

130 Revisión: Blaser, H. U.; Studer, H. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1348.


114

También se aplicaron las condiciones estándar de la hidrogenación a la sal de la indolizina (7lla), formada previamente con los ácidos L-tartárico, L-ascórbico, L-mandélico y (+)-CSA (Figura 22). Después de la hidrogenación durante 2 h sólo se observó un pequeño e.e. (8% e.e.) en el caso en el que se utilizó el ácido L-tartárico.

Figura 22 Por último, se intentó modificar PtO2 con ácido L-tartárico, de manera

similar a los catalizadores de Ni,131 a través de dos rutas diferentes. En una de ellas, el PtO2 se adicionó a una disolución acuosa de pH ~ 3.2, con ác. L-tartárico y NaBr, agitando la disolución a 100 ºC durante una hora; después de eliminar el sobrenadante por decantación, el catalizador se lavó y secó a vacío.132 La otra modificación del catalizador se hizo sometiendo la mezcla de PtO2 y ác. L-tartárico en hexano a ultrasonidos durante 30 minutos; después, también se eliminó el disolvente por decantación, se lavó el sólido y secó a vacío.133 Estos catalizadores modificados se utilizaron con HOAc y H2 (3.7 atm) a t.a.; aunque la conversión en la indolizidina correspondiente aumentó ligeramente respecto al catalizador no modificado, no se obtuvo e.e. en ningún caso.

131 Tai, A.; Sugimura, T. en Chiral Catalyst Immobilization and Recycling; De Vos, D. E., Vankelecom, I. F. J., Jacobs, P. A., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2000; Capítulo 8. 132 Tai, A.; Kikukawa, T.; Sugimura, T.; Inoue, Y.; Abe, S.; Osawa, T.; Harada, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994, 67, 2473. 133 Liu, Y.; RamaRao, N.; Miller, T.; Hadjipanayis, G.; Teplyakov, A. J. Phys. Chem. C. 2013, 117, 19974.


115

3.5. Síntesis de (±)-monomorina I

Figura 23

Se intentó aplicar la metodología de obtención de indolizidinas por

hidrogenación catalítica de indolizinas a la síntesis del producto natural (±)-monomorina I (Figura 23). La monomorina se ha podido extraer de hormigas (Monomorium pharaonis) y de la piel de anfibios (Melanophryniscus), y se cree que este compuesto sirve para la defensa de estos animales contra depredadores.118,134

En la bibliografía se pueden encontrar síntesis en las que son necesarias,

por lo menos, 4 etapas de reacción o incluso más para la obtención de (–) o (+)-monomorina I.135 Se ha encontrado también un trabajo en el que se obtienen indolizidinas a través de un proceso one-pot, pero para llegar a la (+)-monomorina se necesitan 3 etapas más de transformaciones.136 También se conoce la síntesis total de (±)-monomorina en la que sólo son necesarias dos operaciones, una es a partir de un aldehído comercialmente asequible por una condensación de Claisen-Schmidt seguida de una triple reducción estereoselectiva.137 Otra síntesis parte de una indolizina preformada que es sometida a dos etapas de reacción, una reducción enantioselectiva del anillo de 6 miembros de una indolizina con un catalizador de Ru y, a continuación, una segunda hidrogenación con PtO2 para dar lugar a (–)-monomorina.138

118 (a) Edwardsj, M. W.; Daly, J. W. J. Nat. Prod. 1988, 51, 1188. (b) Revisión: Remuson, R. Beilstein J. Org. Chem. 2007, 32, 3. 134 (a) Ritter, F. J.; Rotgans, I. E. M.; Talman, E.; Verwiel, P. E. J.; Stein, F. Experientia 1973, 29, 530. (b) Daly, J. W. Science 1983, 705. (c) Garraffo, H. M.; Spande, T. F.; Daly, J. W.; Baldessari, A.; Gros, E. G. J. Nat. Prod. 1993, 56, 357. 135 (a) Bates, R. W.; Song, P. Synthesis 2009, 4, 655. (b) Lesma, G.; Colombo, A.; Sacchetti, A.; Silvani, A. J. Org. Chem. 2009, 74, 590. (c) Abels, F.; Lindemann, C.; Koch, E.; Schneider, C. Org. Lett. 2012, 14, 5972. 136 Wang, Y.-G.; Kumano, T.; Kano, T.; Maruoka, K. Org. Lett. 2009, 11, 2027. 137 Le, T. Q.; Oliver, R. M.; Arcari, J. T.; Mitton-Fry, M. J. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 5660. 138 Ortega, N.; Tang, D.-T. D.; Urban, S.; Zhao, D.; Glorius, F. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 9500.


116

El diseño de síntesis de la (±)-monomorina I por hidrogenación catalítica de una indolizina con PtO2/HOAc comenzó por proponer la indolizina adecuada. La indolizina tendría que tener los sustituyentes necesarios que al final tienen que estar presentes en el anillo de indolizidina, y además, como en la posición 1 no tiene que haber ningún sustituyente, se tendría que buscar un grupo amino que se pudiera eliminar de la indolizina por hidrogenólisis.

Esquema 28. Análisis retrosintético para la síntesis de (±)-monomorina.

En base al Esquema 28, los materiales de partida deberían de ser 6-

metil-2-piridincarbaldehído (1n, comercialmente asequible), una amina secundaria (2) y 1-hexino (3j) (Esquema 29).

Esquema 29

Se probaron diferentes aminas secundarias tales como N-metilanilina, N,N-dibencilamina, N,N-difenilamina, N,N-dimetilamina, N-bencilanilina, N-alilanilina y piperidina, no obteniéndose la indolizina correspondiente en los casos en los que se utilizó N,N-difenilamina, N,N-dimetilamina y N-alilanilina. Para el derivado de N-metilanilina (2e) se obtuvo la mejor conversión con algunos catalizadores de NPsCu soportados, pero como el catalizador de NPsCu/C, que había funcionado bien en la síntesis de las indolizinas descrita en la Parte 1 de este capítulo, no dió buenos resultados para estos reactivos (Tabla 14, entrada 1). Este resultado no fue tan inesperado ya que, como se comentó anteriormente, las NPsCu/C no daban buenos resultados con 2-


117

piridincarbaldehídos sustituidos en la posición 6. Se decidió hacer una optimización del catalizador para la síntesis de la misma (7nej) (Tabla 14).

Se observaron trazas de la indolizina correspondiente cuando se

probaron los otros catalizadores nanoparticulados que mejor habían funcionado en la síntesis de indolizinas, como NPsCu/Celulosa, NPSCu/MWCNT y NPsCu/Quitosano* (Tabla 14, entradas 2–3 y 5). Aunque en el caso de NPsCu/MWCNT se aumentó la cantidad de catalizador hasta en 10 veces, la conversión no fue mayor del 5% (Tabla 14, entrada 4).

Tabla 14. Optimización del sistema catalítico para la síntesis de la indolizina 7nej.a

Entrada Catalizador (%) Conversión (%)b

1 NPsCu/C 1.4 c -

2 NPsCu/Celulosa 2.9 c < 1

3 NPsCu/MWCNT 2.4 c 1

4 NPsCu/MWCNT 2.4 d 5 5 NPsCu/Quitosano* 2.5 c < 1 6 Cu(OTf)2 10.0 e -

7 CuCl2 10.0 e -

8 CuO 10.0 e 1 9 Cu2O 10.0 e 2 10 CuI 10.0 e 63

a Reacción llevada a cabo utilizando 1n (0.5 mmol), 2e (0.5 mmol), 3j (0.5 mmol), catalizador, CH2Cl2 (1.0 mL), 70 ºC, 20 h. b Conversión obtenida en 7nej determinada por CG. c 20.0 mg de catalizador; % en peso de cobre en el catalizador. d 200.0 mg de catalizador; % en peso de cobre en el catalizador. e mol%.


118

Dado que los catalizadores basados en NPsCu no funcionaban bien, se probaron algunas sales y óxidos de Cu. Con Cu(OTf)2 y CuCl2, no se detectó la indolizina 7nej (Tabla 14, entradas 6 y 7), y se observaron trazas del producto en el caso de los óxidos de cobre (Tabla 14, entradas 8 y 9). Sólo se obtuvo una conversión notable (63%) cuando se utilizó CuI como catalizador (Tabla 14, entrada 10).

Por tanto, se utilizó CuI como catalizador en CH2Cl2 a 70 ºC para la

síntesis de la indolizina 7nej. El crudo de reacción se sometió a hidrogenación catalítica con PtO2, observando que, a las 2 h, se obtenía un 41% de conversión en la indolizidina 8nej, junto a la indolizina de partida y otros subproductos; al mantener la hidrogenación más tiempo, 6 h, disminuía el porcentaje de la indolizidina 8nej y de la indolizina 7nej, dando lugar a otros subproductos. Entre éstos se encuentran aquellos que tienen una m/z correspondiente a la de la monomorina, en un 36% de conversión y una relación diastereoisomérica de (54.2:12.8:1.4:1). Estos resultan de la hidrogenólisis del sustituyente amino de la posición 1 (Esquema 30, representados los diastereoisómeros mayoritarios). Aunque se hizo otro experimento dejando la reacción más tiempo (15 h), el porcentaje de aquellos picos que tienen una m/z correspondiente a la de la monomorina sólo aumentó un 3%.

Los diastereoisómeros representados en el Esquema 30 se considera que

son los mayoritarios basándose en los resultados obtenidos para la hidrogenación catalítica de indolizinas con PtO2 en HOAc, y que se confirmaron por varios análisis que se comentan en el próximo apartado.

Puesto que esta ruta sintética permite obtener (±)-monomorina,

consideramos que debería dedicarse un estudio más profundo a la optimización de la amina secundaria y las condiciones de reacción, con el fin de disponer de un proceso sintético más eficiente.


119

Esquema 30. Hidrogenación catalítica de la indolizina 7nej (6 h); se muestran los diastereoisómeros mayoritarios.


120

3.6. Aspectos estereoquímicos

El diastereoisómero mayoritario obtenido en la hidrogenación de indolizinas con PtO2 es el que resulta de la incorporación de hidrógeno por una misma cara de la indolizina de partida. Este hecho se comprobó, inicialmente, con diferentes experimentos de RMN bidimensionales, como NOESY, COSY, HSQC y HMBC, para las indolizidinas 8lla [(1S*,3S*,9S*)-N,N-dibencil-3-feniloctahidroindolizin-1-amina] (Figura 24), y 8lba, {4-[(1S*,3S*,9S*)-3-feniloctahidroindolizin-1-il]morfolina} (Figura 25) (ver la parte experimental).

Figura 24. NOESY de la indolizidina 8lla.


121

Figura 25. NOESY de la indolizidina 8lba.

La asignación de la estereoquímica relativa del diastereoisómero mayoritario se pudo confirmar inequívocamente por cristalografía de rayos X de la indolizidina 8laa (Figura 26), estando en concordancia con la originalmente propuesta en base a los experimentos de RMN.


122

Figura 26. Estructura de rayos X de la indolizidina 8laa.

123

Parte 3. Reactividad de las indolizinas. Síntesis de tintes de indolizina 1. Introducción

Figura 27 Los tintes y pigmentos naturales (Figura 27) han sido utilizados durante

milenios, principalmente, como agentes de coloración.139 Sin embargo, los tintes sintéticos muestran una mayor estabilidad, lo que ha permitido introducir nuevas aplicaciones y abrir nuevos mercados en campos tan variados como la biología, química, histología, citología, medicina, microscopía, industria textil, óptica, electrónica, plásticos, adhesivos, dispositivos de almacenamiento de información, material fotográfico, etc.140

Los tintes derivados de indolizinas han sido relativamente poco estudiados en comparación con los más comunes del tipo trifenilmetano,

139 Handbook of Natural Colorants; Bechtold, T., Mussak, R., Eds.; John Wiley & Sons: Chichester (UK), 2009. 140 (a) Dyes and Pigments: New Research; Lang, A. R., Ed.; Nova Science Publishers: New York, 2009. (b) High Performance Pigments; Faulkner, E. B., Schwartz, R. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 2009. (c) Sabnis, R. W. Handbook of Biological Dyes and Stains. Synthesis and Industrial Applications; John Wiley & Sons: Hoboken (NJ), 2010.


124

azocompuesto, o antraquinona (Figura 28). No obstante, estos tintes han encontrado aplicaciones de interés como materiales en dispositivos de grabación y lectura láser,141 termografía y fototermografía,141a dispositivos electrocrómicos,142 así como en convertidores fotoeléctricos (ej. células solares).143 Valgan como referencia las patentes que al respecto solicitaron en su momento las compañías Fuji Photo Film Co. Ltd.141c y TDK Corporation.141d,143

Figura 28 141 (a) Fletcher, G. L., Jr.; Bender, S. L.; Wadsworth, D. H. Eur. Pat. Appl. 1983, EP 68876 A1 19830105. (b) Inagaki, Y.; Adachi, K.; Yabe, M. Jpn. Kokai Tokkyo Koho 1990, JP 02062280 A 19900302. (c) Takazawa, A.; Kobayashi, T. Jpn. Kokai Tokkyo Koho 1991, JP 03113847 A 19910515. (d) Suzuki, T.; Shinkai, M.; Nanba, N. Jpn. Kokai Tokkyo Koho 1995, JP 07126543 A 19950516. 142 Jung, Y.-S.; Jaung, J.-Y. Dyes Pigments 2005, 65, 205. 143 Tanabe, J.; Shinkai, M.; Tsuchiya, M. Jpn. Kokai Tokkyo Koho 2008, JP 2008101064 A 20080501.


125

Los tintes de indolizina que aparecen en la bibliografía se obtienen, normalmente, a través de secuencias sintéticas de varios pasos. Cuando la síntesis se realiza en un solo paso, se hace a partir de dos o más materiales de partida diferentes. Algunas de estas metodologías parten de indolizinas pre-formadas que se someten a reacciones de modificación manteniendo el núcleo de indolizina.144 Otras utilizan diferentes materiales de partida para construir el núcleo de indolizina con un patrón de sustitución determinado.141a,141d,142,145 En cualquier caso, se trata de procedimientos mejorables desde el punto de vista de la economía atómica, de la generación de residuos, y del empleo de disolventes respetuosos con el medio ambiente. Muestra de esto último, serían los procesos que utilizan como disolvente piridina, cloroformo o benceno, altamente perjudiciales tanto para el medio ambiente como para la salud pública.

En esta parte de la memoria se va a presentar el descubrimiento de una

nueva reacción en química heterocíclica que permite la transformación de una indolizina disustituida, en condiciones muy suaves y sencillas, en un tinte de indolizina trisustituido con propiedades solvatocrómicas. Una peculiaridad de esta transformación es que se utiliza un solo material de partida, proveniendo el nuevo sustituyente unido al núcleo de indolizina de otra molécula de la indolizina de partida.

144 (a) Stepanov, F. N.; Lukashina, L. I. Zh. Obsh. Khim. 1960, 30, 2850. (b) Bailey, J. Ind. Chim. Belge 1967, 32, 90. (c) Weidner, C. H.; Wadsworth, D. H.; Bender, S. L.; Beltman, D. J. J. Org. Chem. 1989, 54, 3660. 145 Turchinovich, G. Yu. Tr. Kievsk. Politekhn. Inst. 1963, 43, 81.

126

2. Objetivos

El objetivo de esta parte del Capítulo II es estudiar la transformación de las indolizinas obtenidas en la Parte 1 en tintes de indolizina.

127

3. Discusión de resultados 3.1. Reactividad de las indolizinas 7 en medio ácido

Durante los estudios presentados anteriormente en este capítulo se observó que, en determinadas condiciones, las indolizinas 7 experimentaban cierta "descomposición" que conducía a la formación de un material de color rojizo. Esta "descomposición" parecía más pronunciada en presencia de un medio ácido prótico. Específicamente, esta transformación se producía por un tratamiento ácido/base simple a temperatura ambiente. Tras extracción con acetato de etilo, seguida de purificación por columna cromatográfica, se obtuvo un sólido de color naranja rojizo.

Concretamente, el compuesto desconocido 9lla, obtenido por

transformación de la indolizina 7lla (N,N-dibencil-3-fenilindolizin-1-amina), fue analizado por espectrometría de masas (DIP) y mostró una m/z = 595.

Se llevaron a cabo una serie de experimentos con el fin de optimizar la

condiciones de reacción (Tabla 15), utilizando N,N-dibencil-3-fenilindolizin-1-amina (7lla) como indolizina modelo para obtener el correspondiente tinte de indolizina (9lla) (Esquema 31).

Esquema 31. Optimización de las condiciones de reacción.


128

Como el compuesto 9lla se detectó por primera vez con HOAc, se comenzó haciendo un barrido con varios ácidos orgánicos. Utilizando HOAc se obtuvo un 67% de rendimiento del producto aislado (Tabla 15, entrada 1). Cuando se utilizó ácido fórmico el rendimiento fue bajo (Tabla 15, entrada 2); sin embargo, éste fue ligeramente inferior al obtenido con HOAc cuando se usó ácido propiónico (Tabla 15, entrada 3). En el caso del ácido trifluoroacético y metanosulfónico (Tabla 15, entrada 4 y 5), el análisis por cromatografía de capa fina reveló la presencia de otros compuestos.

Teniendo en cuenta que el HOAc daba el mejor resultado, se aumentó la temperatura del tratamiento ácido. A 50 ºC, el rendimiento fue similar al obtenido a temperatura ambiente (Tabla 15, entrada 6), pero al aumentar más la temperatura, 80 ºC, el rendimiento disminuyó al 25% y aparecieron otros subproductos (Tabla 15, entrada 7).

Tabla 15. Tratamiento ácido de la indolizina 7lla.a

Entrada Ácido T (ºC) t (h) Rto. (%)b 1 HOAc t.a. 16 67 2 HCO2H t.a. 16 10 3 CH3CH2CO2H t.a. 16 57 4 CF3CO2H t.a. 6 - 5 CH3SO3H t.a. 16 - 6 HOAc 50 16 69 7 HOAc 80 16 25

También se probaron ácidos inorgánicos, como ácido sulfúrico y nítrico,

pero no se observó la formación del producto 9lla.

Como los mejores resultados se observaron con HOAc a temperatura ambiente, el siguiente paso fue la optimización del tiempo de aplicación del

a Condiciones de reacción: i) N,N-Dibencil-3-fenilindolizin-1-amina (7lla, 0.5 mmol), ácido (4 mL). ii) NaHCO3 sat. b Rendimiento del compuesto aislado 9lla.


129

tratamiento ácido. Se llevaron a cabo varias reacciones iguales en las que la indolizina 7lla se mantuvo con agitación en HOAc a diferentes tiempos, añadiendo después una disolución saturada de NaHCO3 seguida de extracción con EtOAc. Cada crudo de reacción se analizó por TLC, observándose que conforme aumentaba el tiempo de reacción, fue aumentando la intensidad de la mancha correspondiente al producto, y a la misma vez, disminuyendo la intensidad de la mancha de la indolizina de partida, hasta que a las 6 h desapareció esta última.

Se llegó a la conclusión de que las condiciones óptimas eran aquellas en que se utilizaba HOAc durante 6 h a t.a.

Esquema 32. Condiciones óptimas de reacción. La estructura del compuesto 9lla se determinó inequívocamente por

cristalografía de rayos X (Figura 29), y la masa molecular calculada de la fórmula química correspondiente a esta estructura coincidía con la observada experimentalmente por espectrometría de masas.

Una vez conocido el compuesto 9lla, y partiendo del hecho de que sólo

se utiliza un material de partida, se llegó a la conclusión de que el nuevo sustituyente unido al núcleo de indolizina tenía que provenir de otra molécula de la misma indolizina de partida.


130

Figura 29. Estructura de rayos X de la indolizina 9lla.

Se comprobó que la indolizina trisustituída (9lla) podía sintetizarse

“one-pot” a partir de 2-piridincarbaldehído (1l), dibencilamina (2l) y fenilacetileno (3a), sin la necesidad de aislar la indolizina intermedia 7lla, con un rendimiento similar al obtenido partiendo de la indolizina disustituída (63%) (Esquema 33).

Esquema 33. Síntesis “one-pot” de la indolizina 9lla a partir de 2-piridincarbaldehído (1l), dibencilamina (2l) y fenilacetileno (3a).


131

3.2. Aplicación a la síntesis de tintes de indolizina

Las condiciones de reacción optimizadas se aplicaron a varias indolizinas sintetizadas en la Parte 1 de este capítulo (Esquema 34). Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 16.

Esquema 34. Condiciones generales para la síntesis de indolizinas trisustituídas.

Para las indolizinas que en la posición 1 tienen un sustituyente dibencilamino, y en la posición 3 un anillo aromático, se obtuvieron buenos rendimientos de los productos aislados (67–80%), siendo el sustituyente en 3 fenilo o aromático para-sustituido con grupos donadores de electrones; sin embargo, cuando éste tenía un grupo aceptor de electrones en para, en particular el trifluorometilo, el rendimiento fue del 44%. Se necesitarían más datos para poder concluir que el rendimiento es muy dependiente de efectos electrónicos de los sustituyentes (Tabla 16, entradas 1–4).

También se estudiaron las indolizinas 7lld y 7lle, con el dibencilamino

como sustituyente en 1, pero con sustituyentes alifáticos en la posición 3. En ambos casos no se observó la formación de la indolizina trisustituida esperada, sino que se observó la formación de los compuestos carbonílicos α,β-insaturados 10lld y 10lle en 28 y 26% de rendimiento, respectivamente (Tabla 16, entradas 5 y 6).

Se hicieron algunos experimentos variando ahora el sustituyente de la posición 1 y manteniendo el fenilo como sustituyente en la posición 3. Para la


132

indolizina 7lda, que presenta en la posición 1 el grupo N-fenil-N-metilamino, el rendimiento bajó a 33%, y aun disminuyó más para la indolizina 7lka que posee como sustituyente el N-(2-feniletil)-N-metilamino (Tabla 16, entradas 7 y 8). Cuando dicho sustituyente procedía de una amina alifática sin grupos fenilo, se obtuvieron cantidades muy pequeñas de las correspondientes indolizinas trisustituídas 9laa y 9lja, tan sólo 5 y 13% de rendimiento, respectivamente (Tabla 16, entradas 9 y 10).

En los últimos casos en los que el rendimiento era bajo, por TLC se veía

que todavía quedaba bastante indolizina de partida, que se pudo recuperar tras purificar el crudo de reacción por columna cromatográfica.

Tras los resultados obtenidos, se puede llegar a la conclusión de que la

presencia de un sustituyente aromático en la posición 3 de la indolizina de partida es fundamental para que se forme la indolizina trisustituida 9. El rendimiento de ésta es mayor cuando el grupo amino de la posición 1 presenta sustituyentes bencilo. Por otra parte, la presencia de un sustituyente alifático en la posición 3 favorece la formación de productos de oxidación del tipo cetona -insaturada.


133

Tabla 16. Síntesis de las indolizinas trisustituidas 9.a


134


a Condiciones de reacción: i) indolizina (0.5 mmol, 7), HOAc (4 mL), t.a.. ii) NaHCO3 sat. b Rendimiento del compuesto 9 ó 10 aislado por cromatografía en columna.


135

La estereoquímica de los compuestos carbonílicos α,β-insaturados 10lld y 10lle, se asignó en base al experimento NOESY realizado al compuesto 10lle, el cual indica que la estereoquímica del doble enlace es E, dado el NOE entre el Hc vinílico y los Hb bencílicos. El NOE observado entre Hc y los Ha de la cadena alifática apunta a una conformación para esta última tal y como se representa en la Figura 30.

Figura 30. NOESY del compuesto 10lle.


136

3.3. Propiedades ópticas de las indolizinas 9

El compuesto 9lla en estado sólido presenta un color naranja rojizo que se asemeja al del Rojo Congo (Figura 31).

Figura 31. Fotografía de la indolizina sólida 9lla.

Tanto la indolizina de partida como la obtenida son compuestos coloreados. La indolizina 7lla de partida presenta en disolución una coloración amarillenta, típica de muchos compuestos heterocíclicos nitrogenados. Sin embargo, el de la indolizina 9lla es púrpura rojizo, un color similar al de un vino tinto joven (rico en antocianinas no modificadas) (Figura 32). Por esta última propiedad, estas reacciones son fáciles de seguir visualmente por TLC e incluso cuando se purifica por columna cromatográfica.

Figura 32. Indolizinas 7lla y 9lla en disolución de acetonitrilo (2.0 × 10–3 M).


137

El resto de chalcona heterocíclica, que se inserta selectivamente en la posición 7 de las indolizinas disustituídas, actúa como grupo cromóforo, extendiendo el sistema conjugado π del nucleo de indolizina y confiriendo a estos compuestos propiedades de tinte. En la Figura 33 se puede ver como la indolizina 7lla prácticamente no absorbe en la región del visible (λmax = 341 nm) y la análoga trisustituida (9lla) sí que presenta absorbancia en este rango del espectro electromagnético (λmax = 493 nm).

Figura 33. Espectro de absorción visible de 7lla y 9lla en MeCN (2.0 × 10–5 M).

Cabe destacar que la indolizina 9lla posee propiedades solvatocrómicas, es decir, en disolución adquiere un color distinto en función del disolvente utilizado (Figura 34, Tabla 17). Así, se han observado diferentes tonalidades de rosa, violeta y naranja, como se puede apreciar en las disoluciones del tinte de indolizina 9lla en la Figura 35.


138

Figura 34. Espectros de absorción visible de la indolizina 9lla en diferentes disolventes.

Tabla 17. Longitudes de onda de absorción visible de la indolizina 9lla en función del disolvente utilizado.

Disolvente λmax (nm) Abs Color (2.0 × 10–5 M) Hexano 520 0.072 Rosa claro Diclorometano 511 0.350 Violeta rosado Cloroformo 526 0.352 Violeta 1,4-Dioxano 504 0.297 Rosa Etanol 519 0.288 Violeta Acetonitrilo 493 0.322 Naranja N,N-Dimetilformamida 505 0.354 Rosa

Figura 35. Fotografía de la indolizina 9lla en diferentes disolventes (2.0 × 10–5 M).


139

También se midieron las λmax de los demás ejemplos de indolizinas trisustituidas en acetonitrilo a c = 2.0 × 10–5 M (Figura 36, Tabla 18).

Figura 36. Espectros de absorción visible de las indolizinas 9 (MeCN, 2.0 × 10–5 M).

Tabla 18. Longitudes de onda de absorción visible de las indolizinas 9.a

Indolizina λmax (nm) Abs 9lla 493 0.143 9llf 498 0.229 9llb 504 0.120 9llc 492 0.248 9lda 515 0.142 9lka 522 0.194 9laa 521 0.312 9lja 506 0.107

a MeCN, 2.0 × 10–5 M.


140

3.4. Aspectos estructurales y mecanísticos

Como se ha visto, la indolizina trisustituida 9 mantiene la estructura original del compuesto de partida, pero crece de forma selectiva a través de la posición 7 del núcleo de indolizina. El hecho de que la introducción del nuevo sustituyente se produzca en la posición 7 se podría apoyar, en parte, en los estudios de deuteración de indolizinas que Engewald y col. llevaron a cabo para determinar las velocidades de intercambio de los hidrógenos unidos al anillo de indolizina en D2O/dioxano a 50 ºC,146 y en D2SO4 0.02M/dioxano a 200 ºC.147 Estos dos estudios permitieron a los autores establecer la reactividad relativa de las posiciones de las indolizinas frente a electrófilos como sigue: 3 > 1 > > 2 > 7 ~ 5 > 6 > 8 (Figura 37). En nuestro caso, como las indolizinas de las que se ha partido están sustituídas en las posiciones 1 y 3, la siguiente posición más reactiva sería la 2, aunque, aparentemente estaría más impedida estéricamente que la 7. No obstante, parece que la presencia del grupo dibencilamino puede jugar un papel importante en que la reacción tenga lugar en la posición 7.

Figura 37. Estructura y numeración del sistema de indolizina.

Conviene mencionar la selectividad lograda en esta reacción, tanto la

regioselectividad como la estereoselectividad. Así, sin contar la posición 9, de los diez posibles isómeros que se pueden obtener (cinco regioisómeros posibles en las posiciones 2, 5, 6, 7, y 8, cada uno como dos diastereoisómeros posibles Z/E), se forma exclusivamente el isómero E sustituido en 7. Esta selectividad queda confirmada por cristalografía de rayos X. Sin embargo, en disolución se obervó por RMN que, algunas señales, tanto en 1H como en 13C,

146 Engewald, W.; Mühlstädt, M.; Weiss, C. Tetrahedron 1971, 27, 4172. 147 Engewald, W.; Mühlstädt, M.; Weiss, C. Tetrahedron 1971, 27, 851.


141

aparecían duplicadas y en distinta intensidad (aprox. 1:5, en CDCl3). Este hecho se observó para todos los compuestos 9. Es más, en el caso de 9lla, se pudo comprobar que esa relación de señales se mantenía constante en distintos crudos de reacción, así como en el compuesto purificado, independientemente del método de purificación (cromatografía o recristalización). Incluso los propios cristales y sobrenadantes utilizados para el análisis de rayos X mostraban esa duplicidad de señales por RMN en la misma relación. Tabla 19. Variación de los parámetros de los rotámeros en diferentes disolventes.

Piridina D5

C6D6

CDCl3

Acetona-D6

DMSO D6

EtOH D6

CD3CN

DMSO D6

t.a.

DMSO D6

110 ºC Disolvente δA (ppm ) δB (ppm ) A : B ε a

Piridina-D5 4.31 4.24 1 : 3.52 13.26 C6D6 4.21 4.05 1 : 3.65 2.28 CDCl3 4.19 4.16 1 : 4.97 4.81 Acetona-D6 4.23 4.15 1 : 5.40 21.01 DMSO-D6 4.15 4.09 1 : 5.60 47.24 DMSO-D6 4.24 b 4.20 b 1 : 3.00 b 47.24 EtOH-D6 4.16 4.10 1 : 6.00 c 25.30

CD3CN 4.14 4.09 1 : 12.00 c 36.64 a Constante dieléctrica a 20 ºC. b Datos obtenidos a 110 ºC. c Relación obtenida a partir de otras señales del espectro.


142

En base a estos datos, se ha propuesto que los compuestos 9 presenten dos rotámeros diferenciables por RMN. Experimentos de RMN-1H realizados para el compuesto 9lla, mostraron que la integración de la señal correspondiente a los grupos CH2 varía con el disolvente (Tabla 19). En general, el rotámero mayoritario parece estar más favorecido en disolventes polares, mientras que el minoritario aumenta de intensidad en disolventes más apolares.

Por otra parte, el análisis de RMN-1H de 9lla en DMSO-D6 a t.a. y 110

ºC mostró cambios tanto en el desplazamiento químico como en la relación de intensidades. Así, se pasó de = 4.15, 4.09 y A/B = 1:5.6 a temperatura ambiente, a = 4.24, 4.20 y A/B = 1:3.0 a 110 ºC (Tabla 19, pie de tabla b). La tendencia a coalescer y la menor relación de las señales en el caso de mayor temperatura, apoyaría la propuesta de que, en disolución, exista una mezcla de rotámeros. En este caso, las poblaciones de los rotámeros tenderían a igualarse a la vez que los desplazamientos químicos en RMN serían más parecidos.

La presencia de dos rotámeros puede atribuirse al hecho de que los compuestos 9 son sistemas altamente conjugados del tipo push-pull, donde el grupo diaquilamino y el acilo presentan carácter donador y aceptor de electrones, respectivamente.148 De este modo, se pueden representar formas resonantes que conferirían al enlace que une la unidad de chalcona al núcleo de indolizina, un carácter parcial de doble enlace. La rotación restringida a través de dicho enlace daría lugar a dos -enaminocetonas altamente conjugadas conformacionalmente estables (Figura 38a). Experimentos NOESY de RMN han permitido confirmar que el rotámero mayoritario (A) es el que presenta una conformación similar a la obtenida por rayos X, en la que se observa un efecto NOE entre HD y HK (Figura 38b). En el rotámero minoritario (B) no se observa dicho efecto NOE, por lo que cabe esperar que HD y HK estén alejados en el espacio; en este caso 148 Revisiones sobre dienaminas: (a) Hickmott, P. W. en The Chemistry of Enamines; Rappoport, Z., Ed.; John Wiley & Sons: Chichester (UK), 1994; Capítulo 26. (b) Ramachary, D. B.; Reddy, Y. V. Eur. J. Org. Chem. 2012, 865.


143

no se ha obervado NOE de HD con ningún otro H. Una propuesta más firme sobre la conformación del rotámero B requeriría un estudio más detallado, incluyendo métodos computacionales de modelado molecular.

Figura 38. (a) Estructuras propuestas para los rotámeros A y B de 9lla, y sus formas resonantes. (b) NOEs seleccionados para los rotámeros propuestos.


144

En lo que se refiere a aspectos mecanísticos, se realizó un experimento en el que la reacción para la síntesis de la indolizina trisustituída se llevó a cabo en ácido acético perdeuterado y, después, se siguió el procedimiento general. Tras aislar el producto, se comprobó por HPLC-EM y RMN que no había incorporación de D y que, por tanto, el ácido acético tenía un papel de agente activante del proceso y no estructural.

Se corroboraron las estructuras de este tipo de compuestos con las

estructuras de rayos X de las indolizinas trisustituidas 9llf y 9llb (Figura 39 y 40). Además, estos tintes de indolizina obtenidos a partir de las indolizinas 7llf y 7llb, con sustituyentes p-tolilo y p-anisilo, respectivamente, permitieron confirmar que el grupo fenilo en β respecto al grupo carbonilo de 7lla (la primera molécula estudiada de este tipo), provenía de la posición 3 de otra molécula de indolizina y no de algún grupo bencilo.

Figura 39. Estructura de rayos X de la indolizina 9llf.


145

Figura 40. Estructura de rayos X de la indolizina 9llb.

Cuando la indolizina 7lla se analizó por 1H-RMN en CD3CO2D a diferentes tiempos, se observaron mayores cambios en la intensidad y forma de las señales correspondientes a los H indolizínicos y metilenos de los grupos bencilo. Esta observación podría ser indicativo de una mono- o diprotonación de 7lla a través de los átomos de N (Figura 41).

Por otra parte, también observamos que el tinte de indolizina 9lla se obtenía cuando 7lla se trataba sólo con HOAc sin exclusión del aire, si bien la reacción no era tan rápida en comparación con la que se sometía a neutralización posterior con NaHCO3 sat.


146

Figura 41. Espectros de 1H-RMN de la indolizidina 7lla en CDCl3 y con 20 eq. de CD3CO2D a diferentes tiempos.

En base a todos los resultados arriba expuestos, proponemos un

mecanismo en el que participarían dos moléculas de la indolizina 7lla, una de ellas actuaría como electrófilo, previa activación, y otra como nucleófilo (Esquema 35). La molécula de indolizina podría tener carácter de enamina, y por tanto, experimentar hidrólisis para dar la correspondiente cetona. Conviene mencionar que, cuando la indolizina de partida se hizo reaccionar con HOAc y luego se evaporó dicho ácido, el análisis por IR de una muestra (Figura 42) denotaba la ausencia de HOAc [bandas típicas a 3500–2500 cm–1 (O–H); 1758, 1714 (C=O)], pero mostraba una señal a 1709 cm–1, típica de un grupo carbonilo. El grupo carbonilo de la 2-ciclopentanona aparece a 1707 cm–1 en IR, por lo que la presencia de un intermedio del tipo A (protonado o no) se podría considerar plausible. La vibración de tensión del enlace N–H en sales

0 s

2 s

5 min

10 min

15 min

30 min

1 h

2 h

4 h

6 h


147

de amonio trisustituídas aparece en forma de una banda de intensidad media y ancha con acusada estructura, cuyo intervalo máximo se encuentra entre 2700–2250 cm–1. Esta forma de banda también se observó en la anterior muestra, si bien debido a su baja intensidad quizás sea menos concluyente. Por otro lado, otra molécula de indolizina (7) actuaría como nucleófilo a través de la subunidad de dienamina,148 reaccionando selectivamente a través de su posición δ (posición 7 del nucleo de indolizina), y llevando a cabo una adición conjugada al intermedio A. El intermedio B resultante, finalmente, sufriría una rearomatización del nucleo de indolizina y oxidación del anillo de dihidropiridina, dando lugar al tinte de indolizina.

Figura 42

148 Revisiones sobre dienaminas: (a) Hickmott, P. W. en The Chemistry of Enamines; Rappoport, Z., Ed.; John Wiley & Sons: Chichester (UK), 1994; Capítulo 26. (b) Ramachary, D. B.; Reddy, Y. V. Eur. J. Org. Chem. 2012, 865.

1709 cm–1


148

Esquema 35. Mecanismo de reacción propuesto para la síntesis de los tintes de indolizina 9.

Conviene destacar que la transformación descrita en esta parte de la memoria es inédita. Puesto que una molécula de indolizina incorpora un fragmento proveniente de otra molécula de indolizina idéntica, se podría describir como un caso de transplante entre clones moleculares. Este tipo de reacciones son muy infrecuentes en síntesis orgánica, si bien un ejemplo simplista podría ser el de la autocondensación aldólica, es decir, reacción aldólica con un único compuesto carbonílico, seguida de deshidratación. Por otra parte, este proceso supone cambiar las propiedades electrónicas intrínsecas del núcleo básico de indolizina, ya que el anillo de piridina (-deficiente) actúa en nuestro caso como nucleófilo y el de pirrol (-excedente) actúa como electrófilo.

Capítulo III

151

Capítulo III. Síntesis de Chalconas a partir de Alquinos y Aldehídos

1. Introducción

Las chalconas pertenecen a la familia de las cetonas α,β-insaturadas conteniendo en las posiciones 1 y 3 sustituyentes aromáticos. Dentro de este tipo de compuestos, la 1,3-difenil-2-propen-1-ona es la chalcona más simple que se puede encontrar (Figura 43).149

Figura 43

Algunas chalconas presentan una amplia variedad de actividades

biológicas, tales como antibacteriana, antiinflamatoria, antimicrobiana, inhibidora de la agregación plaquetaria, anticancerígena, antifúngica o antioxidante.150 Recientemente, se ha descrito que ciertas chalconas heterocíclicas poseen una fuerte actividad antibacteriana contra cepas de

149 The Chemistry of Chalcones and Related Compounds; Dhar, D. N., Ed.; Wiley Interscience: New York, 1981. 150 Revisiones: (a) Patil, C. B.; Mahajan, S. K.; Katti, S. A. J. Pharm. Sci. Res. 2009, 1, 11. (b) Feldman, M.; Tanabe, S.; Epifano, F.; Genovese, S.; Curini, M.; Grenier, D. J. Nat. Prod. 2011, 74, 26. (c) Prashar, H.; Chawla, A.; Sharma, A. K.; Kharb, R. Int. J. Pharm. Sci. Res. 2012, 3, 1913. (d) Bukhari, S. N. A.; Jasamani, M.; Jantan, I. Mini-Rev. Med. Chem. 2012, 12, 1394. (e) Sharma, V.; Kumar, V.; Kumar, P. Anti-Cancer Agents Med. Chem. 2013, 13, 422. (f) Handzlik, J.; Matys, A.; Kieć-Kononowiez, K. Antibiotics 2013, 2, 28.

http://www.ingentaconnect.com/content/ben/mrmc;jsessionid=3shkoltfg46iv.victoria

http://www.ingentaconnect.com/content/ben/mrmc;jsessionid=3shkoltfg46iv.victoria

Capítulo III.- Introducción

152

Staphylococcus aureus (Figura 44).151 Por otra parte, las 2-piridil chalconas han sido bastante estudiadas formando complejos con Cu(II), ya que éstos presentan propiedades ópticas y fotofísicas de interés, entre otras.152 Además, algunas chalconas también poseen aplicaciones como edulcorantes artificiales y compuestos agroquímicos.149,153

Figura 44. Chalconas heterocíclicas con actividad antibacteriana contra cepas de Staphylococcus aureus.

La metodología clásica para la síntesis de chalconas es a través de la condensación aldólica o condensación de Claisen-Schmidt entre un aldehído y una cetona aromáticos, en presencia de una base o un ácido como catalizador (Esquema 36).154

Esquema 36. Condensacion aldólica o de Claisen-Schmidt.

149 The Chemistry of Chalcones and Related Compounds; Dhar, D. N., Ed.; Wiley Interscience: New York, 1981. 151 Tranm T.-D.; Nguyen, T.-T.-N.; Do, T.-H.; Huynh, T.-N.-P.; Tran, C.-D.; Thai, K.-M. Molecules 2012, 17, 6684. 152 (a) Mashraqui, S. H.; Khan, T.; Sundaram, S.; Ghadigaonkar, S. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3739. (b) El-Daly, S. A.; Gaber, M.; Al-Shihry, S. S.; El-Sayed, Y. S. J. Photochem. Photobiol., A 2008, 195, 89. (c) Gaber, M.; El-Daly, S. A.; El-Sayed, Y. S. J. Mol. Struct. 2009, 922, 51. (d) El-Sayed, Y. S. Opt. Laser Technol. 2013, 45, 89. 153 (a) Dubois, G. E.; Crosby, G. A.; Stephenson, R. A. J. Med. Chem. 1981, 24, 408. (b) Zwaagstra, M. E.; Timmrman, H.; Tamura, M.; Wada, Y.; Onogi, K.; Zhang, M. Q. J. Med. Chem. 1997, 40, 1075. 154 Revisión: Bukhari, S. N. A.; Jasamani, M.; Jantan, I.; Ahmad, W. Mini-Rev. Org. Synth. 2013, 10, 73.


153

Los alcoholes propargílicos pueden isomerizar para dar dos posibles enonas diferentes. Una de estas enonas se puede obtener a través del reordenamiento de Rupe, y la otra por el reordenamiento de Meyer-Schuster (Esquema 37).155 Este último tiene lugar cuando no hay H en α respecto al catión propargílico.

Esquema 37. Reordenamientos de alcoholes propargílicos a cetonas α,β-insaturadas.

155 Revisiones: (a) Swaminathan, S.; Narayanan, K. V. Chem. Rev. 1971, 71, 429. (b) Marsden, S. P. En Science of Synthesis; Cossy, J., Ed.; Georg Thieme Verlag: Stuttgart (Germany), 2005; Vol. 26, pp. 1116–1117.


154

Por tanto, otra ruta de obtención de chalconas es la isomerización de un

alcohol propargílico a través de los intermedios representados en el Esquema 37. En la bibliografía se pueden encontrar diferentes ejemplos en los que se produce el reordenamiento de Meyer-Schuster utilizando compuestos de oro o FeCl3 como catalizadores.156 La isomerización de alcoholes 4-piridil y 2-piridil propargílicos para dar cetonas α,β-insaturadas también ha sido descrita (Esquema 38).157

Esquema 38

Menos común es la síntesis de chalconas a partir de aldehídos y

alquinos. Se ha documentado la síntesis de chalconas por reacción de aldehídos aromáticos con fenilacetileno utilizando como catalizador SbF5,

158

Yb(OTf)3,159

y la resina de intercambio catiónico Amberlyst-15®.160 En estas reacciones, el oxígeno del aldehído no se mantiene en el carbono original y se

156 Ejemplos: (a) Engel, D. A.; Dudley, G. B. Org. Lett. 2006, 8, 4027. (b) El Douhaibi, A. S.; Judeh, Z. M. A.; Basri, H.; Moussa, Z.; Messali, M.; Qi, G. Synth. Commun. 2011, 41, 533. (c) Wang, D.; Zhang, Y.; Harris, A.; Gautam, L. N. S.; Chen, Y.; Shi, X. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 2584. 157 (a) Erenler, R.; Biellmann, J.-F. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5683. (b) Seregin, I. V.; Schammel, A. W.; Gevorgyan, V. Tetrahedron 2008, 64, 6876. 158 Hayashi, A.; Yamaguchi, M.; Hirama, M. Synlett 1995, 195. 159 Curini, M.; Epifano, F.; Maltese, F.; Rosati, O. Synlett 2003, 4, 552. 160 Yadav, J. S.; Subba Reddy, B. V.; Vishnumurthy, P. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 4498.


155

ha propuesto la participación de un oxeteno como intermedio (Esquema 39). El óxido de grafito se ha utilizado como catalizador en la síntesis de chalconas partiendo de alcoholes bencílicos y alquinos aromáticos, por hidratación del alquino y oxidación del alcohol, seguido de condensación de Claisen-Schmidt (Esquema 40).161 Con bases fuertes sólidas o tritón B la reacción de aldehídos y alquinos conduce a las chalconas por isomerización de los alcoholes propargílicos intermedios, pero sin reordenamiento (Esquema 41).162

Esquema 39

Esquema 40

161 Jia, H.-P.; Dreyer, D. R.; Bielawski, C. W. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 528. 162 (a) Baba, T.; Kizuka, H.; Handa, H.; Ono, Y. Appl. Catal. A: Gen. 2000, 194-195, 203. (b) Ishikawa, T.; Mizuta, T.; Hagiwara, K.; Aikawa, T.; Kudo, T.; Saito, S. J. Org. Chem. 2003, 68, 3702.


156

Esquema 41 Se ha descrito la síntesis de alcoholes propargílicos a partir de aldehídos

y alquinos catalizada por cobre. Sin embargo, dichos alcoholes no isomerizan a las chalconas correspondientes.163 Según la bibliografía consultada, no se ha descrito la síntesis de chalconas a partir de aldehídos y alquinos terminales utilizando cobre como catalizador.

163 Asano, Y.; Hara, K.; Ito, H.; Sawamura, M. Org. Lett. 2007, 9, 3901.

157

2. Objetivos

Después de haber observado la formación de chalconas en el acoplamiento tricomponente de aldehídos, aminas y alquinos, y en la síntesis de indolizinas bajo ciertas condiciones, se propuso como objetivo optimizar las condiciones de reacción para la síntesis de chalconas utilizando catalizadores de NPsCu soportadas y estudiar su mecanismo de formación.

158


Las nanopartículas de cobre utilizadas en este capítulo también fueron sintetizadas a partir del sistema CuCl2-Li-DTBB por los procedimientos A o B (véase Capítulo I y II). Los catalizadores bimetálicos se prepararon utilizando una relación equimolecular de las sales metálicas que se redujeron a la vez por el procedimiento A.

Los soportes utilizados para preparar los catalizadores son algunos de los

utilizados en los capítulos I y II, junto con otros tales como S, K2S2O8 y silicato de aluminio. Los catalizadores utilizados se pueden ver en la Tabla 19.

En la optimización de las condiciones de reacción para la síntesis de

chalconas a partir de aldehídos y alquinos terminales, se utilizaron como sustratos modelo 2-piridincarbaldehído (1l), fenilacetileno (3a), y piperidina (2a) como base, en cantidades equimoleculares, para obtener la chalcona (11la) (Esquema 42). En primer lugar se llevó a cabo la optimización del catalizador para esta reacción (Tabla 20). Las reacciones se llevaron a cabo a 70 ºC y en ausencia de disolvente, ya que la formación de la chalcona sólo se detectó anteriormente con el catalizador de cobre nanoparticulado cuando la reacción se llevaba a cabo en ausencia de disolvente.


Capítulo III.- Discusión de resultados

159

Se llevó a cabo un experimento de control en ausencia de catalizador (Tabla 20, entrada 1) y no se obtuvo el compuesto esperado.

Los mejores resultados se obtuvieron para NPsCu/C y NPsCu/G (Tabla

20, entradas 2 y 3), con conversiones del 85 y 70%, respectivamente. Sin embargo, con NPsCu/MWCNT la conversión fue bastante menor que con los otros catalizadores de soportes de carbono (Tabla 20, entrada 4).

Para las NPsCu soportadas sobre TiO2, MgO, ZnO, ZY, MK, Celulosa y

Quitosano* (Tabla 20, entradas 5–11), la conversión varió entre un 39 y 57%. Los nuevos soportes utilizados no tuvieron éxito en la síntesis de chalconas, no observándose ni trazas del producto esperado en el caso del azufre (Tabla 20, entradas 12–14).

Cuando se probaron los catalizadores bimetálicos en esta reacción, se

observó la formación de la chalcona correspondiente en bajas conversiones, excepto para NPsCu-Fe, en el cual el % en peso de Cu en el catalizador era muy bajo y no se detectó la formación del producto (Tabla 20, entradas 15–18).

Tras los resultados obtenidos, se decidió optar por el catalizador

NPsCu/C para optimizar otras variables, siendo éste el mismo que se utilizó para la síntesis de indolizinas y que ya se había caracterizado en trabajos anteriores.54ª,b

54 (a) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 3208. (b) Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 6385.


160

Tabla 20. Optimización del catalizador.a

Entrada Catalizador (%)b Conversión (%)c

1 Sin catalizador - - 2 NPsCu/C 1.4 85

3 NPsCu/G 2.3 70

4 NPsCu/MWCNT 2.4 26

5 NPsCu/TiO2 3.0 39 6 NPsCu/MgO 1.5 45

7 NPsCu/ZnO 1.8 39

8 NPsCu/ZY 3.7 57

9 NPsCu/MK 1.8 47

10 NPsCu/Celulosa 2.9 49

11 NPsCu/Quitosano* 2.5 53 12 NPsCu/S 2.1 - 13 NPsCu/K2S2O8 1.6 < 4 14 NPsCu/silicato de Al 1.2 < 4 15 NPsCu-Co/C 0.6 (Co 0.9)d 22 16 NPsCu-Ni/C 0.9 (Ni 0.9)d 27 17 NPsCu-Fe/C 0.4 (Fe 1.2)d - 18 NPsCu-Zn/C 1.4 (Zn 0.8)d 50

La cantidad de catalizador también se optimizó para 0.5 mmol de sustratos, encontrando que la utilización de 5 ó 10 mg daban nada o un 2% de conversión, respectivamente (Tabla 21, entradas 1 y 2). Con 20 mg (Tabla 21, entrada 3), la misma cantidad con la que se habían hecho los experimentos anteriores, se obtuvo el mejor resultado, mientras que al aumentar la cantidad a 30 mg, la conversión bajó al 60% (Tabla 21, entrada 4).

a Reacción llevada a cabo utilizando 1l (0.5 mmol), 3a (0.5 mmol), 2a (0.5 mmol), catalizador (20.0 mg), 70 ºC, 20 h, sin disolvente. b % en peso de cobre en el catalizador. c Conversión en 11la determinada por CG.d % en peso del otro metal en el catalizador bimetálico.


161

Tabla 21. Optimización de la cantidad de catalizador.a

Entrada NPsCu/C Conversión (%)b

1 5 mg - 2 10 mg 2 3 20 mg 85

4 30 mg 60

El siguiente paso fue la optimización de la base, utilizando 1 eq. de la misma con los mismos sustratos modelo a 70 ºC y NPsCu/C como catalizador. Las bases KOH, Na2CO3, K3PO4, Bu4NOH, Et3N, piridina, DMA, DABCO, (i-Pr)2NEt, diciclohexilamina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina y TMEDA, fueron inadecuadas para la obtención de chalconas, no observándose ni trazas de la chalcona 11la. Sí que se observó la transformación en el producto deseado, en torno al 10% de conversión, con Et2NH, t-BuOK y Cs2CO3 (Tabla 22, entradas 1–3). Con pirrolidina la conversión fue un poco mayor (40%), pero lejos del 85% de conversión que se obtuvo con piperidina (Tabla 22, entrada 4).

Se hicieron algunos experimentos disminuyendo la cantidad de

piperidina, pero la conversión en la chalcona también disminuyó (Tabla 22, entradas 5–8), siendo, por tanto, 1.0 eq. la cantidad óptima de piperidina.

a Reacción llevada a cabo utilizando 1l (0.5 mmol), 3a (0.5 mmol), piperidina (2a, 0.5 mmol), NPsCu/C, 70 ºC, 20 h, sin disolvente. b Conversión obtenida en 11la determinada por CG.


162

Tabla 22. Optimización de la base.a

Entrada Base eq. Conversión (%)b

1 Et2NH 1.0 ~ 10

2 t-BuOK 1.0 ~ 10

3 Cs2CO3 1.0 ~ 10

4 pirrolidina 1.0 40

5 piperidina 0.3 5

6 piperidina 0.4 8

7 piperidina 0.5 32

8 piperidina 1.0 85

También se estudió la conversión en función de la temperatura. En las

pruebas realizadas se observó que la conversión era máxima a 70 ºC, disminuyendo tanto por debajo como por encima de esta temperatura (Tabla 23).

Tabla 23. Optimización de la temperatura.a

Entrada T (ºC) Conversión (%)b

1 t.a. - 2 60 10 3 70 85 4 80 34 5 100 56

Se concluyó que el sistema catalítico óptimo era el de NPsCu/C a 70 ºC,

en ausencia de disolvente y utilizando 1 eq. de piperidina.

a Reacción llevada a cabo utilizando 1l (0.5 mmol), 3a (0.5 mmol), piperidina (2a, 0.5 mmol), NPsCu/C (20.0 mg), T ºC, 20 h, sin disolvente. b Conversión obtenida en 11la determinada por CG.

a Reacción llevada a cabo utilizando 1l (0.5 mmol), 3a (0.5 mmol), piperidina (2a), NPsCu/C (20.0 mg), 70 ºC, 20 h, sin disolvente. b Conversión obtenida en 11la determinada por CG.


163

3.2. Aplicación de las condiciones óptimas a diversos sustratos

Una vez optimizadas las condiciones de reacción, éstas fueron aplicadas

a una variedad de aldehídos y alquinos terminales (Esquema 43).

Esquema 43. Condiciones generales para la síntesis de chalconas catalizada por NPsCu/C.

Inicialmente se estudió la síntesis de chalconas heterocíclicas (Tabla 24). Así, partiendo de 2-piridincarbaldehído (1l) y fenilacetileno (3a) o fenilacetilenos sustituidos (3g y 3i), se obtuvieron las correspondientes chalconas con rendimientos entre 63–77% (Tabla 24, entradas 1–3).

También se estudió la reacción de 6-metil-2-piridincarbaldehído (1n) con fenilacetileno (3a), pero el rendimiento de la chalcona 11na bajó al 48% (Tabla 24, entrada 4). Otros derivados de 2-piridincarbaldehído sustituidos en la posición 6, como 6-bromo-2-piridincarbaldehído (1o) y 6-metoxi-2-piridincarbaldehído (1p), se hicieron reaccionar con los alquinos 3a y 3c, siendo los rendimientos más bajos para los derivados bromados y alcanzando un mayor rendimiento para la chalcona 11pc, que se obtuvo en un 70% (Tabla 24, entradas 5–8).

Así mismo, el catalizador de NPsCu/C fue aplicado a 2-

quinolincarbaldehído (1m) con fenilacetileno (3a) o 4-bromofenilacetileno (3i), para dar las correspondientes chalconas 11ma y 11mi con rendimientos moderados (Tabla 24, entradas 9 y 10).

Sin embargo, la síntesis de chalconas no fue posible cuando se utilizaron

con estos dos aldehídos (1l y 1m), fenilacetilenos sustituidos con grupos donadores de electrones, tales como 4-metoxifenilacetileno o 4-N,N-


164

dimetilfenilacetileno, observando en algún caso la formación de la indolizina correspondiente. Tampoco se obtuvo la chalcona con alquinos alifáticos, incluyendo trimetilsililacetileno, alcohol propargílico, propiolato de etilo o propiolamida.

Por otro lado, se probaron aldehídos heterocíclicos de cinco miembros

como 1-metil-2-imidazolcarbaldehído (1q) y 2-tiazolcarbaldehído (1r) con fenilacetileno (3a), y el aldehído 1q también con 4-trifluorometilfenilacetileno (3c), dando lugar a las chalconas esperadas con rendimientos entre 30–55% (Tabla 24, entradas 11–13).

Con otros aldehídos de cinco miembros heteroaromáticos, como 2-

pirrolcarbaldehído y N-metil-2-pirrolcarbaldehído, aparte de los materiales de partida, sólo se observó el producto de homoacoplamiento del fenilacetileno. Sin embargo, con 2-tiofencarbaldehído o furfural, se obtuvieron los correspondientes compuestos de acoplamiento A3 con buenas conversiones (80 y 95%, respectivamente).

Tabla 24. Síntesis de chalconas heterocíclicas a partir de aldehídos y alquinos catalizada por NPsCu/C.a

Tabla 24. (Continuación).


165

a Reacción llevada a cabo utilizando 1 (0.5 mmol), 3 (0.5 mmol), piperidina (2a, 0.5 mmol), NPsCu/C (20.0 mg, 0.5 mol%), 70 ºC, sin disolvente. b Rendimiento del producto aislado por columna cromatográfica (hexano/EtOAc).


166

Cuando se abordó la síntesis multicomponente de propargilaminas en el capítulo I, se detectó en un par de casos la formación de la chalcona. Por ello, se consideró oportuno tratar de extender esta metodología a chalconas no heteroaromáticas. Con benzaldehído (1a) se probaron diferentes fenilacetilenos sustituidos, tanto con grupos dadores como aceptores de electrones, y alquinos alifáticos, pero en ningún caso se observó más de un 27% de conversión en la correspondiente chalcona, formándose también como subproductos el compuesto de acoplamiento A3 y el de homoacoplamiento del alquino.

El siguiente aldehído que se probó fue 4-cianobenzaldehído (1e) con

fenilacetileno (3a), dando lugar a la chalcona (E)-4-cinamoilbenzonitrilo (11ea) con rendimiento moderado en 12 h de reacción (Tabla 25, entrada 1). Para estos sustratos se comprobó que la chalcona correspondiente se obtenía con el mismo rendimiento añadiendo la cuarta parte del catalizador que se utilizaba para la síntesis de chalconas heterocíclicas (5 mg de catalizador para 0.5 mmol de aldehído, 0.13 mol% NPsCu). Del mismo modo, se obtuvo buen rendimiento cuando se combinó el aldehído 1e con 4-(trifluorometil)fenilacetileno (3c) (Tabla 25, entrada 2). Para el resto de fenilacetilenos sustituidos utilizados anteriormente y benzaldehído, la conversión en la correspondiente chalcona varió entre el 12–38% (4-bromofenilacetileno 10%, 4-etinilbenzoato de metilo 22%, 4-metilfenilacetileno 34%, 4-metoxifenilacetileno 38% y 4-etinil-N,N-dimetilanilina 12%), no observándose su formación para alquinos alifáticos.

Se utilizaron otros aldehídos aromáticos sustituidos con grupos aceptores

de electrones, como 4-nitrobenzaldehído (1s) con los alquinos 3a y 3c, pero las chalconas 11sa y 11sc se obtuvieron con rendimientos bajos (Tabla 25, entradas 3 y 4). Cuando el grupo nitro en este aldehído estaba en la posición 2 ó 3 del anillo aromático, sólo se obtuvo un 8% de conversión en la correspondiente chalcona.


167

a Reacción llevada a cabo utilizando 1 (0.5 mmol), 3 (0.5 mmol), piperidina (2a, 0.5 mmol), NPsCu/C (5.0 mg, 0.13 mol%), 70 ºC, sin disolvente. b Rendimiento del producto aislado por columna cromatográfica (hexano/EtOAc). c NPsCu/C (20.0 mg, 0.5 mol%).

Con 4-acetilbenzaldehído (1t), los alquinos 3a y 3c dieron lugar a las chalconas 11ta y 11tc con un 18 y 46% de rendimiento, respectivamente (Tabla 25, entradas 5 y 6).

Tabla 25. Síntesis de chalconas a partir de aldehídos y alquinos catalizada por NPsCu/C.a

Otros aldehídos aromáticos como 4-N,N-dimetilaminobenzaldehído, 4-

bromobenzaldehído, 4-metilbenzaldehído, 4-metoxibenzaldehído, piperonal, y aldehídos no aromáticos como formaldehido o nonanal, así como N,N-


168

dimetilformamida con fenilacetileno, dieron lugar al producto de A3 y de homoacoplamiento de fenilacetileno. Sólo se observó un 10% de la chalcona correspondiente con cinamaldehído y fenilacetileno.

Aunque, en general, la metodología descrita aquí conduce a las chalconas

con rendimientos modestos, conviene recordar que, bajo las mismas condiciones de reacción, puede tener lugar el homoacoplamiento del alquino, el acoplamiento A3 y la formación de indolizinas (para aldehídos heteroaromáticos).

Se debe de comentar que se pudo sintetizar la chalcona 11ea escalando a

2 mmol la reacción de 4-cianobenzaldehído (1e), fenilacetileno (3a) y piperidina (2a), pero utilizando tan sólo 5 mg de NPsCu/C (0.03 mol%), y obteniendo un 71% de conversión en la chalcona 11ea (Esquema 44).

Esquema 44

Por último, destacar que todas las chalconas representadas en las tablas

23 y 24 se obtuvieron con exclusiva diastereoselectividad E.


El catalizador NPsCu/C resultó ser de fácil manipulación, ya que no fue

necesaria una atmósfera inerte para utilizarlo en los experimentos. Además, se pudo reutilizar en la síntesis de chalconas varias veces (Figura 41). La reutilización se hizo a través de una simple filtración y lavado del catalizador


169

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4

85 78

64 64

Conversión (%)

Ciclo

con dietil éter. Una vez secado, se volvió a agregar el catalizador al tubo de reacción con los respectivos sustratos.

El catalizador no se pudo reutilizar en la reacción de 2-

piridincarbaldehído (1a) y fenilacetileno (3a), pero sí en la de 4-cianobenzaldehído (1e) y fenilacetileno (3a). Este comportamiento apunta a un posible efecto de envenenamiento del catalizador por parte de los derivados heteroaromáticos que, como se ha comentado anteriormente,152 pueden formar complejos con cobre. La correspondiente chalcona (11ea) se obtuvo con conversiones de buenas a moderadas hasta el cuarto ciclo, como se muestra en la Figura 45. Se obtuvieron resultados similares cuando la recuperación del catalizador se hizo por centrifugado en lugar de filtrado.

Figura 45 Reciclado de NPsCu/C en la síntesis de la chalcona 11ea.


Se comparó la actividad catalítica del catalizador NPsCu/C con la de diferentes catalizadores de cobre comerciales, tales como CuCl, CuCl2, Cu2O,

152 (a) Mashraqui, S. H.; Khan, T.; Sundaram, S.; Ghadigaonkar, S. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3739. (b) El-Daly, S. A.; Gaber, M.; Al-Shihry, S. S.; El-Sayed, Y. S. J. Photochem. Photobiol., A 2008, 195, 89. (c) Gaber, M.; El-Daly, S. A.; El-Sayed, Y. S. J. Mol. Struct. 2009, 922, 51. (d) El-Sayed, Y. S. Opt. Laser Technol. 2013, 45, 89.


170

CuO, CuBr y CuI. En todos los casos se utilizó 2-piridincarbaldehído (1l) y fenilacetileno (3a) como sustratos modelo (Esquema 45).

Esquema 45

Para el caso de NPsCu/C se utilizó 0.5 mol% del catalizador y para el resto de los catalizadores comerciales de cobre se utilizó 1 mol% de los mismos. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 26.

Se puede apreciar que todos los catalizadores comerciales dieron lugar a

conversiones inferiores a la obtenida con NPsCu/C. CuI fue el que mostró un mejor comportamiento y más próximo al de nuestro catalizador, si bien requirió más tiempo de reacción con mayor cantidad y no se pudo reutilizar. Por tanto, CuI parece ser también un catalizador apropiado para esta síntesis de chalconas.

Tabla 26. Síntesis de la chalcona 11la catalizada por diferentes catalizadores de cobre.a

Entrada Catalizador mol % t (h) Conversión (%)b 1 CuO 1 20 2 2 Cu2O 1 20 25 3 CuCl 1 20 47 4 CuCl2 1 20 33 5 CuBr 1 20 44 6 CuI 1 20 70 7 CuNPs/C 0.5 12 85

a Condiciones de reacción: 1l (0.5 mmol), 3a (0.5 mmol), catalizador, 2a (0.5 mmol), sin disolvente, 70 ºC. b Conversiones determinadas por CG.


171

3.5. Aspectos mecanísticos de la reacción y estructurales

La determinación estructural de las chalconas se hizo, inicialmente, por comparación de los datos espectroscópicos de RMN de la chalcona 11la con los que aparecen en la bibliografía, según el estudio de RMN de piridinil chalconas desarrollado por B. Ž. Jovanović y col. (Figura 46).164 La J de los H olefínicos denotó en todos los casos una estereoquímica E para el correspondiente doble enlace carbono-carbono (J = 15.7–16.4 Hz).

Figura 46

La estructura fue inequívocamente confirmada por cristalografía de rayos X de la chalcona 11pc (Figura 47). La Figura 47 muestra un desorden del 50% para los tres átomos de flúor en el grupo CF3. Es decir, el grupo trifluorometilo se encuentra tanto en la posición a (F1a, F2a, F3a) como en la posición b (F1b, F2b, F3b) en el cristal. De este modo, se pudo demostrar que el grupo carbonilo permanecía conjugado con el anillo de piridina y que no tenían lugar reordenamientos del tipo Meyer-Schuster (Esquema 46).

164 Jovanović, B. Ž.; Mišić-Vuković, M.; Marinković, A. D.; Csanádi, J. J. Mol. Struct. 1999, 482–483, 371.


172

Figura 47. Estructura de rayos X de la chalcona 11pc.

Esquema 46

Para un mayor conocimiento del mecanismo de la reacción se llevaron a

cabo varios experimentos de marcaje isotópico con deuterio (Esquema 47). Se realizaron experimentos con fenilacetileno deuterado (D1-3a) (Esquema 47, a), 2-piridincarbaldehído deuterado (D1-1l) (Esquema 47, b), y con piperidina deuterada (D1-2a) (Esquema 47, c), manteniendo en los tres casos el resto de los reactivos sin deuterar.


173

Esquema 47. Experimentos de marcaje isotópico con deuterio en la síntesis de la chalcona 11la catalizada por NPsCu/C (0.5 mol%).

En todos los casos se obtuvo la chalcona 11la con diferentes grados de

incorporación de deuterio, tanto en el carbono en α respecto al grupo carbonilo, como en el de la posición β. Estos resultados se deducen de los espectros de 1H-RMN realizados a la chalcona aislada en cada caso. En éstos se observan las señales correspondientes a los H olefínicos en forma de dos dobletes (3JH-H = 16.2 Hz) junto con pequeños tripletes que resultan del acoplamiento H-D (Figura 48). El grado de incorporación de deuterio se calculó de forma aproximada debido al solapamiento parcial de las señales (Tabla 27). Cuando se utilizó fenilacetileno deuterado (D1-3a), se observó una incorporación de deuterio del 16% en la posición α, pero prácticamente nada en la posición β (Figura 48, a). En los casos en los que se utilizó 2-piridincarbaldehído (D1-1l) y piperidina (D1-2a) deuterados, se detectó la presencia de deuterio entre un 11–23% en las dos posiciones (Figura 48, b y c).


174

Las bajas incorporaciones de D observadas en los tres experimentos son indicativas de que el intercambio D-H en el medio de reacción está favorecido para los tres reactivos en juego. Este comportamiento era, en cierta medida, predecible para fenilacetileno (D1-3a) y piperidina (D1-2a), dada la acidez del D acetilénico y del N-D. Sin embargo, la baja incorporación también observada en el caso de 2-piridincarbaldehído deuterado (D1-1l) apunta a un nuevo mecanismo de formación de chalconas, distinto a los propuestos con anterioridad y basados en reordenamientos y transposiciones.155–162

155 Revisiones: (a) Swaminathan, S.; Narayanan, K. V. Chem. Rev. 1971, 71, 429. (b) Marsden, S. P. En Science of Synthesis; Cossy, J., Ed.; Georg Thieme Verlag: Stuttgart (Germany), 2005; Vol. 26, pp. 1116–1117. 156 Ejemplos: (a) Engel, D. A.; Dudley, G. B. Org. Lett. 2006, 8, 4027. (b) El Douhaibi, A. S.; Judeh, Z. M. A.; Basri, H.; Moussa, Z.; Messali, M.; Qi, G. Synth. Commun. 2011, 41, 533. (c) Wang, D.; Zhang, Y.; Harris, A.; Gautam, L. N. S.; Chen, Y.; Shi, X. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 2584. 157 (a) Erenler, R.; Biellmann, J.-F. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 5683. (b) Seregin, I. V.; Schammel, A. W.; Gevorgyan, V. Tetrahedron 2008, 64, 6876. 158 Hayashi, A.; Yamaguchi, M.; Hirama, M. Synlett 1995, 195. 159 Curini, M.; Epifano, F.; Maltese, F.; Rosati, O. Synlett 2003, 4, 552. 160 Yadav, J. S.; Subba Reddy, B. V.; Vishnumurthy, P. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 4498. 161 Jia, H.-P.; Dreyer, D. R.; Bielawski, C. W. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 528. 162 (a) Baba, T.; Kizuka, H.; Handa, H.; Ono, Y. Appl. Catal. A: Gen. 2000, 194-195, 203. (b) Ishikawa, T.; Mizuta, T.; Hagiwara, K.; Aikawa, T.; Kudo, T.; Saito, S. J. Org. Chem. 2003, 68, 3702.


175

Figura 48. Espectros de 1H-RMN de la chalcona 11la, correspondientes a los experimentos de marcaje isotópico con deuterio (Esquema 41 a, b, c). Las flechas muestran el acoplamiento H-D.

Tabla 27. Incorporación aproximada de deuterio en la chalcona 11la de la Figura 44 (Esquema 48 a-c).a

Reacción Figura H(α) H(β) Esquema 48a 44a 16% < 1% Esquema 48b 44b 11% 20% Esquema 48c 44c 23% 13%

a)

b)

c)

Hβ Hα

a Jtrans(H-D) ~ 1.9–2.3 Hz.


176

A continuación se realizaron una serie de estudios cinéticos, empezando por la determinación de la ley de velocidad. Ésta se determinó experimentalmente para la síntesis de la chalcona (11la), siguiendo el método del aislamiento. Este método se basa en fijar la concentración de todos los reactivos excepto uno, y medir la velocidad en función de la concentración de ese reactivo. El mismo procedimiento se sigue con todos los reactivos. En nuestro caso, se determinó la velocidad inicial variando la concentración de 2-piridincarbaldehído (1l), fenilacetileno (3a) y piperidina (2a) como base, manteniendo la cantidad de catalizador y la temperatura constante en todos los casos. Los resultados se muestran en la Tabla 28 y Figura 49.

Tabla 28. Determinación experimental de la ley de velocidad por el método del aislamiento.a

Experimento [1l] [2a] [3a] Velocidad inicialb 1 0.3 mmol 0.3 mmol 0.3 mmol 0.0008 mmol/s 2 0.3 mmol 0.3 mmol 0.6 mmol 0.0011 mmol/s 3 0.3 mmol 0.3 mmol 0.9 mmol 0.0005 mmol/s 4 0.3 mmol 0.6 mmol 0.3 mmol 0.0002 mmol/s 5 0.3 mmol 0.9 mmol 0.3 mmol 0.0023 mmol/s 6 0.6 mmol 0.3 mmol 0.3 mmol 0.0004 mmol/s 7 0.9 mmol 0.3 mmol 0.3 mmol 0.0002 mmol/s

a Condiciones de reacción: 2-piridincarbaldehído (1l), fenilacetileno (3a), piperidina (2a), NPsCu/C (12 mg), sin disolvente, 70 ºC. b Determinada por representación de los mmoles de producto obtenidos determinados por CG en cada experimento a diferentes t.


177

Figura 49. Determinación de las velocidades iniciales correspondientes a los experimentos de la Tabla 27.

Asumiendo que la ley de velocidad fuera de la forma:

velocidad = k [1l]x[2a]y[3a]z

Determinación de x:

x = – 1.7

y = 0,0008x - 0,004 R² = 0,9961

y = 0,0011x - 0,0041 R² = 0,9966

y = 0,0005x - 0,0011 R² = 0,9961

y = 0,0002x - 0,0015 R² = 0,9983

y = 0,0023x - 0,0067 R² = 0,9207

y = 0,0004x - 9E-05 R² = 0,9195

y = 0,0002x - 0,0008 R² = 0,99

0

0,005

0,01

0,015

0,02

0,025

0,03

0,035

0 10 20 30 40 50 60

Mchalcona

(mmol)

t (min)

E1

E2

E3

E4

E5

E6

E7


178

Determinación de y:

y = 6.0 Determinación de z:

z = 1.9 ≈ 2

La ley de velocidad es

velocidad = k [1l]–1.7 [2a]6 [3a]–2

La constante de velocidad k puede calcularse utilizando los datos de

cualquiera de los experimentos a partir de:


179

Los datos del experimento 1 indican

k = 0.013

Los órdenes de reacción obtenidos y el hecho de que algunos sean

negativos, vienen a reflejar la complejidad de la reacción. Dada la posibilidad de que tengan lugar reacciones consecutivas o en paralelo, puede que la forma de la ley de velocidad inicialmente asumida no sea la que más se ajuste a esta reacción. El elevado orden obtenido para la piperidina podría ser indicativo del papel fundamental que juega en esta reacción.

También se hicieron algunos estudios cinéticos para determinar si existía

en el mecanismo de reacción algún efecto isotópico. Se consideró oportuno estudiar dicho efecto en 2-piridincarbaldehído dado que el H del grupo formilo intercambiaba con el medio pese a no tratarse de un H ácido. Por tanto, se midieron las velocidades iniciales de la reacción entre 2-piridincarbaldehído (1l) y fenilacetileno (3a), bajo las condiciones óptimas de reacción, y también para la reacción con el aldehído deuterado (D1-1l) (Figura 50).

Figura 50. Velocidades iniciales de reacción para la síntesis de la chalcona 11la con el aldehído deuterado (D1-1l) y sin deuterar (1l).

y = 0,0017x - 0,0017 R² = 0,9638

y = 0,0008x - 0,004 R² = 0,9961

0

0,005

0,01

0,015

0,02

0,025

0,03

0,035

0,04

0,045

0 10 20 30 40

Mchalcona

(mmol)

t (min)

k{D}

k{H}


180

A la vista de la relación kH/kD, se puede concluir que la ruptura del

enlace C-H del grupo formilo no es la etapa determinante de la reacción. Tampoco parece existir un efecto isotópico secundario, ya que normalmente este efecto presenta un valor de kH/kD = 0.7–1.5 (normal kH/kD > 1, e inverso kH/kD < 1), y el que se ha obtenido es inferior. En cualquier caso, el valor obtenido se podría asemejar a un efecto isotópico secundario inverso, lo que implicaría que el carbono carbonílico del aldehído rehibridizaría de sp2 a sp3 en algún momento durante la reacción.165

El hecho de que la reacción de formación de las chalconas no funcione

con aminas terciarias como bases y sólo lo hiciera con piperidina y, en menor medida, con pirrolidina, nos llevó a suponer que la reacción pudiera transcurrir a través del producto de acoplamiento A3. Éste está especialmente favorecido cuando se utiliza piperidina como amina secundaria y supone una rehibridación sp2-sp3 como se acaba de comentar. En este sentido, cuando se hizo reaccionar la propargilamina D1-4aaa con NPSCu/C (0.5 mol%), H2O (10 eq.) y piperidina (2a, 1eq.) a 70 ºC, no se observó intercambio D-H, pero sí la formación de una pequeña cantidad de la correspondiente chalcona 11aa (3.7% de conversión) (Esquema 48). Este mismo comportamiento se observó para la amina propargílica 4aab (6.0% de conversión) (Esquema 49). Esa conversión se incrementó ligeramente (10%) al calentar el crudo de reacción sólo en presencia de piperidina o de NPsCu. Sorprendentemente, se observó que la amina propargílica 4aac, preparada durante el estudio del acoplamiento A3, y almacenada a temperatura ambiente durante unos dos años, se había transformado en la correspondiente chalcona 11ac (Esquema 50). Todos estos resultados vienen a confirmar que la reacción de formación de las chalconas transcurre a través del producto de acoplamiento A3.

165 Amaral, L.; Bull, H. G.; Cordes, E. H. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 7579.


181

Esquema 48

Esquema 49

Esquema 50

En base a todos los experimentos realizados se propuso un mecanismo

que supone: (a) la formación de la amina propargílica catalizada por NPsCu, en los términos propuestos en el capítulo I. (b) Isomerización de la amina propargílica a la alenilamina que podría estar favorecida por coordinación del Cu al triple enlace carbono-carbono. El hecho de que el H sea bencílico, propargílico y en α respecto al N, le confiere una especial acidez que podría verse incrementada por el efecto del Cu. (c) Finalmente, la hidrólisis de la alenilamina daría lugar a la chalcona correspondiente con diastereoselectividad E (Esquema 51).


182

Esquema 51. Mecanismo de reacción propuesto para la síntesis de chalconas catalizada por NPsCu/C.

Este razonamiento estaría de acuerdo con el hecho de que aldehídos o

alquinos aromáticos con grupos donadores de electrones en para no dan las chalconas. Al contrario, la presencia de grupos atrayentes de electrones


183

podrían incrementar la acidez del H propargílico y estabilizar la carga negativa desarrollada en la isomerización de la amina propargílica a la alenilamina.

De este modo, hemos demostrado que las chalconas se pueden obtener a

partir de aldehídos y alquinos siguiendo un mecanismo diferente a los anteriormente descritos.

Conclusiones

187

Conclusiones

Una serie de catalizadores basados en NPsCu sobre diferentes soportes,

que se preparan de una manera simple, rápida y bajo condiciones suaves de reacción (temperatura ambiente), sin la necesidad del uso de ligandos o agentes estabilizantes, y que además son fáciles de manipular (sin la necesidad de una atmósfera inerte), se han probado en diferentes reacciones.

El catalizador de NPsCu/TiO2 se ha aplicado con éxito al acoplamiento

tricomponente de aldehídos, aminas secundarias, y alquinos terminales, dando los mejores resultados a 70 ºC, en ausencia de disolvente y con baja carga de metal (0.5 mol% Cu). Se han sintetizado diversas propargilaminas, con rendimientos de buenos a excelentes (52–99%), a partir de una variedad de aldehídos aromáticos y alifáticos, de diferentes aminas secundarias alquílicas, cíclicas y aromáticas, y de diversos alquinos terminales. NPsCu/TiO2 se ha podido reutilizar, sin observar lixiviado, en cuatro ciclos, dando el producto deseado con rendimientos de excelentes a buenos (98–79%). Este catalizador ha resultado ser más efectivo que otras fuentes de cobre comerciales o basadas en nanopartículas de cobre no soportadas en esta reacción. Además, ha permitido el acoplamiento de cetonas, aminas y alquinos, utilizando diclorometano como disolvente. Diferentes experimentos realizados para esta reacción confirman un proceso de tipo heterogéneo no radicalario.

NPsCu/C ha resultado ser un catalizador versátil, ya que ha permitido

tanto la síntesis multicomponente de indolizinas, a partir de derivados de 2-piridincarbaldehído, aminas secundarias, y alquinos terminales en diclorometano, como la síntesis de chalconas a partir de aldehídos y alquinos terminales en ausencia de disolvente. Se ha obtenido un amplio rango de

Conclusiones

188

indolizinas con rendimientos de moderados a altos (42–93%), utilizando una baja cantidad de cobre (0.5 mol%). Este catalizador mostró una mayor actividad catalítica que otros catalizadores comerciales de cobre en la síntesis multicomponente de indolizinas.

Se ha podido obtener un nuevo tipo de indolizidinas, en general, con alta

diastereoselectividad (59– >98% d.e.), por hidrogenación catalítica con PtO2 en ácido acético de algunas indolizinas preparadas en esta memoria, las cuales se obtuvieron todas con un >98% d.e. después de purificar por columna cromatográfica con sílice, aunque con rendimientos modestos. Se comprobó que el diastereoisómero mayoritario es el que resulta de la incorporación de hidrógeno por una misma cara de la indolizina de partida. Esta transformación se puede hacer one-pot, obteniendo prácticamente los mismos resultados, sin aislar previamente la indolizina.

Se ha descubierto un procedimiento muy novedoso de transformación de indolizinas 1,3-disustituidas en indolizinas 1,3,7-trisustituidas de mayor complejidad estructural que, por su elevada conjugación, absorben radiación en el espectro visible. El tipo de indolizina obtenido es nuevo estructuralmente, presenta coloración naranja rojiza en estado sólido, muestra efecto solvatocrómico y se obtiene selectivamente con buenos rendimientos. Además, el hecho de que se trate de estructuras moleculares nuevas y estas sean solvatocrómicas, deja abierta la posibilidad de estudio de potenciales aplicaciones. Las ventajas que presenta respecto a otras síntesis de tintes de indolizina son: a) se practica una sola etapa de síntesis; b) se utiliza un único material de partida; c) procedimiento experimental basado en un simple tratamiento ácido/base; d) condiciones de reacción atmosféricas; e) reducción del impacto medioambiental mediante el empleo de un medio de reacción respetuoso con el medio ambiente; e) alta selectividad. Además, esta síntesis de tintes de indolizina también se puede hacer one-pot sin el aislamiento de la indolizina.

Por último, NPsCu/C permite la síntesis de chalconas, heterocíclicas y

no heterocíclicas, a 70 ºC y en ausencia de disolvente con rendimientos

Conclusiones

189

modestos y con estereoquímica E. En este caso, el catalizador se pudo reutilizar dando lugar a conversiones de buenas a moderadas hasta el cuarto ciclo para las chalconas no heterocíclicas. Cuando NPsCu/C se compararon con otras fuentes comerciales de cobre, sólo CuI mostró un comportamiento más próximo al de nuestro catalizador en esta reacción, si bien requirió un mayor tiempo de reacción y no se pudo reutilizar. Se llevaron a cabo diferentes experimentos a partir de los cuales se propuso un mecanismo de reacción para la síntesis de chalconas a partir de aldehídos y alquinos terminales, diferente a todos los propuestos anteriormente y en el se sugiere como intermedio la correspondiente amina propargílica.

Parte Experimental

193

Parte Experimental

General

Casi todas las reacciones se llevaron a cabo en un aparato multireactor en los correspondientes tubos de reacción. Para aquellas reacciones que se realizaron en atmósfera inerte de argón, el material de vidrio fue secado y el aire evacuado antes de su utilización. Disolventes y reactivos

En lo que se refiere a los disolventes, el THF usado en la síntesis de los

catalizadores se secó en un sistema de purificación Sharlab PS-400-3MD equipado con una columna de alúmina. El litio en polvo se obtuvo a partir del molido de litio granulado (CHEMETALL)166 y TiO2 (Degussa P25, 60% anatasa, 40% rutilo) con un area superficial de 50 m2 g–1 se usó como soporte, después de ser calcinada al aire a 500 ºC durante 5 h. Todos los demás disolventes y reactivos empleados fueron de la mejor calidad disponible comercialmente (Sigma, Alfa-Aesar, Acros, Aldrich, Fluka, Merk).

Síntesis de los reactivos deuterados

1-Deuterio-2-fenilacetileno (D1-3a) se preparó por agitación de fenilacetileno (3a) y D2O a 70 ºC toda la noche, seguido de una extracción estándar.167 PhCDO (D1-1a) se obtuvo por reducción de benzoato de etilo con LiAlD4

168 166 Yus, M.; Martínez, P.; Guijarro, D. J. Tetrahedron 2001, 57, 10119. 167 Alonso, F.; Moglie, Y.; Radivoy, G.; Yus, M. J. Org. Chem. 2011, 76, 8394. 168 Barluenga, J.; Fañanás, F. J.; Sanz, R.; Marcos, C.; Trabada, M. Org. Lett. 2002, 4, 1587.

Parte Experimental - General

194

(THF, Ar, 0 ºC, 4 h, t.a.) y oxidación del alcohol resultante con el reactivo de Dess-Martin (CH2Cl2, Ar, 2 h, t.a.). Picolinaldehído deuterado (D1-1l) se sintetizó por reducción del picolinato de etilo con LiAlD4 (THF, Ar, 0 ºC, 4 h, t.a.) y oxidación del alcohol resultante con MnO2

108e (CHCl3, toda la noche,

reflujo). N-Deuteriopiperidina (D1-2a) se obtuvo por tratamiento de la piperidina con BuLi (hexano, Ar, 0 ºC, 1 h, t.a.), D2O (5 min.) y extracción estándar.

Instrumentación y cromatografía

Los puntos de fusión se obtuvieron con un aparato Reichert Thermovar. Las rotaciones ópticas se midieron usando un polarímetro Perkin-Elmer

341 con una celda de 5 cm a 20 ºC aproximadamente. Las concentraciones (c) se dan en g/100 mL y los valores de [α] en unidades de 10–1 grad cm2 g–1.

Los espectros de infrarrojo se realizaron en un espectrofotómetro Jasco

FTIR 4100LE con un componente PIKE-MIRacle (ATR). Los valores de número de ondas (ν) se dan en cm–1.

Las medidas de UV-Visible se realizaron en un espectrofotómetro

SHIMADZU UV-1603 con una celda de 1 cm de paso de luz. Los valores de longitud de onda máxima (λmax) se dan en nm.

Los espectros de RMN fueron registrados en los aparatos Bruker Avance

300 y Bruker Avance 400 (300 y 400 MHz para RMN-1H, 75 y 100 MHz para RMN-13C, respectivamente), usando como disolventes CDCl3 o C6D6 y tetrametilsilano como patrón interno a 25 ºC. Para otros experimentos puntuales también se utilizaron como disolventes ácido acético D4, DMSO D6, acetona D6, CD3CN, EtOH D6 y piridina D5. Los valores de desplazamiento químico (δ) se dan en ppm y las constantes de acoplamiento 108e Seregin, I. V.; Schammel, A. W.; Gevorgyan, V. Org. Lett. 2007, 9, 3433.


195

(J) en Hz. Las asignaciones de RMN-13C se realizaron en base a experimentos DEPT.

Los espectros de masas de baja resolución se obtuvieron en la modalidad

de impacto electrónico a 70 eV en un espectrómetro Agilent 5973, introduciendo la muestra por inyección a través de un cromatógrafo de gases equipado con una columna HP-1 de 12 m de longitud, 0.2 mm de diámetro interno y 0.25 μm de espesor de película de goma de metilsilicona de cadena entrecruzada. También se utilizó la técnica DIP-EM en la modalidad de impacto electrónico con un espectrómetro Agilent. Los fragmentos que derivan de las rupturas se dan como m/z con las intensidades relativas porcentuales entre paréntesis.

Los análisis de espectrometría de masas de alta resolución se realizaron

con un equipo Finnigan MAT95 S (IE) o con Waters LCT Premier XE (TOF EM ESI). Los análisis de espectrometría de masas de baja resolución (DIP-EM) se realizaron con un equipo Agilent, utilizando una técnica de ionización de impacto electrónico.

Las micrografías obtenidas por TEM fueron registradas usando un

microscopio JEOL JEM-2010, equipado con un filamento de hexaboruro de lantano, operando a un voltaje de 200 kV. La muestra se montó sobre una rejilla de oro (300 mesh) recubierta de una película de Formwar.

La espectrometría de masas por plasma de acoplamiento inductivo se

hizo con un espectrómetro de masas con plasma de acoplamiento inductivo (ICP-MS) Thermo Elemental VG PQ-ExCell.

Los análisis de cristalografía de rayos X se llevaron a cabo en un

difractómetro Brucker Smart CCD-Apex, basados en tres barridos de ω (valor inicial ω = –34º) a Ф = 0º, 120º, 240º con el detector a 2θ = –32º. Se registró un barrido adicional de 100 imágenes a Ф = 0º para mejorar la redundancia.


196

Las señales de difracción se integraron usando el programa SAINT169a y las intensidades de difracción se corrigieron para efectos de polarización Lorentz con SADABS.169b

Todos los análisis de EMAR, EMBR, RMN, TEM, XPS, XRD, EDX,

ICP-MS y rayos X de monocristal, fueron realizados en los Servicios Técnicos de la Universidad de Alicante.

La cromatografía de gases se realizó en un aparato HP-5890. Las

condiciones cromatográficas fueron: detector FID, nitrógeno como gas portador (2 mL/min), 12 psi de presión en el inyector, 270 °C de temperatura de los bloques de inyección y detección, 0.2 μL de volumen de muestra. Los programas de temperatura seleccionados fueron de 60 °C o 80 ºC de temperatura inicial, 3 min de tiempo inicial, velocidad de calentamiento de 15 °C/min y 270 °C de temperatura final. La columna utilizada fue del tipo WCOT HP-1 de vidrio de sílice de 30 m de longitud, 0.20 mm y 0.33 mm de diámetros interno y externo, respectivamente, siendo la fase estacionaria HP-1 de un espesor de 0.2 μm.

La cromatografía de capa fina (CCF) se realizó sobre croma-toplacas

prefabricadas Poligram® SIL G/UV 254, de 0.2 mm de espesor de gel de sílice 60 sobre soporte de poliéster, con indicador de fluorescencia sensible a λ = 254 nm. La visualización se realizó con luz UV y, posteriormente, por revelado con ácido fosfomolíbdico. Los valores de Rf fueron dados bajo estas condiciones utilizando como eluyente hexano/EtOAc en la proporción indicada para cada caso.

La cromatografía en columna se realizó en columnas de vidrio,

utilizando como fase estacionaria sílice MN Kieselgel 60 de 70-230 mesh, la cual fue introducida en la columna en forma de papilla preparada con hexano.

169 (a) SAINT versión 6.28A: Area Detector Integration Software; Siemens Industrial Automation Inc.: Madison, WI, 1995. (b) Sheldrick, G. M.; SADABS: Area detector Absorption Correction; Universidad de Göttingen: Göttingen, Alemania, 1996.


197

Como eluyente se utilizó una mezcla de hexano/EtOAc, la cual se fue variando de menor a mayor polaridad.

Algunos de los productos obtenidos por los métodos descritos en esta

memoria son conocidos y han sido caracterizados por comparación de sus datos físicos y espectroscópicos con los de la bibliografía. Los compuestos nuevos han sido inequívocamente identificados aplicando las técnicas instrumentales anteriormente citadas.


198

Procedimiento general para la preparación de las NPsCu soportadas A partir del sistema CuCl2-Li-DTBB Procedimiento A: reducción-soportado

A una mezcla de Li en polvo (14 mg, 2.0 mmol) y 4,4’-di-terc-

butilbifenilo (DTBB) (27 mg, 0.1 mmol) bajo argón, se añadió THF seco (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la formación de una suspensión verde oscura (5 min). A continuación, se adicionó CuCl2 anhidro, previamente secado en la estufa (134 mg, 1.0 mmol), formándose una suspensión negra (10 min), lo cual indicó la formación de la suspensión de las nanopartículas de cobre. Esta suspensión se diluyó con más THF seco (18 mL) y se añadió el correspondiente soporte sólido en cada caso (1280 mg). La mezcla de reacción se dejó agitando durante 1 hora a temperatura ambiente. Por último, se filtró el catalizador sobre una placa y se lavó con THF (20 mL). Las nanopartículas soportadas se secaron a vacío. Procedimiento B: soportado-reducción

El CuCl2 anhidro (134 mg, 1.0 mmol) se disolvió en EtOH (20 mL) y se

adicionó el soporte correspondiente en cada caso (1280 mg). La mezcla se dejó agitando toda la noche. Después se filtró sobre una placa y se secó en una estufa a 100 ºC durante 6 h. El cobre impregnado en dicho soporte se añadió a una suspensión verde oscura formada a partir de una mezcla de Li en polvo (56 mg, 8.0 mmol), 4,4’-di-terc-butilbifenilo (DTBB) (108 mg, 0.4 mmol) y THF seco (4 mL), bajo argón. Se añadió más THF seco (6 mL) y se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Por último, se añadió EtOH para hidrolizar el exceso de Li, se filtró el catalizador sobre una placa y se lavó con EtOH (20 mL). Las nanopartículas soportadas se secaron a vacío durante toda la noche.

199

Parte Experimental del Capítulo I Procedimiento general para la optimización de las condiciones de reacción del acoplamiento A3

En un tubo de reacción se pusieron 20.0 mg del catalizador (NPsCu

soportadas) y 2.0 mL del disolvente correspondiente en cada caso. Después, se añadieron los reactivos en el siguente orden: benzaldehído (1.0 mmol), piperidina (1.0 mmol) y fenilacetileno (1.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante 24 h. El curso de la reacción fue seguido por CG y TLC. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 mL), se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (4 mL). Procedimiento general para el acoplamiento A3 catalizado por NPsCu/TiO2

En un tubo de reacción se añadieron 20.0 mg de NPsCu/TiO2 (0.5 mol%

Cu) y los reactivos en el siguente orden: aldehído (1.0 mmol), amina secundaria (1.0 mmol) y alquino terminal (1.0 mmol), sin disolvente. La mezcla de reacción se agitó a 70 ºC. Después de la conversión total del sustrato de partida (seguida por CG y TLC), la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 mL), se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (4 mL). El crudo de la reacción se purificó por columna cromatográfica (sílice, hexano/EtOAc), excepto para los productos 4iaa y 4jfa, cuyos crudos de reacción eran suficientemente puros, dando lugar en todos los casos a las correspondientes propargilaminas puras. Los rendimientos se muestran en la Tabla 5 y 6, y los datos físicos y espectroscópicos, así como las referencias de los productos conocidos, se dan a continuación:

Parte Experimental - Capítulo I

200

1-(1,3-Difenilprop-2-in-1-il)piperidina (4aaa).170 Sólido amarillo; tr 16.90; Rf 0.44 (hexano/EtOAc 9:1); P.f. 65.9–66.4 ºC; IR ν 3060, 2934, 2923, 2114, 1596, 1487, 1447, 1299, 1273, 1200, 757, 724, 693; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.35–1.49 (m, 2H; CH2CH2CH2N), 1.50–1.67 (m,

4H; 2 × CH2CH2N), 2.55 (t, J = 5.4, 4H; 2 × CH2N), 4.79 (s, 1H; NCH), 7.23–7.39 (m, 6H; 6 × ArH), 7.48–7.55 (m, 2H; 2 × ArH), 7.60–7.68 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 24.6, 26.3, 50.8 (5 × CH2), 62.5 (NCH), 86.2 (CHC≡C), 87.9 (CHC≡C), 123.5, 138.7 (2 × ArC), 127.6, 128.2, 128.4, 128.7, 131.9 (10 × ArCH); EM m/z 275 (M+, 45), 274 (29), 232 (15), 199 (27), 198 (100), 192 (48), 191 (100), 190 (13), 189 (59), 165 (19), 115 (24).

4-(1,3-Difenilprop-2-in-1-il)morfolina (4aba).170 Aceite amarillo; tr 16.40; Rf 0.16 (hexano/EtOAc 9:1); IR ν 3059, 3029, 2853, 2820, 2361, 2331, 1597, 1489, 1450, 1284, 1245, 1114, 754, 724, 690; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 2.50–2.78 (m, 4H; 2 × OCH2), 3.60–3.85 (m, 4H; 2 × NCH2), 4.79 (s, 1H; NCH), 7.24–7.41 (m, 6H; 6 × ArH),

7.46–7.56 (m, 2H; 2 × ArH), 7.58–7.70 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 50.0 (2 × NCH2), 62.2 (NCH), 67.3 (2 × NCH2), 85.2 (CHC≡C), 88.7 (CHC≡C), 123.1, 137.9 (2 × ArC), 127.9, 128.3, 128.5, 128.7, 131.9 (10 × ArH); EM m/z 277 (M+, 15), 200 (21), 191 (100), 189 (25).

1-(1,3-Difenilprop-2-in-1-il)-4-metilpiperidina (4aca).171 Aceite amarillo; tr 17.42; Rf 0.78 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3059, 3029, 2947, 2920, 1489, 1449, 1321, 1273, 754, 722, 690; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (d, J = 6.0, 3H; CH3), 1.07–1.22 (m, 1H; CHCH3), 1.29–1.45, 1.49–1.74

170 Chang, L. L.; Yang, J.; Wei, Y.; Ying, J. Y. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 2887. 171 Feng, H.-D.; Ermolat’ev, D. S.; Song, G.; Van der Eycken, E. V. J. Org. Chem. 2011, 76, 7608.

Parte Experimental – Capítulo I

201

(2m, 4H; 2 × CH2CH2N), 2.18 (td, J = 2.7, 11.7, 1H; CHHN), 2.50 (td, J = 2.7, 11.1, 1H; CHHN), 2.59–2.72 (m, 1H; CHHN), 2.88–3.01 (m, 1H; CHHN), 4.81 (s, 1H; NCH), 7.24–7.42 (m, 6H; 6 × ArH), 7.47–7.55 (m, 2H; 2 × ArH), 7.59–7.68 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 22.1 (CH3), 30.9 (CHCH3), 34.5, 34.9, 47.6, 52.8 (4 × CH2), 62.2 (NCH), 86.2 (CHC≡C), 87.9 (CHC≡C), 123.5, 138.8 (2 × ArC), 127.6, 128.2, 128.4, 128.6, 131.9 (10 × ArCH); EM m/z 289 (M+, 22), 288 (16), 213 (14), 212 (80), 192 (32), 191 (100), 189 (24), 115 (10).

N-Bencil-N-metil-1,3-difenilprop-2-in-1-amina (4ada).171 Aceite amarillo; tr 17.82; Rf 0.64 (hexano/EtOAc 9:1); IR ν 3060, 3028, 2842, 2791, 1598, 1489, 1450, 1326, 1274, 1017, 754, 734, 690; RMN-1H

(400 MHz, CDCl3) δ 2.24 (s, 3H; CH3), 3.68 (sistema AB, J = 13.2, 2H; CH2), 4.92 (s, 1H; NCH), 7.22–7.44 (m, 11H; 11 × ArH), 7.53–7.61 (m, 2H; 2 × ArH), 7.65–7.71 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 38.2 (CH3), 59.1 (CH2), 59.7 (NCH), 84.9 (CHC≡C), 88.8 (CHC≡C), 123.4, 139.2, 139.5 (3 × ArC), 127.2, 127.6, 128.3, 128.5, 129.2, 132.0 (15×ArCH); EM m/z 311 (M+, 14), 234 (41), 220 (13), 192 (22), 191 (100), 189 (21), 91 (25).

1-[1-Fenil-3-(4-metoxifenil)prop-2-in-1-

il]piperidina (4aab).170 Aceite amarillo; tr 17.93; Rf 0.42 (hexano/EtOAc 9:1); IR ν 3059, 3028, 2932, 2218, 1604, 1508, 1491, 1450, 1289, 1271, 1244, 830, 805, 740, 699; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.37–1.48 (m, 2H; CH2CH2CH2N), 1.51–

1.69 (m, 4H; 2 × CH2CH2N), 2.55 (t, J = 5.3, 4H; 2 × CH2N), 3.81 (s, 3H; CH3), 4.77 (s, 1H; NCH), 6.81–6.91 (m, 2H; 2 × ArH), 7.22–7.38 (m, 3H; 3 × ArH), 7.42–7.49 (m, 2H; 2 × ArH), 7.60–7.66 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 24.6, 26.3, 50.8 (5 × CH2), 55.5 (OCH3), 62.6 (NCH), 84.7 (CHC≡C), 87.7 (CHC≡C), 114.0, 127.5, 128.1, 128.7, 133.3 (9 × ArCH),


202

115.6 , 138.9, 159.5 (3 × ArC); EM m/z 305 (M+, 23), 304 (13), 228 (38), 222 (38), 221 (100), 207 (15), 179 (10), 178 (28).

1-{1-Fenil-3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-in-1-

il}piperidina (4aac). Aceite amarillo; tr 16.68; Rf 0.54 (hexano/EtOAc 9:1); IR ν 2934, 1614, 1450, 1321, 1125, 1065, 929, 840, 807, 744; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.38–1.51 (m, 2H; CH2CH2CH2N), 1.51–1.68 (m, 4H; 2 × CH2CH2N), 2.55 (t, J = 5.3, 4H; 2 × CH2N), 4.80 (s, 1H; NCH), 7.26–7.41 (m,

3H; 3 × ArH), 7.55–7.65 (m, 6H; 6 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 24.6, 26.3, 50.9 (5 × CH2), 62.5 (NCH), 86.7 (CHC≡C), 89.1 (CHC≡C), 124.1 (c, 1JC-F = 270.8, CF3), 125.3 (c, 3JC-F = 3.8, 2 × ArCH), 127.3, 138.3 (2 × ArC), 127.8, 128.3, 128.6, 132.2 (7 × ArCH), 129.9 (c, 2JC-F = 32.3, ArC); EM m/z 343 (M+, 24), 342 (15), 267 (15), 266 (93), 260 (34), 259 (100), 191 (14), 189 (22). EMAR (IE) calculado para C21H20F3N 343.1548, encontrado 343.1537.

1-(3-Ciclohexil-1-fenilprop-2-in-1-il)piperidina

(4aad).170 Aceite amarillo; tr 15.63; Rf 0.48 (hexano/EtOAc 9:1); IR ν 3060, 3027, 2928, 2852, 2237, 1491, 1448, 1297, 1268, 988, 727, 696; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.26–1.60 (m, 12H, 6 × CH2), 1.67–1.90 (m, 4H, 2 × CH2), 2.38–2.58 (m, 5H, 2 ×

CH2, CHCH2), 4.55 (d, J = 1.8, 1H; NCH), 7.22–7.37 (m, 3H; 3 × ArH), 7.53–7.59 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 24.7, 24.9, 26.1, 26.3, 33.3, 50.6 (10 × CH2), 29.3 (CH2CH), 62.0 (NCH), 76.0 (CHC≡C), 92.4 (CHC≡C), 127.3, 127.9, 128.7 (5 × ArCH), 139.5 (ArC); EM m/z 281 (M+, 10), 205 (16), 204 (100), 141 (12), 115 (17), 91 (13).

170 Chang, L. L.; Yang, J.; Wei, Y.; Ying, J. Y. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 2887.


203

1-[3-Fenil-1-(4-metoxifenil)prop-2-inil]piperidina (4baa).170 Aceite amarillo; tr 18.20; Rf 0.35 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3054, 2931, 1609, 1584, 1508, 1488, 1441, 1272, 1244, 1168, 1035, 754, 690; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 1.38–1.49 (m, 2H; CH2CH2CH2N), 1.51–1.67

(m, 4H; 2 × CH2CH2N), 2.46–2.63 (m, 4H; 2 × CH2N), 3.81 (s, 3H; OCH3), 4.73 (s, 1H; NCH), 6.85–6.93 (m, 2H; 2 × ArH), 7.28–7.37 (m, 3H; 3 × ArH), 7.47–7.58 (m, 4H; 4 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 24.6, 26.3, 50.7 (5 × CH2), 55.4 (OCH3), 61.9 (NCH), 86.6 (CHC≡C), 87.7 (CHC≡C), 113.5, 128.1, 128.4, 129.7 (9 × ArCH), 123.5, 130.8 (2 × ArC), 131.9 (ArCH), 159.1 (ArCOCH3); EM m/z 305 (M+, 16), 222 (23), 221 (100), 178 (15).

1-[3-Fenil-1-(2-yodofenil)prop-2-inil]piperidina

(4caa). Aceite amarillo; tr 18.48; Rf 0.79 (hexano/EtOAc 7:3); IR ν 3055, 2930, 1562, 1488, 1461, 1451, 1434, 1298, 1266, 1203, 753, 742, 689; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 1.39–1.62 [m, 6H; (CH2)3CH2N], 2.44–2.72 (m,

4H; 2 × CH2N), 4.83 (s, 1H; NCH), 7.26 (s, 1H; ArH), 7.29–7.38 (m, 4H; 4 × ArH), 7.47–7.54 (m, 2H; 2 × ArH), 7.70–7.75 (dd, J = 1.6, 10.8, 1H; ArH), 7.85–7.92 (dd, J = 2.4, 10.4, 1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 24.7, 26.2, 60.6 (5 × CH2), 65.9 (NCH), 85.6 (CHC≡C), 88.8 (CHC≡C), 101.6 (CI), 123.3, 140.9 (2 × ArC), 127,6, 128.3, 128.4, 129.3, 130.3, 131.9, 140.2 (9 × ArCH); EM m/z 401 (M+, 30), 400 (24), 318 (42), 317 (61), 274 (13), 199 (16), 198 (100), 191 (43), 190 (23), 189 (88), 188 (12), 187 (10), 165 (12), 115 (11). EMAR (IE) calculado para C20H20IN 401.0640, encontrado 401.0610.


204

1-[3-Fenil-1-(3-nitrofenil)prop-2-inil]piperidina (4daa).67 Aceite amarillo; tr 20.15; Rf 0.27 (hexano/EtOAc 9:1); IR ν 3074, 2934, 2848, 2808, 1736, 1528, 1346, 1091, 754, 727, 690; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 1.38–1.49 (m, 2H; CH2CH2CH2N), 1.52–1.70 (m, 4H; 2 × CH2CH2N),

2.35–2.73 (m, 4H; 2 × CH2N), 4.87 (s, 1H; NCH), 7.30–7.42, 7.47–7.61 (2m, 6H; 6 × ArH), 8.01 (d, J = 7.7, 1H; ArH), 8.15 (d, J = 7.7, 1H; ArH), 8.55 (s, 1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 24.4, 26.3, 50.8 (5 × CH2), 61.8 (NCH), 84.3 (CHC≡C), 89.2 (CHC≡C), 122.7, 123.5, 128.5, 128.6, 129.1, 132.0, 134.6 (9 × ArCH), 122.8, 141.5, 148.4 (3 × ArC); EM m/z 320 (M+, 20), 319 (12), 277 (10), 236 (45), 199 (18), 198 (100), 190 (26), 189 (48), 115 (13).

1-[3-Fenil-1-(naftalen-2-il)prop-2-inil]piperidina

(4faa).170 Sólido beige; tr 21.44; Rf 0.50 (hexano/EtOAc 9:1); P.f. 126.4–127.9 ºC; IR ν 3055, 2934, 2356, 1596, 1507, 1488, 1445, 1435, 1266, 784, 762, 695; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.36–1.50 (m, 2H; CH2CH2CH2N), 1.52–1.71 (m,

4H; 2 × CH2CH2N), 2.60 (s, 4H; 2 × CH2N), 4.94 (s, 1H; NCH), 7.32–7.40 (m, 3H; 3 × ArH), 7.44–7.52 (m, 2H; 2 × ArH), 7.53–7.61 (m, 2H; 2 × ArH), 7.73–7.79 (m, 1H; ArH), 7.80–7.92 (m, 3H; 3 × ArH), 8.08 (s, 1H; ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 24.6, 26.3, 60.0 (5 × CH2), 62.7 (NCH), 86.2 (CHC≡C), 88.2 (CHC≡C), 123.5, 133.1, 133.2, 136.4 (4 × ArC), 126.0, 126.1, 126.8, 127.4, 127.7, 127.9, 128.2, 128.5, 132.0 (12×ArCH); EM m/z 325 (M+, 14), 242 (47), 241 (100), 240 (12), 239 (33), 198 (18).

67 Samai, S.; Nandi, G. D.; Sing, M. S. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5555. 170 Chang, L. L.; Yang, J.; Wei, Y.; Ying, J. Y. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 2887.


205

1-[1-(Benzofuran-2-il)-3-fenilprop-2-in-1-il]piperidina (4gaa). Sólido amarillo; tr 20.13; Rf 0.48 (hexano/EtOAc 9:1); P.f. 93.5–96.9 ºC; IR ν 2936, 2799, 2094, 1313, 1295, 1255, 985, 762, 753, 743, 695; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.38–1.52 (m, 2H; CH2CH2CH2N), 1.53–1.79 (m, 4H; 2 × CH2CH2N),

2.66 (t, J = 5.3, 4H; 2 × CH2N), 5.01 (d, J = 0.9, 1H; NCH), 6.91 (t, J = 0.9, 1H; ArH), 7.18–7.38 (m, 5H; 5 × ArH), 7.49–7.60 (m, 4H; 4 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 24.4, 26.1, 50.8 (5 × CH2), 57.2 (NCH), 83.5 (CHC≡C), 87.1 (CHC≡C), 106.5, 111.7, 121.0, 122.9, 124.3, 128.4, 128.5, 132.0 (10 × ArCH), 128.1, 154.7, 155.4 (4 × ArC); EM m/z 315 (M+, 15), 232 (32), 231 (100), 202 (17), 102 (10). EMAR (IE) calculado para C22H21NO 315.1623, encontrado 315.1660.

1-(1-Fenildodec-1-in-3-il)piperidina (4haa). Aceite amarillo; tr 16.90; Rf 0.44 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3064, 3025, 2924, 2853, 1488, 1465, 1098, 754, 689; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.8, 3H; CH3), 1.23–1.77 (m, 22H; 11 × CH2), 2.43–2.56 (m, 2H; CH2N), 2.63–2.77

(m, 2H; CH2N), 3.41–3.55 (m, 1H; NCH), 7.26–7.32 (m, 3H; 3 × ArH), 7.40–7.48 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3, 25 ºC) δ 14.3 (CH3), 22.8, 24.7, 26.4, 27.1, 29.5, 29.6, 29.7, 32.1, 33.6 (13 × CH2), 58.8 (NCH), 85.7 (CHC≡C), 88.4 (CHC≡C), 123.8 (ArC), 127.9, 128.3, 131.9 (5 × ArCH); EM m/z 325 (M+, 0.15), 199 (15), 198 (100), 115 (11). EMAR (IE) calculado para C23H35N 325.2770, encontrado 325.2731.

1-(1-Ciclohexil-3-fenilprop-2-inil)piperidina (4iaa).170

Aceite marrón; tr 16.26; Rf 0.48 (hexano); IR ν 3054, 3025, 2926, 2849, 1597, 1488, 1443, 1102, 996, 753, 689; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 0.87–1.09 (m, 2H; CH2), 1.13–1.81 (m, 13H; 5 × CH2, 2 × CHH, CHCH2), 2.03, 2.10 (2d, J = 13.2, J = 11.2, 2H; 2 × CHH), 2.35–


206

2.45, 2.57–2.68 (2m, 4H; 2 × CH2N), 3.10 (d, J = 9.6, 1H; NCH), 7.21–7.32 (m, 3H; 3 × ArH), 7.39–7.48 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 24.9, 26.2, 26.4, 26.9, 30.6, 31.5 (8 × CH2), 39.7 (CHCH2), 50.9 (2 × CH2), 64.5 (NCH), 86.3 (CHC≡C), 87.9 (CHC≡C), 123.9, 127.7, 128.3, 131.8 (5 × ArCH); EM m/z 281 (M+, 0.08), 199 (16), 198 (100), 115 (18).

N-(1-Ciclohexil-3-fenilprop-2-in-1-il)-N-metilanilina (4iea).80 Aceite amarillo; tr 17.98; Rf 0.85 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3058, 3030, 2850, 1596, 1502, 1489, 1275, 750, 689; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 1.06–1.34 (m, 4H; 2 × CH2), 1.65–1.93 (m, 6H; 3 ×

CH2), 2.16–2.18 (m, 1H; CHCH2), 2.91 (s, 3H; CH3), 4.34 (d, J = 12.8, 1H; NCH), 6.72–6.79 (m, 1H; ArH), 6.84–6.92 (m, 2H; 2 × ArH), 7.23–7.30 (m, 5H; 5 × ArH), 7.36–7.43 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 26.1, 26.3, 26.6, 30.3, 30.8 (5 × CH2), 33.6 (CH2CH), 41.5 (CH3), 58.9 (NCH), 85.4 (CHC≡C), 87.6 (CHC≡C), 111.8, 114.4, 117.7, 128.0, 128.3, 129.2, 131.8 (10 × ArCH), 123.5 , 150.7 (2 × ArC); EM m/z 303 (M+, 6), 301 (12), 290 (13), 280 (11), 221 (18), 220 (100), 218 (13), 208 (14), 207 (56), 204 (20), 191 (11), 179 (11), 177 (16), 167 (16), 165 (14), 152 (12), 141 (12), 115 (20), 107 (22), 106 (28), 105 (32), 104 (25), 103 (10), 102 (11), 91 (17), 79 (15), 78 (20), 77 (50), 75 (14), 67 (13), 55 (11), 54 (11), 51 (21).

1-(1-Ciclohexilpent-2-in-1-il)piperidina (4iae).172 Aceite amarillo; tr 15.68; Rf 0.79 (hexano/EtOAc 9:1); IR ν 2924, 2851, 1449, 1299, 1261, 1230, 1156, 1102, 996; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J = 6.9, 3H; CH3), 1.02–1.82 (m, 23H; 11 × CH2, CHCH2), 1.88–2.08 (m, 2H; CH2), 2.19–2.24 (td, J = 6.9, 2.1,

2H; C≡CCH2), 2.25–2.35 (m, 2H; CH2), 2.48–2.57 (m, 2H; CH2), 2.84 (dt, J =

80 Namitharan, K.; Pitchumani, K. Eur. J. Org. Chem. 2010, 411. 172 Ju, Y.; Li, C.-J.; Varma, R. S. QSAR Comb. Sci. 2004, 23, 891.


207

9.7, 1.8, 1H; NCH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 14.2 (CH3), 18.8, 22.8, 24.9, 26.3, 26.4, 26.9, 28.7, 29.4, 30.6, 31.3, 31.5 (13 × CH2), 39.8 (CHCH2), 50.7 (2 × CH2), 64.1 (NCH), 77.5 (CHC≡C), 85.9 (CHC≡C); EM m/z 289 (M+, 0.21), 207 (31), 206 (100).

N,N-Dietil-3-fenilprop-2-in-1-amina (4jfa).173 Aceite amarillo; tr 16.31; Rf 0.42 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3079, 3056, 2969, 2818, 1597, 1488, 1321, 1068, 754, 690; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (t, J = 7.2, 6H; 2 × CH3), 2.67 (c, J =

6.8, 4H; 2 × CH2CH3), 3.68 (s, 2H; CH2N), 7.26–7.32 (m, 3H; 3 × ArH), 7.39–7.46 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 12.5 (2 × CH3), 41.4 (2 × CH2CH3), 47.4 (CH2C≡C), 83.9 (CHC≡C), 85.4 (CHC≡C), 123.3, 128.1, 128.4 (5 × ArCH), 131.8 (ArC); EM m/z 187 (M+, 10), 172(49), 116 (13), 115 (100).

1-[(5S)-1-Fenil-5,9-Dimetildec-8-en-1-in-3-

il]piperidina (4kaa). Mezcla de diastereoisómeros (2.5:1) separados por columna cromatográfica. Diastereoisómero mayoritario: Aceite amarillo; tr 17.20; Rf 0.61 (hexano/EtOAc 9:1); [α]20

D –9.1 (c = 1.0, CHCl3); IR ν 2929, 2852, 1488, 1452, 1441, 1155, 1101, 754, 690; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, J = 6.4,

3H; CH3CH), 1,09–1.28 (m, 1H; CHCH3), 1.36–1.49, 1.50–1.84 (2m, 16H; 5 × CH2, 2 × CH3), 1.90–2.11 (m, 2H; CHCH2CH2), 2.39–2.53, 2.59–2.74 (2m, 4H; 2 × NCH2), 3.51–3.63 (dd, J = 8.4, 6.8, 1H; NCH), 5.06–5.16 [td, J = 6.4, 1.5, 1H; CHC(CH3)2], 7.22–7.33 (m, 3H; 3 × ArH), 7.38–7.46 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 17.8, 20.1, 25.9 (3 × CH3), 24.8, 25.6, 26.4, 36.7, 40.5, 50.7 (8 × CH2), 29.8 (CHCH3), 56.4 (NCH), 85.6 (CHC≡C), 88.6 (CHC≡C), 123.8 (ArC), 125.0 (C=CH), 127.8, 128.3, 131.8 (5 × ArCH), 131.3 (C=CH); EM m/z 323 (M+, 0.29), 199 (17), 198 (100), 138 (17), 115

173 Yu, D.-Y.; Zhang, Y.-G. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 163.


208

(18), 102 (9). EMAR (IE) calculado para C23H33N 323.2613, encontrado 323.2586. Diastereoisómero minoritario: Aceite amarillo; tr 17.16; Rf 0.45 (hexano/EtOAc 9:1); [α]20

D –16.9 (c = 1.0, CHCl3); IR ν 2929, 2852, 1488, 1452, 1441, 1155, 1102, 754, 690; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, J = 6.5, 3H; CH3CH), 1,18–1.31 (m, 1H; CHCH3), 1.33–1.52, 1.53–1.86 (2m, 16H; 5 × CH2, 2 × CH3), 1.93–2.09 (m, 2H; CHCH2CH2), 2.40–2.57, 2.63–2.76 (2m, 4H; 2 × NCH2), 3.53–3.63 (dd, J = 10.2, 4.6, 1H; NCH), 5.05–5.18 [td, J = 6.4, 1.3, 1H; CHC(CH3)2], 7.23–7.33 (m, 3H; 3 × ArH), 7.39–7.47 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 17.8, 19.4, 25.8 (3 × CH3), 24.8, 25.5, 26.4, 37.7, 40.4, 50.9 (8 × CH2), 29.9 (CHCH3), 56.9 (NCH), 85.9 (CHC≡C), 88.2 (CHC≡C), 123.8 (ArC), 125.0 (C=CH), 127.8, 128.3, 131.8 (5 × ArCH), 131.3 (C=CH); EM m/z 323 (M+, 0.25), 199 (17), 198 (100), 138 (15), 115 (18), 102 (10). EMAR (IE) calculado para C23H33N 323.2613, encontrado 323.2577.

N-(1-Ciclohexil-3-fenilprop-2-in-1-il)-N-metilanilina

(4lia). Mezcla de diastereoisómeros en proporción 1:0.80. Sólido amarillo; tr 17.96 y 18.15; Rf 0.85 (hexano/EtOAc 8:2); P.f. 83.8–86.4 ºC; IR ν 3061, 3027, 2930, 2847, 2359, 2342, 1596, 1488, 1449, 753, 700, 689; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 0.59–1.30, 1.38–

1.88, 1.91–2.03 (3m, 20H; 10 × CH2), 1.33–1.37 (d, J = 6.6, 6H; 2 × CHCH3), 2.05, 2.31 (2s, 6H; 2 × NCH3), 2.09–2.25 (m, 2H; 2 × CHCH2), 3.07, 3.59 (2d, J = 10.2, 2H; 2 × NCH), 3.61, 3.69 (2c, J = 6.6, 2H; 2 × CHCH3), 7.15–7.52 (m, 20H; 20 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 21.5, 22.1 (2 × CHCH3), 26.1, 26.2, 26.4. 26.8, 30.3, 31.4, 31.6 (10 × CH2), 33.0, 35.0 (2 × CHCH2), 40.2, 40.4 (2 × NCH3), 57.8, 60.0 (2 × NCH), 63.1, 63.2 (2 × CHCH3), 86.3, 86.5 (2 × CHC≡C), 87.6, 87.9 (2 × CHC≡C), 123.9, 124.0, 126.7, 126.9, 127.5, 127.7, 127.8, 128.3, 128.4, 131.8, 131.9 (20 × ArCH), 146.1, 146.9 (2 × ArC); EM m/z [tr 17.96] 331 (M+, 0.07), 249 (10), 248 (100), 144 (58), 115 (14), 105 (52), 77 (9); EM m/z [tr 18.15] 331 (M+, 0.09), 249 (20), 248 (100),


209

144 (61), 115 (15), 105 (56), 77 (10). EMAR (IE) calculado para C24H29N 331.2300, encontrado 331.2331.

1-(1,3-Difenilprop-2-inil)-2-metilpiperidina (4aga).174 Mezcla de diastereoisómeros (5.9:1) Aceite marrón. Diastereoisómero mayoritario: tr 16.98; Rf 0.45 (hexano/EtOAc 9:1); IR ν 3055, 3025, 2929, 1598, 1489, 1448, 754, 722, 690; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.18–

1.28 (d, J = 6.0, 3H; CH3CH), 1.30–1.54, 1.57–1.79 (2m, 6H; CH2CH2CH2CH), 2.14–2.37, 2.41–2.51 (2m, 2H; NCH2), 2.53–2.75 (m, 1H; CHCH3), 5.31 (s, 1H; NCH), 7.20–7.40, 7.44–7.57, 7.58–7.74 (3m, 10H; 10 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 20.9 (CH3), 25.2, 26.4, 35.7 (3 × CH2), 47.0 (NCH2), 55.3 (NCH), 56.2 (CHCH3), 85.1 (CHC≡C), 88.3 (CHC≡C), 123.6, 139.8 (2 × ArC), 127.3, 128.0, 128.2, 128.3, 128.4, 128.6, 131.9, 132.0 (10 × ArCH); EM m/z 289 (M+, 18), 275 (33), 274 (100), 212 (46), 192 (76), 191 (100), 190 (14), 189 (56), 165 (19), 115 (11). Datos seleccionados para el diastereoisómero minoritario: tr 17.18; Rf 0.55 (hexano/EtOAc 9:1); RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.07–1.15 (d, J = 6.3, 3H; CH3CH), 3.05–3.23 (m, 1H; CHCH3), 5.06 (s, 1H; NCH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 26.7, 34.9 (2 × CH2), 54.5 (NCH), 58.6 (CHCH3); EM m/z 289 (M+, 5), 274 (41), 212 (18), 192 (26), 191 (100), 189 (20).

(2R)-1-[(1R)-1,3-Difenilprop-2-in-1-il]-2-(metoximetil)pirrolidina (4aha). Mezcla de diastereoisómeros (15:1). Diastereoisómero mayoritario: Aceite amarillo palo; tr 17.41; Rf 0.24 (hexano/EtOAc 9:1); [α]20

D +89.8 (c 1.0, CHCl3) [lit.94a –107.8 (c 0.34, CHCl3), ent-4aha]; IR ν 3059, 3028, 2871, 1598, 1489, 1448, 1104, 1070, 754, 725, 690; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.56–1.76, 1.88–2.02 (2m, 4H; 2 ×

174 Park, S. B.; Alper, H. Chem. Commun. 2005, 1315. 94a Murai, T.; Asai, F. J. Org. Chem.. 2008, 73, 9518.


210

CH2CH2CH), 2.52–2.64, 2.68–2.81 (2m, 2H; NCH2), 3.24–3.36 (m, 1H; CHCH2), 3.42 (s, 3H; OCH3), 3.43–3.58 (m, 2H; CH2O), 5.33 (s, 1H; NCH), 7.24–7.38, 7.47–7.54, 7.60–7.67 (3m, 10H; 10 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 23.2, 28.8 (CH2CH2CH), 48.1 (NCH2), 57.6, 59.3, 60.3 (NCH, OCH3, CHCH2), 77.16 (CH2O), 86.3 (CHC≡C), 87.7 (CHC≡C), 123.5 (ArC), 127.4, 128.1, 128.2, 128.3, 128.4, 131.9 (10 × ArCH), 139.9 (ArC); EM m/z 305 (M+, 0.20), 261 (16), 260 (82), 192 (54), 191 (100), 189 (36), 165 (12); EMAR (IE) calculado para C21H23NO 305.1780, encontrado 305.1785.

1-[(3R)-1-fenildodec-1-in-3-il]-(2R)-2-(metoximetil)pirrolidina (4hha). Mezcla de diastereoisómeros (10:1). Diastereoisómero mayoritario: Aceite amarillo; tr 18.53; Rf 0.16 (hexano/EtOAc 9:1); [α]20

D +71.9 (c 1.0, CHCl3); IR ν 3055, 3035, 2922, 2853, 1597, 1488, 1457, 1441, 1106, 754, 722, 690; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.8, 3H; CH3CH2), 1.22–1.37, 1.39–1.95 (2m, 20H; 10 × CH2), 2.74 (c, J = 8.4, 1H; NCHAHB), 2.89–2.97 (m, 1H; NCHAHB), 3.07–3.16 (m, 1H; CHCH2O), 3.28–3.44 (m, 2H; CH2O), 3.37 (s, 3H; CH3O), 3.90 (t, J = 7.4, 1H; NCH), 7.25–7.31, 7.39–7.45 (2m, 5H; ArH); RMN-13C (100 MHz, CDCl3) δ 14.3 (CH3CH2), 22.8, 23.3, 26.9, 28.5, 29.5, 29.6, 29.7, 32.1, 35.3, 47.8 (11 × CH2), 53.9 (NCH), 59.3 (OCH3), 60.6 (CHCH2O), 76.5 (CH2O), 85.2 (CHC≡C), 88.9 (CHC≡C), 123.7 (ArC), 127.9, 128.3, 131.9 (5 × ArCH); EM m/z 355 (M+, 0.19), 311 (29), 310 (100), 229 (10), 228 (65), 143 (13), 129 (16), 128 (20), 117 (19), 115 (28), 95 (13), 91 (26), 70 (49); EMAR (IE) calculado para C24H37NO 355.2875, encontrado 355.2895.

1-(1-Deuterio-1,3-difenilprop-2-in-1-il)piperidina (D1-4aaa).175 Sólido amarillo; tr 16.82; Rf 0.42 (hexano/EtOAc 9:1); P.f. 55.7–57.6 ºC; IR ν 3052, 3016, 2934, 2923, 2366, 1953, 1596, 1487, 1446, 1103, 757, 718, 693; RMN-1H

175 Mitamura T.; Ogawa A. Org. Lett. 2009, 11, 2045.


211

(300 MHz, CDCl3) δ 1.30–1.42 (m, 2H; CH2CH2CH2N), 1.42–1.62 (m, 4H; 2 × CH2CH2N), 2.49 (t, J = 5.3, 4H; 2 × CH2N), 7.16–7.32 (m, 6H; 6 × ArH), 7.40–7.49 (m, 2H; 2 × ArH), 7.52–7.60 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 24.6, 26.3, 50.8 (5 × CH2), 62.1 (t, 1JC,D = 21.0, NCD), 86.1 (CDC≡C), 88.0 (CDC≡C), 123.5, 138.7 (2 × ArC), 127.6, 128.2, 128.4, 128.7, 131.9 (10 × ArCH); EM m/z 277 (M+ + 1, 10), 276 (M+, 50), 275 (22), 200 (26), 199 (100), 193 (43), 192 (100), 191 (12), 190 (40), 189 (11), 166 (12), 116 (17).

Reutilización del catalizador

El catalizador fue recuperado por filtración. Para ello, la mezcla de reacción resultante se diluyó con EtOAc (5.0 mL) y se filtró a través de una placa porosa. El sólido fue lavado varias veces con dietil éter y se dejó secar al aire. Para la realización de otro ciclo de reacción, se recogió el catalizador de la placa porosa y se agregó a otro tubo de reacción, añadiendo a continuación los reactivos indicados anteriormente para la reacción modelo.

Comparación con otros catalizadores

En un tubo de reacción se añadió el catalizador NPsCu/TiO2 (20 mg, 0.5 mol%) o el catalizador comercial (1 ó 10 mol%) y los reactivos en el siguiente orden: benzaldehído (1.0 mmol), piperidina (1.0 mmol) y fenilacetileno (1.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante 24 h, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de celite, y fue analizada por CG. Procedimiento general para el acoplamiento KA2 catalizado por NPsCu/TiO2

En un tubo de reacción que contenia 20.0 mg de NPsCu/TiO2 (0.5 mol%

Cu) y CH2Cl2 (2 mL), se añadieron los reactivos en el siguente orden: cetona (1.0 mmol), amina secundaria (1.0 mmol) y alquino (1.0 mmol). La mezcla de


212

reacción se agitó a 70 ºC y sin eliminar el aire. Después de la conversión total del sustrato de partida (seguida por CG y TLC), la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 mL), se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (4 mL). El crudo de la reacción se purificó por columna cromatográfica (sílice, hexano/EtOAc). Los rendimientos de las correspondientes propargilaminas puras se muestran en el Esquema 15 y los datos físicos y espectroscópicos, así como las referencias de los productos conocidos, se dan a continuación:

1-[1-(Feniletinil)ciclohexil]piperidina (6aaa).100 Sólido amarillo pálido; tr 15.99; Rf 0.15 (hexano/EtOAc 9:1); P.f. 35.5–38.9 ºC; IR ν 3055, 2986, 2920, 2851, 1709, 1488, 1443, 1291, 1092, 759, 692; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.07–1.79, 1.99–2.15, 3.58–3.78 (3m, 20H; 10 × CH2),

7.21–7.34, 7.38–7.48 (2m, 5H; 5 × ArCH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 23.2, 24.9, 25.9, 26.8, 35.9, 47.3 (10 × CH2), 59.4 (NC), 86.2 (C≡CAr), 90.9 (C≡CAr), 123.9 (ArC), 127.7, 128.3, 131.8 (5 × ArCH); EM m/z 267 (M+, 50), 266 (20), 253 (15), 252 (80), 238 (25), 225 (41), 224 (100), 211 (15), 210 (41), 196 (10), 190 (27), 155 (15), 142 (10), 141 (43), 128 (25), 127 (17), 115 (40), 91 (11), 84 (23).

N-Bencil-1-(feniletinil)-N-metilciclohexanamina (6ada) Aceite amarillo pálido; tr 18.23; Rf 0.67 (hexano/EtOAc 9:1); IR ν 3028, 2929, 2853, 1597, 1489, 1443, 1290, 1057, 754, 735, 690; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 1.24–1.42, 1.56–1.83, 2.03–2.14 (3m, 10H; 5 × CH2), 2.20 (s,

3H; CH3), 3.68 (s, 2H; NCH2), 7.20–7.25 (m, 1H; ArH), 7.26–7.35 (m, 5H; 5 × ArH), 7.36–7.41 (m, 2H; 2 × ArH), 7.45–7.52 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 23.0, 25.9, 36.8, 55.8 (6 × CH2), 35.5 (CH3), 59.2 (NC), 85.66 (C≡CAr), 90.89 (C≡CAr), 123.9 (ArC), 126.7, 127.8, 128.3, 128.4, 128.9, 131.9 (10 × ArCH), 141.3 (ArC); EM m/z 303 (M+, 23), 302 (11), 288

100 Cheng, M.; Zhang, Q.; Hu, X.-Y.; Li, B.-G.; Ji, J.-X.; Chan, A. S. C. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 1274.


213

(38), 274 (11), 261 (23), 260 (100), 247 (21), 246 (44), 226 (14), 142 (19), 141 (14), 128 (13), 127 (12), 115 (31), 102 (23), 91 (83), 77 (10), 68 (10), 65 (11); EMAR (IE) calculado para C22H25N 303.1987, encontrado 303.1989.

214

Parte Experimental del Capítulo II Parte 1 Procedimiento general para la optimización de las condiciones de reacción en la síntesis de indolizinas

En un tubo de reacción se pusieron 20.0 mg del catalizador (NPsCu

soportadas) y 1.0 mL del disolvente correspondiente en cada caso. Después, se añadieron los reactivos en el siguente orden: 2-piridincarbaldehído (0.5 mmol), piperidina (0.5 mmol) y fenilacetileno (0.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante 20 h. El curso de la reacción fue seguido por CG y TLC. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 mL), se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (4 mL).

Procedimiento general para la síntesis de indolizinas catalizado por NPsCu/C En un tubo de reacción que contenía NPsCu/C (20 mg, 0.5% mol Cu) y

CH2Cl2 (1 mL), se añadieron los reactivos en el siguente orden: aldehído (0.5 mmol), amina (0.5 mmol) y alquino (0.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC sin la eliminación de aire. Después de la conversión total del sustrato de partida (seguida por CG y TLC), se eliminó el disolvente a vacío; a la mezcla obtenida se adicionó EtOAc (2 mL), se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (4 mL). El crudo de la reacción se purificó por columna cromatográfica (sílice, hexano/EtOAc) o por TLC preparativa (hexano/EtOAc) para dar la correspondiente indolizina. Los rendimientos se muestran en la Tabla 10 y los datos físicos y espectroscópicos, así como las referencias de los productos conocidos, se dan a continuación:

Parte Experimental – Capítulo II – Parte 1

215

3-Fenil-1-(piperidin-1-il)indolizina (7laa).176 Aceite amarillo; tr 18.51; Rf 0.38 (hexano/EtOAc 9:1); IR ν 3055, 2927, 2848, 2789, 1597, 1509, 1425, 1301, 1014, 733, 697; RMN-1H (400 MHz, C6D6) δ 1.38–1.51 (m, 2H; NCH2CH2CH2), 1.66–1.74 (m, 4H; 2 × NCH2CH2), 2.98 (t, J = 5.2, 4H; 2 × NCH2), 5.99–6.08 (m, 1H; ArH), 6.29–

6.40 (m, 1H; ArH), 6.75 (s, 1H; ArH), 7.04–7.11 (m, 1H; ArH), 7.14–7.24 (m, 2H; 2 × ArH), 7.33–7.41 (m, 2H; 2 × ArH), 7.55 (d, J = 9.2, 1H; ArH), 7.93 (d, J = 7.2, 1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, C6D6) δ 24.9, 27.1, 55.7 (5 × CH2), 106.6, 111.0, 114.6, 118.5, 121.8, 126.8, 128.2, 129.2 (10 × ArCH), 122.8, 126.1, 132.1, 133.3 (4 × ArC); EM m/z 277 (M++1, 22), 276 (M+,100), 234 (18), 233 (14), 220 (13), 219 (12), 207 (18), 206 (16), 78 (11); EMAR (IE) calculado para C19H20N2 276.1626, encontrado 276.1593.

4-(3-Fenilindolizin-1-il)morfolina (7lba).176 Aceite amarillo; tr 18.68; Rf 0.34 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3060, 2951, 2851, 2811, 1509, 1426, 1301, 1259, 1112, 896, 734, 698; RMN-1H (400 MHz, C6D6) δ 2.97 (t, J = 4.6, 4H; 2 × NCH2), 3.85 (t, J = 4.6, 4H; 2 × CH2O), 6.12–6.16 (m, 1H; ArH), 6.44 (ddd, J = 9.0, 6.3, 0.9, 1H; ArH), 6.76 (s, 1H; ArH), 7.13–7.23 (m, 1H; ArH), 7.25–7.32 (m, 2H, 2 ×

ArH), 7.45 (d, J = 7.2, 2H, 2 × ArH), 7.53 (dt, J = 9.0, 1.2, 1H; ArH), 8.01 (dd, J = 7.2, 0.9, 1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 54.7 (2 × NCH2), 67.6 (2 × OCH2), 106.5, 111.1, 114.9, 118.2, 121.9, 127.0, 128.2, 129.2 (10 × ArCH), 123.0, 126.1, 130.6, 133.1 (4 × ArC); EM m/z 279 (M++1, 20), 278 (M+,100), 221 (16), 220 (56), 219 (24), 192 (10), 96 (13), 78 (11); EMAR (IE) calculado para C18H18N2O 278.1419, encontrado 278.1437.

176 Chai, W.; Kwok, A.; Wong, V.; Carruthers, N. I.; Wu, J. Synlett. 2003, 2083.

Parte Experimental - Capítulo II - Parte 1

216

N,N-Dibutil-3-fenilindolizin-1-amina (7lja). Aceite amarillo; tr 14.10; Rf 0.80 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3065, 3035, 2954, 2929, 2869, 2808, 1511, 1300, 1075, 770, 741, 722, 698; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.2, 6H; 2 × CH3), 1.20–1.53 (m, 8H; 4 × CH2), 2.80–3.13 (t, J

= 6.8, 4H; 2 × CH2), 6.31–6.43 (t, J = 6.5, 1H; ArH), 6.45–6.59 (t, J = 7.5, 1H; ArH), 6.73 (s, 1H; ArH), 7.24–7.32 (m, 1H; ArH), 7.34–7.50 (m, 3H; 3 × ArH), 7.51–7.61 (m, 2H; 2 × ArH), 8.17 (d, J = 7.2, 1H; ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 14.2 (2 × CH3), 20.7, 30.3, 56.9 (6 × CH2), 108.6, 110.7, 114.9, 118.2, 121.8, 126.8, 127.9, 129.0 (10 × ArCH), 123.1, 128.7, 132.9 (4 × ArC); EM m/z 321 (M++1, 22), 320 (M+,100), 278 (12), 277 (55), 263 (37), 235 (47), 221 (27), 220 (64), 219 (20), 194 (14), 193 (17), 192 (10), 105 (11); EMAR (IE) calculado para C22H28N2 320.2252, encontrado 320.2280.

N-Bencil-3-fenil-N-metilindolizin-1-amina (7lda). Aceite amarillo; tr 16.57; Rf 0.60 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3060, 3030, 2932, 2784, 1598, 1510, 731, 696; RMN-1H (400 MHz, C6D6) δ 3.08 (s, 3H; CH3), 4.49 (s, 2H; CH2), 6.39–6.45 (m, 1H; ArH), 7.22 (ddd, J = 9.2, 6.4, 0.8, 1H; ArH), 7.45–7.63 (m, 7H; 7 × ArH), 7.72–7.78

(m, 2H; 2 × ArH), 7.80–7.86 (m, 2H; 2 × ArH), 7.97 (dt, J = 8.8, 1.2, 1H; ArH), 8.31 (dt, J = 7.2, 0.8, 1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, C6D6) δ 43.0 (CH3), 63.2 (CH2), 107.2, 111.0, 114.8, 118.4, 121.8, 126.9, 127.3, 128.2, 128.4, 128.6, 128.9, 129.1 (15 × ArCH), 122.9, 126.2, 131.1, 133.2, 140.0 (5 × ArC); EM m/z 312 (M+,34), 222 (17), 221 (100), 119 (35), 78 (17); EMAR calculado (IE) para C22H20N2 312.1626, encontrado 312.1642.

N-Fenetil-3-fenil-N-metilindolizin-1-amina (7lka). Aceite marrón; tr 17.43; Rf 0.66 (hexano/EtOAc, 8:2); IR ν 3059, 3024, 2931, 2784, 1599, 1510, 1348, 1300, 1051, 771, 734, 696; RMN-1H (300 MHz, C6D6) δ 2.83 (s, 3H; CH3), 2.86–2.94 (m, 2H, CH2CH2N), 3.23–3.37


217

(m, 2H, CH2CH2N), 6.04–6.15 (m, 1H; ArH), 6.41 (ddd, J = 9.0, 6.3, 0.9, 1H; ArH), 6.84 (s, 1H; ArH), 7.12–7.30 (m, 8H; 8 × ArH), 7.41–7.48 (m, 2H; 2 × ArH), 7.55 (dt, J = 9.0, 1.2, 1H; ArH), 8.00 (dt, J = 7.2, 1.0, 1H; ArH); RMN-13C (75 MHz, C6D6) δ 34.8 (CH2CH2N), 44.5 (CH3), 60.5 (CH2CH2N), 107.6, 111.0, 115.0, 118.5, 121.8, 126.2, 127.0, 128.2, 128.6, 129.1, 129.2 (15 × ArCH), 123.2, 127.4, 130.1, 133.2, 141.1 (6 × ArC); EM m/z 326 (M+, 36), 236 (18), 235 (100), 221 (11), 220 (40), 219 (13), 194 (27), 78 (12); EMAR (ES) para C23H23N2 [M + H]+ 327.1861; encontrado 327.1877.

N,N-Dibencil-3-fenilindolizin-1-amina (7lla).176 Aceite amarillo; tr 26.44; Rf 0.69 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3055, 3025, 2927, 2829, 1598, 1509, 1239, 730, 695; RMN-1H (300 MHz, C6D6) δ 4.26 (s, 4H; 2 × CH2), 6.01–6.12 (m, 1H; ArH), 6.42 (ddd, J = 9.0, 6.3, 0.6, 1H; ArH), 6.81 (s,

1H; ArH), 7.10–7.17 (m, 2H; 2 × ArH), 7.18–7.30 (m, 7H; 7 × ArH), 7.31–7.37 (m, 2H; 2 × ArH), 7.50 (d, J = 7.2, 4H; 4 × ArH), 7.65 (d, J = 9.0, 1H; ArH), 7.91 (d, J = 7.2, 1H; ArH); RMN-13C (75 MHz, C6D6) δ 59.5 (2 × CH2), 108.8, 110.9, 115.2, 118.2, 121.8, 126.9, 127.2, 128.2, 128.5, 128.9, 129.1 (20 × ArCH), 123.1, 127.5, 133.0, 140.0 (6 × ArC); EM m/z 388 (M+, 30), 298 (24), 297 (100), 193 (21), 91 (43); EMAR (IE) calculado para C28H24N2 388.1939, encontrado 388.1964.

1-(Piperidin-1-il)-3-(p-tolil)indolizina (7laf). Aceite amarillo; tr 16.17; Rf 0.60 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3055, 3025, 2930, 2848, 2779, 1520, 1427, 1343, 1300, 1110, 1014, 810, 736; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.52–1.65 (m, 2H; NCH2CH2CH2), 1.75–1.88 (m, 4H; 2 × NCH2CH2), 2.39 (s, 3H; CH3), 3.04 (m, 4H; 2 × NCH2), 6.37 (t, J = 6.5, 1H; ArH), 6.66 (s, 1H; ArH), 7.25, 7.43



218

(sistema AA’XX’, 4H; 4 × ArH), 7.50 (d, J = 8.4, 1H; ArH), 8.14 (d, J = 7.2, 1H; ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 21.4 (CH3), 24.4, 26.4, 55.6 (5 × CH2), 105.5, 110.8, 118.2, 121.8, 127.9, 129.7 (9 × ArCH), 114.5, 122.6, 124.9, 136.7 (5 × ArC); EM m/z 291 (M+ + 1, 24), 290 (M+, 100), 248 (17), 247 (14), 234 (12), 233 (11), 221 (17), 220 (15); EMAR (IE) calculado para C20H22N2 290.1783, encontrado 290.1778.

1-(Piperidin-1-il)-3-[4-(trifluorometil)fenil]indolizina (7lac). Aceite amarillo; tr 14.73; Rf 0.57 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3060, 2934, 2852, 2792, 1611, 1320, 1162, 1106, 1064, 1014, 845, 778; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.52–1.67 (m, 2H; NCH2CH2CH2), 1.83 (s ancho, 4H; 2 × NCH2CH2), 3.05 (s ancho, 4H; 2 × NCH2), 6.47 (t, J = 6.6, 1H; ArH), 6.62 (t, J = 6.6, 1H; ArH), 6.75 (s, 1H; ArH), 7.48–7.61 (m, 1H; ArH), 7.63–7.70 (m, 4H; 4 × ArH), 8.21 (d, J = 6.9, 1H; ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 24.3,

26.3, 55.5 (5 × CH2), 106.6, 111.7, 118.5, 121.6, 126.0, 126.1, 127.4 (9 × ArCH), 121.1, 122.6, 123.4, 126.2, 136.1 (5 × ArC), 126.1 (c, JC-F = 3.8; 2 × ArCH); EM m/z 345 (M+ + 1, 23), 344 (M+, 100), 302 (17), 301 (13), 288 (13), 287 (11), 275 (16), 274 (15); EMAR (IE) calculado para C20H19F3N2

344.1500, encontrado 344.1572.

4-[1-(Piperidin-1-il)indolizin-3-il]benzoato de metilo (7lag). Sólido amarillo; tr 21.17; Rf 0.46 (hexano/EtOAc 8:2); P.f. 103.6–105.7 ºC; IR ν 3025, 2995, 2928, 2848, 2799, 1707, 1601, 1434, 1276, 1173, 1103, 1014, 854, 773, 737, 702; RMN-1H (300 MHz, C6D6) δ 1.45 (quint, J = 5.7, 2H; NCH2CH2CH2), 1.69 (quint, J = 5.7, 4H; 2 × NCH2CH2), 3.57 (t, J = 5.3, 4H; 2 × NCH2), 3.57 (s, 3H; OCH3); 5.94–6.13 (m, 1H; ArH), 6.35 (dd, J = 9.0, 6.0, 1H; ArH), 6.71 (s, 1H;

ArH), 7.30, 8.18 (sistema AA’XX’, 4H; 4 × ArH), 7.51 (d, J = 9.0, 1H; ArH),


219

7.87 (d, J = 7.2, 1H; ArH); RMN-13C (75 MHz, C6H6) δ 24.8, 27.0, 55.6 (5 × CH2), 51.6 (CH3), 107.5, 111.6, 115.5, 118.5, 122.0, 126.9, 130.7 (9 × ArCH), 121.8, 127.3, 137.4 (5 × ArC), 166.6 (CO2); EM m/z 335 (M+ + 1, 24), 334 (M+, 100), 292 (15), 291 (11), 265 (13), 264 (11); EMAR (IE) calculado para C21H22N2O2 334.1681, encontrado 334.1671.

N,N-Dimetil-4-[1-(piperidin-1-il)indolizin-3-il]anilina (7lah). Aceite amarillo; tr 21.25; Rf 0.54 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3070, 3035, 2931, 2851, 2796, 1608, 1524, 1483, 1441, 1344, 1184, 1166, 810, 736, 721; RMN-1H (400 MHz, C6D6) δ 1.55 (quint, J = 5.7, 2H; NCH2CH2CH2), 1.81 (quint, J = 5.7, 4H; 2 × NCH2CH2), 2.64 (s, 6H; NMe2), 3.14 (quint, J = 5.7, 4H; 2 × NCH2), 6.13–6.23 (m, 1H; ArH), 6.46 (ddd, J = 9.0, 6.3, 0.9, 1H; ArH), 6.72, 7.50 (sistema AA’XX’, 4H; 4 × ArH), 6.93

(s, 1H; ArH), 7.72 (dt, J = 9.0, 1.2, 1H; ArH), 8.15 (dt, J = 7.2, 1.2, 1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, C6D6) δ 24.9, 27.1, 55.9 (5 × CH2), 40.2 (2 × CH3), 105.9, 110.6, 113.2, 113.8, 118.5, 121.9, 129.6 (9 × ArCH), 121.5, 123.6, 125.3, 131.7, 149.9 (5 × ArC); EM m/z 320 (M+ + 1, 24), 319 (M+, 100), 318 (10), 277 (7), 276 (14), 250 (7), 159 (8); EMAR (IE) calculado para C21H25N3 319.2048, encontrado 319.2016.

3-(4-Metoxifenil)-1-(piperidin-1-il)indolizina (7lab).176 Aceite amarillo; tr 17.31; Rf 0.57 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3035, 2931, 2848, 2789, 1519, 1281, 1242, 1175, 1032, 834, 736, 723; RMN-1H (400 MHz, C6D6) δ 1.55 (quint, J = 5.9, 2H; NCH2CH2CH2), 1.80 (quint, J = 5.6, 4H; 2 × NCH2CH2), 3.12 (t, J = 5.4, 4H; 2 × NCH2), 3.44 (s, 3H; OCH3), 6.22–6.12 (m, 1H; ArH), 6.45 (ddd, J = 9.0, 6.3,



220

0.9, 1H; ArH), 6.86 (s, 1H; ArH), 6.91, 7.40 (sistema AA’BB’, 4H; 4 × ArH), 7.68 (dt, J = 9.0, 1.2, 1H; ArH), 8.01 (dt, J = 7.2, 0.8, 1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, C6D6) δ 24.9, 27.1, 55.8 (5 × CH2), 54.9 (OCH3), 106.2, 110.8, 114.2, 114.7, 118.5, 121.7, 129.8 (9 × ArCH), 122.7, 125.6, 125.8, 131.9, 159.2 (5 × ArC); EM m/z 307 (M+ + 1, 23), 306 (M+, 100), 264 (14), 263 (12), 237 (16), 236 (14), 235 (11); EMAR (IE) calculado para C20H22N2O 306.1732, encontrado 306.1749.

3-(4-Bromofenil)-1-(piperidin-1-il)indolizina (7lai). Aceite amarillo; tr 18.18; Rf 0.66 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3060, 3040, 2931, 2850, 2788, 1505, 1469, 1428, 1304, 1068, 1007, 937, 812, 735, 720; RMN-1H (300 MHz, C6D6) δ 1.49–1.59 (m, 2H; NCH2CH2CH2), 1.79 (quint, J = 5.5, 4H; 2 × NCH2CH2), 3.07 (t, J = 5.5, 4H; 2 × NCH2), 6.09–6.19 (m, 1H; ArH), 6.44 (ddd, J = 9.0, 6.5, 1.1, 1H; ArH), 6.73 (s, 1H; ArH), 7.06, 7.38 (sistema AA’BB’, 4H; 4 × ArH), 7.63 (dt, J = 9.0, 1.2, 1H; ArH), 7.83 (dt, J = 7.2, 0.9,

1H; ArH); RMN-13C (75 MHz, C6D6) δ 24.8, 27.0, 55.7 (5 × CH2), 106.7, 111.3, 114.9, 118.6, 121.6, 129.4, 132.3 (9 × ArCH), 120.4, 121.4, 126.5, 132.0 (5 × ArC); EM m/z 357 (M++1, 81Br, 20), 356 (M+, 81Br, 95), 355 (M++1, 79Br, 28), 354 (M+, 79Br, 100), 314 (16), 313 (14), 312 (17), 311 (11), 298 (12), 297 (10), 286 (14), 285 (13), 284 (15), 283 (11), 191 (16), 105 (10), 78 (11); EMAR (IE) calculado para C19H19

79BrN2 354.0732, encontrado 354.697; calculado para C19H19

81BrN2 356.0711, encontrado 356.0716.

N,N-Dibencil-3-(p-tolil)indolizin-1-amina (7llf). Aceite amarillo; tr 30.68; Rf 0.83 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3060, 3030, 2912, 1523, 1452, 1345, 1300, 817, 735, 726; RMN-1H (400 MHz, C6H6) δ 2.52 (s, 3H; CH3), 4.58 (s, 4H; 2 × CH2), 6.33–6.42 (m, 1H; ArH), 7.72 (dd, J = 8.4, 6.4, 1H; 1 × ArH), 7.37, 7.45 (sistema AA’XX’, 4H; 4 × ArH), 7.51–7.57 (m, 5H; 5 × ArH), 7.60 (d, J = 8.0, 2H; 2 × ArH), 7.80


221

(d, J = 7.6, 4H; 4 × ArH), 7.95 (d, J = 9.2, 1H; ArH), 8.26 (d, J = 7.2, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (101 MHz, C6H6) δ 21.2 (CH3), 60.0 (2 × CH2), 108.6, 110.8, 115.0, 118.2, 121.9, 127.1, 128.3, 128.4, 128.5, 129.0, 129.8 (19 × ArCH), 123.2, 127.3, 130.2, 136.5, 140.0 (7 × ArC); EM m/z 403 (M+ + 1, 9), 402 (M+, 29), 312 (26), 311 (100), 310 (12), 207 (17), 91 (58); EMAR (IE) calculado para C29H26N2 402.2096, found 402.2070.

N,N-Dibencil-3-[4-(trifluorometil)fenil]indolizin-1-

amina (7llc). Sólido amarillo; tr 23.86; Rf 0.80 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 128.9–130.0 ºC; IR ν 3065, 3025, 2927, 2819, 1613, 1321m 1165, 1105, 1065, 846, 754, 739, 727, 695; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (s, 4H; 2 × PhCH2), 6.41 (t, J = 6.7, 1H; ArH), 6.56 (t, J = 7.4, 1H; ArH), 6.70 (s, 1H; ArH), 7.18–7.40 (m, 10H; 10 × ArH), 7.49–7.66 (m, 5H; 5 × ArH), 8.15 (d, J = 6.8, 1H;

ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 59.5 (2 × PhCH2), 109.3, 111.5, 115.9, 118.2, 121.6, 125.9, 126.0, 127.0, 127.4, 128.3, 128.7 (19 × ArCH), 121.2, 128.0, 136.2, 139.5 (6 × ArC); EM m/z 456 (25) [M+], 366 (25), 365 (100), 261 (26), 91 (43); Análisis elemental calculado para C29H23F3N2 C, 76.30; H, 5.08; N, 6.14; encontrado C, 76.85; H, 5.16; N, 6.61.

N,N-Dibencil-3-(4-metoxifenil)indolizin-1-amina (7llb). Sólido amarillo; tr 33.52; Rf 0.63 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 90.9–92.4 ºC; IR ν 3065, 3035, 3006, 2917, 2819, 1521, 1478, 1282, 1240, 1034, 836, 820, 754, 735, 694; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 3H; OCH3), 4.19 (s ancho, 4H; PhCH2), 6.06–6.83 (m, 3H; 3 × ArH), 6.96 (s ancho, 2H; 2 × ArH), 7.15–7.56 (m, 13H; 13 ×

ArH), 8.02 (s, 1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 55.5 (CH3), 59.5 (2 × PhCH2), 107.9, 110.6, 114.4, 117.9, 121.6, 126.9, 128.2, 128.7, 129.4 (19 × ArCH), 122.5, 126.2, 128.0, 139.8, 158.7 (7 × ArC); EM m/z 418 (29) [M+],


222

328 (25), 327 (100), 223 (15), 91 (76); Análisis elemental calculado para C29H26N2O C, 83.22; H, 6.26; N, 6.69; encontrado C, 83.49; H, 6.27; N, 7.09.

N,N-Dibencil-3-decilindolizin-1-amina (7lle). Aceite marrón; tr 30.66; Rf 0.86 (hexano/EtOAc, 8:2); IR ν 3083, 3061, 3026, 2922, 2852, 1536, 1493, 1453, 1358, 1342, 1315, 1075, 1027, 802, 731, 696; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 6.9, 3H; CH3), 1.18–1.37 (m, 14H; 7 × CH2), 1.55–1.77 (m, 2H; CH2), 2.67 (t, J = 7.4, 2H; CH2),

4.15 (s, 4H; 2 × PhCH2), 6.25–6.50 (m, 3H; 3 × ArH), 7.15–7.36 (m, 10H; 10 × ArH), 7.39 (d, J = 8.5, 1H; ArH), 7.51 (d, J = 6.8, 1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 14.3 (CH3), 22.9, 26.0, 27.3, 29.5, 29.6, 29.7, 29.8, 32.1 (9 × CH2), 59.6 (2 × PhCH2), 106.2, 109.8, 112.9, 117.7, 121.1, 126.8, 128.1, 128.7 (15 × ArCH), 121.9, 125.1, 126.5, 139.9 (5 × ArC); EM m/z 452 (20) [M+], 362 (27), 361 (100), 232 (17), 130 (15), 91 (23); EMAR (IE) para C32H40N2 452.3191; encontrado 452.3193.

N,N-Dibencil-3-ciclohexilindolizin-1-amina (7lld). Aceite amarillo; tr 23.51; Rf 0.80 (hexane/EtOAc, 8:2); P.f. 112.5–113.9 ºC; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 1.21–1.48, 1.70–2.10, 2.60–2.84 (3m, 11H; 5 × CH2, CH), 4.13 (s, 4H; 2 × CH2), 6.28–6.40, 7.06–7.61 (2m, 15H; 15 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 26.5, 26.7, 31.9, 59.5 (7 × CH2), 35.3 (CH), 104.1, 109.7, 113.0, 117.9, 121.1, 126.7, 128.1,

128.8 (15 × ArCH), 125.0, 127.3, 139.9 (5 × ArC); IR (neat) ν˜ 3089, 3060, 3030, 2919, 2848, 1534, 1494, 1450, 1420, 1363, 1356, 1339, 746, 738, 728, 695; MS (70 eV) m/z (%) 394 (22) [M+], 304 (23), 303 (100), 91 (36); Análisis elemental calculado para C28H30N2 C, 85.24; H, 7.66; N, 7.10; encontrado C, 84.85; H, 7.64; N, 6.84.


223

N,N-Dibutil-3-decilindolizin-1-amina (7lje). Aceite amarillo; tr 26.00; Rf 0.83 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3050, 2955, 2923, 2854, 1529, 1462, 1375, 1341, 1089, 742, 720; RMN-1H (300 MHz, C6D6) δ 0.81–0.96 (m, 9H; 3 × CH3), 1.22–1.65 (m, 24H; 12 × CH2), 2.51 (t, J = 7.7, 2H; CCH2), 3.04 (t, J = 7.2, 4H; 2 × NCH2), 6.13–6.20 (m, 1H; ArH),

6.42 (ddd, J = 9.0, 6.3, 0.9, 1H; ArH), 6.63 (s; 1H; ArH), 7.24 (d, J = 7.2, 1H; ArH), 7.68 (dt, J = 9.0, 1.2, 1H; ArH); RMN-13C (75 MHz, C6D6) δ 14.3, 14.4 (3 × CH3), 21.0, 23.1, 26.4, 27.7, 29.8, 29.9, 30.0, 30.1, 31.0, 32.4, 57.7 (15 × CH2), 106.6, 110.1, 113.7, 118.3, 121.3 (5 × ArCH), 122.4, 126.5 (3 × ArC); EM m/z 385 (M+ + 1, 29), 384 (M+, 100), 341 (24), 327 (21), 299 (19), 257 (15), 157 (36), 130 (10); EMAR (IE) calculado para C26H44N2 384.3504, encontrado 384.3474.

1-Fenil-3-(piperidin-1-il)pirrolo[1,2-a]quinolina

(7maa).55d Sólido amarillo; tr 20.37; Rf 0.66 (hexano/EtOAc 8:2); P.f. 107.1–110.2 ºC; IR ν 3050, 2920, 2853, 2794, 1491, 1448, 1375, 1319, 1123, 781, 746, 696; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ

1.58 (quint, J = 5.7, 2H; NCH2CH2CH2), 1.81 (quint, J = 5.7, 4H; 2 × NCH2CH2), 3.04 (t, J = 5.3, 4H; 2 × NCH2), 6.52 (s, 1H; ArH), 8.85 (d, J = 9.3, 1H; ArH), 6.99–7.08 (m, 1H; ArH), 7.16 (td, J = 7.4, 1.2, 1H; ArH), 7.33–7.57 (m, 8H; 8 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 24.4, 26.5, 55.6 (5 × CH2), 108.5, 116.7, 117.7, 117.9, 123.3, 126.1, 127.5, 128.3, 128.6, 129.2 (10 × ArCH), 123.9, 127.7, 134.2, 135.8 (6 × ArC); EM m/z 327 (M+ + 1, 25), 326 (M+, 100), 325 (11), 284 (10), 283 (11), 269 (12), 241 (11), 128 (14), 121 (17); EMAR (IE) calculado para C23H22N2 326.1783, encontrado 326.1784.

55d Yan, B.; Liu, Y. Org. Lett. 2007, 9, 4323.


224

N,N-Dibutil-1-fenilpirrolo[1,2-a]quinolin-3-amina (7mja). Aceite amarillo; tr 18.45; Rf 0.74 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3060, 2954, 2929, 2858, 2803, 1490, 1447, 1361, 1315, 1111, 792, 746, 701; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.3, 6H; 2

× CH3), 1.28–1.38 (m, 4H; 2 × CH2), 1.40–1.48 (m, 4H; 2 × CH2), 2.98 (t, J = 7.4, 4H; 2 × CH2), 6.56 (s, 1H; ArH), 6.86 (d, J = 9.3, 1H; ArH), 7.05 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.6, 1H; ArH), 7.16 (ddd, J = 8.2, 7.5, 1.0, 1H; ArH), 7.35–7.46 (m, 5H; 5 × ArH), 7.49–7.56 (m, 3H; 3 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 14.2 (2 × CH3), 20.6, 30.4, 56.9 (6 × CH2), 110.9, 117.8, 123.2, 126.1, 127.5, 128.4, 128.6, 129.3 (12 × ArCH), 116.9, 133.4, 134.3, 135.9 (6 × ArC); EM m/z 371 (M+ + 1, 29), 370 (M+, 100), 328 (13), 327 (48), 313 (19), 285 (41), 271 (23), 270 (57), 269 (20), 244 (13), 243 (14), 242 (12), 241 (17), 155 (12), 142 (13), 128 (22); EMAR (IE) calculado para C26H30N2 370.2409, encontrado 370.2423.

3-(Piperidin-1-il)-1-(p-tolil)pirrolo[1,2-

a]quinolina (7maf). Sólido amarillo; tr 24.76; Rf 0.66 (hexano/EtOAc 8:2); P.f. 129.8–132.1 ºC; IR ν 3016, 2927, 2799, 2779, 1493, 1373, 1317, 1123, 1104, 824, 800, 781, 745; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (quintet, J = 5.6, 2H; NCH2CH2CH2), 1.78 (quintet, J = 5.6, 4H; 2 ×

NCH2CH2), 2.22 (s, 3H; CH3), 3.09 (t, J = 5.4, 4H; 2 × NCH2), 6.72 (s, 1H; ArH), 6.80 (d, J = 9.2, 1H; ArH), 6.91 (ddd, J = 8.7, 7.2, 1.6,1H; ArH), 7.00–7.05 (m, 1H; ArH), 7.08 (d, J = 7.9, 2H; 2 × ArH), 7.39 (d, J = 8.0, 2H; 2 × ArH) , 6.91 (dd, J = 7.8, 1.4, 1H; ArH), 7.66 (d, J = 9.2, 1H; ArH), 7.77 (d, J = 8.5, 1H; ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 21.5 (CH3), 24.4, 26.5, 55.6 (5 × CH2), 108.3, 117.7, 117.9, 123.3, 126.1, 128.3, 129.1, 129.3 (11 × ArCH), 116.6, 123.7, 127.8, 132.2, 132.8, 134.3, 137.4 (7 × ArC); EM m/z 341 (M+ + 1, 27), 340 (M+, 100), 339 (11), 297 (10), 283 (10), 128 (12); EMAR (IE) calculado para C24H24N2 340.1939, encontrado 340.1909.


225

3-(Piperidin-1-il)-1-[4-(trifluorometil)fenil]pirrolo[1,2-a]quinolina

(7mac). Sólido amarillo; tr 20.45; Rf 0.63 (hexano/EtOAc 8:2); P.f. 132.2–134.8 ºC; IR ν 3050, 2941, 2922, 2853, 2794, 1613, 1495, 1409, 1319, 1153, 1117, 1106, 1069, 1054, 783, 746; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 1.61 (s ancho, 2H;

NCH2CH2CH2), 1.87 (s ancho, 4H; 2 × NCH2CH2), 3.09 (s ancho, 4H; 2 × NCH2), 6.59 (s, 1H; ArH), 6.95 (d, J = 9.2, 1H; ArH), 7.06–7.19 (m, 1H; ArH), 7.23 (t, J = 7.4, 1H; ArH), 7.35 (d, J = 8.8, 1H; ArH), 7.51–7.71 (m, 6H; 6 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 24.2, 26.2, 55.7 (5 × CH2), 109.5, 117.6, 118.0, 123.8, 125.6, 126.5, 128.0, 128.8 (11 × ArCH), 124.4 (c, 1JC-F = 272.7, CF3), 125.1, 126.1, 128.7, 133.7, 139.0 (6 × ArC), 129.2 (c, 1JC-F = 32.6, CCF3); EM m/z 395 (M+ + 1, 28), 394 (M+, 100), 393 (11), 352 (10), 351 (11), 337 (11), 128 (12); EMAR (IE) calculado para C24H21F3N2 394.1657, encontrado 394.1641.

1-(4-Metoxifenil)-3-(piperidin-1-il)pirrolo[1,2-a]quinolina (7mab). Aceite amarillo; tr 27.26; Rf 0.63 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3055, 2932, 2848, 2790, 1736, 1492, 1449, 1241, 1173, 1031, 833, 787, 752; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.57 (quintet, J = 5.6, 2H; NCH2CH2CH2), 1.79 (quintet, J = 5.6, 4H; 2 × NCH2CH2), 2.95–3.07

(m, 4H; 2 × NCH2), 3.88 (s, 3H; CH3), 6.46 (s, 1H; ArH), 6.79–6.85 (m, 1H; ArH), 6.94–6.99 (m, 2H; 2 × ArH), 7.04 (t, J = 8.4, 1H; ArH), 7.15 (t, J = 7.4, 1H; ArH), 7.36–7.44 (m, 4H; 4 × ArH), 7.52 (d, J = 7.6, 1H; ArH); RMN-13C (300 MHz, CDCl3) δ 24.4, 26.4, 55.6 (5 × CH2), 55.5 (CH3), 108.0, 114.1, 116.4, 117.7, 123.2, 126.1, 128.3, 130.6, 133.7 (11 × ArCH), 123.4, 127.5, 134.3, 134.4, 159.3 (7 × ArC); EM m/z 357 (M+ + 1, 27), 356 (M+, 100), 355 (10), 178 (10), 127 (16); EMAR (IE) calculado para C24H24N2O 356.1889, encontrado 356.1853.


226

1-(4-Bromofenil)-3-(piperidin-1-il)pirrolo[1,2-a]quinolina (7mai). Sólido amarillo; tr 29.30; Rf 0.74 (hexano/EtOAc 8:2); P.f. 135.8–137.8 ºC; IR ν 3050, 2930, 2855, 2794, 1489, 1446, 1376, 1312, 1125, 1008, 919, 837, 780, 740; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (quint, J = 5.6, 2H; NCH2CH2CH2), 1.78 (quint, J = 5.6, 4H; 2 ×

NCH2CH2), 3.07 (t, J = 5.6, 4H; 2 × NCH2), 6.59 (s, 1H; ArH), 6.80 (d, J = 9.6, 1H; ArH), 6.85–6.90 (m, 1H; ArH), 7.00–7.08 (m, 3H; 3 × ArH), 7.32–7.37 (m, 2H; 2 × ArH), 7.51 (dd, J = 7.8, 1.4, 1H; ArH), 7.53 (d, J = 8.4, 1H; ArH), 7.62 (d, J = 9.2, 1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, C6D6) δ 24.8, 27.0, 55.8 (5 × CH2), 109.6, 117.1, 118.0, 123.6, 126.4, 128.4, 128.7, 130.8, 131.9 (11 × ArCH), 121.6, 125.2, 126.6, 134.4, 134.5, 135.0 (7 × ArC); EM m/z 407 (M+ + 1, 81Br, 25), 406 (M+, 81Br, 99), 405 (M+ + 1, 79Br, 35), 404 (M+, 79Br, 100), 403 (10), 363 (10), 362 (10), 349 (12), 241 (19), 240 (11), 155 (11), 128 (22), 120 (21); EMAR (IE) calculado para C23H21

79BrN2 404.0888, encontrado 404.0850; calculado para C23H21

81BrN2 406.0868, encontrado 406.0849. Reutilización del catalizador

Cuando la reutilización se llevó a cabo por filtración, el catalizador fue recuperado al filtrar sobre una placa porosa el crudo de reacción. El sólido fue lavado varias veces con dietil éter y se dejó secar al aire. Para la realización de otro ciclo de reacción, se recogió el catalizador de la placa porosa y se agregó a otro tubo de reacción, añadiendo a continuación los reactivos y disolvente correspondientes a la reacción modelo.

Cuando se utilizó la técnica de centrifugación, le mezcla de reacción se

puso en un tubo de centrífuga y se centrifugó a 3000 r.p.m. durante 15 minutos. El disolvente se eliminó por decantación. El sólido fue lavado con dietil éter, la mezcla se centrifugó y se elimino el disolvente como anteriormente se menciona. Este proceso se repitió varias veces. El sólido se dejó secar al aire. Para la realización de otro ciclo de reacción, se recogió el


227

catalizador del tubo de centrífuga y se agregó a otro tubo de reacción, añadiendo a continuación los reactivos y disolvente correspondientes a la reacción modelo.

Comparación con otros catalizadores

En un tubo de reacción se añadió el catalizador NPsCu/C (20 mg, 0.5 mol%) o el catalizador comercial (1 mol%), CH2Cl2 (1 mL) y los reactivos en el siguiente orden: 2-piridincarbaldehído (0.5 mmol), piperidina (0.5 mmol) y fenilacetileno (0.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante 20 h, se eliminó el disolvente a vacío; a la mezcla obtenida se adicionó EtOAc (2 mL), se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (4 mL). Finalmente la muestra fue analizada por CG.

228

Parte 2 Procedimiento general para la reducción de indolizinas con dihidropiridina127

En un tubo de reacción se puso la indolizina (7lla, 0.1 mmol), el catalizador (20 mol%), DHPy (1.2 ó 4.2 eq.) y tolueno seco (2 mL) bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción de dejó agitando a 70 ºC durante 24 h. El curso de la reacción fue seguido por CG y TLC. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 mL), se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (4 mL). Procedimiento general para la optimización de las condiciones de reacción en la hidrogenación catalítica de indolizinas

Una suspension de indolizina (7lla, 0.3 mmol) y catalizador (0.03 mmol)

en HOAc (3 mL) fue hidrogenada a temperatura ambiente a diferentes presiones y t, tal como se indica en la Tabla 12. El catalizador se eliminó por filtración y la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. El curso de la reacción fue seguido por CG y TLC. Procedimiento general para la síntesis de indolizidinas por hidrogenación catalítica

Una suspension de indolizina (7, 0.3 mmol) y PtO2 (6.8 mg, 0.03 mmol) en HOAc (3 mL) fue hidrogenada a 3.74 atm (55psi) a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se eliminó a vacío. El crudo de reacción se purificó por columna cromatográfica (sílice, hexano/EtOAc). Los rendimientos se muestran en la Tabla 13 y los datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación:

127 (a) Rueping, M.; Antonchick, A. P.; Theissmann, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3683. (b) Rueping, M.; Antonchick, A. P.; Theissmann, T. Synlett 2006, 7, 1071. (c) Rueping, M.; Theissmann, T. Chem. Sci. 2010, 1, 473. (d) Rueping, M.; Brinkmann, C.; Antonchick, A. P.; Atodiresei, I. Org. Lett. 2010, 12, 4604. (e) Rueping, M.; Dufour, J.; Schoepke, F. R. Green Chem. 2011, 13, 1084.


229

(1S*,3S*,9S*)-3-Fenil-1-(piperidin-1-il)octahidroindolizina (8laa). Sólido amarillo; tr 12.62; Rf 0.40 (hexano/EtOAc 4:6); P.f. 68.9–70.9 ºC (EtOH); IR ν 3084, 3050, 3030, 2929, 2851, 2789, 2789, 1601, 1439, 1364, 1260, 1142, 1126, 1105, 863, 755, 698; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 1.13–1.26, 1.34–1.66, 1.71–1.85,

1.98–2.11, 2.29–2.40, 2.67–2.86, 3.11–3.32 (7m, 22H; 10 × CH2, 2 × CH), 2.96 (t, J = 8.7, 1H; CH), 7.19–7.25, 7.28–7.44 (2m, 5H; 5 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 24.7, 24.8, 25.6, 26.3, 26.6, 31.7, 51.7, 52.9 (10 × CH2), 65.3, 68.9, 70.2 (3 × CH), 126.8, 127.4, 128.4 (5 × ArCH), 143.8 (ArC); EM m/z 284 (M+, 9), 201 (13), 174 (10), 173 (76), 172 (100), 110 (44); EMAR (ES) calculado para C19H29N2 [M + H]+ 285.2341, encontrado 285.2331.

(1S*,3S*,9S*)-1-(Piperidin-1-il)-3-(p-

tolil)octahidroindolizina (7laf). Aceite marrón; tr 13.14; Rf 0.40 (hexano/EtOAc 1:1); IR ν 3046, 3009, 2927, 2851, 2786, 2747, 1512, 1439, 1260, 1143, 1126, 1105, 1036, 863, 813, 797, 735; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.15–1.86 (m, 14H; 7 × CH2), 1.92–2.08 (m, 2H; CH2), 2.27–2.40 (m, 5H; CH2, CH3), 2.63–2.86 (m, 3H; CH2, CH), 2.92 (t, J = 8.7, 1H; CH), 3.16 (ddd, m, J = 9.0, 7.4, 3.8, 1H; CH), 7.18 (sistema AA’BB’, 4H; 4 × ArH); RMN-13C (75

MHz, CDCl3) δ 21.2 (CH3), 24.8, 24.9, 25.6, 26.4, 26.6, 31.7, 51.8, 52.9 (10 × CH2), 65.4, 69.0, 70.0 (3 × CH), 127.3, 129.1 (4 × ArCH), 136.3, 140.9 (2 × ArC); EM m/z 298 (M+, 6), 215 (12), 188 (10), 187 (71), 186 (100), 110 (45); EMAR (ES) calculado para C20H31N2 [M + H]+ 299.2487, encontrado 299.2500.


230

(1S*,3S*,9S*)-3-(4-Metoxifenil)-1-(piperidin-1-il)octahidroindolizina (8lab). Aceite marrón; tr 14.20; Rf 0.42 (hexano/EtOAc 4:6); IR ν 3060, 2991, 2930, 2852, 2785, 2749, 1611, 1509, 1439, 1300, 1242, 1179, 1170, 1143, 1126, 1101, 1036, 828, 798; Datos seleccionados para la indolizidina: RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 1.06–1.91 (m, 15H; CH, 7 × CH2), 1.94–2.09 (m, 2H; CH2), 2.26–2.49 (m, 2H; CH2), 2.73–2.81 (m, 2H; CH2), 2.91 (t, J = 8.7, 1H; CH), 3.12–3.30 (m, 1H; CH), 3.80 (s, 3H;

CH3), 6.84–6.89 (m, 2H; 2 × ArH), 7.21–7.32 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 24.7, 24.8, 25.6, 26.2, 26.6, 31.7, 51.7, 52.8 (10 × CH2), 55.4 (CH3), 65.2, 68.9, 69.7 (3 × CH), 113.8, 128.4 (4 × ArCH), 135.8, 158.6 (2 × ArC); EM m/z 314 (M+, 6), 231 (15), 204 (11), 203 (76), 202 (100), 110 (47); EMAR (ES) calculado para C20H31N2O [M + H]+ 315.2436, encontrado 315.2435.

4-[(1S*,3S*,9S*)-3-Feniloctahidroindolizin-1-il]morfolina

(8lba). Sólido amarillo; tr 12.69; Rf 0.34 (hexano/EtOAc 8:2); P.f. 53.7–55.7 ºC (EtOH); IR ν 3079, 3060, 3030, 2939, 2849, 2802, 2749, 1603, 1448, 1258, 1136, 1114, 998, 866, 755, 699; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.16–1.28, 1.34–1.38, 1.50–1.69, 1.71–1.88, 2.00–2.12, 2.31–2.51, 2.73–2.91 (7m, 15H; 7 × CH2, CH), 2.30 (t, J = 8.7, 1H;

CH), 3.06–3.23 (m, 1H; CH), 3.66–3.77 (m, 4H; 2 × CH2), 7.21–7.36 (m, 5H; 5 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 24.6, 25.6, 26.7, 31.8, 51.1, 52.9, 67.4 (9 × CH2), 65.1, 68.9, 70.2 (3 × CH), 126.9, 127.3, 128.5 (5 × ArCH), 143.5 (ArC); EM m/z 286 (M+, 3), 203 (14), 173 (71), 172 (100), 112 (41), 104 (10); Análisis elemental calculado para C18H26N2O: C 75.48, H 9.15, N 9.78, encontrado C 75.88, H 9.28, N 9.94.


231

(1S*,3S*,9S*)-N,N-Dibutil-3-feniloctahidroindolizin-1-amina (8lja). Aceite marrón; tr 12.74; Rf 0.54 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3060, 3025, 2936, 2852, 2792, 1601, 1492, 1451, 1363, 1263, 1145, 1027, 976, 755, 741, 731, 696; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, J = 7.2,

6H; 2 × CH3), 1.14–1.87, 2.01–2.15, 2.18–2.36, 2.75–2.86, (4m, 23H; CH, 11 × CH2), 2.94 (t, J = 8.7, 1H; CH), 3.29–3.45 (m, 1H; CH), 7.19–7.25 (m, 1H; ArH), 7.28–7.38 (m, 4H; 4 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 14.4 (2 × CH3), 20.9, 25.0, 25.8, 27.1, 31.1, 34.1, 52.2, 52.8 (11 × CH2), 60.7, 69.5, 70.3 (3 × CH), 126.8, 127.5, 128.4 (5 × ArCH), 144.0 (ArC); EM m/z 328 (M+, 4), 174 (10), 173 (84), 172 (100), 154 (40), 140 (10), 117 (10), 91 (11); EMAR (ES) calculado para C22H37N2 [M + H]+ 329.2961, encontrado 329.2957.

(1S*,3S*,9S*)-N-Bencil-3-fenil-N-metil-

octahidroindolizin-1-amina (8lda). Aceite granate; tr 14.14; Rf 0.57 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3084, 3065, 3025, 2934, 2858, 2784, 1599, 1492, 1449, 1361, 1262, 1147, 1099, 1071, 1019, 867, 755, 731, 697; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 1.14–1.27, 1.36–1.48, 1.49–1.61,

1.69–1.80, 1.81–1.95, 2.10–2.19 (6m, 10H; 5 × CH2), 2.33 (s, 3H; CH3), 2.84 (d, J = 10.6, 1H; CH), 3.02 (t, J = 8.7, 1H; CH), 3.34–3.47 (d, m, J = 13.8, 2H; CH2), 4.10 (d, J = 13.8, 1H; CH), 7.22–7.26, 7.28–7.40 (2m, 10H; 10 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 24.8, 25.5, 26.7, 32.1, 52.8, 59.0 (6 × CH2), 39.9 (CH3), 63.1, 69.0, 70.1 (3 × CH), 126.9, 127.0, 127.4, 128.4, 128.5, 128.9 (10 × ArCH), 139.4, 143.5 (2 × ArC); EM m/z 320 (M+, 2), 237 (13), 173 (76), 172 (100), 146 (46), 91 (35); EMAR (ES) calculado para C22H29N2 [M + H]+ 321.2335, encontrado 321.2331.

(1S*,3S*,9S*)3-Fenil-N-fenetil-N-metil-

octahidroindolizin-1-amina (8lka). Aceite marrón; tr 15.50; Rf 0.66 (hexano/EtOAc, 4:6); IR ν 3084, 3065, 3025, 2933, 2848, 2784, 2749, 1603, 1493, 1451, 1362,


232

1262, 1144, 1100, 1029, 934, 867, 802, 755, 697; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.19–1.89, 2.04–2.18 (2m, 10H; 5 × CH2), 2.42 (s, 3H; CH3), 2.44–2.63, 2.73–2.85, 2.94–3.11, 3.25–3.42 (4m, 7H; 3 × CH, 2 × CH2), 7.15–7.36 (m, 10H; 10 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 24.8, 25.7, 26.9, 32.8, 35.0, 52.8, 57.2 (7 × CH2), 40.1 (CH3), 64.1, 69.2, 70.1 (3 × CH), 125.9, 126.9, 127.4, 128.3, 128.4, 128.9 (10 × ArCH), 141.1, 143.6 (2 × ArC); EM m/z 334 (M+, 1), 251 (11), 243 (39), 173 (70), 172 (100), 160 (42), 139 (10), 91 (11); EMAR (ES) calculado para C23H31N2 [M + H]+ 335.2487, encontrado 335.2490.

(1S*,3S*,9S*)-N,N-Dibencil-3-

feniloctahidroindolizin-1-amina (8lla). Aceite marrón; tr 21.06; Rf 0.89 (hexano/EtOAc, 8:2); IR ν 3060, 3025, 2936, 2852, 2792, 1601, 1492, 1451, 1363, 1263, 1145, 1027, 976, 755, 741, 731, 696; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.14–1.25 (m, 1H; Hf), 1.34–1.44 (m, 1H; He’), 1.46–1.59 (m, 2H; He,

Hd’), 1.75–1.87 (m, 3H; Hb, Hf’, Hg), 1.88–1.95 (m, 1H; Hg’), 1.99–2.08 (m, 1H; Hh), 2.08–2.19 (m, 1H; Hb’), 2.81 (d, J = 10.4, 1H; Hd), 2.98 (t, J = 8.8, 1H; Hc), 3.28 (d, J = 14.8, 2H; 2 × Hi), 3.36 (td, J = 8.8, 4.0, 1H; Ha), 4.20 (br s, 2H; 2 × Hi’), 7.19–7.27 (m, 3H; 3 × ArH), 7.28–7.40 (m, 8H; 8 × ArH), 7.41–7.51 (m, 4H; 4 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 24.8 (C-6), 25.6 (C-7), 27.0 (C-8), 32.4 (C-2), 52.9 (C-5), 56.1 (2 × C-10), 58.5 (C-1), 69.1 (C-9), 70.2 (C-3), 126.7, 126.9, 127.4, 128.4, 128.5 (15 × ArCH), 140.8, 143.7 (3 × ArC); EM m/z 396 (M+, 0.3), 306 (14), 305 (59), 222 (51), 174 (10), 173 (79), 172 (100), 117 (12), 91 (72); EMAR (IE) calculado para C28H32N2 396.2565, encontrado 396.2585.


233

(1S*,3S*,9S*)-N,N-Dibencil-3-(p-tolil)octahidroindolizin-1-amina (8llf). Aceite marrón; tr 22.80; Rf 0.86 (hexano/EtOAc 8:2); IR ν 3079, 3060, 3030, 2935, 2858, 2794, 2754, 1603, 1493, 1451, 1362, 1263, 1145, 813, 770, 740, 728, 696; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 1.14–1.56, 1.75–1.96, 1.99–2.16 (3m, 10H; 5 × CH2), 2.35 (s, 3H; CH3), 2.80 (d, J = 10.6, 1H; CH), 2.94 (t, J = 8.7, 1H; CH),

3.28 (d, J = 14.5, 2H; CH2), 3.31–3.40 (m, 1H; CH), 4.19 (broad s, 2H; CH2), 7.12–7.16, 7.19–7.25, 7.25–7.34, 7.41–7.53 (4m, 14H; 14 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 21.3 (CH3), 24.8, 25.6, 27.0, 32.4, 52.9, 56.1 (7 × CH2), 58.5, 69.1, 69.9 (3 × CH), 126.7, 127.3, 128.3, 128.5, 129.2 (14 × ArCH), 136.5, 140.7, 140.8 (4 × ArC); EM m/z 410 (M+, 0.2), 320 (10), 319 (41), 236 (31), 222 (10), 188 (11), 187 (77), 186 (97), 131 (12), 118 (14), 117 (11), 106 (10), 105 (27), 91 (100); EMAR (ES) calculado para C29H35N2 [M + H]+ 411.2800, encontrado 411.2813.

(1S*,3S*,9S*)-N,N-Dibencil-3-[4-(trifluorometil)fenil]

octahidroindolizin-1-amina (8llc). Sólido beige; tr 19.28; Rf 0.80 (hexano/EtOAc, 7:3); P.f. 141.6–144.4 ºC; IR ν 3079, 3060, 3030, 2937, 2853, 2792, 2754, 1617, 1322, 1161, 1121, 1102, 1066, 1018, 834, 739, 729, 697; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.13–1.64, 1.74–1.99, 2.05–2.22 (3m, 10H; 5 × CH2), 2.79 (d, J = 10.5, 1H; CH), 3.06 (t, J = 8.7, 1H; CH), 3.24 (d, J = 14.4, 2H; CH2), 3.32–3.49 (m,

1H; CH), 3.97–4.42 (m, 2H; CH2), 7.20–7.26, 7.29–7.36, 7.43–7.52, 7.58–7.63 (4m, 14H; 14 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 24.7, 25.5, 27.0, 32.3, 52.9, 56.0 (7 × CH2), 58.6, 69.1, 69.7 (3 × CH), 125.5 (q, 3JC-F = 3.8; 2 × ArCH), 126.8, 127.6, 128.4, 128.5 (12 × ArCH), 140.5, 148.0 (3 × ArC); EM m/z 464 (M+, 0.1), 373 (39), 291 (10), 290 (54), 242 (11), 241 (78), 240 (100), 172 (11), 91 (82); Análisis elemental calculado para C29H31F3N2: C 74.98; H 6.73, N 6.03, encontrado C 74.95, H 6.75, N 5.90.


234

(1S*,3S*,9S*)-N,N-Dibencil-3-(4-metoxifenil)octahidroindolizin-1-amina (8llb). Aceite marrón; tr 31.39; Rf 0.26 (hexano/EtOAc, 8:2); IR ν 3060, 3025, 2934, 2851, 2832, 2791, 2752, 1610, 1509, 1242, 1170, 1145, 1101, 1036, 828, 740, 728, 697; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.11–1.55, 1.76–2.15 (2m, 10H; 5 × CH2), 2.79 (d, J = 10.4, 1H; CH), 2.91 (t, J = 8.7, 1H;

CH), 3.20–3.43 (d, m, J = 14.4, 3H; CH2, CH), 3.81 (s, 3H; CH3), 3.93–4.45 (m, 2H; CH2), 6.86–6.92, 7.18–7.26, 7.28–7.36, 7.42–7.54 (4m, 14H; 14 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 24.9, 25.6, 27.0, 32.3, 52.8, 56.1 (7 × CH2), 55.4 (OCH3), 58.4, 69.1, 69.6 (3 × CH), 113.9, 126.7, 128.3, 128.4, 128.5 (14 × ArCH), 135.7, 140.8, 158.7 (4 × ArC); EM m/z 426 (M+, 0.3), 343 (10), 336 (18), 335 (74), 252 (35), 222 (23), 204 (13), 203 (91), 202 (100), 134 (10), 121 (47), 91 (75); EMAR (ES) m/z calculado para C29H35N2O [M + H]+ 427.2749, encontrado 427.2763.

(1S*,3S*,9S*)-N,N-Dibencil-3-deciloctahidroindolizin-1-

amina (8lle). Aceite marrón; tr 25.57; Rf 0.83 (hexano/EtOAc, 7:3); IR ν 3079, 3060, 3020, 2922, 2852, 2791, 2754, 1603, 1493, 1452, 1364, 1263, 1148, 1027, 981, 938, 771, 733, 696; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J = 6.7, 3H; CH3), 1.07–1.45, 1.47–1.89 (2m, 29H; CH, 14 ×

CH2), 3.08–3.16, 3.17–3.25 (2m, 2H; 2 × CH), 3.29 (d, J = 14.6, 2H; CH2), 3.84–4.29 (m, 2H; CH2), 7.17–7.23, 7.26–7.33, 7.39–7.50 (3m, 10H; 10 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 14.3 (CH3), 22.9, 25.1, 25.7, 26.8, 27.0, 28.0, 29.5, 29.8, 29.9, 30.3, 32.1, 32.8, 53.0, 56.1 (16 × CH2), 58.0, 65.6, 69.8 (3 × CH), 126.6, 128.3, 128.4 (10 × ArCH), 140.9 (2 × ArC); EM m/z 460 (M+, 0.4), 370 (20), 369 (71), 238 (18), 237 (100), 236 (50), 166 (12), 138 (12), 124 (42), 122 (18), 111 (17), 110 (51), 98 (11), 97 (21), 96 (13), 91 (72), 84 (12); Análisis elemental calculado para C32H48N2: C 83.42, H 10.50, N 6.08, encontrado C 83.81, H 10.23, N 5.73.


235

Procedimiento para la síntesis asimétrica de indolizidinas por hidrogenación catalítica A) Añadiendo al medio de reacción un ligando quiral:

Una suspension de indolizina (7, 0.3 mmol), ligando (10 mol%) y PtO2

(0.03 mmol) en HOAc (3 mL) fue hidrogenada a 3.74 atm (55 psi) a temperatura ambiente durante 2 h, se hicieron experimentos en los que la mezcla se dejó agitando durante 1 h antes de ponerla a hidrogenar y otros en los que la mezcla se puso a hidrogenar directamente. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se eliminó a vacío. Se midió el e.e. por HPLC.

B) Hidrogenación de la sal de la indolizina:

Primero se formó la sal de la indolizina poniendo en un matraz la indolizina (0.5 mmol) y el ácido correspondiente en cada caso (1 eq.) en THF (4 mL). La mezcla se dejó agitando a t.a. toda la noche. Se eliminó el disolvente a vacío y se observó la formación de un sólido con aspecto de espuma. La sal formada se puso junto a PtO2 (10 mol%) y HOAc (4 mL) a hidrogenar a 3.74 atm (55psi) a t.a. durante 2 h. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se eliminó a vacío. Se añadió éter dietílico y NaOH 2M hasta neutralización. Tras una extracción, la fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El e.e. se midió por HPLC.

C) Con un catalizador de PtO2 modificado con ác. tartárico:

Una suspension de indolizina (7, 0.3 mmol), ligando (10 mol%) y PtO2

modificado (0.03 mmol) en HOAc (3 mL) fue hidrogenada a 3.74 atm (55 psi) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se eliminó a vacío. Se midió el e.e. por HPLC.


236

Síntesis de Monomorina

El crudo de reacción de la síntesis de la indolizina 7nej, obtenido a partir de 6-metil-2-piridincarbaldehído (1n, 0.3 mmol), N-metilanilina (2e, 0.3 mmol) y 1-hexino (3j, 0.3 mmol), se combinó con PtO2 (0.03 mmol) y HOAc (3 mL), y la mezcla resultante fue hidrogenada a 3.74 atm (55 psi) a temperatura ambiente durante 6 h. A continuación, se filtró para eliminar el catalizador y se concentró a vacío.

237

Parte 3 Procedimiento general para la optimización de las condiciones de reacción en la síntesis de tintes de indolizina 9

La indolizina N,N-dibencil-3-fenilindolizin-1-amina (7lla, 0.5 mmol) se disolvió en ácido (3 mL) y la mezcla resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. A continuación, se añadió disolución saturada de bicarbonato de sodio hasta neutralización y se realizó una extracción con acetato de etilo (10 mL). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio (3 × 10 mL) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después, se evaporó el disolvente y el crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (silica gel, hexano/EtOAc), dando los correspondientes tintes de indolizina puros. Procedimiento general para la síntesis de tintes de indolizina 9

La indolizina disustituída 7 (0.5mmol) se disolvió en ácido acético glacial (3 mL) y la mezcla resultante se agitó durante el tiempo especificado en la Tabla 16 a temperatura ambiente. A continuación, se añadió disolución saturada de bicarbonato de sodio hasta neutralización y se realizó una extracción con acetato de etilo (10 mL). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de bicarbonato de sodio (3 × 10 mL) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después, se evaporó el disolvente y el crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna (silica gel, hexano/EtOAc), dando los correspondientes tintes de indolizina 9 y compuestos 10 puros. Los rendimientos se muestran en la Tabla 16, y los datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación:

Parte Experimental - Capítulo II – Parte 3

238

(E)-3-[1-(Dibencilamino)-3-fenilindolizin-7-il]-3-fenil-1-

(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (9lla). Sólido naranja; Rf 0.66 (hexano/EtOAc 6:4); P.f. 138.9–140.4 ºC (EtOH); IR ν 3104, 3084, 3055, 3025, 2995, 2833, 1662 (CO), 1560, 1541, 1490, 1469, 1360, 1207, 1139, 1049, 1026, 993,

873, 799, 747, 738, 695, 682, 661, 618; Datos seleccionados para el rotámero mayoritario: RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 4.15 (s, 4H; 4 × Ha), 6.55 (s, 1H; Hb), 6.87 (dd, J = 7.7, 1.8, 1H; Hk), 7.21–7.51 (m, 22H; Hc, Hh, Hj, 19 × ArH), 7.77 (td, J = 7.7, 1.7, 1H; He), 7.99 (d, J = 7.9, 1H; Hf), 8.04 (d, J = 7.5, 1H; Hi), 8.12 (s, 1H; Hd), 8.68 (d, J = 4.6, 1H; Hg); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 58.8 (2 × CH2), 107.9, 109.3, 115.8, 121.3, 122.5, 122.7, 126.3, 126.9, 127.5, 127.9, 128.1, 128.2, 128.3, 128.4, 129.0, 129.1, 136.9, 148.6 (29 × CH), 125.7, 126.0, 126.8, 131.8, 133.4, 138.9, 139.4, 155.8, 156.1 (10 × ArC), 188.7 (CO); EMBR m/z 596 (M+ + 1, 24), 595 (M+, 53), 505 (28), 504 (100), 399 (21), 398 (67), 397 (21), 383 (13), 237 (18), 91 (66). Análisis elemental calculado para C42H33N3O: C 84.68, H 5.58, N 7.05, encontrado C 84.92, H 5.58, N 7.19.

(E)-3-[1-(Dibencilamino)-3-(p-

tolil)indolizin-7-il]-1-(piridin-2-il)-3-(p-tolil)prop-2-en-1-ona (9llf). Sólido naranja; Rf 0.34 (hexano/EtOAc 8:2); P.f. 174.3–175.4 ºC (EtOH); IR ν 3100, 3060, 3026, 2962, 2922, 2826, 1661 (CO), 1559, 1544, 1507, 1470, 1377, 1361, 1205, 1138, 1047, 1029, 993, 874, 811, 800, 776, 746, 732, 697; Datos seleccionados para el rotámero mayoritario: RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 2.39, 2.42 (2s,

6H; 2 × CH3), 4.17 (s, 4H; 2 × CH2N), 6.50 (s, 1H; ArH), 6.84 (dd, J = 7.7, 1.5, 1H; ArH), 7.10–7.26 (m, 16H; 16 × ArH), 7.32–7.40 (m, 4H; 4 × ArH),


239

7.71–7.79 (m, 1H; ArH), 7.95–8.19 (m, 3H; 3 × ArH), 8.68 (d, J = 4.5, 1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 21.4, 21.7 (2 × CH3), 58.7 (2 × CH2), 107.5, 109.4, 115.6, 121.3, 122.6, 122.7, 126.2, 126.9, 127.8, 128.2, 128.3, 128.4, 128.9, 129.1, 129.8, 139.9, 148.6 (27 × CH), 139.0, 126.0, 126.7, 129.6, 133.4, 136.3, 137.5, 139.0, 155.9, 156.6 (12 × ArC), 188.6 (CO); EMBR m/z 624 (M+ + 1, 24), 623 (M+, 48), 533 (41), 532 (100), 427 (20), 426 (58), 425 (17), 412 (10), 411 (12), 251 (12), 91 (83); Análisis elemental calculado para C44H37N3O: C 84.72, H 5.98, N 6.74, encontrado C 84.61, H 6.02, N 6.61.

(E)-3-[1-(Dibencilamino)-3-(4-metoxifenil)indolizin-7-il]-3-(4-

metoxifenil)-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (9llb). Sólido naranja; Rf 0.43 (hexano/EtOAc 6:4); P.f. 157.1–158.8 ºC (EtOH); IR ν 3084, 3065, 3025, 2995, 2927, 2829, 1654, 1608 (CO), 1556, 1540, 1506, 1469, 1362, 1286, 1249, 1234, 1206, 1175, 1138, 1026, 832, 808, 778, 750, 731, 700; Datos seleccionados para el rotámero mayoritario: RMN-1H (400

MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 6H; 2 × OCH3), 4.19 (s, 4H; 2 × CH2N), 6.47 (s, 1H; ArH), 6.81 (dd, J = 7.7, 1.8, 1H; ArH), 6.86–6.93 (m, 2H; 2 × ArH), 6.95–7.00 (m, 2H; 2 × ArH), 7.14–7.26 (m, 12H; 12 × ArH), 7.35–7.46 (m, 4H; 4 × ArH), 7.70–7.79 (m, 1H; ArH), 7.90–8.09 (m, 3H; 3 × ArH), 8.62–8.73 (m, 1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 55.2, 55.5 (2 × OCH3), 58.7 (2 × CH2), 107.2, 109.6, 113.5, 114.5, 115.5, 122.7, 126.2, 126.9, 128.1, 128.2, 128.3, 128.4, 129.3, 130.8, 136.9, 148.6 (27 × CH), 124.3, 124.9, 125.8, 126.7, 131.3, 133.4, 139.0, 156.1, 156.4, 159.1, 159.5 (12 × ArC), 188.7 (CO); EMBR m/z 656 (M+ + 1, 20), 655 (M+, 42), 565 (41), 564 (100), 459 (13), 458 (37), 443 (19), 91 (100); Análisis elemental calculado para C44H37N3O3: C 80.59, H 5.69, N 6.41, encontrado C 80.04, H 5.68, N 6.43.


240

(E)-3-{1-(Dibencilamino)-3-[4-(trifluorometil)fenil]indolizin-7-il}-1-

(piridin-2-il)-3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona (9llc). Sólido naranja; Rf 0.37 (hexano/EtOAc 8:2); P.f. 198.4–200.0 ºC (EtOH); IR ν 3084, 3065, 3025, 2937, 2829, 1662 (CO), 1614, 1562, 1512, 1321, 1208, 1164, 1119, 1105, 1065, 1026, 993, 846, 752, 743, 733, 697; Datos seleccionados para el rotámero mayoritario:

RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (s, 4H; 2 × CH2N), 6.59 (s, 1H; ArH), 6.90 (dd, J = 7.8, 2.0, 1H; ArH), 7.12–7.34 (m, 13H; 13 × ArH), 7.44 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2, 1H; ArH), 7.58–7.72 (m, 6H; 6 × ArH), 7.80 (td, J = 7.7, 1.7, 1H; ArH), 7.94–8.13 (m, 2H; 2 × ArH), 8.18 (s, 1H; COCH), 8.65–8.83 (m, 1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 58.6 (2 × CH2), 108.2, 109.6, 116.9, 122.5, 122.7, 124.8, 126.7, 127.2, 127.6, 127.7, 127.9, 128.1, 128.3, 128.5, 129.4, 137.1, 148.8 (23 × CH), 116.9, 121.5, 125.9, 126.6, 134.2, 138.7, 138.9, 143.3, 153.9, 155.4 (10 × ArC), 125.2, 126.2 (2q, 3JC-F = 5.1, 5.1; 2 × CHCCF3), 188.6 (CO); EMBR m/z 732 (M+ + 1, 20), 731 (M+, 42), 641 (39), 640 (93), 535 (26), 534 (79), 533 (25), 519 (16), 363 (10), 306 (31), 106 (15), 91 (100), 78 (26); Análisis elemental calculado para C44H31F6N3O: C 72.22, H 4.27, N 5.74, encontrado C 72.13, H 4.49, N 5.62.

(E)-1-Ciclohexil-3-(dibencilamino)-3-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (10lld). Sólido marrón; Rf 0.54 (hexano/EtOAc 4:6); P.f. 100.1–103.2 ºC (EtOH); IR ν 3089, 3060, 3030, 2923, 2853, 1650 (CO), 1590, 1565, 1536, 1495, 1434, 1356, 1230, 1142, 1095, 1066, 1027, 949, 806, 748, 731, 696; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ

1.02–1.26, (m, 6H; 3 × CH2), 1.53–1.72 (m, 4H; 2 × CH2), 2.04–2.15 (m, 1H; CH), 4.30 (s, 4H; 2 × CH2), 5.48 (s, 1H; CHCO), 7.21–7.37 (m, 12H; 12 × ArH), 7.68 (td, J = 7.7, 1.7, 1H; ArH), 8.66–8.76 (m, 1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 26.1, 29.4, 52.6 (7 × CH2), 51.5 (CH), 97.3 (CHCO),


241

123.1, 124.2, 127.4, 127.6, 128.6, 128.8, 136.4, 149.8 (14 × ArCH), 156.1, 160.2 (4 × ArC), 200.3 (CO); EMBR m/z 410 (M+, 2), 327 (21), 320 (24), 319 (100), 209 (25), 91 (56); Análisis elemental calculado para C28H30N2O: C 81.91, H 7.37, N 6.82, encontrado C 81.52, H 7.12, N 6.50.

(E)-1-(Dibencilamino)-1-(piridin-2-il)tridec-1-en-3-ona (10lle). Aceite marrón rojizo; Rf 0.69 (hexano/EtOAc 4:6); IR ν 3084, 3061, 3027, 2922, 2852, 1653 (CO), 1589, 1531, 1453, 1434, 1357, 953, 798, 730, 696; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, J = 6.8, 3H; CH3), 1.10–1.30

(m, 14H; 7 × CH2), 1.34–1.46 (m, 2H; CH2), 2.18 (t, J = 7.5, 2H; CH2), 4.30 (s, 4H; 2 × CH2), 5.47 (s, 1H; CHCO), 7.21–7.41 (m, 12H; 12 × ArH), 7.69 (td, J = 7.7, 1.7, 1H; ArH), 8.72 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9, 1H; ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 14.2 (CH3), 22.8, 25.1, 29.4, 29.5, 29.6, 29.6, 29.7, 32.0, 43.9, 52.7 (11 × CH2), 98.3 (CHCO), 123.2, 124.2, 127.1, 127.4, 127.6, 128.3, 128.5, 128.8, 136.4, 149.8 (14 × ArCH), 136.3, 156.0, 159.8 (4 × ArC), 197.3 (CO); EMBR m/z 468 (M+, 2), 378 (46), 377 (100), 209 (45), 105 (10), 91 (47); Análisis elemental calculado para C32H40N2O: C 82.01, H 8.60, N 5.98, encontrado C 81.96, H 7.99, N 5.86.

(E)-3-{1-{Bencil(metil)amino}-3-

fenilindolizin-7-il]-3-fenil-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (9lda). Sólido naranja; Rf 0.49 (hexano/EtOAc 6:4); P.f. 125.6–127.1 ºC (EtOH); IR ν 3084, 3055, 3025, 2986,

2946, 2808, 2779, 1661, 1562, 1540, 1491, 1470, 1450, 1357, 1199, 1030, 770, 753, 697, 675; Datos seleccionados para el rotámero mayoritario: RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 2.67 (s, 3H; CH3), 4.04 (s, 2H; CH2), 6.56 (s, 1H; ArH), 6.93 (dd, J = 7.8, 2.0, 1H; ArH), 7.10–7.60 (m, 17H; 17 × ArH), 7.76 (td, J = 7.7, 1.7, 1H; ArH), 7.99 (dt, J = 7.9, 1.1, 1H; ArH), 8.11 (dd, J = 7.7, 0.5, 1H; ArH), 8.16 (s, 1H; ArH), 8.69 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9, 1H; ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 41.0 (CH3), 62.6 (CH2), 106.1, 109.4, 115.7,


242

121.3, 122.6, 122.7, 126.3, 127.2, 127.6, 127.9, 128.2, 128.4, 128.5, 129.0, 129.2, 129.9, 136.9, 148.6 (24 × CH), 124.2, 126.3, 131.8, 135.6, 138.6, 139.4, 155.8, 156.0 (9 × ArC), 188.6 (CO); EMBR m/z 520 (M+ + 1, 17), 519 (M+, 45), 429 (33), 428 (100), 322 (24), 78 (9); Análisis elemental calculado para C36H29N3O: C 83.21, H 5.63, N 8.09, encontrado C 83.12, H 5.67, N 7.91.

(E)-3-{1-[Metil(fenetil)amino]-3-fenilindolizin-7-il}-3-fenil-1-(piridin-2-

il)prop-2-en-1-ona (9lka). Especie de sólido viscoso violeta; Rf 0.57 (hexano/EtOAc 6:4); IR ν 3056, 3023, 2934, 2840, 2790, 1655 (CO), 1599, 1534,

1509, 1489, 1472, 1358, 1205, 1048, 1025, 995, 940, 802, 748, 697, 674; Datos seleccionados para el rotámero mayoritario: RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 2.68–2.74 (m, 2H; CH2CH2N), 2.79 (s, 3H; CH3), 3.13–3.24 (m, 2H; CH2N), 6.54 (s, 1H; ArH), 6.86 (dd, J =7.8, 1.9, 1H; ArH), 7.03–7.61 (m, 17H; 17 × ArH), 7.75 (td, J = 7.7, 1.7, 1H; ArH), 8.00 (d, J =7.9, 1H; ArH), 8.09 (d, J = 7.7, 1H; ArH), 8.14 (s, 1H; ArH), 8.66–8.73 (m, 1H; ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 33.9, 59.4 (2 × CH2), 42.3 (CH3), 106.0, 109.5, 126.1, 127.8, 127.9, 128.2, 128.4, 128.8, 129.1, 129.2, 136.9, 148.6 (24 × CH), 122.6, 126.3, 155.8, 156.1 (9 × ArC), 188.6 (CO); EMBR m/z 534 (M+ + 1, 20), 533 (M+, 51), 443 (35), 442 (100), 427 (11), 206 (11), 78 (7); Análisis elemental calculado para C37H31N3O: C 83.27, H 5.86, N 7.87, encontrado C 83.75, H 5.56, N 7.79.

(E)-3-Fenil-3-[3-fenil-1-(piperidin-1-

il)indolizin-7-il]-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (9laa). Sólido naranja; Rf 0.60 (hexano/EtOAc 6:4); P.f. 137.1–139.9 ºC (EtOH); IR ν 3055, 2928, 2848, 2789, 1655 (CO), 1557, 1536, 1472, 1464, 1378, 1360,

1343, 1203, 1048, 1024, 994, 762, 697, 676, 665; Datos seleccionados para el


243

rotámero mayoritario: RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.46–1.56 (m, 2H; CH2CH2CH2N), 1.58–1.73 (m, 4H; 2 × CH2CH2N), 2.93 (s ancho, 4H; 2 × CH2N), 6.56 (s, 1H; ArH), 6.84 (dd, J = 7.7, 1.8, 1H; ArH), 7.25–7.60 (m, 12H; 12 × ArH), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.7, 1H; ArH), 8.00 (dt, J = 7.9, 1.0, 1H; ArH), 8.06–8.13 (m, 1H; ArH), 8.16 (s, 1H; COCH), 8.69 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.8, 1H ; ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 24.4, 26.1, 54.7 (5 × CH2), 106.0, 109.6, 115.9, 121.3, 122.2, 122.7, 126.3, 126.4, 127.5, 127.8, 127.9, 128.1, 128.4, 129.1, 129.2, 129.7, 136.9, 148.6 (19 × CH), 131.9, 136.1, 139.5, 155.8, 156.2 (8 × ArC), 188.7 (CO); EMBR m/z 484 (M+ + 1, 40), 483 (M+, 100), 413 (5), 377 (7), 242 (6), 227 (5), 78 (5); Análisis elemental calculado para C33H29N3O: C 81.96, H 6.04, N 8.69, encontrado C 80.96, H 6.15, N 8.80.

(E)-3-[1-(Dibutilamino)-3-fenilindolizin-7-il]-3-fenil-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (9lja). Especie de sólido viscoso violeta; Rf 0.71 (hexano/EtOAc 6:4); IR ν 3060, 2956, 2929, 2869, 1671 (CO), 1625, 1596, 1561, 1516,

1489, 1466, 1363, 1298, 1272, 1241, 1206, 1048, 1025, 994, 921, 767, 697; Datos seleccionados para el rotámero mayoritario: RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.3, 6H; 2 × CH3), 1.11–1.24 (m, 4H; CH2CH2CH2N), 1.29–1.45 (m, 4H; 2 × CH2CH2N), 2.93 (t, J = 7.5, 4H; 2 × CH2N), 6.51 (s, 1H; ArH), 6.88 (dd, J = 7.8, 2.0, 1H; ArH), 7.19–7.63 (m, 12H; 12 × ArH), 7.73–7.80 (m, 1H; ArH), 8.00 (dt, J = 7.9, 1.1, 1H; ArH), 8.07 (d, J = 7.7, 1H; ArH), 8.13 (s, 1H; ArH), 8.69 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.9, 1H; ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 14.2 (2 × CH3), 20.4, 30.3, 55.3 (6 × CH2), 93.7, 106.7, 109.2, 115.5, 121.3, 122.6, 123.3, 126.2, 127.5, 127.6, 127.9, 128.2, 128.7, 129.1, 131.9, 136.9, 137.2, 148.6 (19 × CH), 126.5, 130.1, 134.2, 139.6, 149.4, 155.9, 156.3 (8 × ArC), 188.5 (CO); EMBR m/z 528 (M+ + 1, 41), 527 (M+, 100), 470 (14), 442 (11), 427 (11), 322 (11), 321 (12), 206 (10), 78 (7); Análisis elemental calculado para C36H37N3O: C 81.94, H 7.07, N 7.96, encontrado C 81.67, H 6.96, N 7.87

244

Parte Experimental del Capítulo III Procedimiento general para la optimización de las condiciones de reacción en la síntesis de chalconas

2-Piridincarbaldehído (1l, 0.5 mmol) y fenilacetileno (3a, 0.5 mmol) se añadieron a un tubo de reacción que contenía el catalizador y la base, en diferentes cantidades según las Tablas 19–21, a diferentes T (Tabla 22) y en ausencia de disolvente. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 20 h sin exclusion del aire. El curso de la reacción fue seguido por CG y TLC. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 mL), se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (4 mL).

Procedimiento general para la síntesis de chalconas catalizada por CuNPs/C

El aldehído (1, 0.5 mmol), piperidina (2, 0.5 mmol), y alquino (3, 0.5 mmol) se añadieron a un tubo de reacción que contenía NPsCu/C (20 mg, 0.5 mol%) en ausencia de disolvente. La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC sin exclusion del aire y se siguió la reacción por TLC y/o CG hasta la conversión máxima o total de los reactivos de partida. Se añadió EtOAc (2 mL) al crudo de reacción resultante, se filtró sobre celite y se lavó con EtOAc (4 mL). Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó por columna cromatográfica (sílice, hexano/EtOAc), dando lugar a las correspondientes chalconas 11. Los rendimientos se muestran en las Tablas 24 y 25, y los datos físicos y espectroscópicos, así como las referencias de los productos conocidos, se dan a continuación:

(E)-3-Fenil-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (11la).164 Sólido marrón claro; tr 15.26; Rf 0.40 (hexano/EtOAc,

164 Jovanović, B. Ž., Mišić-Vuković, M.; Marinković, A. D.; Csanádi, J. J. Mol. Struct. 1999, 482–483, 371.

Parte Experimental – Capítulo III

245

8:2); P.f. 65.4–67.5 ºC (EtOH) (lit.177 71.0–72.0 ºC); IR ν 3084, 3060, 3025, 2917, 1669, 1604, 1574, 1335, 1215, 1023, 977, 752; RMN-1H (300 MHz, DMSO) δ 7.43–7.51 (m, 3H; 3 × ArH), 7.69 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.5, 1H; ArH), 7.78–7.83 (m, 2H; 2 × ArH), 7.93 (d, J = 16.2, 1H; COCH=CH), 8.05 (td, J = 7.6, 1.5, 1H; ArH), 8.11 (ddd, J = 7.6, 1.5, 1.0, 1H; ArH), 8.27 (d, J = 16.2, 1H; COCH=CH), 8.80 (ddd, J = 4.7, 1.5, 1.0, 1H; ArH); RMN-13C (75 MHz, DMSO) δ 120.8 (COCHCH), 122.5, 127.6, 128.7, 129.1, 130.8, 137.7, 149.1 (9 × ArCH), 134.6 (ArC), 144.0 (COCHCH), 153.4 (ArCCO), 188.7 (CO); EM m/z 210 (M++1, 10), 209 (M+, 71), 181 (18), 180 (100), 130 (22), 103 (31), 102 (28), 79 (15), 77 (25), 51 (12).

(E)-4-[3-Oxo-3-(piridin-2-il)prop-1-

enil]benzoato de metilo (11lg).178 Sólido beige; tr 14.11; Rf 0.31 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 100.0–102.5 ºC (EtOH); IR ν 3079, 3030,

3011, 1720, 1671, 1606, 1582, 1566, 1435, 1409, 1327, 1280, 1216, 1107, 1023, 984, 756, 695; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 3H; CH3), 7.51 (ddd, J = 7.7, 4.8, 1.2, 1H; ArH), 7.78 (d, J = 8.6, 2H; 2 × ArH), 7.87–7.91 (m, 1H; ArH), 7.93 (d, J = 16.4, 1H; COCH=CH), 8.08 (d, J = 8.6, 2H; 2 × ArH), 8.20 (dd, J = 7.7, 1.2, 1H; ArH), 8.38 (d, J = 16.4, 1H; COCH=CH), 8.73–8.79 (m, 1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 52.4 (CH3), 123.1, 123.2, 127.2, 128.7, 130.2, 137.3, 143.2, 149.0 (10 × CH), 131.6, 139.5, 154.0 (3 × ArC), 166.6 (CO2), 189.3 (CO); EM m/z 268 (M++1, 15), 267 (M+, 85), 239 (20), 238 (100), 160 (17), 129 (17), 102 (14), 79 (14).

(E)-3-(4-Bromofenil)-1-(piridin-2-il)prop-2-en-

1-one (11li).179 Sólido blanco; tr 13.28; Rf 0.43 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 98.0–98.6 ºC (MeOH); IR ν 3060, 3016, 1672, 1607, 1582, 1562, 1488,

177 Marvel, C. S.; Coleman, L. E.; Scott, G. P. J. Org. Chem. 1955, 20, 1785. 178 Duprez, V.; Krebs, F. C. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3785. 179 Korall, P.; Börje, A.; Norrby, P.-O.; Åkermark, B. Acta Chem. Scand. 1997, 51, 760.

Parte Experimental - Capítulo III

246

1328, 1216, 1025, 1007, 996, 985, 788, 739, 697; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2, 1H; ArH), 7.52–7.62 (m, 4H; 4 × ArH), 7.86 (d, J = 16.0, 1H; COCH=CH), 7.88 (td, J = 7.6, 1.2, 1H; ArH), 8.19 (dt, J = 7.6, 1.2, 1H; ArH), 8.29 (d, J = 16.0, 1H; COCH=CH), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.2, 1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, C6H6) δ 121.6, 123.1, 127.1, 130.3, 132.2, 137.2, 143.3, 149.0 (10 × CH), 124.9, 134.2, 154.1 (3 × ArC), 189.4 (CO); EM m/z 289 (M++1, 81Br, 13), 288 (M+, 81Br, 82), 287 (M++1, 79Br, 17), 286 (M+, 79Br, 84), 260 (17), 259 (99), 258 (18), 257 (100), 210 (22), 208 (23), 182 (18), 181 (34), 180 (21), 179 (52), 179 (12), 102 (88), 101 (19), 79 (30), 78 (17), 76 (18), 75 (18), 51 (17).

(E)-3-Fenil-1-(6-metilpiridin-2-il)prop-2-en-1-ona

(11na).180 Sólido marrón; tr 10.91; Rf 0.51 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 54.1–55.1 ºC (EtOH); IR ν 3074, 3058, 3024, 2974, 2924, 1665, 1600, 1584,

1573, 1449, 1332, 1316, 1211, 1042, 990, 756, 697, 678, 661; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 2.67 (s, 3H; CH3), 7.33 (d, J = 7.6, 1H; ArH), 7.39–7.46 (m, 3H; 3 × ArH), 7.70–7.78 (m, 3H; 3 × ArH), 7.92 (d, J = 16.1, 1H; COCH=CH), 7.99 (d, J = 7.7, 1H; ArH), 8.33 (d, J = 16.1, 1H; COCH=CH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 24.6 (CH3), 120.1, 121.3, 126.7, 128.9, 129.0, 130.6, 137.2, 144.5 (10 × CH), 135.4, 153.9, 158.0 (3 × ArC), 189.9 (CO); EM m/z 224 (M++1, 14), 223 (M+, 88), 195 (26), 194 (100), 131 (20), 103 (34), 102 (13), 93 (29), 77 (27), 65 (10).

(E)-1-(6-Bromopiridin-2-il)-3-fenilprop-2-en-1-ona.181 Sólido amarillo; tr 12.93; Rf 0.51 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 104.7–107.7 ºC (EtOH); IR ν 3078, 3050, 3030, 1667, 1597, 1565, 1550, 1330,

1315, 1214, 1154, 1119, 1038, 982, 808, 758, 719, 697, 678; RMN-1H (400

180 Qiu, D.; Yang, H.; Zhao, Q.; Xing, W.; Chen, W. Huaxue Yanjiu Yu Yingyong, 2002, 14, 715. 181 Chotalia, R.; Constable, E. D.; Neuburger, M.; Smith, D. R.; Zehnder, M. J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1996, 22, 4207.


247

MHz, CDCl3) δ 7.38–7.46 (m, 3H; 3 × ArH), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.1, 1H; ArH), 7.70–7.77 (m, 3H; 3 × ArH), 7.94 (d, J = 16.0, 1H; COCH=CH), 8.14 (dd, J = 7.4, 1.1, 1H; ArH), 8.19 (d, J = 16.0, 1H; COCH=CH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 120.3, 121.9, 129.0, 129.1, 130.9, 131.7, 139.4, 145.7 (10 × CH), 135.0, 141.4, 155.1 (3 × ArC), 187.9 (CO); EM m/z 290 (M++1, 81Br, 16), 289 (M+, 81Br, 99), 288 (M++1, 79Br, 28), 287 (M+, 79Br, 100), 286 (12), 261 (17), 260 (77), 259 (17), 258 (77), 180 (31), 159 (12), 157 (12), 131 (77), 103 (75), 102 (46), 77 (53), 51 (15).

(E)-1-(6-Bromopiridin-2-il)-3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona (11oc). Sólido amarillo; tr 12.56; Rf 0.47 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 85.4–87.9 ºC

(EtOH); IR ν 3076, 1675, 1606, 1574, 1554, 1429, 1315, 1161, 1149, 1110, 1065, 1027, 986, 838, 798, 750, 717, 645, 609; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 7.66–7.72 (m, 3H; 3 × ArH), 7.73–7.77 (m, 1H; ArH), 7.82 (d, J = 8.5, 2H; 2 × ArH), 7.92 (d, J = 16.1, 1H; COCH=CH), 8.15 (dd, J = 7.4, 1.2, 1H; ArH), 8.25 (d, J = 16.1, 1H; COCH=CH); RMN-13C (101 MHz,CDCl3) δ 124.0 (q, 1JC-F = 273.4, CF3), 122.0, 122.6, 129.1, 132.0, 139.5, 143.5 (7 × CH), 126.0 (q, 3JC-F = 3.4, 2 × HCCCF3), 132.2 (q, 2JC-F = 32.7, CCF3), 138.4, 141.5, 154.7 (3 × ArC), 187.7 (CO); EM m/z 358 (M++1, 81Br, 16), 357 (M+, 81Br, 95), 356 (M++1, 79Br, 19), 355 (M+, 79Br, 97), 329 (17), 328 (83), 327 (18), 326 (85), 248 (27), 228 (17), 199 (79), 171 (67), 170 (48), 159 (20), 157 (21), 152 (13), 151 (100), 145 (11), 102 (23), 78 (10), 76 (20), 75 (11); Análisis elemental calculado para C18H12

79BrNO: C 50.59, H 2.55, N 3.93, encontrado C 50.60, H 2.47, N 3.62.

(E)-3-Fenil-1-(6-metoxipiridin-2-il)prop-2-en-1-

ona (11pa). Sólido amarillo; tr 12.28; Rf 0.53 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 54.2–56.9 ºC (EtOH); IR ν 3062, 3018, 2982, 2945, 2853, 1667, 1607, 1585,


248

1571, 1463, 1342, 1295, 1266, 1215, 1047, 1015, 987, 814, 762, 715, 683, 655; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 4.08 (s, 3H; CH3), 6.96 (dd, J = 8.0, 1.1, 1H; ArH), 7.38–7.46 (m, 3H; 3 × ArH), 7.66–7.72 (m, 2H; 2 × ArH), 7.72–7.82 (m, 2H; 2 × ArH), 7.93 (d, J = 16.1, 1H; COCH=CH), 8.24 (d, J = 16.1, 1H; COCH=CH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 53.6 (CH3), 115.2, 116.4, 121.3, 128.7, 129.0, 130.6, 139.4, 144.4 (10 × CH), 135.4, 151.8, 163.4 (3 × ArC), 189.3 (CO); EM m/z 240 (M++1, 17), 239 (M+, 100), 224 (13), 211 (16), 210 (81), 196 (16), 195 (13), 130 (31), 109 (22), 108 (10), 103 (39), 102 (11), 77 (26); EMAR (IE) calculada para C15H13NO2 239.0946, encontrada 239.0965.

(E)-1-(6-Metoxipiridin-2-il)-3-[4-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona

(11pc). Sólido amarillo; tr 11.91; Rf 0.65 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 102.6–104.8 ºC (EtOH); IR ν 3070, 3050, 2991, 2951, 1674,

1610, 1587, 1569, 1466, 1320, 1275, 1157, 1110, 1044, 985, 808, 743, 659; RMN- 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4.08 (s, 3H; CH3), 6.98 (dd, J = 8.0, 1.1, 1H; ArH), 7.67 (d, J = 8.3, 2H; 2 × ArH), 7.74–7.83 (m, 4H; 4 × ArH), 7.90 (d, J = 16.1, 1H; COCH=CH), 8.30 (d, J = 16.1, 1H; COCH=CH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 53.7 (OCH3), 115.5, 116.5, 123.5, 128.8, 139.5, 142.3 (7 × CH), 124.0 (q, 1JC-F = 273.4, CF3), 126.0 (q, 3JC-F = 3.4, 2 × HCCCF3), 131.9 (q, 2JC-F = 32.7, CCF3), 138.8, 151.3, 163.5 (3 × ArC), 189.0 (CO); EM m/z 308 (M++1, 18), 307 (M+, 100), 279 (18), 278 (88), 264 (13), 263 (12), 199 (24), 171 (26), 151 (41), 109 (27), 108 (19), 93 (11); Análisis elemental calculado para C16H12F3NO2: C 62.54, H 3.94, N 4.56, encontrado C 62.10, H 3.84, N 4.42.

(E)-3-Fenil-1-(quinolin-2-il)prop-2-en-1-ona

(11ma).182 Sólido naranja; tr 14.80; Rf 0.60

182 Chan, B. K.; Ciufolini, M. A. J. Org. Chem. 2007, 72, 8489.


249

(hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 122.5–124.6 ºC (MeOH) (lit.185 128.5–131.0 ºC); IR ν 3079, 3070, 3020, 2922, 2853, 1664, 1602, 1591, 1573, 1331, 1202, 1116, 1022, 977, 839, 772, 688; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.40–7.51 (m, 3H; 3 × ArH), 7.67 (t, J = 7.7, 1H; 1 × ArH), 7.74–7.87 (m, 3H; 3 × ArH), 7.87–7.95 (m, 1H; ArH), 8.01 (d, J = 16.0, 1H; COCH=CH), 8.24–8.36 (m, 3H; 3 × ArH), 8.56 (d, J = 16.0, 1H; COCH=CH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 119.3, 121.2, 127.9, 128.7, 129.0, 130.2, 130.7, 130.8, 137.2, 144.8 (13 × CH), 129.7, 135.5, 147.4, 154.1 (4 × ArC), 189.8 (CO); EM m/z 260 (M++1, 11), 259 (M+, 54), 231 (21), 230 (100), 129 (19), 103 (17), 77 (14).

(E)-3-(4-Bromofenil)-1-(quinolin-2-il)prop-

2-en-1-ona (11mi). Sólido amarillo; tr 18.18; Rf 0.54 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 123.2–124.6 ºC (MeOH); IR ν 3065, 2962, 2922, 2853,

1669, 1604, 1584, 1561, 1483, 1398, 1327, 1205, 1114, 1072, 1023, 1009, 981, 812, 762; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.56–7.70 (m, 5H; 5 × ArH), 7.79–7.85 (m, 1H; ArH), 7.88–7.96 (m, 2H; 2 × ArH), 8.25–8.35 (m, 3H; 3 × ArH), 8.21 (d, J = 16.2, 1H; COCH=CH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 119.2, 121.7, 127.9, 128.8, 130.2, 130.4, 130.7, 132.3, 137.3, 143.3 (12 × CH), 125.0, 129.7, 134.4, 147.3, 153.9 (5 × ArC), 189.6 (CO); EM m/z 340 (M++1, 81Br, 12), 339 (M+, 81Br, 62), 338 (M++1, 79Br, 14), 337 (M+, 79Br, 62), 311 (22), 310 (99), 309 (23), 307 (100), 230 (13), 229 (14), 228 (14), 129 (58), 128 (22), 115 (10), 102 (61), 101 (23), 76 (11), 75 (13); EMAR (IE) m/z calculada para C18H12

79BrNO 337.0102, encontrada 337.0086 (calculada para C18H12

81BrNO 339.0082, encontrada 339.0095).

(E)-3-Fenil-1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)prop-2-en-1-

ona (11qa).183 Sólido beige; tr 11.98; Rf 0.29 (hexano/EtOAc, 6:4); P.f. 107.7–109.6 ºC (EtOH) (lit.183 108.0–110.0 ºC); IR ν 3132, 3111, 3046, 2923, 2853,

183 Rapi, Z.; Szabo, T.; Keglevich, G.; Szoellosy, A.; Drahos, L.; Bako, P. Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 1189.


250

1650, 1591, 1573, 1449, 1401, 1280, 1154, 1028, 1016, 1004, 997, 774, 729, 688, 651, 617; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 4.09 (s, 3H; CH3), 7.08 (s, 1H; ArH), 7.22 (s, 1H; ArH); 7.37–7.45 (m, 3H; 3 × ArH), 7.70 (dd, J = 6.7, 3.0, 2H; 2 × ArH), 7.83 (d, J = 16.0, 1H; COCH=CH), 8.09 (d, J = 16.0, 1H; COCH=CH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 36.5 (CH3), 122.9, 127.4, 128.9, 129.0, 129.4, 130.6, 143.6 (9 × CH), 135.0, 144.1 (2 × ArC), 180.6 (CO); EM m/z 212 (M+, 56), 184 (35), 183 (100), 103 (17), 82 (26), 77 (18).

(E)-1-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-3-[4-

(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona (11qc). Sólido beige; tr 11.62; Rf 0.34 (hexano/EtOAc, 6:4); P.f. 76.6–78.9 ºC (EtOH); IR ν 3124, 3065,

3016, 2961, 1658, 1605, 1401, 1317, 1280, 1163, 1107, 1062, 1013, 984, 829, 767, 742, 720, 696; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 4.10 (s, 3H; CH3), 7.07–7.16 (m, 1H; ArH), 7.24 (d, J = 0.9, 1H; ArH), 7.63–7.85 (sistema AA’XX’, d, J = 16.0, 5H; 4 × ArH, COCH=CH), 8.14 (d, J = 16.0, 1H; COCH=CH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 36.5 (CH3), 124.0 (q, 1JC-F = 273.4, CF3), 125.2, 127.7, 128.8, 129.7, 141.3 (6 × CH), 125.9 (q, 3JC-F = 3.7, 2 × HCCCF3), 131.8 (q, 2JC-F = 32.6, CCF3); 138.4, 144.0 (2 × ArC), 180.1 (CO); EM m/z 281 (M++1, 10), 280 (M+, 62), 252 (31), 251 (100), 151 (28), 107 (10), 82 (39), 81 (10); Análisis Elemental calculado para C14H11F3N2O: C 60.00, H 3.96, N 10.00, encontrado C 60.22, H 3.89, N 10.00.

(E)-3-Fenil-1-(tiazol-2-il)prop-2-en-1-ona (11ra).184 Aceite marrón; tr 11.59; Rf 0.37 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 46.8–49.2 ºC (lit.184 69.0–70.0 ºC); IR ν 3109, 3080, 3050, 3025, 2934, 1661, 1595, 1574, 1493, 1478, 1448, 1384,

1336, 1221, 978, 874, 774, 761, 749, 709, 682, 608; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 7.40–7.47 (m, 3H; 3 × ArH), 7.67–7.76 (m, 3H; 3 × ArH), 7.95 (d, J = 16.0, 1H; COCH=CH), 8.03 (d, J = 16.0, 1H; COCH=CH), 8.06 (d, J = 3.0,

184 Dondoni, A.; Marra, A.; Merino, P. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3324.


251

1H; ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 120.7, 126.5, 129.0, 129.1, 131.1, 144.8, 145.9 (9 × CH), 134.8, 168.7 (2 × ArC), 181.8 (CO); EM m/z 215 (M+, 45), 214 (10), 187 (21), 186 (100), 131 (21), 103 (39), 102 (19), 77 (31), 51 (11).

4-Cinamoilbenzonitrilo (11ea).185 Sólido amarillo; tr 13.15; Rf 0.40 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 108.9–112.2 ºC (EtOH) (lit.185 110–112 ºC); IR ν 3084, 3065, 3035, 2229 (C≡N), 1661, 1592, 1573, 1335, 1213,

1038, 1015, 983, 833, 764, 749, 738, 696, 671; RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 7.40–7.52 (m, 4H; 4 × ArH), 7.62–7.69 (m, 2H; 2 × ArH), 7.77–7.88 (m, 3H; 3 × ArH), 8.05–8.12 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (75 MHz, CDCl3) δ 121.2, 128.8, 129.0, 129.2, 131.3, 132.6, 146.7 (11 × CH), 116.0, 118.2, 134.4, 141.5 (3 × ArC, C≡N), 189.2 (CO); EM m/z 234 (M++1, 10), 233 (M+, 61), 232 (100), 204 (10), 131 (18), 103 (18), 102 (19), 77 (14).

(E)-4-{3-[4-

(Trifluorometil)fenil]acriloil}benzonitrilo (11ec). Sólido amarillo; tr 12.90; Rf 0.35 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 125.7–133.6 ºC

(EtOH); IR ν 3084, 3065, 3035, 2229 (C≡N), 1661, 1592, 1573, 1335, 1213, 1038, 1015, 983, 833, 764, 749, 738, 696, 671; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 15.7, 1H; COCH=CH), 7.68–7.78 (sistema AA’BB’, 4H; 4 × ArH), 7.81–7.88 (m, 3H; 2 × ArH, COCH=CH), 8.08–8.14 (m, 2H; 2 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 116.4, 118.1, 137.8, 141.1 (4 × ArC), 123.8 (q, 1JC-F = 273.4, CF3), 123.3, 128.9, 129.0, 132.7, 144.5 (6 × CH), 126.1 (q, 3JC-F = 3.4, 2 × HCCCF3), 132.5 (q, 2JC-F = 33.0, CCF3), 188.8 (CO); EM m/z 301 (M+, 53), 300 (48), 282 (10), 233 (19), 232 (100), 199 (40), 171 (25), 151 (39), 130 (27), 102 (47), 75 (12). 185 Cody, J. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13023.


252

(E)-3-Fenil-1-(4-nitrofenil)prop-2-en-1-ona (11sa).186 Sólido amarillo; tr 13.71; Rf 0.48 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 129.2–132.5 ºC (EtOH) (lit.186 105–106 ºC); IR ν 3054, 2937, 1662, 1590,

1573, 1514, 1333, 1208, 852, 741, 682; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 7.42–7.52 (m, 4H; 3 × ArH, COCH=CH), 7.63–7.71 (m, 2H; 2 × ArH), 7.84 (d, J = 15.7, 1H; COCH=CH), 8.10–8.40 (sistema AA’BB’, 4H; 4 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 121.4, 123.9, 128.8, 129.2, 129.5, 131.3, 146.9 (11 × CH), 134.4, 143.1, 150.1 (3 × ArC), 189.1 (CO); EM m/z 254 (M++1, 10), 253 (M+, 68), 252 (100), 207 (13), 206 (20), 178 (17), 131 (26), 104 (12), 103 (35), 77 (24), 76 (13).

(E)-1-(4-Nitrofenil)-3-[4-

(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona.

Sólido amarillo; tr 13.53; Rf 0.51 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 130.1–132.7 ºC

(EtOH); IR ν 3109, 3076, 3060, 1667, 1598, 1523, 1344, 1319, 1288, 1210, 1157, 1108, 1067, 1024, 1009, 982, 959, 854, 826, 807, 752, 733, 698; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 15.7, 1H; COCH=CH), 7.66–7.82 (sistema AA’BB’, 4H; 4 × ArH), 7.86 (d, J = 15.7, 1H; COCH=CH), 8.14–8.41 (sistema AA’BB’, 4H; 4 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 123.8 (q, 1JC-F = 273.4, CF3), 123.5, 124.1, 128.9, 129.6, 144.7 (8 × CH), 126.2 (q, 3JC-F = 3.4, 2 × HCCCF3), 132.6 (q, 2JC-F = 32.7, CCF3), 137.8, 142.6, 150.4 (3 × ArC), 188.7 (CO); EM m/z 321 (M+, 44), 320 (32), 302 (10), 275 (17), 274 (19), 253 (17), 252 (100), 206 (11), 199 (44), 178 (14), 171 (34), 151 (50), 150 (16), 120 (11), 104 (17), 102 (11), 76 (17).

(E)-1-(4-Acetilfenil)-3-fenilprop-2-en-1-ona (11ta).

Sólido amarillo; tr 13.91; Rf 0.27 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 114.9–117.7 ºC (EtOH); IR ν 3045, 3025,

186 Fang, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 1084.


253

3000, 1680, 1654, 1606, 1592, 1572, 1338, 1310, 1259, 1217, 1205, 1035, 1012, 977, 959, 836, 768, 694, 673; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 2.66 (s, 3H; CH3), 7.38–7.47 (m, 3H; 3 × ArH), 7.51 (d, J = 15.7, 1H; COCH=CH), 7.61–7.71 (m, 2H; 2 × ArH), 7.82 (d, J = 15.7, 1H; COCH=CH), 8.07 (s, 4H; 4 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 27.0 (CH3), 121.9, 128.6, 128.7, 128.8, 129.2, 131.0, 146.0 (11 × CH), 134.7, 140.0, 141.7 (3 × ArC), 190.1, 197.6 (2 × CO); EM m/z 251 (M++1, 14), 250 (M+, 83), 249 (100), 235 (15), 207 (45), 178 (19), 147 (13), 131 (29), 103 (30), 77 (21); Análisis elemental calculado para C17H14O2: C 81.58, H 5.64, encontrado C 81.94, H 5.70.

(E)-1-(4-Acetilfenil)-3-[4-

(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona (11tc).

Sólido amarillo; tr 13.43; Rf 0.28 (hexano/EtOAc, 8:2); P.f. 130.1–135.6 ºC; IR ν 3058, 3011, 1682, 1661, 1599, 1323, 1312,

1289, 1264, 1222, 1209, 1195, 1150, 1108, 1068, 1027, 1012, 999, 955, 823, 727; RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ 2.67 (s, 3H; CH3), 7.58 (d, J = 15.8, 1H; COCH=CH), 7.65–7.79 (sistema AA’BB’, 4H, 4 × ArH), 7.83 (d, J = 15.8, 1H; COCH=CH), 8.09 (s, 4H; 4 × ArH); RMN-13C (101 MHz, CDCl3) δ 123.9 (q, 1JC-F = 273.4, CF3), 124.0, 128.7, 128.8, 128.8, 143.8 (8 × CH), 126.1 (q, 3JC-F = 3.4, 2 × HCCCF3), 132.3 (q, 2JC-F = 32.6, CCF3), 138.1, 140.2, 141.2 (3 × ArC), 189.6, 197.5 (2 × CO); EM m/z 319 (M++1, 19), 318 (M+, 100), 317 (55), 304 (15), 303 (83), 299 (13), 276 (17), 275 (90), 250 (14), 249 (72), 199 (49), 178 (24), 171 (30), 151 (48), 147 (37), 117 (22), 102 (11), 91 (15), 76 (17); Análisis elemental calculado para C18H13F3O2: C 67.92, H 4.12, encontrado C 67.62, H 4.01.

254

Datos de cristalografía de rayos X Compuesto 8laa 9lla 9llf Fórmula empírica C19H28N2 C42H33N3O C44H37N3O M 284.43 595.71 636.78 T [ºK] 297 297 297 λ [Å] 0.71073 0.71073 0.71073 Sistema cristalino triclínico triclínico triclínico Space group P –1 P –1 P –1 Celda [Å, º] a = 8.307 (5)

b = 10.097 (6) c = 11.253 (7) α = 74.012 (14) β = 77.182 (13) γ = 70.798 (14)

a = 10.822 (3) b = 12.450 (3) c = 13.434 (4) α = 68.323 (6) β = 84.539 (7) γ = 77.041 (7)

a = 10.929 (4) b = 12.981 (5) c = 13.174 (6) α = 96.664 (7) β = 107.862 (9) γ = 91.687 (11)

Volumen [Å3] 847.8 (9) 1638.9 (7) 1762.7 (13) Densidad (calculada) [g cm-3]

1.114 1.207 1.200

Z 2 2 2 Coeficiente de absorción [mm–1]

0.065 0.073 0.072

F(000) 312.0 628.0 674.0 h, k, l max 9, 12, 13 12, 14, 15 12, 15, 15 Nref 2998 5784 6223 Tmin, Tmax 0.904, 0.998 0.988, 0.990 0.845, 0.999 Data completeness 0.988 0.995 0.984 Thetamax 25.140 25.060 25165 Índices R R = 0.0500 (1812)

wR2 = 0.1341 (2998)

R = 0.0598 (2005) wR2 = 0.2945 (5784)

R = 0.0921 (1149) wR2 = 0.2341 (6223)

S 1.026 0.751 0.878 Npar 198 415 435

Datos de cristalografía de rayos X

255

Compuesto 9llb 11pc Fórmula empírica C44H37N3O3 C16H12F3NO2 M 655.77 307.27 T [ºK] 297 297 λ [Å] 0.71073 0.71073 Sistema cristalino triclínico triclínico Space group P –1 P –1 Celda [Å, º] a = 12.1335 (16)

b = 12.3113 (16) c = 12.6442 (17) α = 87.101 (3) β = 86.513 (3) γ = 69.271 (3)

a = 8.167 (4) b = 8.306 (5) c = 10.825 (6) α = 91.640 (12) β = 99.308 (12) γ = 92.741 (11)

Volumen [Å3] 1762.4 (4) 723.3 (7) Densidad (calculada) [g cm-3]

1.234 1.411

Z 2 2 Coeficiente de absorción [mm–1]

0.077 0.119

F(000) 692.0 316.0 h, k, l max 14, 14, 15 9, 9, 12 Nref 6260 2552 Tmin, Tmax 0.904, 0.998 0.783, 0.979 Data completeness 0.997 0.988 Thetamax 25.080 25.140 Índices R R = 0.0669 (2441)

wR2 = 0.1668 (6260)

R = 0.0497 (1601) wR2 = 0.1699 (2552)

S 0.962 1.008 Npar 453 227



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Abs absorbancia

Ác. ácido

AIBN 2,2’-azobis(isobutironitrilo)

aprox. aproximadamente

atm atmósfera

Bn bencilo

c cuartete

C carbón activado

calcd. calculado

CCF Cromatografía de capa fina

CG Cromatografía de gases

CL Cromatografía líquida

COD 1,5-ciclooctadieno

col. colaboradores

Conv. conversión

COSY Espectroscopía de correlación

CSA ácido canfor-10-sulfónico

d doblete


272

DEPT Incremento por transferencia de la polarización sin distorsión

DHPy 1,4-dihidropiridina

DIP Sonda de inserción directa

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

d.r. relación diastereoisomérica

DTBB 4,4’-di-terc-butilbifenilo

ε constante dieléctrica

EDX Dispersión de energía de rayos X

e.e. exceso enantiomérico

EM Espectrometría de masas

EMAR Espectrometría de masas de alta resolución

ES electroespray

EtOAc acetato de etilo

FID Detector de ionización a la llama

eq. equivalente

G grafito

h hora

HOAc ácido acético

HMBC Espectroscopía de correlación heteronuclear de múltiples enlaces

HPLC Cromatografía líquida de alta eficacia


273

HSQC Espectroscopia de correlación heteronuclear de un solo enlace

ICP-MS Espectrometría de masas por plasma de acoplamiento inductivo

IE impacto electrónico

L ligando

m multiplete

max máxima

min minuto

MK montmorillonita K-10

mmol milimoles

mol% porcentaje molar

MWCNT nanotubos de carbono

NOESY Espectroscopía efecto Overhauser nuclear

NPs nanopartículas

NPM nanopartícula metálica

NPsCu nanopartículas de cobre

P presión

PEG polietilenglicol

p.f. punto de fusión

Piv pivaloil

quintet quintete

RMN Resonancia magnética nuclear


274

Rto. rendimiento

s singlete

t tiempo, triplete

T Temperatura

t.a. temperatura ambiente

TBAOH hidróxido de tetrabutilamonio

TBS tert-butildimetilsilil

TEM Microscopía electrónica de transmisión

TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidiniloxilo

TiO2 titania

THF tetrahidrofurano

TLC cromatografía en capa fina

TM tamiz molecular

XPS Espectroscopía fotoelectrónica de rayos X

XRD Difracción de rayos X

ZY zeolita-Y

Documents

Síntesis de Aminas Propargílicas, Indolizinas y Chalconas