Síntesis de complejos derivados de evaluación in vitro de

Síntesis de complejos derivados de azoles con metales de transición y evaluación in vitro de su actividad

antimicrobiana

Néstor Julián Bello Vieda

Universidad de los Andes

Facultad de Ciencias, Departamento de Química

Bogotá, Colombia

2015

Síntesis de complejos derivados de azoles con metales de transición y evaluación in vitro de su actividad

antimicrobiana

Néstor Julián Bello Vieda

Tesis de maestría presentada como requisito parcial para optar al título de:

Magíster en Ciencias - Química

Director:

Dr. John Hurtado Belalcázar

Grupo de Investigación:

Grupo de Investigación en Química Inorgánica, Catálisis y Bioinorgánica (GUIQUICB)

Universidad de los Andes

Facultad de Ciencias, Departamento de Química

Bogotá, Colombia

2015

“Intenta no volverte un hombre de éxito,

sino volverte un hombre de valor”

Albert Einstein

Agradecimientos

A MI FAMILIA, en especial a mis padres y a mi hermano, por el acompañamiento y el apoyo

durante mis estudios.

Al Dr. JOHN HURTADO por permitirme hacer parte de su grupo de investigación y por los

consejos y constante acompañamiento durante el desarrollo de mi trabajo.

A ANDREA OJEDA por su apoyo incondicional y por enseñarme el significado de la

constancia y el trabajo duro.

A NELSON NÚÑEZ por sus consejos personales y profesionales y por su gran aporte a los

resultados de este trabajo.

A TODOS MIS COMPAÑEROS de maestría, doctorado y pregrado por su compañía y

amistad durante este proceso.

A LA UNIVERSIDAD DE LOS ANDES y al DEPARTAMENTO DE QUÍMICA por la beca de

asistente graduado de la que fui beneficiario.

A LA UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA que me dio las bases necesarias para

cumplir con los objetivos de mis estudios de posgrado.

Resumen y Abstract IX

Resumen

En este trabajo se realizó la síntesis y caracterización de complejos con metales de

transición Co(II), Cu(II), Zn(II) y ligandos nitrogenados derivados de azoles como pirazol,

triazol, indazol y benzotriazol. Los ligandos fueron caracterizados mediante punto de

fusión, espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN: 1H, 13C) e infrarrojo (FTIR),

análisis elemental y espectrometría de masas (QToF - ESI). Por su parte, los complejos

fueron caracterizados por espectroscopía infrarroja (FTIR), análisis elemental,

termogravimetría y UV-Vis. Se obtuvieron en total catorce compuestos nuevos; dos

ligandos y doce complejos. Se realizó el estudio de actividad biológica de los complejos

de Zn(II) para analizar la respuesta de los mismos a ciertas cepas hongos y bacterias de

importancia clínica, encontrando actividad en todos los casos para estos compuestos. Se

observó un incremento en la actividad de los complejos de Zn(II) sobre los ligandos libres

y una mejor respuesta a bacterias que a hongos. Adicionalmente se realizaron estos

mismos ensayos usando un complejo de Co(II) y uno de Cu(II) dando como resultado

actividades mucho mayores que para sus correspondientes complejos de Zn(II), lo cual

representa una importante perspectiva de trabajo con los demás complejos de estos dos

últimos metales.

Palabras clave: Compuestos de coordinación, ligandos azólicos, antibacteriales,

antifúngicos.

X Síntesis de complejos derivados de azoles con metales de transición y evaluación in

vitro de su actividad antimicrobiana

Abstract

In this work the synthesis and characterization of complexes with transition metals Co(II),

Cu(II), Zn(II) and ligands derived from azoles such as pyrazole, triazole, indazole and

benzotriazole was carried out. The ligands were characterized by melting point, nuclear

magnetic resonance (NMR: 1H, 13C), elemental analysis, mass spectrometry (QTOF-ESI)

and infrared (FTIR). Meanwhile, the complexes were characterized by infrared

spectroscopy (FTIR), elemental analysis, thermogravimetry and UV-Vis. Were prepared

fourteen new compounds in total, two ligands and twelve complexes. The study of

biological activity of Zn(II) complexes was performed to analyze the response to certain

bacteria and fungi strains with clinically importance, finding activity in all cases for these

complexes. An increase in the activity of the complexes over the free ligands was observed

and also better response to bacteria than fungi. Additionally, the tests were performed using

a complex of Co(II) and Cu(II) getting activities much higher than for the corresponding

Zn(II) complexes, which represents an important perspective of this work.

Keywords: Coordination compounds, azole ligands, antibacterial, antifungal.

Contenido XI

Contenido

Pág.

Resumen ........................................................................................................................... IX

Lista de figuras ............................................................................................................... XV

Lista de esquemas ....................................................................................................... XVII

Lista de tablas ............................................................................................................. XVIII

Lista de símbolos y abreviaturas ................................................................................ XIX

Introducción ...................................................................................................................... 1

1. Marco teórico ............................................................................................................. 3

1.1 Generalidades ................................................................................................... 3

1.2 Actividad antifúngica de azoles ......................................................................... 4

1.2.1 Mecanismos de acción ........................................................................... 5

1.3 Actividad antibacteriana de azoles .................................................................... 7

1.4 Compuestos de coordinación con actividad antimicrobiana ............................. 8

1.5 Técnicas de caracterización ............................................................................ 10

1.5.1 Espectroscopia ultravioleta-visible ....................................................... 10

1.5.2 Espectroscopia infrarroja (FT-IR) ......................................................... 11

1.5.3 Resonancia magnética nuclear ............................................................ 11

1.5.4 Espectrometría de masas .................................................................... 11

1.5.5 Análisis elemental (C, H, N) ................................................................. 12

1.5.6 Análisis térmico .................................................................................... 12

1.6 Planteamiento del problema e hipótesis de trabajo ........................................ 13

1.7 Objetivos ......................................................................................................... 15

1.7.1 Objetivo general ................................................................................... 15

1.7.2 Objetivos específicos ........................................................................... 15

XII Síntesis de complejos derivados de azoles con metales de transición y

evaluación in vitro de su actividad antimicrobiana

2. Síntesis y caracterización de ligandos y compuestos de coordinación con

Co(II), Cu(II) y Zn(II) ......................................................................................................... 16

2.1 Sección experimental ...................................................................................... 17

2.1.1 Materiales y métodos ........................................................................... 17

2.1.2 Síntesis de ligandos ............................................................................. 18

2.1.2.1 Síntesis de bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano (2) ................................. 18

2.1.2.2 Síntesis de 3,5-bis(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno (3) ................... 19

2.1.2.3 Síntesis de 1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno (4) ................................. 19

2.1.2.4 Síntesis de bis(1,2,4-triazol-1-il)metano (5) ......................................... 20

2.1.2.5 Síntesis de 1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona (6) .................... 20

2.1.2.6 Síntesis de 3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno (7) ........................... 21

2.1.3 Síntesis de complejos de cobalto(II) .................................................... 21

2.1.3.1 Síntesis de diclorobis(3,5-dimetil-1H-pirazol-N,N’)cobalto(II) (1a) ....... 21

2.1.3.2 Síntesis de dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-N,N’]cobalto(II)

(2a) ............................................................................................................. 22

2.1.3.3 Síntesis de dicloro[3,5-bis(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno-

N,N’]cobalto(II) (3a) ............................................................................................ 22

2.1.3.4 Síntesis de dicloro[1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno-N,N’]cobalto(II)

(4a) ............................................................................................................. 23

2.1.3.5 Síntesis de dicloro[bis(1,2,4-triazol-1-il)metano-N,N’]cobalto(II) (5a) ... 23

2.1.3.6 Síntesis de dicloro[1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona-

N,N’]cobalto(II) (6a) ............................................................................................ 23

2.1.3.7 Síntesis de dicloro[3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno-N,N’]cobalto(II)

(7a) ............................................................................................................. 24

2.1.4 Síntesis de complejos de cobre(II) ....................................................... 24

2.1.4.1 Síntesis de diclorobis(3,5-dimetil-1H-pirazol-N,N’)cobre(II) (1b) .......... 24

2.1.4.2 Síntesis de dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-N,N’]cobre(II)

(2b) ............................................................................................................. 25


N,N’]cobre(II) (3b) ............................................................................................... 25

2.1.4.4 Síntesis de dicloro[1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno-N,N’]cobre(II)

(4b) ............................................................................................................. 25

2.1.4.5 Síntesis de dicloro[bis(1,2,4-triazol-1-il)metano-N,N’]cobre(II) (5b) ..... 26

Contenido XIII


N,N’]cobre(II) (6b) ............................................................................................... 26

2.1.4.7 Síntesis de dicloro[3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno-N,N’]cobre(II)

(7b) ............................................................................................................. 27

2.1.5 Síntesis de complejos de zinc(II) .......................................................... 27

2.1.5.1 Síntesis de diclorobis(3,5-dimetil-1H-pirazol-N,N’)zinc(II) (1c) ............. 27

2.1.5.2 Síntesis de dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-N,N’]zinc(II) (2c) 28


N,N’]zinc(II) (3c) .................................................................................................. 28

2.1.5.4 Síntesis de dicloro[1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno-N,N’]zinc(II) (4c) 28

2.1.5.5 Síntesis de dicloro[bis(1,2,4-triazol-1-il)metano-N,N’]zinc(II) (5c) ........ 29


N,N’]zinc(II) (6c) .................................................................................................. 29

2.1.5.7 Síntesis de dicloro[3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno-N,N’)zinc(II)

(7c) ............................................................................................................. 30

2.2 Resultados y discusión ................................................................................... 30

2.2.1 Síntesis de ligandos ............................................................................. 30

2.2.2 Síntesis de compuestos de coordinación de Co(II) .............................. 33

2.2.3 Síntesis de compuestos de coordinación de Cu(II) .............................. 34

2.2.4 Síntesis de compuestos de coordinación de Zn(II) .............................. 35

2.2.5 Análisis FT-IR de ligandos y complejos ............................................... 37

2.2.6 Análisis térmico de complejos .............................................................. 40

2.2.7 Propiedades electrónicas (espectroscopía UV-Vis) ............................. 44

2.2.8 Estructura y geometrías moleculares probables .................................. 47

3. Estudio de actividad antimicrobiana de ligandos y complejos de Zn(II) ............ 53

3.1 Sección experimental ...................................................................................... 53

3.1.1 Materiales y métodos ........................................................................... 53

3.1.1.1 Cepas y asilamientos ........................................................................... 53

3.1.1.2 Actividad antifúngica y antibacterial de sales metálicas, ligandos y

complejos ............................................................................................................ 54

3.1.1.3 Concentraciones mínimas inhibitorias (MIC) ........................................ 55

3.2 Resultados y discusión ................................................................................... 55

3.2.1 Actividad antibacterial .......................................................................... 57

XIV Síntesis de complejos derivados de azoles con metales de transición y


3.2.2 Actividad antifúngica ............................................................................ 59

3.2.3 Determinación de MIC ......................................................................... 60

4. Conclusiones y perspectivas ................................................................................. 63

4.1 Conclusiones .................................................................................................. 63

4.2 Perspectivas ................................................................................................... 64

Bibliografía ...................................................................................................................... 65

Lista de figuras XV

Lista de figuras

Pág.

Figura 1-1: Compuestos azólicos importantes usados como antifúngicos: a) Clotrimazol;

b) Miconazol; c) Ketoconazol; d) Fluconazol; e) Voriconazol. ............................................ 5

Figura 1-2: Sitios de acción de los compuestos antifúngicos [27] ..................................... 6

Figura 1-3: Estructura propuesta de compuestos de coordinación usados para estudiar el

mecanismo de acción contra hongos M = Cu(II); Mn(II) [28] .............................................. 7

Figura 1-4: Estructura de metronidazol: R = H; secnidazol: R = Me; ornidazol: R = CH2Cl

[29] ...................................................................................................................................... 7

Figura 1-5: Compuestos sintetizados por Singh et al. R=H, CH3; M = Co(II), Ni(II) y Zn(II)

[14] ...................................................................................................................................... 8

Figura 1-6: Compuestos sintetizados por Abd El-Halim et al. M = Mn(II), Co(II), Ni(II),

Cu(II), y Zn(II) [31] ............................................................................................................... 9

Figura 1-7: Algunos compuestos sintetizados por Abd El-Halim et al. (No se muestran los

contraiones) M1 = Cr(III), Fe(III); M2 = Co(II), Ni(II), Cu(II); M3 = Mn(II), Zn(II), Cd(II) [32] .. 9

Figura 2-1: Estructura de (1b) [58] ................................................................................... 47

Figura 2-2: Estructuras optimizadas del ligando (6) y sus posibles complejos. a) =

Ligando (6); b) = coordinación por triazoles; c) = coordinación carbonilo-triazol; d) =

coordinación carbonilos-triazoles. ..................................................................................... 49

Figura 2-3: Espectros infrarrojos simulados. Los compuestos corresponden a los

esquemas de la Figura 2-2. Izquierda = Espectros superpuestos (3000 cm-1 – 5 cm-1),

Derecha = Espectros superpuestos 1950 cm-1 – 1650 cm-1). ........................................... 49

Figura 2-4: Estructura polimérica propuesta para (6) y sus complejos ............................ 50

Figura 2-5: Energías obtenidos para los complejos (7a-c) con diferentes puntos de

coordinación ...................................................................................................................... 51

Figura 2-6: Energías obtenidas para (7a) usando multiplicidad doblete y formación de

complejos por N2 y N3 ...................................................................................................... 52

Figura 3-1: Zonas de inhibición de los complejos (1c), (2a) y (2b) contra A =

Staphylococcus aureus; B = Escherichia coli; C = Candida parapsilosis y D = Aspergillus

XVI Síntesis de complejos derivados de azoles con metales de transición y


flavus. El control positivo fue gentamicina (50 µM) para bacterias y fluconazol (50 µM)

para hongo ........................................................................................................................ 55

Figura 3-2: Resultados de actividad antimicrobiana in vitro por el método de difusión en

agar para ligandos y complejos seleccionados. F.E. = Fármaco estándar, gentamicina 50

µM ..................................................................................................................................... 57

Figura 3-3: Resultados de actividad antifúngica in vitro por el método de difusión en agar

para ligandos y complejos seleccionados. F.E. = Fármaco estándar, fluconazol 50 µM .. 59

Lista de esquemas XVII

Lista de esquemas

Pág. Esquema 1-1: Ligandos derivados de azoles a sintetizar ................................................ 14

Esquema 1-2: Posibles estructuras de complejos a sintetizar. a: M = Co(II); b: M = Cu(II);

c: M = Zn(II) ....................................................................................................................... 14

Esquema 2-1: Metodologías usadas para obtener (4) ..................................................... 32

Esquema 2-2: Metodologías usadas para obtener (6) ..................................................... 33

Lista de tablas XVIII

Lista de tablas

Pág.

Tabla 2-1: Lista de compuestos sintetizados junto con algunas propiedades físicas y

resultados de análisis elemental ....................................................................................... 36

Tabla 2-2: Principales bandas en infrarrojo de complejos y ligandos. Pyr = pirazol; Ind =

indazol; Tol = tolueno; vs = muy fuerte; s = fuerte; m = media; w = débil; vw = muy débil.

.......................................................................................................................................... 38

Tabla 2-3: Resultados termogravimétricos (TGA, DTG) de los complejos. n = número de

pasos de descomposición ................................................................................................. 41

Tabla 2-4: Espectroscopía UV-Vis para ligandos y complejos de Co(II) y Cu(II).

Disolvente utilizado para cada grupo de compuestos (a) = ACN; (b) = MeOH; (c) = DMSO

.......................................................................................................................................... 45

Tabla 3-1: Actividad antibacterial y antifúngica (zona de inhibición, diámetro en mm) para

ligandos y complejos seleccionados por el método de difusión en agar (Concentración

usada 100 mM). F.E = Bacterias: Gentamicina (50µM); Hongos: Fluconazol (50µM) ...... 56

Tabla 3-2: MIC50 (µM) de complejos. F.E = Bacterias: Gentamicina; Hongos: Fluconazol.

.......................................................................................................................................... 61

Lista de símbolos y abreviaturas XIX

Lista de símbolos y abreviaturas

Abreviaturas Abreviatura Término

ACN Acetonitrilo BTBA Bromuro de tetrabutilamonio CFU Colony-forming units CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute DCM Diclorometano DEPT 135 Distortionless Enhancement by Polarization Transfer 135 DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DMSO-d6 Dimetilsulfóxido deuterado ESI Electrospray Ionization FT-IR Fourier Transform Infrarred Spectroscopy HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence MeOH Metanol MIC Minimum Inhibitory Concentration MOPAC Molecular Orbital Package

MRSA Methicillin-resistant Staphylococcus aureus

NaOH Hidróxido de sodio PM6 Parametric method number 6 RMN Resonancia magnética nuclear THF Tetrahidrofurano TLC Thin-layer chromatography

Introducción

El constante desarrollo de resistencia a los medicamentos clásicos utilizados para combatir

enfermedades producidas por virus, bacterias, hongos y parásitos se ha constituido como

uno de los problemas de mayor trascendencia en la sociedad actual, haciendo que la

investigación y producción de nuevos compuestos con potencial acción antimicrobiana se

haya incrementado considerablemente.

Hace algunos años, las sustancias utilizadas para el tratamiento de este tipo de

enfermedades eran exclusivamente orgánicas, siendo obtenidas sintéticamente o de

fuentes naturales como plantas, bacterias y hongos. Ejemplos típicos de este tipo de

sustancias son la anfotericina B, que es un antimicótico de amplio espectro extraído de

bacterias, y la penicilina, uno de los antibióticos más conocidos y utilizados que se puede

obtener naturalmente de algunas especies de hongos. Actualmente los compuestos

inorgánicos y metalorgánicos, como nanopartículas o compuestos de coordinación, están

siendo utilizados, ya que el metal le confiere propiedades deseables a estos compuestos

tales como mayor lipofilicidad, la cual facilita la difusión a través de las membranas de los

organismos que se están atacando, produciendo un incremento en su actividad o

derivando en mecanismos de acción adicionales.

Por esta razón, en el “Grupo de Investigación en Química Inorgánica, Catálisis y

Bioinorgánica (GUIQUICB)” estamos interesado en desarrollar compuestos de

coordinación, con el fin de evaluar su actividad como antimicrobianos, específicamente

contra algunas cepas de bacterias y hongos que están disponibles gracias a la cooperación

del Grupo de Micología y Fitopatología de la Universidad de los Andes (LAMFU), y que son

de gran interés debido a las dificultades que conlleva su tratamiento a nivel clínico en la

actualidad.

Teniendo en cuenta la experiencia previa del grupo en la síntesis y caracterización de

complejos usando ligandos con átomos de nitrógeno como principales puntos de

2 Introducción

coordinación, se propuso sintetizar ligandos derivados de azoles, que son heterociclos con

propiedades antimicrobianas conocidas, y unirlos a Co(II), Cu(II) y Zn(II) que son metales

biocompatibles de baja toxicidad en humanos. Posterior a su síntesis se buscó realizar una

caracterización completa de estos compuestos para finalmente hacer ensayos de actividad

biológica contra una serie de hongos y bacterias de importancia clínica.

1. Marco teórico

1.1 Generalidades

En los últimos años, el desarrollo de microrganismos (bacterias, hongos, virus y parásitos)

resistentes a múltiples drogas se ha incrementado considerablemente y se ha establecido

como un problema de salud pública alrededor del mundo [1]. Actualmente, las muertes

relacionadas a este tipo de infecciones a nivel mundial llegan a 700.000 al año, y se

proyecta para el 2050 que esta cifra se incremente a un total de 10 millones [2].

Bacterias como Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y Staphylococcus aureus, que

producen enfermedades en el tracto urinario, neumonía e infecciones en la sangre

respectivamente, han generado una creciente resistencia a los tratamientos

convencionales en los últimos años. Por otro lado, hongos como Candida spp y Aspergillus

spp, responsable de la candidiasis y la aspergilosis, están mostrando resistencia a los

tratamientos con compuestos azólicos como el fluconazol [3]. Este tipo de hongos se

presentan con frecuencia en pacientes inmunocomprometidos y tienen un alto porcentaje

de casos fatales (33,9% y 12,4% respectivamente) [4].

Los hongos son patógenos comunes que atacan principalmente a pacientes

inmunosuprimidos o con enfermedades críticas, las infecciones con este tipo de

organismos suelen ser difíciles de tratar, inclusive si el hongo agresor es identificado y se

aplica un tratamiento específico para este [5] ya que las células de los hongos son

eucariotas al igual que las humanas, lo que hace difícil la producción de medicamentos

que ataquen al patógeno específicamente sin producir daños al paciente. Estas infecciones

con hongos pueden deberse a (a) reacciones alérgicas a las proteínas de los hongos, (b)

reacciones tóxicas a las toxinas presentes en ciertos hongos y (c) infecciones (micosis) [6].

El riesgo de sufrir este tipo de infecciones aumenta en situaciones de vulnerabilidad como

pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, pacientes con trasplantes de órganos

4 Síntesis de complejos derivados de azoles con metales de transición y evaluación in vitro de su actividad antimicrobiana

recientes o con quemaduras, así como personas con síndrome de inmunodeficiencias

adquirida [7].

Los compuestos orgánicos sintéticos han sido históricamente una parte vital para el

tratamiento de enfermedades relacionadas con infecciones por microorganismos como

hongos o bacterias [8], pero en los últimos años el uso de compuesto de coordinación se

ha perfilado como una solución nueva y eficiente a este problema [9–11]. Recientes

investigaciones han demostrado que la unión de un fármaco con un elemento metálico

produce un incremento considerable en su actividad [12,13].

Se han realizado muchos estudios acoplando la actividad biológica de los compuestos

azólicos junto con las propiedades de metales como cobalto, níquel, cobre, zinc, cadmio,

y otros metales de transición, encontrándose un incremento considerable en el poder

antimicrobiano de los complejos con respecto a los azoles libres [14–20]. El incremento de

las propiedades antimicrobianas de estos compuestos puede deberse a un aumento en la

lipofilicidad, ya que la membrana que rodea la célula permite el paso exclusivo de

sustancias liposoluble, esta teoría se conoce como el concepto de Overtone [21]. Del

mismo modo es posible explicarlo usando la teoría de quelación de Tweedy, la cual

propone que la polaridad del complejo se reduce por el solapamiento de los orbitales del

ligando y el metal, y el aporte de electrones por parte de los grupos donores sobre el metal

deficiente que deriva en un aumentando de su carácter lipofílico [14].

1.2 Actividad antifúngica de azoles

En la actualidad es de gran interés científico el desarrollo de nuevos compuestos para

combatir eficientemente las enfermedades relacionadas con hongos, usando fármacos

sintéticamente más económicos, menos tóxicos para el paciente y con un espectro de

acción mucho más amplio. Las terapias antifúngicas eran bastante limitadas en el pasado,

el tratamiento estándar era el uso de anfotericina B, un polieno antifúngico con una

toxicidad considerable obtenido como producto de fermentación de la bacteria

Streptomyces nodosus. Posteriormente, se desarrolló una formulación lipídica de este

medicamento que permitió la administración de dosis más altas con un descenso

importante en su toxicidad [22]. Años después se comenzó a explotar la importante

actividad antifúngica de los azoles, principalmente con la introducción del fluconazol y

Capítulo 1 5

algunos de sus derivados como el voriconazol y el itraconazol, que muestran un espectro

de acción más amplio y son más efectivos que la anfotericina B, además de ser menos

tóxicos [23].

Los primeros azoles que se utilizaron para este tipo de tratamientos fueron: el clotrimazol

y el miconazol (Figura 1-1) en 1969. La actividad antifúngica de estos compuestos se

atribuye al anillo imidazólico. A partir de la estructura del miconazol se han desarrollado

medicamentos como el ketoconazol (1977), que fue el primer antifúngico azólico con

suficiente biodisponibilidad para uso clínico en infecciones avanzadas. Dos cambios

importantes se introdujeron en estos compuestos azólicos a principios de los ochentas;

primero, se reemplazó el imidazol por triazol y adicionalmente se reemplazó el cloro por

flúor como sustituyente del anillo bencénico que está unido al carbono asimétrico (Figura

1-1). Estos cambios están asociados a una mayor especificidad hacia el sitio activo de la

enzima que inhiben estos compuestos [24].

Figura 1-1: Compuestos azólicos importantes usados como antifúngicos: a) Clotrimazol; b) Miconazol; c) Ketoconazol; d) Fluconazol; e) Voriconazol.

1.2.1 Mecanismos de acción

Los tratamientos para combatir las infecciones causadas por hongos se enfocan en atacar

o interrumpir diferentes procesos metabólicos vitales para la célula. La Figura 1-2 resume

los diferentes mecanismos que siguen los compuestos usados con este fin en la actualidad.


La familia de los compuestos azólicos, descubierta y ampliamente usada desde los años

sesentas, es una de las más importantes para el tratamiento de enfermedades

relacionadas con hongos gracias a propiedades como su amplio espectro de acción,

estabilidad química y posibilidad de aplicación oral y dérmica [25]. El principal efecto que

tienen sobre las células es la inhibición del paso de lanosterol a ergosterol, el cual es un

componente fundamental para la membrana celular, ya que le confiere estabilidad y fluidez,

además de tener funciones de biorregulación [26].

Figura 1-2: Sitios de acción de los compuestos antifúngicos [27]

Gracias a la importancia de este tipo de compuestos, hay una variedad de medicamentos

que contienen azoles en el mercado actual, haciendo que el desarrollo de nuevas

moléculas resulte un tema de investigación de alto impacto a nivel mundial. Una

aproximación reciente al desarrollo de este tipo de sustancias, es el acoplamiento de

compuestos que contengan fragmentos azólicos con metales de transición que sean

biocompatibles y poco tóxicos para los pacientes, ya que estos compuestos metálicos

tienen mecanismos de acción adicionales que incrementan la actividad de la molécula.

El modo de acción de este tipo de compuestos se ha estudiado en complejos que contienen

1,10-fenantrolina como ligando nitrogenado y metales como cobre y manganeso (Figura

1-3). En este estudio se llevaron a cabo: (a) espectros diferenciales de los citocromos de

Capítulo 1 7

las levaduras, (b) medidas de respiración celular y (c) extracción y análisis de ergosterol.

Analizando estos factores se concluyó que los complejos tenían una actividad mixta, que

no siempre involucra la interrupción de la síntesis de ergosterol sino también un incremento

en el consumo de oxígeno que produce altas concentraciones de radicales libres.

Adicionalmente se encontró una relación directa entre la inhibición de la biosíntesis de

citocromos y la administración del complejo metálico. También fue posible concluir que los

diferentes mecanismos de acción dependen de la naturaleza del centro metálico del

compuesto [28].

Figura 1-3: Estructura propuesta de compuestos de coordinación usados para estudiar el mecanismo de acción contra hongos M = Cu(II); Mn(II) [28]

1.3 Actividad antibacteriana de azoles

Existe una gran variedad de compuestos antibacterianos sintéticos de uso clínico como

beta-lactamas, macrólidos, aminoglucósidos, tetraciclinas, quinolonas, sulfamidas así

como oxazolidonas. Sin embargo, como consecuencia de los cambios en la permeabilidad

de la membrana bacteriana, la producción de enzimas que inactivan los antibióticos, y la

mutación de los sitios activos, se producen cepas de bacterias resistentes [29].

Compuestos como los nitroimidazoles son usados eficientemente como antibacterianos

frente Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica y Giardia intestinalis. Algunas de

estas drogas son el metronidazol, secnidazol y ornidazol (Figura 1-4)

Figura 1-4: Estructura de metronidazol: R = H; secnidazol: R = Me; ornidazol: R = CH2Cl [29]


Así como en los casos anteriores, es posible encontrar en reportes científicos una gran

variedad de compuestos azólicos como carbazoles, imidazoles, oxazoles, pirazoles,

tetrazoles, tiazoles y triazoles con una potente actividad antibacteriana frente a una gran

variedad de cepas. Algunos de estos compuestos han sido desarrollados, comercializados

y usados en tratamientos clínicos exitosamente dada su alta eficacia, baja toxicidad y

pocos efectos secundarios, alta biodisponibilidad y biocompatibilidad, entre otras

propiedades importantes [29].

1.4 Compuestos de coordinación con actividad antimicrobiana

Los compuestos azólicos han sido estudiados como antifúngicos desde hace años, pero

los compuestos de coordinación con este tipo de ligandos recientemente han captado el

interés de los científicos por las interesantes propiedades encontradas en ellos para tratar

este tipo de enfermedades [13,14,18,30–32]. Singh [14] en 2012 reportó la síntesis,

caracterización y actividad antifúngica de bases de Schiff 1,3-difenil-1H-pirazol-4-

carboxaldehido (Figura 1-5) encontrando actividad de complejos con este ligando frente a

bacterias como Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas

aeruginosa y hongos como Aspergillus niger y Aspergillus flavus.

Figura 1-5: Compuestos sintetizados por Singh et al. R=H, CH3; M = Co(II), Ni(II) y Zn(II) [14]

Abd El-Halim publicó un estudio en el cual se analizada la actividad de algunos complejos

metálicos con miconazol como ligando (Figura 1-6) [31]. El miconazol es un importante

compuesto antifúngico utilizado en diversos tratamientos en la actualidad. Se encontró un

aumento en la actividad en la mayoría de casos para los hongos estudiados y una

Capítulo 1 9

inhibición del crecimiento de algunas bacterias, que no se ven afectadas por el miconazol

libre.

Figura 1-6: Compuestos sintetizados por Abd El-Halim et al. M = Mn(II), Co(II), Ni(II), Cu(II), y Zn(II) [31]

Existen pocos ejemplos en literatura que reportan la actividad de compuestos de

coordinación en donde el ligando solo contenga sustituyentes nitrogenados o azólicos sin

la inclusión de átomos diferentes como azufre, oxígeno o halógenos. En este aspecto

destaca el trabajo de Abd El-halim [32], quien reportó en 2011 un trabajo en donde utiliza

ligandos tipos base de Schiff tridentados y sus complejos con Cr(III), Fe(III), Co(II), Ni(II),

Cu(II), Th(IV), Mn(II), Cd(II) y Zn(II) y concluyen que la coordinación del ligando al centro

metálico potencia la actividad antimicrobiana frente a Escherichia coli, Pseudomonas

aeruginosa, Staphylococcus pyogones y Candida spp. La Figura 1-7 muestra la estructura

de estos complejos.

Figura 1-7: Algunos compuestos sintetizados por Abd El-Halim et al. (No se muestran los contraiones) M1 = Cr(III), Fe(III); M2 = Co(II), Ni(II), Cu(II); M3 = Mn(II), Zn(II), Cd(II) [32]


1.5 Técnicas de caracterización

Dada la comprobada e importante actividad antimicrobiana de los complejos de

coordinación, es indispensable la determinación de la estructura, composición y geometría

de los compuestos sintetizados previo a su uso en pruebas biológicas. Por esta razón, en

química inorgánica es importante el uso de diversas técnicas analíticas que permitan la

correcta identificación del compuesto. El principio de funcionamiento de algunas de estas

técnicas se resume a continuación.

1.5.1 Espectroscopia ultravioleta-visible

En la espectroscopía UV-Vis se da la absorción de radiación electromagnética

comprendida en el rango UV y visible del espectro. Se conoce como espectroscopía

electrónica porque ésta energía se usa para excitar los electrones a mayores niveles de

energía. El espectro UV-Vis de los compuestos se determina generalmente en solución y

se realiza en una celda construida de un material transparente a la radiación utilizada, en

este caso se usan celdas de cuarzo. La intensidad de absorción se mide por la absorbancia

de la muestra A que se define como

𝐴 = 𝑙𝑜𝑔10 (𝐼𝑜

𝐼)

donde I0 es la intensidad incidente e I es la medida de la intensidad que pasa a través de

la muestra. La ley de Beer-Lambert se utiliza para relacionar la absorbancia con la

concentración molar C y la longitud de la trayectoria óptica L.

𝐴 = 휀[𝐶]𝐿

donde ɛ es el coeficiente de absortividad molar. Valores de ɛ por encima de 105 M-1 cm-1 se

observan para transiciones electrónicas permitidas y valores por debajo de 1 M-1 cm-1

indican transiciones prohibidas [33] .

Capítulo 1 11

1.5.2 Espectroscopia infrarroja (FT-IR)

La espectroscopía infrarroja o vibracional se usa para caracterizar compuestos en términos

de fuerza, rigidez y número de enlaces presente. En esta técnica se utiliza la propiedad de

los enlaces de las moléculas que hacen que se comporten como resortes, el estiramiento

a una distancia 𝑥 produce una fuerza de restauración 𝐹. Para desplazamientos pequeños,

la fuerza de restauración es proporcional al desplazamiento y 𝐹 = −𝑘𝑥 donde 𝑘 es la

constante de fuerza del enlace. Dependiendo de esta fuerza de restauración y de las

masas de los átomos involucrados se obtendrán diferentes frecuencias de vibración que

se pueden relacionar a grupos funcionales en los compuestos [33] . En química de

coordinación esta técnica permite comprobar la formación de complejos por medio del

desplazamiento de las señales del ligando en el espectro debido a la interacción con el

metal.

1.5.3 Resonancia magnética nuclear

La resonancia magnética nuclear (RMN) es la más poderosa y ampliamente usada técnica

espectroscopía para la determinación de estructuras moleculares en solución. Una

limitación común y de importancia en química inorgánica es la presencia de un momento

cuadrupolar nuclear, una distribución no uniforme de la carga eléctrica que se presenta en

los núcleos con número cuántico de espín nuclear 𝐼 >1

2, el cual produce un

ensanchamiento de las señales. Por tanto, núcleos con electrones desapareados no

pueden ser estudiados con esta técnica [33]. Bajo las condiciones apropiadas de campo

magnético, una muestra puede absorber radiación electromagnética en la región de radio

frecuencias, la absorción es función de cierto tipo de núcleos en la molécula. Un gráfica de

los picos de absorción de estas frecuencias contra la intensidad de los picos constituye un

espectro de RMN [34].

1.5.4 Espectrometría de masas

El concepto de esta técnica es relativamente sencillo, un compuesto es ionizado y estos

iones son separados en función de su relación carga-masa, el número total de iones de

cada una de estas relaciones carga-masa produce el espectro. Por ejemplo, usando un

método de ionización común como el impacto electrónico, el espectrómetro bombardea


moléculas en fase gaseosa con electrones de alta energía, ionizando la muestra, muchas

veces produciendo fragmentaciones en ella. La separación de estos iones genera el

espectro de masas [34].

1.5.5 Análisis elemental (C, H, N)

Hay instrumentos que permiten el análisis automático de la cantidad de C, H, N, O y S en

compuestos químicos. En general el proceso consiste en calentar las muestras sobre

oxígeno a 900°C para producir una mezcla de dióxido de carbono, monóxido de carbono,

agua, nitrógeno y óxidos de nitrógeno. Una corriente de helio lleva los productos a un horno

a 750°C donde el cobre reduce los óxidos de nitrógeno a nitrógeno removiendo el oxígeno.

Los óxidos de cobre convierten el monóxido de carbono en dióxido de carbono. La mezcla

resultante es analizada pasando a través de una serie de detectores de conductividad

térmica. Los datos obtenidos de esta técnica son los porcentajes en masa de cada

elemento [33].

1.5.6 Análisis térmico

Un análisis térmico consiste en el cambio de ciertas propiedades producto del

calentamiento de la muestra. El análisis del cambio de masa en la muestra debido al

calentamiento se conoce como análisis termogravimétrico. Esta medida se lleva a cabo

usando una termobalanza que consiste en una microbalanza electrónica, un horno con

temperatura programable y un controlador que permite que la muestra sea

simultáneamente calentada y pesada. La balanza y el horno están sellados

herméticamente de modo que la atmósfera interna pueda ser controlada. Esta atmósfera

puede ser inerte o reactiva dependiendo del tipo de análisis que se desee hacer. También

es posible hacer un análisis térmico diferencial, en esta técnica la temperatura de la

muestras se compara con un material de referencia mientras son sometidos a las mismas

condiciones de temperatura. La diferencia de temperatura entre la muestra y la celda de

referencia se grafica contra la temperatura del horno, si un evento endotérmico se produce

en la muestra, la temperatura de esta será menor a la de la celda de referencia, si sucede

un proceso exotérmico la temperatura de la muestra será mayor que la de la celda de

referencia [33].

Capítulo 1 13

Basados en la información previa se decidió plantear una serie de premisas sobre las

cuales se trabajó para desarrollar el presente proyecto de investigación, a continuación se

describen las hipótesis que se tiene al respecto así como los objetivos que se buscaban

alcanzar con el proyecto de investigación.

1.6 Planteamiento del problema e hipótesis de trabajo

Teniendo en cuenta la importancia que tiene en la actualidad el desarrollar nuevas

sustancias antimicrobianas debido al incremento en la resistencia de hongos y bacterias

frente a los medicamentos ampliamente usado, y los antecedentes que muestran que

compuestos azólicos con metales de transición tiene propiedades antimicrobianas, este

proyecto pretende diseñar una serie de ligandos orgánicos que contengan fragmentos

azólicos como pirazol, indazol, triazol y benzotriazol (Esquema 1-1) y sintetizar a partir de

ellos compuestos de coordinación con Co(II), Cu(II) y Zn(II) (Esquema 1-2).

Luego de determinar la posible estructura de los complejos obtenidos se realizará un

estudio de actividad antimicrobiana in vitro contra bacterias: Staphylococcus aureus,

MRSA, Enterococcus faecalis, Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas

aeruginosa, Enterobacter aerogenes, Salmonella typhimurium y Shigella flexneri, y contra

hongos: Candida albicans, Candida krusei, Candida parapsilosis, Fusarium oxysporum,

Fusarium solani, Aspergillus flavus y Aspergillus fumigatus. Se espera que los compuestos

sintetizados tengan actividad teniendo en cuenta los antecedentes reportados en literatura.


Esquema 1-1: Ligandos derivados de azoles a sintetizar

Esquema 1-2: Posibles estructuras de complejos a sintetizar. a: M = Co(II); b: M = Cu(II); c: M = Zn(II)

Capítulo 1 15

1.7 Objetivos

1.7.1 Objetivo general

Sintetizar, caracterizar y evaluar la actividad antimicrobiana in vitro de complejos con

metales de transición derivados de ligandos azólicos.

1.7.2 Objetivos específicos

Sintetizar ligandos derivados de pirazol, indazol, triazol y benzotriazol.

Preparar complejos de Co(II), Cu(II) y Zn(II) con los ligandos previamente

obtenidos.

Caracterizar los compuestos mediante punto de fusión, espectroscopía infrarroja,

resonancia magnética nuclear (1H, 13C), espectrometría de masas, análisis

elemental, termogravimetría y espectroscopía UV-Vis.

Realizar cálculos computacionales usando métodos semiempíricos (PM6), para

proponer una posible estructura en los complejos sintetizados.

Hacer estudios in vitro de la actividad antimicrobiana tanto de ligandos como

complejos en bacterias (Staphylococcus aureus, MRSA, Enterococcus faecalis,

Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter

aerogenes, Salmonella typhimurium y Shigella flexneri) y hongos (Candida

albicans, Candida krusei, Candida parapsilosis, Fusarium oxysporum, Fusarium

solani, Aspergillus flavus y Aspergillus fumigatus).

2. Síntesis y caracterización de ligandos y compuestos de coordinación con Co(II), Cu(II) y Zn(II)

Se han reportado complejos de coordinación con Co(II), Cu(II) y Zn(II) que presentan

actividad biológica [10,14,15,18,21,28,35–39]. Estos metales están involucrados en

muchos e importantes procesos biológicos. El zinc por ejemplo, es conocido por tener

funciones estructurales y de regulación de genes en más de 300 metaloenzimas además

de participar en la catálisis de importantes reacciones metabólicas [40]. Los ligandos

orgánicos pueden contribuir a mejorar el transporte de los iones metálicos a través de las

zonas lipofílicas de las membranas celulares, permitiendo la entrada de los metales que

generan la toxicidad para las células atacadas. Se ha demostrado que altas

concentraciones de metales en el interior de las células puede generar efectos como: (a)

incremento en la concentración de especies reactivas de oxígeno como radicales libres

que generan daños en el ADN microbiano, (b) daños en el funcionamiento de las proteínas

y pérdida de su actividad catalítica, (c) daños en las membranas celulares, (d) interferencia

con la acumulación de nutrientes y (e) genotoxicidad [41]. Todos estos procesos, sumados

a los asociados a la actividad del ligando azólico, pueden producir actividades

antimicrobianas considerablemente altas.

Los aspectos relacionados a la síntesis de los ligandos derivados de azoles y los complejos

de Co(II), Cu(II) y Zn(II) que se obtuvieron en este trabajo se presentan en las siguientes

secciones así como la caracterización de los mismos.

Capítulo 2 17

2.1 Sección experimental

2.1.1 Materiales y métodos

Los procedimientos experimentales se llevaron a cabo en atmósfera inerte de nitrógeno

seco usando técnicas de Schlenk. Los disolventes que se requerían anhidros fueron

secados, destilados y almacenados sobre tamices moleculares de 3Å y atmósfera de

nitrógeno previo a su utilización. Los reactivos 3,5-dimetilpirazol (Aldrich, 99%), 3,5-

bis(bromometil)tolueno (Alfa Aesar, 99%), 1,3-bis(bromometil)benceno (Alfa Aesar, 97%),

1H-1,2,4-triazol (Alfa Aesar, 99%), cloruro de isoftaloílo (Alfa Aesar, 98%), 1H-indazol (Alfa

Aesar, 99%), 1H-benzotriazol (Merck, 99%), BTBA (Alfa Aesar, 98%) cloruro de zinc(II)

anhidro (Alfa Aesar, 98%), cloruro de cobalto(II) anhidro (Alfa Aesar, 97%) y cloruro de

cobre(II) anhidro (Alfa Aesar, 98%) fueron utilizados sin purificación adicional.

Los análisis elementales (C,H y N) se realizaron en un equipo Thermo ScientificTM FLASH

2000 CHNS/O. Los espectros infrarrojos se tomaron en un espectrofotómetro Thermo

Nicolet NEXUS FTIR usando pastillas de KBr. Los puntos de fusión se tomaron en un

equipo Mel-Temp® 1101D usando tubos capilares abierto y se reportan sin corregir.

Los espectros de resonancia magnética nuclear se tomaron en un equipo Bruker AscendTM

– 400, que opera a 400,13 MHz para RMN 1H y a 100,62 MHz para RMN 13C Los

desplazamientos químicos se reportan en ppm y las constantes de acoplamiento J en Hz.

Las multiplicidades se encuentran denotadas como (s = singlete, d = doblete, dd = doble

doblete, m = multiplete, t = triplete). Se utilizó DMSO-d6 como disolvente y como referencia

SiMe4 (δ: 0,0 ppm), o la señal residual de (CD3)2SO (δ: 2,50 ppm en RMN 1H y δ: 40,9 ppm

en RMN 13C).

Los espectros de masas se adquirieron en un espectrómetro de masas Agilent

Technologies Q-TOF GG520 LC/MS usando ionización electrospray (ESI). Los análisis

termogravimétricos se obtuvieron en un equipo Hitachi Sta 7200 usando una atmósfera de

nitrógeno con un flujo de 60 mL/min y una rampa de calentamiento de 30-700°C con una

velocidad de 10°C min-1. Las curvas de TG se analizaron para dar el porcentaje de pérdida

de masas en función de la temperatura y adicionalmente sirvió para confirmar los puntos

de fusión de los complejos. Los espectros UV-Vis se tomaron en un Cary 100 de Agilent


Technologies usando barridos de 200 nm a 800 nm, las muestras fueron medidas en

disolución con diferentes disolventes en celdas de cuarzo de un 1 cm.

Los cálculos de modelamiento molecular se realizaron por medio de métodos

semiempíricos (PM6) usando el programa MOPAC2012, versión 15.152W [42,43] y

Gabedit versión 2.3.8 [44] como interfaz gráfica. La geometría fue optimizada en el vacío

(fase gaseosa), usando el método RMS (raíz cuadrada media del gradiente) con un

gradiente 0,01 kcal mol-1 Å-1. Las frecuencias vibracionales fueron obtenidas de las

geometrías optimizadas.

2.1.2 Síntesis de ligandos

2.1.2.1 Síntesis de bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano (2)

Esté compuesto se sintetizó utilizando modificaciones de protocolos

reportados previamente [45]. En un balón Schlenk equipado con

condensador, se agregaron 3,5-dimetil-1H-pirazol (31,2 mmol; 3,0 g), KOH

(48,13 mmol; 2,7 g), carbonato de potasio (47,75 mmol; 6,6 g), BTBA (2,39 mmol; 0,77 g)

y 30 mL de DCM. La mezcla se calentó a reflujo por 36 horas. Luego se realizaron 3

extracciones líquido-líquido usando 20 mL de agua en cada una. La fase orgánica se

separó y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó y el sólido

blanco obtenido se purificó por cromatografía en columna usando sílica gel (tipo 60) y

DCM:MeOH (30:1) como fase móvil. Rendimiento, 2,68 g (84%). P.F: 105-106°C. FTIR

(KBr, cm-1): 2980w, 1557vs, 1353s, 1267vs, 1035m, 776s. 1H RMN (DMSO-d6, 295 K) 𝛿

6,03 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 2,39 (s, 6H), 2,06 (s, 6H). Análisis calculado para C11H16N4: C,

64,68; H, 7,90; N, 27,43; encontrado: C, 64,64; H, 7,82; N, 27,42. MS-ESI (m/z, ES+):

205,1452 (M+H+).

Capítulo 2 19

2.1.2.2 Síntesis de 3,5-bis(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno (3)

El ligando se obtuvo por medio de modificaciones de un procedimiento

reportado en literatura [46]. En un balón Schlenk equipado con un

condensador, se agregó 3,5-dimetil-1H-pirazol (10,41 mmol; 1,001 g),

KOH (28,96 mmol; 1,157 g) y agua (1 mL). Esta mezcla se agitó a

temperatura ambiente por 30 minutos, después se agregó BTBA

(0,332 mmol; 107,0 mg) y 3,5-bis(bromometil)tolueno (4,82 mmol; 1,3406 g) en 20 mL de

tolueno, la mezcla se mantuvo a reflujo por 48 horas. Posteriormente se retiró el disolvente

obteniéndose un residuo sólido que se extrajo con 3 porciones de una mezcla DCM:agua

(20 mL proporción 70:30). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio anhidro

y el producto se purificó por cromatografía en columna usando sílica gel (tipo 60) y

DCM:acetato de etilo (7:3) como fase móvil. Rendimiento 1,004 g (68%). P.F: 92 °C. FTIR

(KBr, cm-1): 2927m, 1605m, 1553s, 1462s, 1351m, 1214m, 775s. 1H RMN (CDCl3, 295 K):

δ 6,75 (s, 2H), 6,54 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,82 (s, 2H), 5,10 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 2,44-1,81

(m, 15H). Análisis calculado para C19H24N4: C, 73,99; H, 7,84; N, 18,17; encontrado: C,

74,01; H, 7,82; N, 18,17%. MS-ESI (m/z, ES+): 309,2100 (M+H+).

2.1.2.3 Síntesis de 1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno (4)

En un balón Schlenk equipado con condensador y burbujeador

se agregó 3,5-bis(bromometil)benceno (1,20 mmol; 317,9 mg),

1H-indazol (2,61 mmol; 308,5 mg) y tolueno (15 mL), la mezcla

se mantuvo a reflujo por 72 horas. El disolvente se retiró y el

sólido obtenido se trató con 20 mL de agua y se llevó a pH neutro

con aproximadamente 3 mL de sulfato de sodio al 10%. La mezcla acuosa se extrajo con

3 porciones de 10 mL de DCM. La fase orgánica se recuperó, se secó con sulfato de sodio

anhidro. La solución se concentró y se dejó en la nevera a -5°C por 24 horas. El compuesto

se obtuvo por cristalización en DCM-pentano. Rendimiento: 324,1 mg (79%). P.F: 175-176

°C. FTIR (KBr, cm-1): 3117s, 1625s, 1511s, 1468m, 1386w, 1320w, 1135w, 1007s, 789w,

757s. La numeración de los átomos que se asignan en el RMN se encuentra en la figura.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 2H, 12,12’), 7,63 (dd, J = 49,9, 8,5 Hz, 4H,

7,7’,10,10’), 7,38 (s, 1H, 4), 7,35-7,26 (m, 1H, 1), 7,25-7,18 (m, 4H, 8,8’,9,9’), 7,06-6,99 (m,

2H, 2,2’), 5,61 (s, 4H, 5,5’). 13C RMN (101 MHz, DMSO-d6) δ 148,28 (C6,C6’), 137,32


(C3,C3’), 129,37 (C1), 127,53 (C4), 127,50 (C8,C8’), 125,47 (C9, C9’), 124,03 (C12, C12’),

121,54 (C11, C11’), 121,06 (C2, C2’), 120,63 (C7, C7’), 117,01 (C10, C10´), 56,09 (C5,

C5’). Análisis calculado para C22H18N4: C, 78,08; H, 5,36; N, 16,56; encontrado: C, 77,59;

H, 5,33; N, 16,48%. MS-ESI (m/z, ES+): 339,1632 (M+H+).

2.1.2.4 Síntesis de bis(1,2,4-triazol-1-il)metano (5)

El ligando se obtuvo por medio de modificaciones de un reporte previo

[47]. En un balón Schlenk con condensador de reflujo se agregó 1H-

1,2,4-triazol (13,3 mmol; 920,6 mg), KOH (44,85 mmol; 2,5167 g) y agua (1 mL), la mezcla

fue agitada a temperatura ambiente por 60 minutos, después se adicionó BTBA (0,473

mmol, 152,8 mg) y DCM (50 mL), la mezcla se mantuvo a reflujo por 48 horas luego de las

cuales se filtró, la solución se trató con 5 porciones de 10 mL de agua, la fase orgánica se

recolectó y se secó con sulfato de sodio anhidro. La solución se evaporó a sequedad

produciendo un sólido blanco. El compuesto fue purificado por cromatografía en columna

usando sílica gel (tipo 60) y acetona como fase móvil. Rendimiento 1,004 g (66%). P.F:

142-143. FTIR (KBr, cm-1): 3115s, 3021m, 1812m, 1507s, 1422s, 1275s, 1202s, 1131s,

1021s, 876m, 673s. 1H RMN (DMSO-d6, 295 K): δ 8,83 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,65 (s, 1H).

Análisis calculado para C5H6N6: C, 40,00; H, 4,03; N, 55,97; encontrado: C, 39,97; H, 3,95;

N, 55,92%. MS-ESI (m/z, ES+): 151,0743 (M+H+).

2.1.2.5 Síntesis de 1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona (6)

En un balón Schlenk con condensador para reflujo y burbujeador se

agregó cloruro de isoftaloílo (2,46 mmol; 499,5 mg), 1H-1,2,4-triazol

(4,98 mmol; 344,4 mg), 0,8 mL de trietilamina anhidra y 20 mL de

tolueno. La mezcla se mantuvo a reflujo por 36 horas. Luego se filtró en

caliente, el filtrado se evaporó por completo, al sólido obtenido se le realizaron 2

extracciones líquido-líquido con 25 mL de una mezcla DCM:agua (70:30) cada una. La

fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, el disolvente se retiró y el producto

blanco resultante se lavó con n-pentano y se secó a 80°C durante 5 horas. Rendimiento

354,6 mg (53,7%). P.F: 322°C. FTIR (KBr, cm-1): 3120s, 2925s, 2809s, 2625s, 1710vs,

1525m, 1377s, 1272s, 1121m, 955s, 723m, 665m, 518w. La numeración de los átomos

que se asignan en el RMN se encuentra en la figura. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,49 (s,

Capítulo 2 21

2H, 2, 2’), 8,76 (t, J = 1,7 Hz, 1H, 4), 8,42 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 4H, 6, 6’, 7, 7’), 7,85 (t, J =

7,9 Hz, 1H, 1). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 164,36 (C5, C5’), 154,22 (C7, C7’), 147,59

(C2, C2’), 136,86 (C6, C6’), 134,38 (C4), 131,25 (C3, C3’), 129,32 (C1). Análisis calculado

para C12H8N6O2: C, 53,73; H, 3,01; N, 31,33; O, 11,93; encontrado: C, 52,57; H, 3,94; N,

25,65%. MS-ESI (m/z, ES+): 291,062471 (M+Na+).

2.1.2.6 Síntesis de 3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno (7)

Este ligando se obtuvo siguiendo una metodología previamente

reportada [48]. En un balón Schlenk con condensador y burbujeador

se agregó 1H-benzotriazol (2,83 mmol; 336,8 mg), 3,5-

bis(bromometil)tolueno (1,41 mmol; 391,9 mg) y tolueno (10 mL). La

mezcla se mantuvo a reflujo durante 48 horas. Luego de este tiempo

la mezcla se filtró y la solución en tolueno se enfrío a -15°C por 48 horas. El producto

precipitado fue filtrado, lavado con n-pentano y secado a presión reducida. Rendimiento

214,5 mg (43%). P.F: 147-148°C. FTIR (KBr, cm-1): 1613m, 1495m, 1453s, 1308w, 1221s,

1130w, 1093m, 781s, 745s. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,70

(d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,41–7,33 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 2H),

5,89 (s, 4H), 2,19 (s, 3H). Análisis calculado para C21H18N6: C, 71,17; H, 5,12; N, 23,71;

encontrado: C, 71,12; H, 5,10; N, 23,60%. MS-ESI (m/z, ES+): 355,1685 (M+H+).

2.1.3 Síntesis de complejos de cobalto(II)

2.1.3.1 Síntesis de diclorobis(3,5-dimetil-1H-pirazol-N,N’)cobalto(II) (1a)

Este compuesto se obtuvo realizando modificaciones de un protocolo

previamente descrito [49]. A una suspensión de cloruro de cobalto(II)

anhidro (3,87 mmol; 501,9 mg) en 15 mL de THF se le agregó gota a gota

una solución de 3,5-dimetil-1H-pirazol (1) (7,70 mmol; 740,5 mg), la mezcla de reacción se

calentó a reflujo por 4 horas luego de las cuales se filtró para remover los restos de sal. La

disolución se secó a presión reducida obteniéndose un compuesto azul oscuro que fue

purificado por recristalización en etanol. Rendimiento: 438,2 mg (43,8%). P.F 222 °C FTIR

(KBr, cm-1): 3344vs, 3312vs, 2923w, 2359vw, 1568vs, 1471m, 1271m, 1049s, 820m, 586m,


427w. Análisis calculado para C10H16Cl2CoN4: C, 37,29; H, 5,01; N, 17,39; encontrado C,

36,50; H, 4,90; N, 17,04%.

2.1.3.2 Síntesis de dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-N,N’]cobalto(II)

(2a)

Este compuesto se obtuvo siguiendo un reporte de literatura [50]. Una

solución de bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano (2) (0,5 mmol; 101 mg) en 3

mL de MeOH fue adicionada sobre una solución de cloruro de cobalto

anhidro (0,53 mmol; 126 mg) en 2 mL de MeOH. La mezcla se agitó a

temperatura ambiente por 60 minutos, el sólido azul obtenido se filtró y se lavó con MeOH

frío y éter etílico y finalmente se secó a 80°C por 5 horas. Rendimiento: 58,2 mg (57%).

P.F: 308 °C. FTIR (KBr, cm-1): 3133m, 1556s, 1465s, 1390s, 1278vs, 1051m, 807s, 677s,

493w. Análisis calculado para C11H16Cl2N4Co: C, 39,54; H, 4,83; N, 16,77; encontrado: C,

39,52; H, 4,76; N, 16,74%.


N,N’]cobalto(II) (3a)

A una solución de 3,5-bis(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno (3) (0,33

mmol; 101,4 mg) en 2 mL de ACN se agregó una solución de cloruro de

cobalto(II) anhidro (0,38 mmol; 49,8 mg) en 5 mL de ACN. La mezcla

se calentó a reflujo durante 12 horas. El disolvente se retiró a presión

reducida el sólido azul obtenido se disolvió en DCM, posteriormente la

solución se filtró y el disolvente fue retirado obteniéndose el complejo puro que se secó a

presión reducida usando un rotavapor. Rendimiento: 127,9 mg (88,8%). P.F: 192-194°C.

FTIR (KBr, cm-1): 2921m, 1553s, 1468s, 1421s, 1368s, 1271w, 1047m, 799m, 729s.

Análisis calculado para C19H24Cl2CoN4: C, 52,07; H, 5,52; N, 12,78; encontrado: C, 51,57;

H, 5,91; N, 12,27%.

Capítulo 2 23

2.1.3.4 Síntesis de dicloro[1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno-N,N’]cobalto(II)

(4a)

Una solución de 1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno (4) (0,29 mmol;

99,6 mg) en 3 mL de ACN se adicionó sobre una solución de

cloruro de cobalto(II) anhidro (0,30 mmol; 38,5 mg) en 3 mL de

ACN. La reacción se calentó a reflujo por 3 horas, el precipitado

obtenido se filtró y se lavó con ACN y éter etílico y finalmente se secó usando vacío.

Rendimiento: 91,3 mg (66,2%). P.F: 328°C. FTIR (KBr, cm-1): 3094m, 1628m, 1519m,

1438m, 1310m, 1150m, 1030w, 852m, 758vs, 740m, 435w. Análisis calculado para

C22H18Cl2CoN4: C, 56,43; H, 3,87; N, 11,97; encontrado: C, 60,84; H, 3,79; N, 13,63%.

2.1.3.5 Síntesis de dicloro[bis(1,2,4-triazol-1-il)metano-N,N’]cobalto(II) (5a)

Se siguió la metodología reportada por Lobbia [51]. A una solución de

cloruro de cobalto(II) anhidro (0,67 mmol; 86,8 mg) en 2 mL de etanol se

le agregó gota a gota una solución de bis(1,2,4-triazol-1-il)metano (5) (0,67

mmol; 101,0 mg) en 5 mL de acetona. Inicialmente se observó la formación de un

precipitado de color rosado que posteriormente se homogenizó y se tornó completamente

azul cuando la concentración de ligando en solución incrementó. La mezcla de reacción

se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 10 horas. El sólido azul resultante

se filtró y se lavó repetidamente con etanol, acetona y éter etílico y posteriormente se secó

con vacío. Rendimiento: 154,4 mg (82,5%). P.F: 307-309°C. FTIR (KBr, cm-1): 3115m,

2094m, 1518s, 1405w, 1283s, 1209s, 1126vs, 983m, 888w, 737m, 676m, 418vw. Análisis

calculado para C5H6Cl2CoN6: C, 21,45; H, 2,16; N, 30,02; encontrado: C, 22,10; H, 3,46;

N, 34,01%.



A una solución de cloruro de cobalto(II) anhidro (0,38 mmol; 49,5 mg)

en 5 mL de acetona se le adicionó una solución de 1,3-fenilenbis(1,2,4-

triazol-1-il)metanona (6) (0,38 mmol; 100,8 mg) en 4 mL de una mezcla

acetona:etanol (1:1). Se observó la precipitación de un sólido azul


claro que se filtró y se lavó con acetona y etanol. El compuesto se secó a 80°C

obteniéndose un sólido de color lila. Rendimiento: 97,0 mg (64,8%). P.F: >400°C. FTIR

(KBr, cm-1): 3126vs, 3017m, 2912m, 2827m, 2361w, 1700w, 1521m, 1422s, 1312m,

1064m, 884m, 618s, 419w. Análisis calculado para C12H8Cl2CoN6O2: C, 36,21; H, 2,03; N,

21,11; encontrado: C, 22,53; H, 1,97; N, 28,84%.

2.1.3.7 Síntesis de dicloro[3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno-


Una solución de 3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno (7) (0,28

mmol; 99,5 mg) en 10 mL de THF se le agregó una solución de

cloruro de cobalto(II) anhidro (0,31 mmol; 40,8 mg) en 4 mL de THF.

La mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas, el sólido azul

obtenido se lavó con THF, éter etílico y se secó a 80°C por 12 horas.

Rendimiento: 111,9 mg (82,3%). PF: 212-215°C. FTIR (KBr, cm-1): 3092w, 1610m, 1456m,

1318m, 1229m, 1169w, 749s, 434w. Análisis calculado para C21H18Cl2CoN6: C, 52,09; H,

3,75; N, 17,36; encontrado: C, 52,85; H, 3,86; N, 16,39%.

2.1.4 Síntesis de complejos de cobre(II)

2.1.4.1 Síntesis de diclorobis(3,5-dimetil-1H-pirazol-N,N’)cobre(II) (1b)

La síntesis se llevó acabo modificando un procedimiento reportado

previamente [52]. A una solución de cloruro de cobre(II) anhidro (1,03

mmol; 138,9 mg) en 10 mL de acetona se adicionó una solución de 3,5-

dimetil-1H-pirazol (1) (2,08 mmol; 199,6 mg) en 3 mL de acetona. Se

observó la formación de un precipitado verde brillante una vez mezcladas las soluciones,

la mezcla se mantuvo en agitación durante 1 hora, el producto se filtró, se lavó con acetona

y se secó a presión reducida. Rendimiento 148,3 mg (44,0%). P.F: 197 °C. FTIR (KBr, cm-

1): 3265vs, 3199vs, 2921s, 2360w, 1570vs, 1412s, 1275s, 1171s, 1043s, 795s, 819s, 795s,

686s, 431m. Análisis calculado para C10H16Cl2CuN4: C, 36,76; H, 4,94; N, 17,15;

encontrado: C, 36,31; H, 4,71; N 17,89 %.

Capítulo 2 25

2.1.4.2 Síntesis de dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-N,N’]cobre(II)

(2b)

Este compuesto se obtuvo siguiendo un reporte de literatura [53]. Una

solución de bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano (2) (1,47 mmol; 300 mg) en 6

mL de acetona se añadió a una solución de cloruro de cobre(II) anhidro

(1,48 mmol; 253 mg) en 2 mL de acetona. La mezcla de reacción se agitó

a temperatura ambiente por 30 minutos, el sólido amarillo formado se filtró y se lavó con

acetona y éter etílico y se secó a 80°C durante 6 horas. Rendimiento: 243 mg (78%). P.F:

206-207 °C. FTIR (KBr, cm-1): 3027m, 1558s, 1467s, 1386s, 1279vs, 1044m, 785s, 677s,

492w. Análisis calculado para C11H16Cl2CuN4: C, 39,01; H, 4,76; N, 16,54; encontrado: C,

39,01; H, 4,75; N, 16,44 %.


N,N’]cobre(II) (3b)

Se adicionó una solución de 3,5-bis(3,5-dimetilpirazol-1-

ilmetil)tolueno (3) (0,65 mmol; 200,5 mg) en 3 mL de acetona sobre

una solución de cloruro de cobre(II) anhidro (0,65 mmol; 87,4 mg) en

5 mL de acetona. Se observó la formación inmediata de un precipitado

verde, la mezcla se mantuvo 12 horas en agitación a temperatura

ambiente. El sólido obtenido se filtró, se lavó con acetona y se secó usando vacío.

Rendimiento: 251,5 mg (87,4%). P.F: 185-186 °C. FTIR (KBr, cm-1): 3445w, 2926m,

1608m, 1556vs, 1469s, 1424s, 1385s, 1302m, 1055m, 843m, 799m, 786m, 470w Análisis

calculado para C19H24Cl2CuN4: C, 51,53; H, 5,46; N, 12,65; encontrado: C, 51,70; H, 6,13;

N, 13,15 %.

2.1.4.4 Síntesis de dicloro[1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno-N,N’]cobre(II)

(4b)

Una solución de 1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno (4) (0,59

mmol; 199,0 mg) en 5 mL de acetona se agregó sobre una

solución de cloruro de cobre(II) anhidro (0,60 mmol; 80,7 mg) en

5 mL del mismo disolvente. Luego de 30 minutos de reacción se


observó la formación de un precipitado rojo, la mezcla se mantuvo en agitación a

temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido obtenido se lavó con acetona y se secó

a 80°C por 6 horas. Rendimiento: 182,8 mg (65,7%). P.F: 205 °C. FTIR (KBr, cm-1): 3446w,

3098m, 1628m, 1520s, 1431m, 1375m, 1152s, 914m, 755vs, 615w, 432w. Análisis


N, 12,41 %.

2.1.4.5 Síntesis de dicloro[bis(1,2,4-triazol-1-il)metano-N,N’]cobre(II) (5b)

La síntesis de este compuesto se logró siguiendo una metodología

previamente reportada [51]. Una solución de bis(1,2,4-triazol-1-il)metano

(5) (1,33 mmol; 199,9 mg) en 3 mL de acetona se adicionó sobre una

solución de cloruro de cobre(II) anhidro (1,36 mmol; 182,5 mg) en 10 mL de acetona. Se

produjo la precipitación inmediata de un compuesto azul claro que se lavó con acetona y

se secó a 80°C por 12 horas. Rendimiento: 344,0 mg (91,0%). P.F: 267 - 269 °C. FTIR

(KBr, cm-1): 3448w, 3137m, 1525m, 1460w, 1387w, 1287m, 1212m, 1135s, 1114vs,

1032m, 961m, 780m, 739s, 668s, 633w. Análisis calculado para C5H6Cl2CuN6: C, 21,10;

H, 2,13; N, 29,53; encontrado: C, 20,16; H, 2,01; N, 30,33 %.



A una solución de 1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona (6) (0,74

mmol; 199,7 mg) en 3 mL de acetona se le agregó una solución de

cloruro de cobre(II) anhidro (0,75 mmol; 100,7 mg), en la mezcla de

reacción se formó un precipitado azul inmediatamente, se dejó en

agitación a temperatura ambiente durante 5 horas y el sólido obtenido

se filtró y se lavó con acetona, diclorometano y éter etílico, finalmente se secó en la estufa

a 80°C por 12 horas. Rendimiento: 145,6 mg (48,6%). P.F: descomposición a 340 °C. FTIR

(KBr, cm-1): 3448w, 3135s, 3024m, 2926m, 1708vs, 1519m, 1427m, 1373vs, 1215vs,

1079vs, 955m, 876m, 717vs, 620vs. Análisis calculado para C12H8Cl2CuN6O2: C, 35,79; H,

2,00; N, 20,87; encontrado: C, 27,61; H, 1,70; N, 18,87 %.

Capítulo 2 27

2.1.4.7 Síntesis de dicloro[3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno-


A una solución de cloruro de cobre(II) anhidro (0,28 mmol; 37,5

mg) en 3 mL de acetona se le agregó una solución de 3,5-

bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno (7) (0,28 mmol; 100,7 mg) en 5

mL de acetona. Al mezclar las soluciones se observó un

precipitado verde, la mezcla se dejó en agitación a temperatura

ambiente por 5 horas. El compuesto se lavó con acetona y se

secó a presión reducida. Rendimiento: 116,0 mg (85,1%). P.F: 236 - 238°C. FTIR (KBr,

cm-1): 3131w, 2358w, 2343w, 1609w, 1457m, 1233s, 746vs, 669w, 432w. Análisis


N, 17,52%.

2.1.5 Síntesis de complejos de zinc(II)

2.1.5.1 Síntesis de diclorobis(3,5-dimetil-1H-pirazol-N,N’)zinc(II) (1c)

La estructura cristalina de este complejo ya está reportada [54], pero no se

encontraron detalles de la metodología sintética para obtenerlo, se siguió el

siguiente protocolo. En un balón Schlenk con un equipo de reflujo se agregó

3,5-dimetil-1H-pirazol (1) (6,24 mmol; 600,1 mg), cloruro de zinc(II) (2,74 mmol; 374,1 mg)

y etanol (15 mL), la mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas luego de las cuales se

dispuso en la nevera a -5 °C por 24 horas obteniéndose un sólido blanco que se lavó con

etanol frío y se secó usando vacío. Rendimiento 679,5 mg (76%). P.F: 229-230 °C. FTIR

(KBr, cm-1): 3346vs, 3316s, 3144w, 2925w, 1570s, 1471w, 1409m, 1272m, 1168m, 1048vs,

820m, 427w. 1H RMN (DMSO-d6, 295 K) 𝛿 12,13 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 2,15 (s, 6H). Análisis

calculado para C10H16Cl2N4Zn: C, 36,56; H, 4,91; N, 17,05; encontrado: C, 36,50; H, 4,90;

N, 17,04 %.


2.1.5.2 Síntesis de dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-N,N’]zinc(II) (2c)

La síntesis de este compuesto se realizó siguiendo una metodología

reportada [55]. A una solución de bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano (2)

(0,518 mmol; 105,9 mg) en 2 mL de etanol se le adicionó una solución de

cloruro de zinc(II) (0,489 mmol; 66,7 mg) en 2 mL de etanol. Se observó la

formación inmediata de un precipitado blanco. El producto se filtró y se lavó con etanol y

hexano y posteriormente se secó a 80°C por 6 horas. Rendimiento: 125,7 mg (75%). P.F:

314-315 °C. FTIR (KBr, cm-1): 3015w, 1558s, 1466m, 1392s, 1280vs, 1051m, 1006w,

829m, 805m, 677m, 494w. 1H RMN (DMSO-d6, 295 K) 𝛿 6,04 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 2,39 (s,

6H), 2,06 (s, 6H). Análisis calculado para C11H16Cl2N4Zn: C, 38,80; H, 4,74; N, 16,45;

encontrado: C, 38,76; H, 4,72; N, 16,43%.


N,N’]zinc(II) (3c)

Una solución de 3,5-bis(3,5.dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno (3) (1,07

mmol; 330,8 mg) en 5 mL de acetona, se añadió a una solución de

cloruro de zinc(II) (1,10 mmol; 151,9 mg) en 5 mL de acetona. La

reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente por 5 horas.

El sólido blanco obtenido se filtró y se lavó con acetona, etanol y se

secó usando vacío. Rendimiento: 208,5 mg (44%). P.F: 190-191 °C. FTIR (KBr, cm-1):

1712s, 1607w, 1556s, 1469m, 1422s, 1364m, 1221m, 1047m, 787w, 419w. 1H RMN

(DMSO-d6, 295 K): δ 6,80 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,82 (s, 2H), 5,10 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 2,22

(s, 3H), 2,13-2,04 (m, 12H). Análisis calculado para C19H24Cl2N4Zn: C, 51,32; H, 5,44; N,

12,60; encontrado C, 51,32; H, 5,34; N, 12,52%. MS-ESI (m/z, ES+): 445,03 (M+H+).

2.1.5.4 Síntesis de dicloro[1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno-N,N’]zinc(II) (4c)

A una solución de 1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno (4) (0,181

mmol; 61,2 mg) en 5 mL de etanol se le adicionó una solución de

cloruro de zinc(II) (0,177 mmol; 24,2 mg) en 2 mL de etanol. Un

sólido blanco se produjo inmediatamente, la mezcla de reacción

se dejó en agitación por 30 minutos a temperatura ambiente, el producto se filtró y se lavó

con etanol, éter etílico y se secó durante 5 horas a 80°C. Rendimiento: 37,0 mg (44%).

Capítulo 2 29

P.F: 319°C. FTIR (KBr, cm-1): 3100s, 1628m, 1520s, 1479w, 1438m, 1366m, 1315w,

1172m, 1035m, 854m, 758s, 559vw. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 2H,), 7,63

(dd, J = 48,6; 8,5 Hz, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 4H), 7,06-6,99 (m,

2H), 5,62 (s, 4H). Análisis calculado para C22H18Cl2N4Zn: C, 55,67; H, 3,82; N, 11,80;

encontrado: C, 55,63; H, 3,80; N, 11,76 %. MS-ESI (m/z, ES+): 494,75 (M+Na+).

2.1.5.5 Síntesis de dicloro[bis(1,2,4-triazol-1-il)metano-N,N’]zinc(II) (5c)

Este compuesto se obtuvo siguiendo una metodología reportada [16]. A

una solución de bis(1,2,4-triazol-1-il)metano (5) (1,33 mmol; 200,1 mg) en

5 mL de etanol se le adicionó una solución de cloruro de zinc(II) (1,35 mmol;

184,5 mg) en 3 mL de etanol. Se observó la precipitación inmediata de un sólido blanco,

la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente por 30 minutos, el

producto se filtró y se lavó con etanol, éter etílico y se secó a 80°C por 12 horas.

Rendimiento: 360,1 mg (94%). P.F: 303 – 305°C. FTIR (KBr, cm-1): 3120m, 1535s, 1465w,

1286s, 1209m, 1128s, 737m, 669s, 505vw. 1H RMN (DMSO-d6, 295 K): δ 8,87 (s, 1H), 8,06

(s, 1H), 6,66 (s, 1H). Anal. Calc para C5H6Cl2N6Zn: C, 20,97; H, 2,11; N, 29,34; encontrado:

C, 20,92; H, 2,11; N, 29,24 %.


N,N’]zinc(II) (6c)

Una solución de 1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona (6) (0,188

mmol; 50,5 mg) en 2 mL de acetona se adición sobre una solución de

cloruro de zinc(II) (0,194 mmol; 26,5 mg) en 1 mL de acetona. Se

observó la formación inmediata de un producto blanco, la reacción se

mantuvo en agitación a temperatura ambiente por 1 hora, luego de la cual el producto se

filtró y se lavó con acetona, etanol y se secó usando vacío. Rendimiento: 30,4 mg (40,0%).

P.F: >400°C. FTIR (KBr, cm-1): 3118s, 1691s, 1418m, 1223w, 420w. 1H NMR (400 MHz,

DMSO) δ 9,49 (s, 2H, 2, 2’), 8,76 (t, J = 1,7 Hz, 1H, 4), 8,42 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 4H, 6, 6’,

7, 7’), 7,85 (t, J = 7,9 Hz, 1H, 1). Anal. Calc para C12H8Cl2N6O2Zn: C, 35,63; H, 1,99; N,

20,78; encontrado: C, 33,15; H, 2,48; N, 20,52%.


2.1.5.7 Síntesis de dicloro[3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno-N,N’)zinc(II)

(7c)

A una solución de 3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno (7) (0,17

mmol, 60,5 mg) en 2 mL de etanol se le adicionó una solución de

cloruro de zinc(II) (0,17 mmol; 23,2 mg) en 1 mL de etanol. La

mezlca de reacción se agitó por 3 horas a temperatura ambiente,

dando como resultado un sólido blanco que fue filtrado y lavado con

DCM, etanol y secado a presión reducida. Rendimiento: 48,2 mg (58%). P.F: 271 °C. FTIR

(KBr, cm-1): 1609m, 1496m, 1456s, 1318m, 1230s, 1170m, 1142m, 781s, 749s, 488w. 1H

RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (dd, J

= 11,2; 4,0 Hz, 2H), 7,42 – 7,34 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 5,90 (s, 4H), 2,20 (s,

3H). Análisis calculado para C21H18Cl2N6Zn: C, 51,40; H, 3,70; N, 17,13; encontrado C,

50,42; H, 3,73; N, 16,02%. MS-ESI (m/z, ES+): 590,25 (M+Na++DMSO).

2.2 Resultados y discusión

2.2.1 Síntesis de ligandos

La síntesis de los ligandos (2), (3), (5) y (7) se realizó siguiendo metodologías reportadas

en literatura con algunas modificaciones. En el caso de (2) se utilizó una modificación de

la metodología de Boni et al. [45] para la purificación del compuesto. Al terminar la reacción

se observó por TLC presencia de 3,5-dimetil-1H-pirazol, catalizador de transferencia de

fase (BTBA) y el producto de la reacción. Se observó que el BTBA era más afín a la fase

acuosa durante las extracciones líquido-líquido por lo cual fue posible separarlo del

producto. La recristalización de la mezcla resultante no fue efectiva para separar el ligando

del precursor por lo cual se requirió de una columna cromatografía en sílica. Se trató de

obtener este compuesto garantizando conversión completa del reactivo de partida pero no

fue posible ya que los tiempos de reacción se hacían demasiado largos y se observaba la

formación de un subproducto indeterminado que le daba una tonalidad amarilla al producto

final.

Capítulo 2 31

Para la obtención de (3) también se hizo una modificación en la purificación del

procedimiento reportado [46]. Para este ligando, luego del tiempo de reacción se hicieron

extracciones líquido-líquido para retirar todos los compuestos inorgánicos presentes y el

BTBA. Cuando se recuperaba la fase orgánica de estas extracciones se obtenía un aceite

amarillo oscuro que contenía al producto. De este aceite era posible obtener el compuesto

si se dejaba cristalizando a temperatura ambiente en un balón abierto. También se

encontró que el producto cristaliza rápidamente si se disuelve el aceite en una mezcla

éter:pentano (50:50); esto gracias a que (3) es insoluble en esta mezcla. Se decidió hacer

una columna al aceite para purificar el compuesto teniendo en cuenta que el subproducto

amarillo que se forma se retiene mucho en la sílica. Utilizando esta purificación fue posible

aumentar el rendimiento en un 10% con respecto a lo reportado.

No se encontraron reportes previos para la síntesis de (4), por lo cual se utilizaron varios

métodos antes de llegar al protocolo final descrito. Inicialmente se intentó preparar el

compuesto utilizando una metodología igual a la de los ligandos que contienen pirazol, es

decir por medio de una deprotonación con NaOH utilizando un catalizador de transferencia

de fase, pero no fue posible ya que se obtenían mezclas de productos que no se lograron

separar, esto debido a que las fuertes condiciones de deprotonación pueden dar lugar a

isómeros estructurales que complican la purificación [56]. También se intentó realizar la

síntesis utilizando como base trietilamina, la cual no promueve condiciones de reacción

tan fuertes, además de evitar el uso de catalizador de transferencia de fase. En este caso

se encontró un resultado similar al anterior y adicionalmente se generó como subproducto

un aceite amarillo que impedía obtener el compuesto de interés como un sólido fácilmente

extraíble del medio de reacción. Finalmente se decidió adicionar los dos reactivos sin

ningún agente deprotonante en tolueno; es clave para esta reacción que se haga en

atmósfera inerte sobre nitrógeno seco y con disolvente anhidro para evitar la competencia

en la reacción de sustitución nucleofílica. Se logró obtener (4) con buenos rendimientos

como un sólido blanco estable al aire (Esquema 2-1). El ligando se caracterizó usando

RMN mono y bidimensional para asignar las señales adecuadamente, y el espectro de

masas coincide exactamente hasta la tercera cifra decimal con el compuesto esperado.

El ligando (5) y algunos de sus complejos de coordinación han sido estudiados, aunque la

actividad antifúngica nunca se ha explotado. El ligando se sintetizó de una forma similar a

la utilizada por Juliá et al. [47], aunque el ensayo que se hizo utilizando una solución de

NaOH al 50%, como se reporta, no produjo buenos resultados. Por este motivo se decidió


cambiar la solución por NaOH en polvo con una pequeña cantidad de agua para deprotonar

el triazol antes de agregar el diclorometano en donde se dará la sustitución nucleofílica de

los triazoles para obtener el producto final. La purificación se hizo de la misma forma que

reporta el artículo.

Esquema 2-1: Metodologías usadas para obtener (4)

El ligando (6) tampoco se encontró reportado en literatura. Inicialmente se trató de obtener

el compuesto por adición de los dos reactivos en THF o tolueno anhidros. Este

procedimiento produjo formación del producto pero con rendimientos bajos. Se decidió

sintetizar la sal sódica del triazol usando un método similar al de Kazhemekaite et al. [57],

el cual consiste en la reacción del 1H-1,2,4-triazol en metanol con una cantidad

estequiométrica de NaOH por 4 horas a temperatura ambiente. Al enfriar a -15°C la

solución, se obtuvo el producto como un sólido blanco higroscópico que se filtró y se lavó

con metanol frío y éter etílico. Este compuesto se utilizó como precursor de la reacción sin

adición de una base, se observó un producto por TLC aunque no con una concentración

considerable. Finalmente se logró obtener el compuesto por medio de reacción entre 1H-

1,2,4-triazol y cloruro de isoftaloílo en tolueno seco con adición de trieltilamina anhidra. En

la reacción se forma un precipitado blanco que se identificó como hidrocloruro de

trieltilamina, la cual se forma por reacción de la trietilamina, el protón del triazol y los

cloruros del isoftaloílo precursor. El Esquema 2-2 muestra las reacciones utilizadas.

Capítulo 2 33

Esquema 2-2: Metodologías usadas para obtener (6)

El ligando (7) fue sintetizado siguiendo un reporte de Hurtado et al. [48]. Se intentó hacer

una modificación a este procedimiento que consistió en cambiar el disolvente por xileno,

el cual tiene un punto de ebullición más alto pero los resultados no fueron satisfactorios

por lo cual se siguió la metodología reportada.

2.2.2 Síntesis de compuestos de coordinación de Co(II)

La síntesis de los compuestos (1a), (2a) y (5a) se realizó siguiendo protocolos reportados

previamente [49–51]. Los demás complejos no estaban reportados en literatura por tanto

fue necesario el desarrollo de la metodología sintética. El punto clave en la síntesis de

estos complejos fue la elección del disolvente, en cada caso se buscó un disolvente en el

que fuera posible disolver tanto el ligando como la sal precursora y que el complejo final

precipitara. Para (3a) se ensayaron varios disolventes como etanol, metanol, acetona, THF

y ACN, los cuales son capaces de disolver los reactivos de partida pero no se observó

formación inmediata del complejo. En los experimentos realizados, se mezclaron

soluciones de aproximadamente 0,03 mmoles de la sal del metal con una cantidad

estequiométrica de ligando cada una en 3 mL del disolvente escogido a temperatura

ambiente en balones abiertos para permitir la evaporación lenta del disolvente en la mezcla


de reacción. La reducción del volumen del disolvente produce la formación de un sólido

azul en las paredes del balón de la reacción en ACN. Fue posible observar la formación

del complejo inmediatamente a temperatura ambiente agregando un poco del sólido que

se obtuvo en la prueba inicial, esto se debe a que al agregar parte del compuesto obtenido

se favorece la precipitación por nucleación del complejo obteniéndose más rápidamente,

aun así se decidió poner a reflujo para garantizar la reacción completa del ligando.

Para (4a), (6a) y (7a) se realizaron pruebas similares a las mencionadas en el párrafo

anterior para la elección del disolvente adecuado. En la sección experimental se

encuentran los detalles de cada síntesis. Para (6a) fue necesario disolver el ligando en una

mezcla acetona:etanol (1:1), ya que el ligando presenta poca solubilidad en etanol. Todos

los complejos de Co(II) sintetizados se obtuvieron como sólidos azules no higroscópicos

estables al aire por medio de protocolos de síntesis y purificación sencillos.

2.2.3 Síntesis de compuestos de coordinación de Cu(II)

La síntesis de estos compuestos se realizó en condiciones suaves con rendimientos entre

44,0% y 91,0%. Fue necesaria únicamente agitación a temperatura ambiente con un

tiempo máximo de 12 horas para (3b) y (4b). Se encontró que las reacciones en acetona

producían la precipitación del complejo de interés en todos los casos, por lo cual fue posible

purificarlos por medio de lavados con este mismo disolvente. Los compuestos (1b), (2b) y

(5b) ya se encontraban reportados en literatura [51–53], aunque se hicieron ligeras

modificaciones para la obtención de algunos. (5b) se encontraba reportado como un

compuesto con una relación metal:ligando (1:2) y el análisis elemental del complejo

obtenido se ajusta a un estequiometría (1:1), esto puede explicarse por el orden de adición

de los reactivos en la reacción, en este caso se agregó el ligando sobre la solución del

metal por lo cual la concentración de cloruro de cobre era muy alta y la de ligando muy

baja favoreciendo la producción del complejo (1:1). En el procedimiento de Lobbia et al.

[51] se adicionó una solución de la sal de cobre sobre una solución del ligando, por lo cual

la concentración de ligando era lo suficientemente alta para favorecer la estequiometría

(1:2). Para (1b) se utilizó un procedimiento diferente y se obtuvo el compuesto reportado

por Chandrasekhar et al. [58] con un rendimiento 38% mayor al reportado.

Capítulo 2 35

2.2.4 Síntesis de compuestos de coordinación de Zn(II)

Los compuestos de Zn(II) se obtuvieron por medio de reacciones en etanol o acetona a

temperatura ambiente. Para obtener (1c) fue necesario llevar a cabo la reacción a reflujo

por 7 horas ya que a temperatura ambiente no se obtiene el complejo. Para (3c) el

procedimiento fue similar al descrito para (3a), una vez obtenido el compuesto se logra

precipitación en tiempos muy cortos de reacción adicionando una pequeña cantidad del

producto obtenido en reacciones previas para favorecer la nucleación. Todos los demás

complejos presentaban precipitación inmediata cuando se adiciona el ligando sobre una

solución de la sal de zinc, esto indica la alta capacidad quelante de los ligandos

sintetizados, la cual se demuestra en la síntesis de los demás complejos. Es importante

mencionar que los complejos de Zn(II) obtenidos solo son solubles en DMSO y DMF lo que

hace su purificación bastante sencilla. La solubilidad de los compuestos en DMSO permitió

realizar los ensayos de actividad biológica y caracterización mediante RMN.

En la Tabla 2-1 se presenta un resumen de los compuestos sintetizados con algunas

propiedades de los mismos.


Tabla 2-1: Lista de compuestos sintetizados junto con algunas propiedades físicas y resultados de análisis elemental

Compuesto (Fórmula)

P.M. (g/mol)Color

(% Rend) P.F (°C)

%Calcd (Encontrado)

C H N

1a (C10H16Cl2CoN4)

322,1 Azul (44)

222 37,29

(38,01) 5,01

(5,85) 17,39

(18,80)

1b (C10H16Cl2CuN4)

326,7 Verde (44)

197 36,76

(36,31) 4,94

(4,71) 17,15

(17,89)

1c (C10H16Cl2N4Zn)

328,6 Blanco

(76) 229-230

36,56 (36,50)

4,91 (4,90)

17,05 (17,04)

2 (C11H16N4)

204,3 Blanco

(84) 105-106

64,86 (64,64)

7,90 (7,82)

27,43 (27,42)

2a (C11H16Cl2N4Co)

334,1 Azul (57)

308 39,54

(39,52) 4,83

(4,76) 16,77

(16,74)

2b (C11H16Cl2N4Cu)

338,7 Amarillo

(78) 206-207

39,01 (39,01)

4,76 (4,75)

16,54 (16,44)

2c (C11H16Cl2N4Zn)

340,6 Blanco

(75) 314-315

38,80 (38,76)

4,74 (4,72)

16,45 (16,43)

3 (C19H24N4)

308,4 Blanco

(68) 92

73,99 (74,01)

7,84 (7,82)

18,17 (18,17)

3a (C19H24Cl2CoN4)

438,3 Azul (89)

192-19452,07

(51,57) 5,52

(5,91) 12,78

(12,27)

3b (C19H24Cl2CuN4)

442,9 Verde (87)

185-18651,53

(51,70) 5,46

(6,13) 12,65

(13,15)

3c (C19H24Cl2N4Zn)

444,7 Blanco

(44) 190-191

51,32 (51,32)

5,44 (4,34)

12,60 (12,52)

4 (C22H18N4)

338,4 Blanco

(79) 175-176

78,08 (77,59)

5,36 (5,33)

16,56 (16,48)

4a (C22H18Cl2CoN4)

468,3 Azul (66)

328 56,43

(60,84) 3,87

(3,79) 11,97

(13,63)

4b (C22H18Cl2CuN4)

472,9 Rojo (66)

205 55,88

(55,30) 3,84

(4,64) 11,85

(12,41)

4c (C22H18Cl2N4Zn)

474,7 Blanco

(44) 319

55,67 (55,63)

3,82 (3,80)

11,80 (11,76)

5 (C5H6N6)

150,1 Blanco

(66) 142-143

40,00 (39,97)

4,03 (3,95)

55,99 (55,92)

5a (C5H6Cl2CoN6)

280,0 Azul (82)

307-30921,45

(22,10) 2,16

(3,46) 30,02

(34,01)

5b (C5H6Cl2CuN6)

284,6 Azul (91)

267-26921,10

(20,16) 2,13

(2,01) 29,53

(30,33)

Capítulo 2 37

5c (C5H6Cl2N6Zn)

286,4 Blanco

(94) 303-305

20,97 (20,92)

2,11 (2,11)

29,34 (29,24)

6 (C12H8N6O2)

268,2 Blanco

(54) 322

53,73 (52,57)

3,01 (3,94)

31,33 (25,65)

6a (C12H8Cl2CoN6O2)

398,1 Azul (65)

>400 36,21

(22,53) 2,03

(1,97) 21,11

(28,84)

6b (C12H8Cl2CuN6O2)

402,7 Verde (85)

236-238 35,79

(27,61) 2,00

(1,70) 20,87

(18,87)

6c (C12H8Cl2N6O2Zn)

404,5 Blanco

(40) >400

35,63 (33,15)

1,99 (2,48)

20,78 (20,52)

7 (C21H18N6)

354,4 Blanco

(43) 147-148

71,17 (71,12)

5,12 (5,10)

23,71 (23,60)

7a (C21H18Cl2CoN6)

484,3 Azul (82)

212-215 52,09

(52,85) 3,75

(3,86) 17,36

(16,39)

7b (C21H18Cl2CuN6)

488,9 Verde (85)

236-238 51,60

(50,62) 3,71

(3,36) 17,19

(17,52)

7c (C21H18Cl2N6Zn)

490,7 Blanco

(58) 271

51,40 (50,42)

3,70 (3,73)

17,13 (16,02)

2.2.5 Análisis FT-IR de ligandos y complejos

Todos los complejos y ligandos obtenidos se analizaron por espectroscopía infrarroja, se

buscaba observar el desplazamiento de algunas bandas del ligando libre una vez dada la

coordinación del metal. La Tabla 2-2 resume los resultados obtenidos. En el caso de (1) y

sus complejos, se observa claramente en los espectros la desaparición parcial de las

bandas en la región cercana a 3300 cm-1 en los complejos, que indica que no es posible

formar puentes de hidrógeno intermoleculares dado que el nitrógeno dos del pirazol se

encuentra coordinado por el metal. Además se observa un aumento en la frecuencia de

vibración del enlace N-H asignado para el ligando libre en 3202 cm-1 [59] y observado en

los complejos a frecuencias alrededor de 100 veces mayores, lo que indica mayor dificultad

de este enlace para vibrar ya que el nitrógeno se vuelve más electrofílico dado que el anillo

le entrega carga al metal, generando una carga parcial positiva sobre ese nitrógeno.

Adicionalmente, el movimiento de las bandas correspondientes a vibraciones del anillo a

menor número de onda indica menos rigidez en este.


Tabla 2-2: Principales bandas en infrarrojo de complejos y ligandos. Pyr = pirazol; Ind = indazol; Tol = tolueno; vs = muy fuerte; s = fuerte; m = media; w = débil; vw = muy débil.

Compuesto Número de onda ν(cm-1)

(N-H) (C-H) (C-H)Pyr (C-N) (M-Cl)

1 3202s 3131vs 1595vs 1485m --

1a 3344s 3142w 1568vs 1470m 427m

1b 3265vs 3147vs 1570vs 1472m 431m

1c 3346vs 3145w 1570vs 1471m 427w

(C-H) (C-CH3) (C=N) (C-C)Pyr (M-Cl)

2 2980w 1419s 1035m 970m --

2a 3011w 1465s 1051m 1003m 493w

2b 3027w 1467s 1044m 1001m 492w

2c 3015w 1467s 1051m 1006m 494w

(C-H) (C-CH3) (C-C)Pyr (C-C-N) (M-Cl)

3 3118w 1462w 1605m 727m --

3a 3127m 1468m 1608m 729m 419w

3b 3137w 1469m 1608m 738m 420w

3c 3136w 1469w 1607m 730w 419w

(C-H) (C-C)Ind (C-N)Ind (C-H)Ind (M-Cl)

4 3118s 1624s 1511s 1468s --

4a 3094m 1628s 1519s 1478m 490w

4b 3098m 1628s 1519s 1477m 497w

4c 3100m 1628s 1520s 1479m 488w

(C-H) (H2C-N) (N-N) (C-N) M-Cl

5 3115s 1507s 1452w 1346s --

5a 3115w 1518s 1458m 1362w 507vw

5b 3137s 1525s 1460m 1357w 503vw

5c 3120w 1535s 1465m 1365w 505vw

(C-H) (C=O) (N-N) (C-N) (M-Cl)

6 3121s 1710vs 1429m 1217m --

6a 3126s 1700m 1427m 1211m 419w

6b 3135s 1708vs 1422m 1215m 417w

6c 3118s 1691vs 1418m 1223w 420w

(C-H) (C-C)Tol (N-N) (N=N) (M-Cl)

7 2946w 1613m 1263w 1221s --

7a 2970w 1610m 1284m 1229s 419w

7b 2968m 1610m 1288m 1233s 419w

7c 2977w 1609m 1283m 1230s 488w

Capítulo 2 39

Para el ligando (2) y sus complejos se observaron desplazamientos a mayor número de

onda cuando se coordina el metal, esto muestra que la vibración de los enlaces

relacionados se dificulta con respecto al ligando libre. Adicionalmente, dado que no se

observan las vibraciones N-H se confirma la formación y pureza del ligando utilizado.

También se observó la aparición de la banda M-Cl entre 400 cm-1 y 500 cm-1 [59] en todos

los complejos. En (3) y sus respectivos compuestos de coordinación se observó un

comportamiento similar al anterior, desplazamiento de las bandas del ligando a número de

onda más grande que implican rigidez en los complejos. El compuesto parece tener agua

pero fuera de la esfera de coordinación ya que no se encontraron bandas características

para la vibración M-OH2 en la región de 580 cm-1 a 530 cm-1 ni cerca de 450 cm-1 [59].

Dado que (4) es un compuesto nuevo, no se tenían reportes previos para asignar las

bandas en infrarrojo, por ello, se utilizaron como referencia las señales del indazol y se

relacionaron con el ligando obteniendo ligeros desplazamientos en algunas bandas

relacionadas a tenciones de los anillos heterocíclicos [59,60]. En este caso sucede lo

mismo que en los complejos anteriores, los enlaces vibran a mayor energía, es decir que

son más rígidos. Se observó que los desplazamientos de bandas entre el ligando y sus

complejos no fue tan grande como en los complejos (2a-c) y (3a-c), esto posiblemente se

debe al tamaño del indazol, el cual puede distribuir mejor su carga antes y después de la

coordinación por lo cual probablemente no se ven tan afectadas las frecuencias de

vibración de los enlaces.

Para los complejos obtenidos con el ligando (5) fue difícil determinar la vibración M-Cl ya

que la intensidad es muy baja, se encontraron bandas que no estaban en el ligando al

ampliar el espectro. Se observaron movimiento de las bandas del ligando a mayor número

de onda, las asignaciones se hicieron tomando como base los estiramientos de los anillos

triazólicos previamente reportadas [61].

En (6) se observó claramente la tensión C=O del carbonilo presente en el ligando y los

desplazamientos de dicha banda cuando se da la coordinación al centro metálico. En todos

los casos se observó movimiento hacia la derecha (menor número de onda) del espectro

infrarrojo mostrando que el enlace vibra a menor energía. Esto puede indicar una

interacción del metal con el carbonilo, lo que hace que el enlace C=O del ligando se

debilite.


Para el último grupo de compuestos sintetizados, correspondientes al ligando (7), las

asignaciones se hicieron sobre reportes previos que estudian las frecuencias vibracionales

del benzotriazol [62,63]. Se encontraron cambios en las frecuencias relacionadas a los

estiramiento de los anillos aromáticos, en especial las ubicadas cerca de 1610 cm-1 que

pueden ser asignados a las tensiones N=N del anillo benzotriazólico, lo cual indica que los

metales efectivamente se están coordinando por esta parte de la molécula [59].

2.2.6 Análisis térmico de complejos

Para todos los complejos se realizaron análisis termogravimétricos para estudiar las

diferentes pérdidas de masa y relacionarlas con las posibles estructuras de los mismos.

Es importante aclara que las pérdidas que se proponen en la Tabla 2-3 se basan

únicamente en los porcentajes observados en el termograma obtenido; ya que el estudio

no se llevó a cabo con un equipo acoplado a algún sistema de detección como masas

(TGA-MS).

En el caso de los complejos derivados de (1) se encontró que el complejo menos estable

térmicamente es el (1b) en el cual incluso se pierde aproximadamente el 75% del metal

después de los 600°C. Se encontraron fuertes pérdidas de masa a diferentes temperaturas

en el segundo rango analizado, lo que indica que en la parte final del análisis se dan

descomposiciones sucesivas del ligando generando intermedios poco estables. En el caso

de los complejos con Co(II) y Zn(II) se observa mayor estabilidad, dejando un residuo final

que coincide con un pirazol más cobalto en (1a), y con una parte del ligando más zinc en

(1c).

Para el segundo grupo de complejos, los correspondientes al ligandos (2), se producen

degradaciones térmicas muy rápidas en pocos pasos indicando que se forman intermedios

inestables. (2a) y (2b) mostraron degradación en un solo paso mientras que (2c) presenta

dos descomposiciones en el rango de temperatura estudiado. El calentamiento hasta

700°C en (2c) produjo la degradación completa de este complejo,

Tabla 2-3: Resultados termogravimétricos (TGA, DTG) de los complejos. n = número de pasos de descomposición

Compuesto (Fórmula)

Rango TG , °C

DTGmax, °C n*

Pérdida de masa

Pérdida de masa total Asignación

Residuo metálico

Estimada (calculada), %

1a (C10H16Cl2CoN4)

20-400400-695

211, 350 433

2 1

41,76(40,85) 16,24(18,61)

58,01(59,46) Pérdida de C5H7N2 + HCl

Pérdida de HCl C5H7CoN2

1b (C10H16Cl2CuN4)

26-280281-696

218, 261 286, 293, 320, 387, 564

2 5

64,50(60,41) 33,33(37,16)

97,83(97,57) Pérdida de 3C5H7N2 + 3HCl Pérdida de C5H8ClCu1,75N2

1/4Cu

1c (C10H16Cl2N4Zn)

22-440440-696

330 503

1 1

52,02(51,45) 34,85(33,91)

86,90(85,36) Pérdida de C5H8N2 + 2HCl

Pérdida de C3H4N C2H2NZn

2a (C11H16Cl2N4Co)

21-700 429 1 39,53(39,39) 39,53(39,39) Pérdida de C5H8N2 + HCl C6H8ClN2Co

2b (C11H16Cl2N4Cu)

21-700 384 1 68,90(70,80) 68,90(70,80) Pérdida de C11H16ClN4 CuCl

2c (C11H16Cl2N4Zn)

28-298328-700

308 421

1 1

4,47(4,42) 74,02(79,92)

78,49(84,34) Pérdida de CH4

Pérdida de 2HCl + C10H10N4 Zn

3a (C19H24Cl2CoN4)

29-373373-696

155, 204, 273, 318, 357 436, 422

5 2

16,89(16,64) 51,55(52,17)

68,44(68,81) Pérdida de 2HCl

Pérdida de C9H16N2 C10H6CoN2

3b (C19H24Cl2CuN4)

20-367367-794

186, 277 404

2 1

48,23(48,16) 25,27(21,48)

75,50(69,64) Pérdida de C5H8N2 + C9H9

Pérdida de C5H7N2 CuCl2

3c (C19H24Cl2N4Zn)

22-375375-700

313 441

1 1

10,20(8,20) 60,52(60,68)

70,72(68,88) Pérdida de HCl

Pérdida de C14H18ClN2 C5H7N2Zn

4a (C22H18Cl2CoN4)

16-694 326, 334, 377, 385, 391, 500 6 40,02(40,59) 40,02(40,59) Pérdida de C7H5N2 + 2HCl C15H11CoN2

4b (C22H18Cl2CuN4)

24-310310-411411-792

202, 255 346 477

2 1 1

18,75(15,42) 13,05(19,06) 15,53(14,43)

47,33(46,08) Pérdida de 2HCl Pérdida de C7H6 Pérdida de C5H3

C10H7CuN4


4c (C22H18Cl2N4Zn)

27-426426-694

319, 401 447, 544

2 2

18,41(18,99) 29,71(34,11)

48,12(53,11) Pérdida de C7H6

Pérdida de C8H7N2 C7H5Cl2N2Zn

5a (C5H6Cl2CoN6)

21-314426-694381-695

278, 300 323 446

2 1 1

17,23(18,03) 14,25(13,03) 29,83(28,23)

61,31(59,29) Pérdida de HCl + CH2

Pérdida de HCl Pérdida de C3HN3

CHCoN3

5b (C5H6Cl2CuN6)

25-176176-696

156 265

1 1

5,03(4,93) 60,65(60,29)

65,68(65,22) Pérdida de CH2

Pérdida de 2C2HN3 + 2HCl CuCl

5c (C5H6Cl2N6Zn)

26-261261-476476-694

181, 238 334

551, 566

2 1 2

3,32(4,89) 13,07(13,38) 12,61(11,87)

29,00(30,14) Pérdida de CH2 Pérdida de HCl Pérdida de N2

C4H3ClN4Zn

6a (C12H6Cl2CoN6O2)

25-319319-500500-695

226 395, 432, 444

631

1 3 1

29,46(30,53) 30,59(32,34) 18,84(15,42)

78,95(78,29) Pérdida de C2H2N3

Pérdida de C6H4 + CO + HCl Pérdida de C2NH3

CoCl

6b (C12H6Cl2CuN6O2)

25-216216-368368-697

190 287, 312, 320

598

1 3 1

13,83(15,76) 53,15(52,06) 20,09(16,40)

87,07(84,22) Pérdida de HCl + CO

Pérdida de C9H7N3O + HCl Pérdida de C2N3

Cu

6c (C12H6Cl2N6O2Zn)

21-221221-300300-436436-495

211 281 403 476

1 1 1 1

26,49(24,70) 31,62(35,64) 14,77(13,60) 15,64(9,90)

88,52(83,84)

Pérdida de 2HCl + CO Pérdida de C2HN3 + C6H5

Pérdida de C2HN2O Pérdida de CN2

Zn

7a (C21H18Cl2CoN6)

21-380380-684

133, 259, 284, 319 438, 474

4 2

21,25(21,51) 29,03(27,29)

50,29(48,80) Pérdida de C8H8

Pérdida de C7H6N3 C6H4Cl2CoN3

7b (C21H18Cl2CuN6)

22-300300-400400-697

150, 227, 236, 259 342, 353

421

4 2 1

13,47(14,10) 27,26(29,77) 14,54(15,72)

55,27(59,63) Pérdida de 2HCl

Pérdida de C7H5N4 + CH3 Pérdida de C6H5

C7H6CuN3

7c (C21H18Cl2N6Zn)

22-363363-694

330 516

1 1

20,00(24,07) 31,65(31,72)

51,65(55,79) Pérdida de C6H4N3 Pérdida de C9H10

C6H14Cl2N3Zn

dejando un residuo metálico libre. Por otro lado (2a) presenta una estabilidad térmica muy

alta, con una pérdida total de masa de 40%.

Para (3) y los complejos relacionados se encontró que todos los compuestos perdían

alrededor del 70% de su masa total al final del análisis, para (3a) se observa una pérdida

de masa muy pequeña (1,6%) cerca de 150°C, la cual podría estar relacionada con salida

de agua coordinada al metal; sin embargo, en el espectro IR no se observaron las bandas

características para estas moléculas por lo cual se asumió que estos cambios de masa

están relacionados a pérdidas de HCl. En (3b) se observó pérdida completa de la parte

orgánica de la molécula, permaneciendo un residuo metálico correspondiente a la sal

precursora del complejo (CuCl2) luego del calentamiento a 700°C.

Los complejos derivados de (4) muestran una estabilidad térmica considerablemente alta,

con un remanente después de los 700°C de cerca de la mitad de su masa inicial, para (4a)

se observan pérdidas de masa a diferentes temperaturas pero todas generando especies

demasiado inestable, razón por la cual se analizó el termograma completo. En este caso

se observa que el complejo perdió un brazo indazólico y dos moléculas de HCl

manteniendo el remanente del ligando unido al metal. Para (4b) se observaron cuatro

pérdidas de masa las cuales se analizaron en tres periodos diferentes, la primera involucra

la pérdida de dos moléculas de HCl, posteriormente se presenta la pérdida del anillo

aromático que separa los dos fragmentos azólicos y finalmente una descomposición parcial

de uno de los indazoles.

El complejo de cobre con (5) se estudió asumiendo una geometría octaédrica sobre el

metal con dos ligandos, este complejo ya se encuentra reportado con una relación

metal:ligando 1:2. Se pudieron asociar las pérdidas de masa con rupturas de los

separadores metilénicos del ligando y posteriormente de los triazoles. Se encontró una

estabilidad térmica alta en los complejos, en especial en (5c), el cual pierde un 30% de su

masa al llevarlo hasta 700°C. Se encontró que es común en los complejos con (5) observar

la pérdida del separador metilénico.

El ligando (6) y sus complejos mostraron ser unos de los menos estables de todos los

obtenidos en este trabajo ya que en todos los casos el residuo final consta únicamente de

la sal o parte de ella. Es interesante el comportamiento del complejo (6c) ya que este se

descompone en cuatro fases que generan intermediarios relativamente estables, este


comportamiento es similar al de los otros complejos con (6) con excepción de la segunda

fase analizada en (6a) y (6b) en la cual se generan tres descomposiciones sucesivas.

Finalmente, en (7) y los complejos relacionados con este ligando, se encontraron

estabilidades altas ya que se observaron descomposición de cerca de la mitad de la masa

total del complejo. Según estos análisis, durante el calentamiento se produce la

descomposición y pérdida de diferentes fragmentos del ligando, permaneciendo en todos

los casos uno de los benzotriazoles con algunos fragmentos adicionales.

2.2.7 Propiedades electrónicas (espectroscopía UV-Vis)

Para los complejos con Co(II) y Cu(II) se tomaron espectros UV-Vis para estudiar sus

propiedades electrónicas y lograr proponer posibles estructuras de los complejos. Para los

complejos de Zn(II) no se realizó este análisis ya que este metal tiene un configuración

electrónica d10 por lo cual no presenta transiciones 𝑑 − 𝑑 las cuales son útiles para

proponer geometrías en este tipo de compuestos. La Tabla 2-4 resume los resultados

obtenidos para estos estudios. Se muestran las señales obtenidas tanto en el rango

ultravioleta como en el visible con longitud de onda y absortividad molar calculada, junto

con el disolvente que se utilizó para cada grupo de compuestos.

Se observaron bandas de absorción intensas en la zona ultravioleta (entre 200 nm y 300

nm) para la mayoría de complejos obtenidos. Para (5) y (5a) no se reportan bandas por

debajo de 300 nm debido a que el disolvente (DMSO) interfirió en la determinación de

estas ya que presentó alta absorbancia en esta región. Las señales obtenidas en esta zona

son atribuidas a transiciones de tipo 𝜋 − 𝜋∗ del ligando. Dado que estas transiciones son

permitidas tienen una intensidad muy alta como se observa en los espectros (Ver Anexo).

En los espectros se encontraron algunas bandas a una longitud de onda un poco mayor

en la zona UV que se atribuyen a transferencias de carga las cuales se dan por el

movimiento de electrones entre los orbitales del ligando y los del metal. Se caracterizan

por tener una alta intensidad así como gran sensibilidad a la polaridad del disolvente [33].

Existen dos tipos de trasferencias de carga, las debidas a movimiento de electrones del

metal al ligando o del ligando al metal. El tipo de transiciones más probables para los

sistemas estudiado son las de transferencia de carga del metal al ligando, esto dada la

naturaleza de los ligandos utilizados ya que compuestos orgánicos similares como diiminas

o bipiridinas que cuentan con dos átomos de nitrógeno donores producen transiciones de

Capítulo 2 45

este tipo por contener orbitales π* de baja energía que pueden recibir electrones de los

orbitales d del metal [33].

Tabla 2-4: Espectroscopía UV-Vis para ligandos y complejos de Co(II) y Cu(II). Disolvente utilizado para cada grupo de compuestos (a) = ACN; (b) = MeOH; (c) = DMSO

UV Vis

Transición (nm) (ɛ (cm-1M-1))

Compuesto ν1 ν2 ν3 ν1 ν2 ν3

1(a) 213 (330)

1a 211 (13.655) 580 (367) 617 (576)

1b 218 (9.040) 293 (2.452) 401 (740)

2(a) 223 (10.968)

2a 212 (13.649) 257 (4.509) 565 (338) 612 (362) 668 (424)

2b 220 (12.792) 269 (1.803) 306 (1798) 457 (609)

3(a) 265 (422) 274 (354)

3a 255 (2.666) 570 (301) 616 (328) 678 (441)

3b 219 (19.666) 275 (2.974) 355 (1.369) 454 (459)

4(b) 276 (16.715) 291 (14.503)

4a 275 (17.343) 294 (14.548) 525 (17)

4b 275 (18.782) 293 (16.064)

5(c)

5a 613 (77) 679 (132)

5b 291 (3.263)

6(c) 258 (9.513)

6a 258 (1.689) 614 (165) 678 (270)

6b 291 (4.886)

7(c) 263 (11.226) 283 (7.568)

7a 263 (8.615) 283 (7.862) 614 (97) 679 (161)

7b 263 (12.769) 284 (9.667)

CuCl2 - ACN 265 (2.562) 309 (3.729) 458 (717)

CoCl2 - ACN 213 (3.474) 255 (1.831) 570 (255) 612 (258) 681 (377)

CuCl2 - MeOH 265 (2.561)

CoCl2 - MeOH 516 (16)

CuCl2 - DMSO 293 (3.451)

CoCl2 - DMSO 613 (112) 680 (191)


Los complejos de cobalto obtenidos presentan una coloración azul en estado sólido.

Cuando se disuelven en DMSO o ACN esta coloración permanece, mientras que si son

disueltos en MeOH, como en el caso de (4a), la coloración final de la solución es rosa

pálido que es el color característico de complejos octaédricos de cobalto con aguas

coordinadas [64]. Se ha encontrado que los complejos tetraédricos de cobre presentan

absorbancias molares con valores cercanos a 600 M-1cm-1 en un rango de longitud de onda

entre 600 y 700 nm, mientras que los complejos octaédricos con este metal presenta

máximos de 10 M-1cm-1 a mayor energía (450 y 600 nm) [64]. Los complejos (1a), (5a),

(6a) y (7a) pueden ser incluidos en los rangos mencionados previamente para tetraédros,

además de presentar dos bandas correspondientes a las transiciones electrónicas 4A2 ←

4T2 y 4A2 ← 4T1 que son permitidas por espín. En el caso de (2a) y (3a) se observa una

tercera banda en la zona visible a mayor energía, esta banda está relacionada a un

equilibrio entre una forma tetraédrica y octaédrica del complejo dada por la coordinación

de disolvente, en este caso ACN o moléculas de agua que pueden cambiar la geometría

del complejo. Este caso se observa en (4a), el cual presenta una banda de absorción a

525 nm con un coeficiente de extinción de 17 M-1cm-1 el cual concuerda con lo reportado

para un Co(II) octaédrico [64]. Adicionalmente, las señales divididas que se presentan en

este tipo de espectros se generan debido a la repulsión interelectrónica presente en los

orbitales d del metal [33].

Para los complejos de cobre(II) se observan bandas muy intensas en la zona ultravioleta

del espectro debidas a transiciones propias del ligando orgánico, así como transferencias

de carga, las cuales se pueden asignar a transferencia del metal al ligando. Se encontraron

algunas señales superpuestas en estas zonas que se deben a repulsiones

interelectrónicas. Es posible asignar las señales que se observan alrededor de 300 nm en

(2b) y (3b), las cuales tienen una intensidad considerable, a transferencias de carga cloro-

cobre que confirman la formación del complejo [65]. En la zona visible cerca de 500 nm se

observa la banda de transición electrónica t2g ← eg presente en los complejos con metales

d9.

Capítulo 2 47

2.2.8 Estructura y geometrías moleculares probables

Teniendo en cuenta la información experimental suministrada por los análisis realizados a

los complejos, y otros previamente reportados, es posible hacer una aproximación a las

estructuras de los complejos obtenidos. Con base en los análisis elementales y TGA, se

infieren estructuras con relación metal:ligando 1:1, con posibles geometrías tetraédricas o

cuadro planar, lo anterior debido a que los ligandos se comportan de manera bidentada.

Sin embargo, es posible obtener los mismos resultados en estos dos análisis si se tienen

monómeros o dímeros del complejo e incluso si se presentan polímeros de coordinación.

Por este motivo es necesario examinar cada caso detalladamente.

Los complejos con (1) ya se encuentran reportados y han sido estudiados previamente.

Todos estos complejos tienen reportadas estructuras cristalinas tetraédricas

mononucleares [49,54,66]. Sin embargo, la descripción del compuesto (1b) no concuerda

con lo reportado para una estructura tetraédrica mononuclear, ya que este compuesto con

dicha estructura es azul y el obtenido fue verde. Se encontró que este complejo puede

formar dímeros haciendo un enlace Cu----Cl---Cu como se muestra en la Figura 2-1. La

forma dimérica de este complejos concuerda con los datos experimentales obtenidos de

color y punto de fusión.

Figura 2-1: Estructura de (1b) [58]


Teniendo en cuenta el artículo que reportó la estructura anterior, los autores lograron aislar

el compuesto dimérico y el monomérico de la misma mezcla de reacción. Esto indica que

los dos complejos se forman a las mismas condiciones. Lo más probable es que la especie

mayoritaria en solución sea el compuesto monomérico con una geometría tetraédrica si se

usan disolventes que pueden solvatar bien las moléculas del monómero. Teniendo esto en

cuenta, se tomó como base una estructura monomérica ya que los compuestos van a ser

utilizados para estudios biológicos in vitro que se desarrollarán en solución.

Los compuestos derivados de (2) y (3) probablemente tengan una estructura dimérica

similar a la observada en los otros compuestos derivados de pirazol. Se han encontrado

dímeros con configuración piramidal con base cuadrada con cloros puente y ligandos N,N

donores con Cu(II) [58] y Co(II) [67]. Aun así, la información con que se cuenta indica que

los complejos probablemente tienen geometría tetraédrica en solución. El equilibrio entre

la forma mono y dimérica de (2a-c) y (3a-c) puede ser más difícil de observar ya que los

ligandos inducen una geometría específica gracias a los separados como tolueno, benceno

o metileno, por tanto una redistribución sobre los orbitales moleculares del metal es más

difícil que con el dimetilpirazol libre.

Los complejos (5a-c) pueden ser catalogados como tetraédricos debido a los resultados

obtenidos por los análisis UV-Vis que generan bandas características para complejos con

este tipo de geometrías así como reportes previos. Al igual que en los casos anteriores, es

posible que estos formen dímeros con cloros puentes aunque la elucidación final de esta

estructura se debe realizar por medio de difracción de rayos X de monocristal. Para los

complejos (6a-c) se decidió hacer cálculos computacionales estudiando las diferentes

estructuras que podrían adquirir dado que el ligando cuenta con múltiples puntos de

coordinación. La Figura 2-2 muestra los resultados de las estructuras propuestas como

posibles complejos usando el Zn(II) como referencia. Para todas se calcularon las

geometrías de menor energía y las frecuencia vibracionales para determinar mínimos

globales en la superficie de potencial.

Capítulo 2 49

a) b)

c) d)

Figura 2-2: Estructuras optimizadas del ligando (6) y sus posibles complejos. a) = Ligando (6); b) = coordinación por triazoles; c) = coordinación carbonilo-triazol; d) = coordinación carbonilos-triazoles.

Teniendo estas estructuras optimizadas y sus respectivas frecuencias vibracionales se

decidió simular los espectros infrarrojos de todos los complejos para estudiar el

comportamiento de la banda C=O, debido a que se observó un corrimiento de esta señal

en el IR experimental a menor número de onda en los complejos con respecto al ligando

libre. Los resultados se muestran en la Figura 2-3

Figura 2-3: Espectros infrarrojos simulados. Los compuestos corresponden a los esquemas de la Figura 2-2. Izquierda = Espectros superpuestos (3000 cm-1 – 5 cm-1), Derecha = Espectros superpuestos 1950 cm-1 –

1650 cm-1).

0

2

4

6

8

10

12

050010001500200025003000

a) b) c) d)

0

2

4

6

8

10

12

1650170017501800185019001950

a) b) c) d)


Los perfiles de los infrarrojos simulados coinciden con los obtenidos experimentalmente.

Se observa que una coordinación por los nitrógenos de los triazoles (Figura 2-2 b)) produce

un desplazamiento de las señales a mayores energías, que es lo contrario a lo observado

en el espectro experimental. Por otro lado, si la coordinación se da por el oxígeno del

carbonilo y uno de los nitrógenos del triazol se obtiene una señal de carbonilo dividida ya

que el enlace C=O libre vibra a diferente frecuencia que el coordinado. Finalmente, si se

da la coordinación por el oxígeno de los carbonilos y el triazol de forma simétrica en la

molécula, se obtienen desplazamientos hacia menor número de onda como lo muestra el

resultado experimental. Sin embargo, teniendo en cuenta los demás análisis la

estequiometría de los complejos (6a-c) es 1:1, lo que no coincide con la geometría

propuesta. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos, tanto experimentales como

computacionales, se propone la formación de un polímero de coordinación con cloros

puentes como lo muestra la Figura 2-4. La baja solubilidad y los elevados puntos de fusión

de los compuestos obtenidos con este ligando podría estar relacionada con la formación

del polímero propuesto.

Figura 2-4: Estructura polimérica propuesta para (6) y sus complejos

En el caso del ligando que contiene benzotriazoles (7), este posee dos nitrógenos por los

cuales se podría dar la coordinación al centro metálico. En este caso la multiplicidad de

espín del metal es importante en la determinación de la geometría del complejo en el

cálculo. Para el cobalto(II) tetracoordinado con geometría tetraédrica, como se observó en

el espectro electrónico, se da una multiplicidad cuarteto sin importar si el complejo es de

alto espín o de bajo espín. Para los complejos con cobre(II), al ser un metal d9 la

Capítulo 2 51

multiplicidad será doblete. Para el zinc(II) no se debe agregar este término adicional al

cálculo ya que tiene su capa d llena. Los resultados obtenidos uniendo el metal por el

nitrógeno dos o tres del benzotriazol se muestran en la Figura 2-5.

(7a) - N2

-4569,61913 eV Frecuencias imaginarios

(7a) – N3 -4569,83478 eV

Frecuencias imaginarias

(7b) – N2 -5059,03294 eV

Frecuencias positivas

(7b) – N3 -5059,32127 eV


(7c) – N2

-4429,60715 eV Frecuencias imaginarias

(7c) – N3 -4430,33753 eV


Figura 2-5: Energías obtenidos para los complejos (7a-c) con diferentes puntos de coordinación

Se observa que las energías obtenidas en los complejos donde el metal se encuentra

coordinado a N3 presentan energías menores que sus correspondientes estructuras

unidas por N2. En (7b) incluso se observó un desplazamiento de enlace del N2 al N3 en


uno de los benzotriazoles partiendo de una estructura con el metal unido solo a N2. Para

los complejos con Cu(II) y Zn(II) se encontraron frecuencias positivas, que indica que

efectivamente se llegó a un mínimo en la energía de la molécula. Tanto para el Co(II) como

para Cu(II) se llegó a una geometría cuadrado planar distorsionada pero en el caso del

complejo con (7a) no se alcanzó un mínimo con la geometría propuesta, debido a que este

compuesto tiende a adoptar una geometría cuadrada se decidió cambiar la multiplicidad a

doblete, que sería la que se obtiene en un complejo con esta geometría. Se recalculó

utilizando esta multiplicidad y se logró obtener una geometría más estable en donde todas

las frecuencias vibracionales resultaron ser positivas con una energía menor en el

complejo con el metal unido al N3 en el benzotriazol. Figura 2-6

(7a) – N2

-4571.18699 eV Frecuencias positivas

(7a) – N3 -4571.65581 eV


Figura 2-6: Energías obtenidas para (7a) usando multiplicidad doblete y formación de complejos por N2 y N3

Los cálculos permiten concluir que es más estable la coordinación por el N3 del

benzotriazol, esto se explica por impedimentos estéricos, ya que la unión por el N2 genera

mucha repulsión al interior del ligando con el anillo central, mientras que en el otro caso

los cloros pueden orientarse hacia la parte exterior de la molécula alejándose del ligando.

Con las geometrías obtenidas se podría señalar que para estos complejos también se ve

favorecida la formación de dímero con cloros puente ya que el metal contiene espacios de

coordinación disponibles que pueden ser completados por los cloros de otra molécula de

complejo. Aun así en solución los complejos parecen comportarse como monómeros con

geometría tetraédrica.

3. Estudio de actividad antimicrobiana de ligandos y complejos de Zn(II)

Se realizaron pruebas de actividad antimicrobiana para las sales metálicas, los ligandos y

sus respectivos complejos de Zn(II). Tanto (6) como sus complejos no fueron estudiados

ya que las pruebas se realizaron antes de obtener estos compuestos. A (2b) y (2c) también

se les realizó el ensayo de actividad antimicrobiana para estudiar y comparar los resultados

cuando se cambian los azoles en el ligando así como los metales del complejo. Se

utilizaron cepas de hongos y bacterias resistentes a derivados de azoles comerciales. Esta

sección del trabajo está enmarcada en dos proyectos: a) Proyecto FAPA, síntesis,

caracterización y estudios antimicrobianos de nuevos complejos píncer con metales de

transición. b) Proyecto interfacultades, síntesis, caracterización y estudio antimicrobiano

de nuevos complejos con metales de transición y nano partículas

3.1 Sección experimental

3.1.1 Materiales y métodos

3.1.1.1 Cepas y asilamientos

Los micoorganismos que se usaron para las pruebas se susceptibilidad in vitro fueron las

siguientes, bacterias: Staphylococcus aureus ATCC 25923, MRSA, Enterococcus faecalis

ATCC 19433, Bacillus cereus ATCC 14579, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas

aeruginosa ATCC 28593, Enterobacter aerogenes ATCC13048, Salmonella typhimurium

ATCC 14028 y Shigella flexneri ATCC 29903, levaduras: Candida albicans ATCC 10231,

Candida krusei ATCC 6258 y Candida parapsilosis ATCC 22019 y mohos: Fusarium

oxysporum 9788, Fusarium solani 4591, Aspergillus flavus y Aspergillus fumigatus MYA

3626. Estos microrganismos se obtuvieron del laboratorio de micología y fitopatología de

la Universidad de los Andes. Las bacterias se subcultivaron en agar nutritivo (Oxoid, UK),


las levaduras en agar Sabouraud dextrosa (Oxoid, UK) y los mohos en agar papa dextrosa

(Oxoid, UK) a 37°C para bacterias y levaduras y a 25°C para mohos para asegurar la

pureza y viabilidad de los aislados.

3.1.1.2 Actividad antifúngica y antibacterial de sales metálicas, ligandos y

complejos

Las sales metálicas (CuCl2, CoCl2 y ZnCl2), los ligandos ((1), (2), (3), (4), (5), (7)) y sus

respectivos complejos ((1c), (2a), (2b), (2c), (3c), (4c), (5c), (7c) fueron probados contra

las cepas usando el método de difusión en agar y microdilución. El método empleado para

difusión en agar está de acuerdo con los protocolos M02-A, M44-A y M51-A recomendados

por el CLSI [68–70]. Los complejos, ligandos y sales se disolvieron en DMSO a una

concentración final de 100 mM. Los inóculos de bacterias y hongos con aproximadamente

106 CFU mL-1 o conidios se distribuyeron en la superficie de una placa con agar Mueller

Hinton usando algodón estéril. Se cortaron pozos de 5 mm de diámetro con un tubo estéril

y se agregaron 20µL de cada muestra por pozo.

Las palcas se incubaron a 37°C (bacterias y levaduras) o 25°C (mohos) por 24 y 48 horas.

DMSO (1%) se usó como control negativo para determinar alguna participación en la

actividad estudiada. Gentamicina (50 µM) y fluconazol (50 µM) se usaron como drogas de

referencia. La actividad antibacterial y antifúngica se determinó midiendo el diámetro de la

zona de inhibición alrededor de cada pozo. Los resultados fueron confirmados por

triplicado.

El método de microdilución se llevó a cabo de acuerdo con los protocolos M07-A, M27-1 y

M38-A recomendados por el CLSI [71–73]. Inóculos con aproximadamente 104 CFU mL-1

o conidios se incubaron a 37°C por 6 horas para bacterias, 24 para levaduras y 48 para

mohos, en presencia de diferentes concentraciones de los compuestos estudiados en

caldo de cultivo Luria-Bertani para bacterias o en medio RPMI 1640 para hongos usando

placas de 96 pozos. Después de la incubación se determinó la absorbancia a 600 nm para

bacterias y a 630 nm para hongos en un espectrofotómetro microtitulador de placas. Las

drogas estándar en estos ensayos fueron gentamicina 10 µM y fluconazol 10 µM.

Capítulo 3 55

3.1.1.3 Concentraciones mínimas inhibitorias (MIC)

La MIC50 se determinó por duplicado por el método de microdilución, de acuerdo a los

protocolos del CLSI [71–73]. Se realizaron diluciones sucesivas desde 5 mM hasta 2,5 µM

para determinar qué concentración de compuesto producía la inhibición del crecimiento en

el 50% de los microorganismos.

3.2 Resultados y discusión

La actividad biológica de las sales, ligandos y complejos fue evaluada contra bacterias y

hongos in vitro. Los resultados se resumen en la Tabla 3-1. La Figura 3-1 muestra algunos

ejemplos de las zonas de inhibición medidas.

Figura 3-1: Zonas de inhibición de los complejos (1c), (2a) y (2b) contra A = Staphylococcus aureus; B = Escherichia coli; C = Candida parapsilosis y D = Aspergillus flavus. El control positivo fue gentamicina (50

µM) para bacterias y fluconazol (50 µM) para hongo

Tabla 3-1: Actividad antibacterial y antifúngica (zona de inhibición, diámetro en mm) para ligandos y complejos seleccionados por el método de difusión en agar

(Concentración usada 100 mM). F.E = Bacterias: Gentamicina (50µM); Hongos: Fluconazol (50µM)

ORGANISMO COMPUESTO

F.E 1-5,7 1c 2a 2b 2c 3c 4c 5c 7c

Bacterias

S. aureus 20,4 ± 0,6 − 15,4 ± 1,0 17,0 ± 0,2 16,7 ± 1,9 9,0 ± 0,7 12,8 ± 1,9 14,1 ± 1,1 13,0 ± 1,9 16,4 ± 0,9

MRSA 20,8 ± 0,8 − 14,5 ± 3,1 14,5 ± 0,0 16,0 ± 4,2 11,7 ± 1,5 14,5 ± 2,0 13,5 ± 2,6 14,0 ± 0,6 17,4 ± 0,3

E. faecalis 20,1 ± 0,5 − 12,1 ± 0,0 18,9 ± 0,0 22,5 ± 4,7 − − − − −

B. cereus 22,3 ± 0,4 − 13,1 ± 0,4 12,0 ± 0,0 14,8 ± 0,2 9,4 ± 0,0 8,60 ± 0,02 9,2 ± 0,1 8,9 ± 0,1 8,5 ± 0,6

E. coli 20,1 ± 0,1 − 10,9 ± 0,4 17 ± 0,0 10,7 ± 0,9 − 9,5 ± 0,0 10,3 ± 3,5 8,8 ± 0,6 11,8 ± 1,3

P. aeruginosa 12,0 ± 0,6 − 11 ± 1,0 12,2 ± 0,1 13,3 ± 1,6 − 8,1 ± 0,5 8,7 ± 0,1 9,2 ± 0,2 9,7 ± 0,5

E. aerogenes 17,2 ± 0,1 − 9,5 ± 0,2 14,2 ± 0,0 8,2 ± 0,2 − 10,9 ± 1,1 9,2 ± 2,5 11,0 ± 0,1 12,3 ± 2,5

S. typhimurium 16,8 ± 0,8 − 10,7 ± 2,1 13,2 ± 0,0 8,2 ± 2,1 − 8,9 ± 0,5 9,8 ± 2,0 7,9 ± 1,01 11,5 ± 2,5

S. flexneri 16,6 ± 0,1 − 14,2 ± 0,2 28,0 ± 0,0 9,8 ± 0,6 9,9 ± 1,2 11,8 ± 1,0 11,5 ± 1,3 13,0 ± 0,1 13,1 ± 0,0

Hongos

C. albicans 24,5 ± 3,0 − − 12,7 ± 3,2 10,5 ± 1,1 − − − − 8,1 ± 0,1

C. krusei 15,8 ± 2,8 − − 15,7 ± 2,6 12,0 ± 2,4 − − − − −

C. parapsilosis 31,9 ± 3,7 − − 18,5 ± 5,3 21,6 ± 7,3 − − − − −

P. variotii 27,2 ± 7,1 − − 9,3 ± 1,1 18,6 ± 10,2 − − − − −

A. flavus 21,9 ± 0,3 − − − 15 ± 6,1 − − − − −

A. fumigatus − − − − 39,7 ± 0,0 28,9 ± 0,0 − − − −

F. oxysporum − − − − − − − − − −

F. solani − − − − − − − − − −

3.2.1 Actividad antibacterial

La actividad antibacteriana de los ligandos y sus complejos, así como de las sales

precursoras se estudió contra Staphylococcus aureus, MRSA, Enterococcus faecalis,

Bacillus cereus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes,

Salmonella typhimurium y Shigella flexneri. Las sales, complejos, ligandos, y el DMSO se

ensayaron por separado para comparar su actividad antimicrobiana a 100 mM, las drogas

estándar se usaron a 50 µM en el mismo disolvente (Figura 3-2). La actividad se

incrementó considerablemente a altas concentraciones.

Figura 3-2: Resultados de actividad antimicrobiana in vitro por el método de difusión en agar para ligandos y complejos seleccionados. F.E. = Fármaco estándar, gentamicina 50 µM

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

F.E. 1-5,7 1c 2a 2b 2c 3c 4c 5c 7c

Zo

na

de

in

hib

ició

n (

mm

)

Compuestos

S. aureus

MRSA

E. faecalis

B. cereus

E. coli

P. aeruginosa

E. aerogenes

S. typhimurium

S. flexneri


Los resultados muestran que todos los complejos sintetizados son efectivos contra al

menos una cepa de bacteria. Esto probablemente se deba a la mejor solubilidad de los

complejos con respecto a los ligandos libres, mayor biodisponibilidad y también mejor

interacción con el ADN a través de asociaciones intermoleculares También, es posible un

incremento en la lipofilicidad en los complejos, lo que permite a los compuestos entrar a la

célula, impidiendo el funcionamiento normal del microrganismo y produciendo un

incremento en la actividad antimicrobiana del compuesto [74].

Las cepas gram positivas (Staphylococcus aureus, MRSA, Enterococcus faecalis, Bacillus

cereus) mostraron ser susceptibles a todos los complejos, sin embargo, algunos

compuestos como (2c) no fueron efectivos contra bacterias gram negativas. Estudios

previos han mostrado que los pirazoles, como el complejo (2c) son más eficientes contra

gram positivas que contra gram negativas y actúan inhibiendo las enzimas topoisomerasa

IV y la ADN girasa [75]. Las bacterias gram negativas suelen ser más resistentes debido a

la estructura que poseen, ya que cuentan con una membrana interna, seguida de una capa

de peptidoglicano y finalmente una membrana externa, mientras que las gram positivas

tienen únicamente una membrana interna y una capa de peptidoglicano delgada, por lo

tanto es más factible que los compuestos externos puedan entrar a una célula gram

positiva ya que hay menos barreras que lo impidan [76].

La presencia de diferentes iones metálicos en los complejos produjo cambios significativos

en la actividad. La presencia de cobalto y cobre en los complejos (2a) y (2b) produjo

inhibición de todas las bacterias, mientras que (2c) solo fue eficiente contra cuatro de ellas.

El compuesto (7c) mostró unas de las más altas actividades de todos los complejos de

zinc estudiados, esto se debe a que los derivados de benzotriazol han mostrado que

pueden inducir daño en la membrana mitocondrial de los microrganismos [77].

Según los datos obtenidos, se observa que tanto el complejo (3c) como el (4c) tienen

actividades similares, indicando que la extensión de la conjugación no produce cambios

significativos en la actividad antimicrobiana. Los complejos (2c) y (3c) se diferencian en el

separador de los pirazoles, uno contiene tolueno y el otro metileno. Sin embargo, (3c) fue

activo contra el doble de cepas que (2c). Esto puede deberse a que el tolueno del ligando

incrementa la fluidez del compuesto en la membrana y por tanto la permeabilidad no solo

del complejo sino de otro tipo de sustancias que pueden interrumpir las funciones de la

Capítulo 3 59

célula [78]. Si se compara la actividad de (1c) y (2c) se encontró que (1c) inhibió el

crecimiento de todas las cepas estudiadas, mientras que (2c) solo cuatro. Esto se debe

principalmente a la posibilidad de (1c) de tener interacciones tipo puente de hidrógeno con

las proteínas y el ADN de las células [36].

3.2.2 Actividad antifúngica

Los hongos resultaron ser más resistentes a los tratamientos con los complejos. C.

parapsilosis fue el hongo más susceptible de los estudiados, siendo inhibido por tres

complejos en total (Figura 3-3). Se han reporta complejos con azoles coordinados con

cobalto, cobre y zinc con actividad contra hongos y se ha reportado que estos complejos

actúan interrumpiendo el proceso de respiración de las células, bloqueando así la síntesis

de proteínas lo cual restringe el crecimiento del microoganismo [30].

Figura 3-3: Resultados de actividad antifúngica in vitro por el método de difusión en agar para ligandos y complejos seleccionados. F.E. = Fármaco estándar, fluconazol 50 µM

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

35,0

40,0

45,0

F.E. 1-5,7 1c 2a 2b 2c 3c 4c 5c 7c

Zon

a d

e in

hib

ició

n (

mm

)

Compuestos

C. albicans

C. krusei

C. parapsilosis

P. variotii

A. flavus

A. fumigatus

F. oxysporum

F. solani


Fusarium spp. y A. fumigatus no fueron inhibidos por el fluconazol usado como estándar,

sin embargo A. fumigatus fue efectivamente inhibida por los compuestos (2b) y (2c). Los

complejos que contienen cobre y cobalto mostraron una actividad antifúngica más elevada

comparado con los de zinc, esto debido a que los hongos utilizados eran tolerantes a zinc.

Aunque el zinc es un nutriente esencial en los hongos, puede llegar a ser tóxico en altas

concentraciones. Sin embargo, las altas concentraciones intracelulares de este metal

pueden ser reguladas por la célula a través de transportadores de zinc [79].

3.2.3 Determinación de MIC

Los resultados de MIC (Tabla 3-2) sugieren que los complejos presentan una actividad

moderada frente a las bacterias comparadas con el medicamento estándar (gentamicina),

y una alta actividad en el caso de los hongos con respecto al fluconazol. A pesar de requerir

concentraciones tan altas de compuesto para lograr la inhibición es importante tener en

cuenta que las bacterias y hongos usados son cepas resistentes a azoles, y en algunos

casos los complejos sintetizados presentaron actividad cuando la droga estándar no lo

hizo. Se observa además que los complejos de zinc no presentan una actividad tan alta

como los de cobre y cobalto, esto se ve reflejado en la disminución de la MIC50. La actividad

del complejo (2a) frente a Candida krusei es sumamente relevante ya que se encontró una

MIC50 menor para este complejo comparado con el fármaco estándar. Ensayos

preliminares muestran que los compuestos sintetizados no presentan citotoxicidad, estos

resultados no se muestran en el presente trabajo ya que no se ha completado el estudio.

Capítulo 3 61

Tabla 3-2: MIC50 (µM) de complejos. F.E = Bacterias: Gentamicina; Hongos: Fluconazol.

ORGANISMO COMPUESTO

F.E 1-5, 7 1c 2a 2b 2c 3c 4c 5c 7c

Bacterias

S. aureus 0,2 − 156 625 78 313 625 625 625 313

MRSA 0,2 − 625 625 78 625 5000 5000 1250 5000

E. faecalis 6,25 − 313 313 78 1250 1250 2500 2500 2500

B. cereus 0,4 − 625 1250 625 1250 1250 2500 1250 1250

E. coli 1,6 − 2500 1250 5000 2500 1250 5000 2500 2500

P. aeruginosa 0,8 − 1250 625 2500 625 2500 5000 2500 5000

E. aerogenes 0,2 − 2500 1250 2500 1250 5000 5000 2500 5000

S. typhimurium 3,13 − 1250 1250 5000 625 2500 5000 1250 2500

S. flexneri 3,13 − 625 156 5000 156 625 625 156 625

Hongos

C. albicans 2 − − 156 2500 − − − − −

C. krusei 50 − − 39 313 − − − − −

C. parapsilosis 13 − − 156 156 − − − − −

A. flavus >100 − − − − − − − − −

A. fumigatus >100 − − − 1250 625 − − − −

F. oxysporum >100 − − − − − − − − −

F. solani >100 − − − − − − − − −

4. Conclusiones y perspectivas

4.1 Conclusiones

Se logró la síntesis y caracterización de ligandos derivados de azoles y la posterior

obtención de sus respectivos complejos de Co(II), Cu(II) y Zn(II) utilizando métodos

espectroscópicos así como análisis térmicos y elementales, y se determinó que los

complejos tienen una estequiometría metal:ligando (1:1) y probablemente geometría

tetraédrica mononuclear en solución. Se obtuvieron dos ligandos que no se encontraban

reportados en literatura, así como doce complejos nuevos.

Cálculos computacionales y reportes previos abren la posibilidad que los complejos

obtenidos tengan interacciones del metal con los cloros de otra molécula de complejo,

produciendo estructuras diméricas en las que el centro metálico adopta una geometría

piramidal de base cuadrada.

La información experimental junto con cálculos computacionales permiten proponer una

estructura polimérica para los complejos derivados de (6).

Se realizaron los estudios de actividad antimicrobiana para algunos complejos y ligandos

obteniendo resultados promisorios para la obtención de nuevos antifúngicos y

antimicrobianos de amplio espectro.

Los complejos con cobre y cobalto presentan una actividad mayor que sus

correspondientes complejos de zinc, por esta razón es necesario realizar ensayos de

actividad a la totalidad de complejos obtenidos para determinar la efectividad de estos

compuestos.

Las MIC50 obtenidas mostraron que son necesarias concentraciones considerables de los

compuestos para lograr la actividad deseada, sin embargo para el complejo (2a) se obtuvo

una MIC50 menor a la del fluconazol para C. krusei. Se concluye que los compuestos se

puede catalogar con antimicrobianos de actividad media y amplio espectro de acción

64 Síntesis de complejos derivados de azoles con metales de transición y


4.2 Perspectivas

Los resultados obtenidos en este estudio servirán como base para la modificación

estructural de los ligandos de modo que se obtengan compuesto más activos contra las

cepas estudiadas. Un posible cambio estructural que podría incrementar la actividad de

estos complejos sería la adición de grupos polares a los azoles para aumentar la

solubilidad de los complejos finales. También se espera modificar las sales de partida de

cloruros del metal a otro tipo de compuestos que permitan generar mayor variedad de

estructuras en los complejos. Se buscará obtener cristales de los complejos sintetizados

para realizar un análisis de rayos X en monocristal de modo que se pueda obtener la

estructura de los complejos. Se debe realizar la evaluación de la actividad antimicrobiana

de los complejos de cobre y cobalto, así como los estudios de citotoxicidad de todos los

compuestos.

Bibliografía

[1] Fauci, A.S.; Marston, H.D. The Perpetual Challenge of Antimicrobial Resistance. J.

Am. Med. Assoc., 2014, 311, 1853–1854.

[2] O’Neill, J. Antimicrobial Resistance: Tackling a Crisis for the Future Health and

Wealth of Nations. Rev. Antimicrob. Resist., 2014.

[3] Tanwar, J.; Das, S.; Fatima, Z.; Hameed, S. Multidrug Resistance: An Emerging

Crisis. Interdiscip. Perspect. Infect. Dis., 2014, 2014, e541340.

[4] Pfaller, M.A.; Diekema, D.J. Epidemiology of Invasive Candidiasis: A Persistent

Public Health Problem. Clin. Microbiol. Rev., 2007, 20, 133–163.

[5] Gavarkar, P.S.; Adnaik, R.S.; Mohite, S.K. An Overview of Azole Antifungals. Int. J.

Pharm. Sci. Res., 2013, 4, 4083.

[6] Barrett, D. From Natural Products to Clinically Useful Antifungals. Biochim. Biophys.

Acta BBA - Mol. Basis Dis., 2002, 1587, 224–233.

[7] Masman, M.F.; Rodríguez, A.M.; Raimondi, M.; Zacchino, S.A.; Luiten, P.G.M.;

Somlai, C.; Kortvelyesi, T.; Penke, B.; Enriz, R.D. Penetratin and Derivatives Acting

as Antifungal Agents. Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 212–228.

[8] Aneja, D.K.; Lohan, P.; Arora, S.; Sharma, C.; Aneja, K.R.; Prakash, O. Synthesis of

New Pyrazolyl-2, 4-Thiazolidinediones as Antibacterial and Antifungal Agents. Org.

Med. Chem. Lett., 2011, 1, 15.

[9] Hanif, M.; Chohan, Z.H. Design, Spectral Characterization and Biological Studies of

Transition metal(II) Complexes with Triazole Schiff Bases. Spectrochim. Acta. A.

Mol. Biomol. Spectrosc., 2013, 104, 468–476.

[10] Bagihalli, G.B.; Avaji, P.G.; Patil, S.A.; Badami, P.S. Synthesis, Spectral

Characterization, in Vitro Antibacterial, Antifungal and Cytotoxic Activities of Co(II),

Ni(II) and Cu(II) Complexes with 1,2,4-Triazole Schiff Bases. Eur. J. Med. Chem.,

2008, 43, 2639–2649.

[11] Chohan, Z.H.; Hanif, M. Synthesis and Characterization of Biologically Active New

Schiff Bases Containing 3-Functionalized 1,2,4-Triazoles and Their zinc(II)



Complexes: Crystal Structure of 4-Bromo-2-[(E)-(1H-1,2,4-Triazol-3-Ylimino)-

Methyl]phenol. Appl. Organomet. Chem., 2011, 25, 753–760.

[12] Sumrra, S.H.; Chohan, Z.H. Metal Based New Triazoles: Their Synthesis,

Characterization and Antibacterial/antifungal Activities. Spectrochim. Acta. A. Mol.

Biomol. Spectrosc., 2012, 98, 53–61.

[13] Chohan, Z.H.; Sumrra, S.H.; Youssoufi, M.H.; Hadda, T.B. Metal Based Biologically

Active Compounds: Design, Synthesis, and Antibacterial/antifungal/cytotoxic

Properties of Triazole-Derived Schiff Bases and Their oxovanadium(IV) Complexes.

Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 2739–2747.

[14] Singh, K.; Kumar, Y.; Puri, P.; Kumar, M.; Sharma, C. Cobalt, Nickel, Copper and

Zinc Complexes with 1,3-Diphenyl-1H-Pyrazole-4-Carboxaldehyde Schiff Bases:

Antimicrobial, Spectroscopic, Thermal and Fluorescence Studies. Eur. J. Med.

Chem., 2012, 52, 313–321.

[15] Yousef, T.A.; Abu El-Reash, G.M.; Al-Jahdali, M.; El-Rakhawy, E.-B.R. Synthesis,

Spectral Characterization and Biological Evaluation of Mn(II), Co(II), Ni(II), Cu(II),

Zn(II) and Cd(II) Complexes with Thiosemicarbazone Ending by Pyrazole and Pyridyl

Rings. Spectrochim. Acta. A. Mol. Biomol. Spectrosc., 2014, 129, 163–172.

[16] Lobbia, G.G.; Bonati, F.; Cingolani, A.; Leonesi, D.; Lorenzotti, A. Adducts Between

Bis(1,2,4-Triazol-1-yl)Methane and Group 11, 12, or 14 Compounds. Synth. React.

Inorg. Met.-Org. Chem., 1988, 18, 535–550.

[17] Zelenák, V.; Györyová, K.; Mlynarcík, D. Antibacterial and Antifungal Activity of

Zinc(II) Carboxylates With/Without N-Donor Organic Ligands. Met.-Based Drugs,

2002, 8, 269–274.

[18] Pahontu, E.; Fala, V.; Gulea, A.; Poirier, D.; Tapcov, V.; Rosu, T. Synthesis and

Characterization of Some New Cu(II), Ni(II) and Zn(II) Complexes with Salicylidene

Thiosemicarbazones: Antibacterial, Antifungal and in Vitro Antileukemia Activity.

Molecules, 2013, 18, 8812–8836.

[19] Wang, X.; Du, Y.; Liu, H. Preparation, Characterization and Antimicrobial Activity of

chitosan–Zn Complex. Carbohydr. Polym., 2004, 56, 21–26.

[20] Jeeva, J.; Ramachandramoorthy, T. Synthesis, Structural Studies and Antimicrobial

Activities of Zinc (II), Cadmium (II) and Mercury (II) Complexes Containing 4 –

Hydroxypyridine and Azide Ion as Ligands. Res. J. Pharm. Sci., 2013, 2, 1–6.

Bibliografía 67

[21] El-Gammal, O.A.; Bekheit, M.M.; Tahoon, M. Synthesis, Characterization and

Biological Activity of 2-Acetylpyridine-α-Naphthoxyacetylhydrazone Its Metal

Complexes. Spectrochim. Acta. A. Mol. Biomol. Spectrosc., 2015, 135, 597–607.

[22] Wingard, J.R.; Anaissie, E. Fungal Infections in the Immunocompromised Patient; 1

edition.; CRC Press, 2005.

[23] Richardson, M.D.; Warnock, D.W. Fungal Infection: Diagnosis and Management; 4

edition.; Wiley-Blackwell, 2012.

[24] Walsh, T.J.; Viviani, M.-A.; Arathoon, E.; Chiou, C.; Ghannoum, M.; Groll, A.H.;

Odds, F.C. New Targets and Delivery Systems for Antifungal Therapy. Med. Mycol.,

2000, 38, 335–347.

[25] Lorand, T.; Kocsis, B. Recent Advances in Antifungal Agents. Mini-Rev. Med. Chem.,

2007, 7, 900–911.

[26] Allen, D.; Wilson, D.; Drew, R.; Perfect, J. Azole Antifungals: 35 Years of Invasive

Fungal Infection Management. Expert Rev. Anti Infect. Ther., 2015, 13, 787–798.

[27] Kathiravan, M.K.; Salake, A.B.; Chothe, A.S.; Dudhe, P.B.; Watode, R.P.; Mukta,

M.S.; Gadhwe, S. The Biology and Chemistry of Antifungal Agents: A Review.

Bioorg. Med. Chem., 2012, 20, 5678–5698.

[28] Coyle, B.; Kavanagh, K.; McCann, M.; Devereux, M.; Geraghty, M. Mode of Anti-

Fungal Activity of 1,10-Phenanthroline and Its Cu(II), Mn(II) and Ag(I) Complexes.

Biometals, 2003, 16, 321–329.

[29] Peng, X.-M.; Cai, G.-X.; Zhou, C.-H. Recent Developments in Azole Compounds as

Antibacterial and Antifungal Agents. Curr. Top. Med. Chem., 2013, 13, 1963–2010.

[30] Singh, N., K.; Singh, S., B.; Singh, D., K.; Chauhan, V., B. Synthesis,

Characterization and Biological Properties of N-Nicotinoyl-N’-Thiobenzoyl Hydrazine

Complexes of cobalt(II), nickel(II), copper(II) and zinc(II). Indian J. Chem., 2003, 42A,

2767–2771.

[31] El-Halim, H.F.A.; El-Dien, F.A.N.; Mohamed, G.G.; Mohamed, N.A. Synthesis,

Spectroscopic, Thermal Characterization, and Antimicrobial Activity of Miconazole

Drug and Its Metal Complexes. J. Therm. Anal. Calorim., 2011, 109, 883–892.

[32] Abd El-halim, H.F.; Omar, M.M.; Mohamed, G.G. Synthesis, Structural, Thermal

Studies and Biological Activity of a Tridentate Schiff Base Ligand and Their Transition

Metal Complexes. Spectrochim. Acta. A. Mol. Biomol. Spectrosc., 2011, 78, 36–44.



[33] Atkins, P. Shriver & Atkins - Inorganic Chemistry; 5th Revised edition edition.; Oxford

University Press: Oxford ; New York, 2010.

[34] Silverstein, R.M.; Kiemle, D.; Webster, F. Spectrometric Identification of Organic

Compounds; 8th ed.; 2014.

[35] Anjaneyulu, Y.; Rao, R.P. Preparation, Characterization and Antimicrobial Activity

Studies on Some Ternary Complexes of Cu(II) with Acetylacetone and Various

Salicylic Acids. Synth. React. Inorg. Met.-Org. Chem., 1986, 16, 257–272.

[36] Thimmaiah, K.N.; Chandrappa, G.T.; Lloyd, W.D.; Párkányi, C. Synthesis and

Structural Investigation of Biologically Active Complexes of 4-Acetyl-2-(acetylamino)-

5-Dimethyl-Δ2-1,3,4-Thiadiazole with Zn(II), Hg(II), Cd(II) and Cu(II). Inorganica

Chim. Acta, 1985, 107, 1–4.

[37] Mishra, L.; Singh, V., K. Synthesis, Characterization and Antifungal Activity of Co(II),

Ni(II), Cu(II) and Zn(II) Complexes with New Schiff Bases Bearing Benzimidazoles.

Indian J. Chem., 1993, 37A, 446–449.

[38] Singh, K.; Kumar, Y.; Puri, P.; Sharma, C.; Aneja, K.R. Antimicrobial, Spectral and

Thermal Studies of Divalent Cobalt, Nickel, Copper and Zinc Complexes with

Triazole Schiff Bases. Arab. J. Chem., 2013.

[39] Zabin, S. Synthesis and Antimicrobial Studies of Cu(II), Ni(II) and Zn(II) Schiff Base

Complexes Derived from Substituted 1,2,4-Triazoles and Heteroaromatic Aldehydes.

Asian J. Chem., 2011, 23, 4067–4071.

[40] Vallee, B.L.; Auld, D.S. Zinc Coordination, Function, and Structure of Zinc Enzymes

and Other Proteins. Biochemistry (Mosc.), 1990, 29, 5647–5659.

[41] Lemire, J.A.; Harrison, J.J.; Turner, R.J. Antimicrobial Activity of Metals:

Mechanisms, Molecular Targets and Applications. Nat. Rev. Microbiol., 2013, 11,

371–384.

[42] MOPAC2012, Stewart, J. J. P., Stewart Computational Chemistry, Version 15.152W

Web: HTTP://OpenMOPAC.net.

[43] Maia, J.D.C.; Urquiza Carvalho, G.A.; Mangueira, C.P.; Santana, S.R.; Cabral,

L.A.F.; Rocha, G.B. GPU Linear Algebra Libraries and GPGPU Programming for

Accelerating MOPAC Semiempirical Quantum Chemistry Calculations. J. Chem.

Theory Comput., 2012, 8, 3072–3081.

Bibliografía 69

[44] Allouche, A.-R. Gabedit—A Graphical User Interface for Computational Chemistry

Softwares. J. Comput. Chem., 2011, 32, 174–182.

[45] Boni, A.; Pampaloni, G.; Peloso, R.; Belletti, D.; Graiff, C.; Tiripicchio, A. Synthesis

of copper(I) bis(3,5-Dimethylpyrazolyl)methane Olefin Complexes and Their

Reactivity towards Carbon Monoxide. J. Organomet. Chem., 2006, 691, 5602–5609.

[46] Hurtado, J.; Portaluppi, M.; Quijada, R.; Rojas, R.; Valderrama, M. Synthesis,

Characterization, and Reactivity Studies in Ethylene Polymerization of

Cyclometalated palladium(II) Complexes Containing Terdentate Ligands with N,C,N-

Donors. J. Coord. Chem., 2009, 62, 2772–2781.

[47] Juliá, S.; Sala, P.; Del Mazo, J.; Sancho, M.; Ochoa, C.; Elguero, J.; Fayet, J.-P.;

Vertut, M.-C. N-Polyazolylmethanes. 1. Synthesis and Nmr Study of N,N′-

Diazolylmethanes. J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 1141–1145.

[48] Hurtado, J.; Rojas, R.S.; Pérez, E.G.; Valderrama, M. Palladium Complex Bearing

3,5-Bis(benzotriazol-1-Ylmethyl)toluene Ligand Catalyzes Oxidative Amination of

Allyl Butyl Ether. J. Chil. Chem. Soc., 2013, 58, 1534–1536.

[49] Oki, A.R.; Sanchez, J.; Hamilton, S.; Emge, T.J. High-Spin Four and Six-Coordinate

Cobalt(II) Complexes with 3,5-Dimethyl Pyrazole. J. Coord. Chem., 1995, 36, 63–69.

[50] Reedijk, J.; Verbiest, J. Coordination Compounds Derived from Transition Metal

Salts and bis(3,5-Dimethylpyrazolyl)methane. Transit. Met. Chem., 1979, 4, 239–

243.

[51] Lobbia, G.G.; Bonati, F. Adducts Between Bis(1,2,4-Triazol-1-yl)Methane and First

Row Transition Metal Halides or Nitrates. Synth. React. Inorg. Met.-Org. Chem.,

1988, 18, 551–558.

[52] Leovac, V.M.; Petković, R.; Kovács, A.; Pokol, G.; Szécsényi, K.M. Reactions of

Divalent Transition Metal Halides with 3,5-Dimethyl-1-(hydroxymethyl)-Pyrazole. J.

Therm. Anal. Calorim., 2007, 89, 267–275.

[53] Potapov, A.S.; Khlebnikov, A.I. Synthesis of Mixed-Ligand copper(II) Complexes

Containing Bis(pyrazol-1-Yl)methane Ligands. Polyhedron, 2006, 25, 2683–2690.

[54] Bouwman, E.; Driessen, W.L.; de Graaff, R.A.G.; Reedijk, J. Structure of

dichlorobis(3,5-Dimethylpyrazole-N2)zinc(II), [ZnCl2(C5H8N2)2]. Acta Crystallogr.

C, 1984, 40, 1562–1563.



[55] Mei-Ling Cheng, H.-X.L. Dichloro[(3,5-Dimethyl-1H-Pyrazol-1-yl)methane]zinc(II)

and Di-Mu-Chloro-bis{chloro[(3,5-Dimethyl-1H-Pyrazol-1-yl)methane]cadmium(II)}.

Acta Crystallogr. C, 2006, 62, m74–m77.

[56] Hurtado, J.; Carey, D.M.-L.; Muñoz-Castro, A.; Arratia-Pérez, R.; Quijada, R.; Wu,

G.; Rojas, R.; Valderrama, M. Chromium(III) Complexes with Terdentate 2,6-

Bis(azolylmethyl)pyridine Ligands: Synthesis, Structures and Ethylene

Polymerization Behavior. J. Organomet. Chem., 2009, 694, 2636–2641.

[57] Kazhemekaite, M.; Yuodvirshis, A.; Vektarene, A. Preparation of the Pure Sodium

Salt of 1H-1,2,4-Triazole. Chem. Heterocycl. Compd., 1998, 34, 252–253.

[58] Chandrasekhar, V.; Kingsley, S.; Vij, A.; Lam, K.C.; Rheingold, A.L. Formation of a

Tetranuclear Copper (II) Cluster Assembled by Metal-Assisted Hydrolysis and

Desulfurization of Bis(3,5-Dimethylpyrazolyl)methylphosphine Sulfide, MeP(S)(3,5-

Me2Pz)2#. Inorg. Chem., 2000, 39, 3238–3242.

[59] Socrates, G. Infrared and Raman Characteristic Group Frequencies: Tables and

Charts; 3rd ed.; Wiley, 2004.

[60] Oomens, J.; Meijer, G.; von Helden, G. An Infrared Spectroscopic Study of

Protonated and Cationic Indazole. Int. J. Mass Spectrom., 2006, 249–250, 199–205.

[61] Handbook of Heterocyclic Chemistry (Third Edition); Katritzky, A.R.; Ramsden, C.A.;

Joule, J.A.; Zhdankin, V.V., Eds.; Elsevier: Amsterdam, 2010.

[62] Aziz, S.G.; Elroby, S.A.; Alyoubi, A.; Osman, O.I.; Hilal, R. Experimental and

Theoretical Assignment of the Vibrational Spectra of Triazoles and Benzotriazoles.

Identification of IR Marker Bands and Electric Response Properties. J. Mol. Model.,

2014, 20, 1–15.

[63] O’Sullivan, D.G. 727. Vibrational Frequency Correlations in Heterocyclic Molecules.

Part VII. Benzo-1,2,3-Triazoles. J. Chem. Soc. Resumed, 1960, 3653–3658.

[64] Cotton, F.A.; Wilkinson, G.; Murillo, C.A. Advanced Inorganic Chemistry; 6th ed.;

1999.

[65] Navarro-Ranninger, M.C.; Alvarez-Valdés, A.; Camazón, M.J.; Masaguer, J.R.

Complexes of copper(II) with Substituted Benzylideneamines. Inorganica Chim.

Acta, 1987, 132, 7–10.

[66] Zhao, N.; Eichhorn, D.M. Dichlorobis(3,5-dimethylpyrazole)copper(II). Acta

Crystallogr. Sect. E Struct. Rep. Online, 2005, 61, m822–m823.

Bibliografía 71

[67] Sobiesiak, M.; Sobiesiak, K.; Mrozek, A.; Mayer, P.; Lorenz, I.-P.; Rozalski, M.;

Krajewska, U.; Budzisz, E. Synthesis, X-Ray Structures, Electrochemical Properties

and Cytotoxic Effects of Co(II) Complexes. Inorganica Chim. Acta, 2010, 363, 2171–

2179.

[68] Method for Antifungal Disk Diffusion Susceptibility Testing of Yeasts, NCCLS

Document M44-A; Clinical and Laboratory Standards Institute., 2004.

[69] Method for Antifungal Disk Diffusion Susceptibility Testing of Filamentous Fungi,

NCCLS Document M51-A; Clinical and Laboratory Standards Institute, 2010.

[70] Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests, NCCLS

Document M02-A11; 11th ed.; Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.

[71] Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow

Aerobically, NCCLS Document M07-A9; 9th ed.; Clinical and Laboratory Standards

Institute, 2012.

[72] Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts,

NCCLS Document M27-A2; 2nd ed.; Clinical and Laboratory Standards Institute,

2002.

[73] Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous

Fungi, NCCLS Document M38-A; Clinical and Laboratory Standards Institute, 2002.

[74] Ren, Y. Recent Development of Benzotriazole-Based Medicinal Drugs. Med. Chem.,

2014, 4.

[75] Tanitame, A.; Oyamada, Y.; Ofuji, K.; Fujimoto, M.; Iwai, N.; Hiyama, Y.; Suzuki, K.;

Ito, H.; Terauchi, H.; Kawasaki, M.; Nagai, K.; Wachi, M.; Yamagishi, J. Synthesis

and Antibacterial Activity of a Novel Series of Potent DNA Gyrase Inhibitors. Pyrazole

Derivatives. J. Med. Chem., 2004, 47, 3693–3696.

[76] Boyle, J. Lehninger Principles of Biochemistry; 4th ed.; 2005; Vol. 33.

[77] Zhang, S.-S.; Zhang, H.-Q.; Li, D.; Sun, L.-H.; Ma, C.-P.; Wang, W.; Wan, J.; Qu, B.

A Novel Benzotriazole Derivative Inhibits Proliferation of Human Hepatocarcinoma

Cells by Increasing Oxidative Stress Concomitant Mitochondrial Damage. Eur. J.

Pharmacol., 2008, 584, 144–152.

[78] Sikkema, J.; Bont, J.A. de; Poolman, B. Interactions of Cyclic Hydrocarbons with

Biological Membranes. J. Biol. Chem., 1994, 269, 8022–8028.



[79] MacDiarmid, C.W.; Milanick, M.A.; Eide, D.J. Induction of the ZRC1 Metal Tolerance

Gene in Zinc-Limited Yeast Confers Resistance to Zinc Shock. J. Biol. Chem., 2003,

278, 15065–15072.

A. Anexo: Espectros de ligandos y complejos

A continuación se muestran los espectros de los compuestos sintetizados durante el

trabajo de investigación. Se adjuntan los resultados de espectroscopía RMN (1H, 13C),

infrarrojo (FT-IR) y UV-Vis así como los termogramas.

Espectros RMN

Figura 1. Espectro 1H RMN bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano (2)



Figura 2. Espectro 1H RMN 3,5-bis(3,5.dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno (3)

Figura 3. Espectro 1H RMN 1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno (4)

12

, 1

2’

7, 7’, 1

0, 10’, 4

1,

8,

8’, 9

, 9

’

2,

2’

5,

5’

Anexo A. Espectros de ligandos y complejos 3

Figura 4. . Espectro 13C RMN 1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno (4)

Figura 5. . Espectro HSQC 1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno (4)

4

6, 6’

3, 3’ 1

8, 8’, 9, 9’ 12, 12’, 11, 11’, 2, 2’, 7, 7’

10, 10’

5, 5’

6,

6’

3,

3’

1,

4,

8,

8’

9, 9’, 1

2, 12’

11, 11’, 2

, 2’, 7

10

, 1

0’

5,

5’



Figura 6. Espectro 1H RMN bis(1,2,4-triazol-1-il)metano (5)

Figura 7. Espectro 1H RMN 1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona (6)

2,

2’

6, 6’ 7, 7’

4

1


Figura 8. Espectro 13C RMN 1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona (6)

Figura 9. Espectro HSQC 1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona (6)

5,

5’

7,

7’

2,

2’

6,

6’

4 3

, 3

’ 1

7, 7’

2, 2’ 6, 6’

4 3, 3’

1



Figura 10. Espectro 1H RMN 3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno (7)

Figura 11. Espectro 1H RMN diclorobis(3,5-dimetil-1H-pirazol-N,N’)zinc(II) (1c)


Figura 12. Espectro 1H RMN dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-N,N’]zinc(II) (2c)

Figura 13. Espectro 1H RMN dicloro[3,5-bis(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno-N,N’]zinc(II) (3c)



Figura 14. Espectro 1H RMN dicloro[1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno-N,N’]zinc(II) (4c)

Figura 15. Espectro 1H RMN dicloro[bis(1,2,4-triazol-1-il)metano-N,N’]zinc(II) (5c)


Figura 16. Espectro 1H RMN dicloro[1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona-N,N’]zinc(II) (6c)

Figura 17. Espectro 1H RMN dicloro[3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno-N,N’)zinc(II) (7c)



Figura 18. Espectro de masas de bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano (2)

Figura 19. Espectro de masas de 3,5-bis(3,5.dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno (3)

Figura 20. Espectro de masas de 1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno (4)


Figura 21. Espectro de masas de bis(1,2,4-triazol-1-il)metano (5)

Figura 22. Espectro de masas de 1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona (6)

Figura 23. Espectro de masas de 3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno (7)



Figura 24. Espectro IR de 3,5-dimetilpirazol (1)

Figura 25. Espectro IR de diclorobis(3,5-dimetil-1H-pirazol-N,N’)cobalto(II) (1a)

40

3.2

4

58

9.0

3

66

1.2

3

73

6.5

77

79

.57

85

3.4

2

10

09

.55

10

28

.61

11

53

.44

12

67

.03

13

06

.54

14

22

.69

14

84

.68

15

95

.29

16

56

.34

26

06

.73

27

88

.53

28

78

.51

29

43

.63

30

38

.74

31

08

.71

31

31

.52

32

01

.77

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1

42

6.9

7

58

6.3

46

09

.52

66

0.1

36

69

.98

70

3.6

67

46

.95

81

9.5

1

98

2.5

51

02

4.9

51

04

9.5

31

14

7.7

1

11

64

.84

12

12

.21

12

70

.85

13

76

.80

14

05

.83

14

70

.67

15

68

.31

23

42

.44

23

59

.50

29

23

.35

31

42

.70

33

12

.03

33

44

.24

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1


Figura 26. Espectro IR de diclorobis(3,5-dimetil-1H-pirazol-N,N’)cobre(II) (1b)

Figura 27. Espectro IR de diclorobis(3,5-dimetil-1H-pirazol-N,N’)zinc(II) (1c)

61

4,2

36

85

,91

70

1,2

6

79

4,7

6

81

9,1

6

10

42

,87

11

70

,60

11

83

,32

12

74

,64

13

83

,84

14

12

,31

14

72

,07

15

70

,14

31

47

,42

31

99

,42

32

65

,12

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500

cm-1

58

7.0

96

60

.70

67

1.8

4

70

2.8

77

46

.55

82

0.2

4

10

25

.78

10

48

.84

11

48

.49

11

68

.60

12

72

.01

14

09

.43

14

71

.46

15

70

.29

29

24

.80

31

44

.62

33

16

.28

33

46

.55

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500

cm-1



Figura 28. Espectro IR de bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano (2)

Figura 29. Espectro IR de dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-N,N’]cobalto(II) (2a)

46

9.2

6

62

7.6

86

62

.44

67

3.1

77

12

.04

77

6.1

8

81

1.2

4

95

2.1

19

69

.85

10

34

.61

11

38

.60

12

18

.99

12

67

.24

13

13

.45

13

53

.68

13

64

.94

13

82

.67

14

19

.10

14

63

.26

15

57

.00

16

17

.95

16

54

.93

29

21

.27

29

80

.273

44

7.8

4

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1

47

5.2

14

92

.98

62

5.6

36

57

.05

67

7.0

5

80

4.5

2

82

9.8

0

96

7.4

31

00

3.4

41

05

1.3

11

11

2.0

61

15

0.2

3

12

30

.14

12

77

.62

13

90

.27

14

42

.15

14

65

.55

15

56

.25

23

60

.64

29

26

.50

30

11

.60

31

33

.25

34

46

.71

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1


Figura 30. Espectro IR de dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-N,N’]cobre(II) (2b)

Figura 31. Espectro IR de dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-N,N’]zinc(II) (2c)

41

7.7

34

74

.25

49

2.5

4

62

8.2

76

56

.47

67

7.6

37

00

.06

78

6.5

3

82

9.9

0

96

6.6

41

00

1.1

11

04

3.6

4

11

11

.87

11

51

.43

12

35

.32

12

76

.05

12

87

.67

13

91

.60

14

18

.21

14

36

.11

14

67

.14

15

58

.22

23

60

.87

29

21

.93

29

57

.90

30

27

.37

31

31

.45

34

46

.25

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90%

T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1

62

6.4

66

57

.16

67

6.5

87

04

.13

80

5.0

1

82

8.8

1

10

06

.03

10

51

.28

12

32

.28

12

79

.99

13

91

.82

14

19

.54

14

45

.58

14

66

.96

15

58

.65

16

27

.00

30

15

.15

34

35

.98

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1



Figura 32. Espectro IR de 3,5-bis(3,5.dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno (3)

Figura 33. Espectro IR de dicloro[3,5-bis(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno-N,N’]cobalto(II) (3a)

56

3.3

56

24

.29

68

6.8

67

27

.10

77

5.5

180

1.9

58

55

.42

92

6.0

29

72

.23

10

28

.91

11

20

.51

11

55

.05

12

14

.11

13

06

.13

13

50

.70

13

74

.05

14

23

.41

14

61

.91

15

09

.13

15

53

.90

16

04

.77

29

27

.48

30

23

.97

34

46

.69

56

58

60

62

64

66

68

70

72

74

76

78

80

82

84

86

88

90

92

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1

47

6.5

9

57

5.1

66

25

.43

68

0.5

77

28

.77

79

9.0

5

83

5.1

6

99

3.5

61

04

7.4

11

13

0.8

41

15

7.0

81

21

7.0

4

13

09

.35

13

67

.86

13

83

.91

14

21

.63

14

67

.68

15

53

.31

16

08

.11

23

60

.03

29

21

.36

31

27

.32

34

21

.80

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1


Figura 34. Espectro IR de dicloro[3,5-bis(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno-N,N’]cobre(II) (3b)

Figura 35. Espectro IR de dicloro[3,5-bis(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno-N,N’]zinc(II) (3c)

61

5,5

9

73

3,7

27

86

,31

79

8,8

0

84

3,5

7

10

54

,67

13

02

,41

13

20

,36

13

37

,58

13

55

,74

13

85

,49

14

24

,491

46

9,0

2

15

55

,76

16

10

,832

92

2,0

7

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1

53

5,8

5

58

6,0

5

73

0,7

6

78

9,8

3

10

52

,67

12

23

,95

13

64

,46

13

85

,70

14

22

,10

14

69

,48

15

55

,79

16

07

,88

17

12

,00

29

22

,07

29

66

,37

34

38

,88

64

66

68

70

72

74

76

78

80

82

84

86

88

90

92

94

96

98

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1



Figura 36. Espectro IR de 1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno (4)

Figura 37. Espectro IR de dicloro[1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno-N,N’]cobalto(II) (4a)

43

4,5

1

57

0,5

1

64

4,3

8

71

7,4

87

30

,307

56

,82

79

0,1

38

34

,2496

9,2

51

00

7,0

1

11

34

,92

11

58

,97

12

38

,04

13

20

,88

13

51

,87

13

72

,06

13

86

,91

14

67

,65

15

11

,52

16

24

,30

30

51

,58

31

17

,38

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500

cm-1

43

5,0

0

71

3,3

87

39

,70

75

7,7

98

23

,30

85

2,0

9

99

3,6

0

10

30

,19

11

49

,84

11

70

,31

13

10

,19

13

65

,01

13

83

,34

14

37

,68

15

19

,48

16

27

,97

30

94

,58

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1


Figura 38. Espectro IR de dicloro[1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno-N,N’]cobre(II) (4b)

Figura 39. Espectro IR de dicloro[1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno-N,N’]zinc(II) (4c)

61

5,5

9

71

1,8

47

36

,96

75

5,1

9

80

4,8

38

29

,56

91

4,1

0

10

37

,90

11

52

,05

11

70

,96

13

15

,94

13

75

,38

14

30

,71

15

19

,50

16

28

,57

30

98

,17

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95%

T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1

43

5,4

4

63

6,2

6

68

3,5

17

39

,83

75

8,4

4

77

7,4

98

54

,04

10

35

,08

11

51

,52

11

72

,50

12

50

,53

13

15

,68

13

65

,89

13

84

,84

14

38

,15

15

19

,69

16

28

,17

31

00

,10

54

56

58

60

62

64

66

68

70

72

74

76

78

80

82

84

86

88

90

92

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1



Figura 40. Espectro IR de bis(1,2,4-triazol-1-il)metano (5)

Figura 41. Espectro IR de dicloro[bis(1,2,4-triazol-1-il)metano-N,N’]cobalto(II) (5a)

64

0,0

86

73

,79

73

5,5

17

79

,68

87

6,0

890

9,2

39

52

,81

10

21

,90

11

31

,53

12

02

,16

12

75

,18

13

46

,02

13

83

,72

14

08

,62

14

22

,18

15

06

,71

30

21

,68

31

03

,49

31

15

,25

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1

63

5,6

66

76

,43

68

6,2

5

73

6,9

3

89

2,4

6

98

3,5

01

03

2,1

9

11

26

,35

12

09

,27

12

83

,29

14

04

,62

14

58

,27

15

17

,98

30

93

,76

31

15

,25

34

21

,39

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500

cm-1


Figura 42. Espectro IR de dicloro[bis(1,2,4-triazol-1-il)metano-N,N’]cobre(II) (5b)

Figura 43. Espectro IR de dicloro[bis(1,2,4-triazol-1-il)metano-N,N’]zinc(II) (5c)

64

8,0

76

68

,31

73

9,3

7

77

9,8

6

96

1,9

4

10

32

,02

11

14

,59

11

35

,13

12

12

,03

12

70

,38

12

87

,85

14

60

,21

15

24

,87

15

48

,74

30

31

,34

31

37

,12

31

46

,51

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1

63

4,2

06

69

,20

73

6,7

9

78

2,2

3

88

7,9

6

96

2,4

29

99

,89

10

33

,85

11

28

,85

12

09

,42

12

86

,18

13

65

,38

13

97

,48

15

35

,30

30

29

,81

31

19

,94

34

99

,71

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1



Figura 44. Espectro IR de 1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona (6)

Figura 45. Espectro IR de dicloro[1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona-N,N’]cobalto(II) (6a)

51

8,1

3

67

1,7

0

72

3,7

4

80

7,5

5

95

5,9

0

10

70

,39

11

21

,31

11

47

,91

12

16

,75

12

37

,76

12

52

,67

12

72

,9712

99

,80

13

77

,37

14

83

,84

15

25

,18

17

10

,33

17

33

,99

31

20

,61

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1

61

8,1

06

34

,19

71

4,8

47

29

,32

88

4,2

6

96

4,0

7

10

64

,42

11

30

,0212

76

,86

13

12

,36

14

22

,22

15

21

,02

17

00

,56

28

26

,54

29

12

,82

30

17

,51

31

26

,57

34

21

,29

60

62

64

66

68

70

72

74

76

78

80

82

84

86

88

90

92

94

96

98

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1


Figura 46. Espectro IR de dicloro[1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona-N,N’]cobre(II) (6b)

Figura 47. Espectro IR de dicloro[1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona-N,N’]zinc(II) (6c)

61

9,7

766

3,9

26

92

,66

71

7,3

587

5,8

2

95

5,4

9

10

79

,37

11

19

,90

12

14

,94

13

00

,17

13

73

,57

14

27

,45

15

22

,23

17

08

,54

31

34

,64

31

95

,28

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1

63

1,7

4

69

0,6

3

72

8,7

9

86

3,6

6

10

48

,7111

67

,84

13

04

,16

14

18

,02

15

34

,38

16

11

,13

16

91

,76

26

71

,18

28

75

,40

29

77

,48

31

18

,14

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1



Figura 48. Espectro IR de 3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno (7)

Figura 49. Espectro IR de dicloro[3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno- N,N’]cobalto(II) (7a)

42

9,5

3

66

5,7

9

74

4,7

676

7,8

17

81

,31

96

7,0

2

10

92

,99

11

59

,08

12

21

,42

13

08

,34

14

53

,03

14

94

,73

16

13

,06

29

16

,16

29

75

,23

30

63

,82

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1

66

9.4

1

74

9.3

0

78

0.7

2

95

3.3

21

00

2.2

3

11

46

.30

11

69

.22

12

29

.17

12

84

.51

13

17

.65

14

38

.21

14

56

.50

16

10

.45

29

70

.06

30

92

.92

34

27

.51

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1


Figura 50. Espectro IR de dicloro[3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno- N,N’]cobre(II) (7b)

Figura 51. Espectro IR de dicloro[3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno- N,N’]zinc(II) (7c)

41

8.9

04

32

.03

58

4.2

9

66

9.0

0

74

6.4

1

78

1.1

4

95

6.1

11

00

2.6

6

11

44

.60

11

70

.11

12

32

.81

12

88

.13

13

16

.30

13

82

.68

14

38

.82

14

56

.71

14

92

.70

15

93

.63

16

09

.7423

58

,00

29

67

.94

30

31

.41

34

46

.73

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000

cm-1

43

1.8

14

88

.41

56

2.2

7

60

5.7

4

71

0.9

57

48

.77

78

0.6

08

56

.38

95

2.5

0

10

08

,37

11

42

.25

11

70

.10

12

29

.6912

82

.93

13

18

.58

14

42

.09

14

55

.76

14

95

.85

16

09

.39

29

76

.69

30

91

.03

34

49

.13

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

%T

500 1000 1500 2000 2500 3000 3500

cm-1



Figura 52. TGA de diclorobis(3,5-dimetil-1H-pirazol-N,N’)cobalto(II) (1a)

Figura 53. TGA de diclorobis(3,5-dimetil-1H-pirazol-N,N’)cobre(II) (1b)

-500

0

500

1000

1500

2000

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

µg/

min

% T

G

°C

-100

0

100

200

300

400

500

600

-100

-90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

µg/

min

% T

G

°C


Figura 54. TGA de diclorobis(3,5-dimetil-1H-pirazol-N,N’)zinc(II) (1c)

Figura 55. TGA de dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-N,N’]cobalto(II) (2a)

-3,4

-2,9

-2,4

-1,9

-1,4

-0,9

-0,4

0,1-90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

%/m

in

% T

G

°C

-7,0

-6,0

-5,0

-4,0

-3,0

-2,0

-1,0

0,0

1,0

2,0-45

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

%/m

in

% T

G

°C



Figura 56. TGA de dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-N,N’]cobre(II) (2b)

Figura 57. TGA de dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-N,N’]zinc(II) (2c)

-0,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

%/m

in

% T

G

°C

-8,0

-7,0

-6,0

-5,0

-4,0

-3,0

-2,0

-1,0

0,0

1,0-100

-90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

%/m

in

% T

G

°C


Figura 58. TGA de de dicloro[3,5-bis(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno-N,N’]cobalto(II) (3a)

Figura 59. TGA de dicloro[3,5-bis(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno-N,N’]cobre(II) (3b)

-200

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

µg/

min

% T

G

°C

-50

0

50

100

150

200

250

300

350

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

µg/

min

% T

G

°C



Figura 60. TGA de dicloro[3,5-bis(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno-N,N’]zinc(II) (3c)

Figura 61. TGA de dicloro[1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno-N,N’]cobalto(II) (4a)

-15,7

-13,7

-11,7

-9,7

-7,7

-5,7

-3,7

-1,7

0,3-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

%/m

in

% T

G

°C

-20

0

20

40

60

80

100

120

140

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

µg/

min

% T

G

°C


Figura 62. TGA de dicloro[1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno-N,N’]cobre(II) (4b)

Figura 63. TGA de dicloro[1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno-N,N’]zinc(II) (4c)

-30,00

20,00

70,00

120,00

170,00

-50

-45

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

µg/

min

% T

G

°C

-2,7

-2,2

-1,7

-1,2

-0,7

-0,2

0,3-55

-50

-45

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

%/m

in

% T

G

°C



Figura 64. TGA de dicloro[bis(1,2,4-triazol-1-il)metano-N,N’]cobalto(II) (5a)

Figura 65. TGA de de dicloro[bis(1,2,4-triazol-1-il)metano-N,N’]cobre(II) (5b)

0

200

400

600

800

1000

1200

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

µg/

min

% T

G

°C

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

µg/

min

% T

G

°C


Figura 66. TGA de dicloro[bis(1,2,4-triazol-1-il)metano-N,N’]zinc(II) (5c)

Figura 67. TGA de dicloro[1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona-N,N’]cobalto(II) (6a)

-1,6

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

0,4-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

%/m

in

% T

G

°C

-50

0

50

100

150

200

250

300

350

400

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

µg/

min

% T

G

°C



Figura 68. TGA de dicloro[1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona-N,N’]cobre(II) (6b)

Figura 69. TGA de dicloro[1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona-N,N’]zinc(II) (6c)

0

200

400

600

800

1000

1200

-90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

µg/

min

% T

G

°C

-50

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

-90

-80

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

µg/

min

% T

G

°C


Figura 70. TGA de dicloro[3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno- N,N’]cobalto(II) (7a)

Figura 71. TGA de dicloro[3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno- N,N’]cobre(II) (7b)

-50

0

50

100

150

200

250

300

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

µg/

min

% T

G

°C

-100

-50

0

50

100

150

200

250

300

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

µg/

min

% T

G

°C



Figura 72. TGA de dicloro[3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno- N,N’]zinc(II) (7c)

-6,7

-5,7

-4,7

-3,7

-2,7

-1,7

-0,7

0,3-55

-50

-45

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

0 100 200 300 400 500 600 700

DTG

%/m

in

% T

G

°C


Figura 73. Espectro UV-Vis de 3,5-dimetilpirazol en ACN(1)

Figura 74. Espectro UV-Vis de diclorobis(3,5-dimetil-1H-pirazol-N,N’)cobalto(II) en ACN (1a)

Figura 75. Espectro UV-Vis de diclorobis(3,5-dimetil-1H-pirazol-N,N’)cobre(II) en ACN (1b)

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

200 400 600 800

Ab

sorb

anci

a

Longitud de onda (nm)

0.125 mM

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

200 210 220 230 240

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

350 450 550 650 750

Ab

sorb

anci

a


0.5 mM

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

0,0

0,1

0,1

0,2

0,2

0,3

0,3

0,4

0,4

0,5

0,5

350 450 550 650 750

Ab

sorb

anci

a


0.5 mM



Figura 76. Espectro UV-Vis de bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano en ACN (2)

Figura 77. Espectro UV-Vis de dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-N,N’]cobalto(II) en ACN (2a)

Figura 78. Espectro UV-Vis de dicloro[bis(3,5-dimetil-1-pirazolil)metano-N,N’]cobre(II) en ACN (2b)

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

200 300 400 500 600 700 800

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

0,0

0,1

0,1

0,2

0,2

0,3

350 450 550 650 750

Ab

sorb

anci

a


0.5 mM

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

350 450 550 650 750

Ab

sorb

anci

a


0.5 mM


Figura 79. Espectro UV-Vis de 3,5-bis(3,5.dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno en ACN (3)

Figura 80. Espectro UV-Vis de dicloro[3,5-bis(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno-N,N’]cobalto(II) en ACN (3a)

Figura 81. Espectro UV-Vis de dicloro[3,5-bis(3,5-dimetilpirazol-1-ilmetil)tolueno-N,N’]cobre(II) en ACN (3b)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

200 400 600 800

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

350 450 550 650 750

Ab

sorb

anci

a


0.5 mM

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

350 450 550 650 750

Ab

sorb

anci

a


0.5 mM



Figura 82. Espectro UV-Vis de 1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno en MeOH (4)

Figura 83. Espectro UV-Vis de dicloro[1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno-N,N’]cobalto(II) en MeOH (4a)

Figura 84. Espectro UV-Vis de dicloro[1,3-bis(indazol-1-ilmetil)benceno-N,N’]cobre(II) en MeOH (4b)

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

200 300 400 500 600 700 800

Ab

sorb

anci

a


0.0312 mM

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.0312 mM

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.0312 mM

0,02

0,02

0,03

0,03

0,04

0,04

0,05

0,05

350 450 550 650 750

Ab

sorb

anci

a


2 mM

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.0312 mM

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

0,35

0,40

0,45

0,50

350 450 550 650 750

Ab

sorb

anci

a


2 mM


Figura 85. Espectro UV-Vis de bis(1,2,4-triazol-1-il)metano en DMSO (5)

Figura 86. Espectro UV-Vis de dicloro[bis(1,2,4-triazol-1-il)metano-N,N’]cobalto(II) en DMSO (5a)

Figura 87. Espectro UV-Vis de dicloro[bis(1,2,4-triazol-1-il)metano-N,N’]cobre(II) en DMSO (5b)

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

0,14

0,16

200 300 400 500 600 700 800

Ab

sorb

anci

a


2 mM

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

0,14

0,16

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


2 mM

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.5 mM

-0,05

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

350 450 550 650 750

Ab

sorb

anci

a


2 mM

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

0,35

0,40

0,45

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

0,013

0,017

0,021

0,025

0,029

350 450 550 650 750

Ab

sorb

anci

a


0.0312 mM



Figura 88. Espectro UV-Vis de 1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona en DMSO (6)

Figura 89. Espectro UV-Vis de dicloro[1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona-N,N’]cobalto(II) en DMSO (6a)

Figura 90. Espectro UV-Vis de dicloro[1,3-fenilenbis(1,2,4-triazol-1-il)metanona-N,N’]cobre(II) en DMSO (6b)

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

200 300 400 500 600 700 800

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

0,35

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

350 450 550 650 750

Ab

sorb

anci

a


2 mM

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

0,00

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

0,08

0,09

0,10

350 450 550 650 750

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM


Figura 91. Espectro UV-Vis de 3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno en DMSO (7)

Figura 92. Espectro UV-Vis de dicloro[3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno- N,N’]cobalto(II) en DMSO (7a)

Figura 93. Espectro UV-Vis de dicloro[3,5-bis(benzotriazol-1-ilmetil)tolueno- N,N’]cobre(II) en DMSO (7b)

-0,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

200 300 400 500 600 700 800

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

-0,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

-0,10

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.0312 mM

-0,05

0,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

0,35

350 450 550 650 750

Ab

sorb

anci

a


2 mM

-0,5

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

200 250 300 350

Ab

sorb

anci

a


0.125 mM

-0,1

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

350 550 750

Ab

sorb

anci

a


2 mM

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Síntesis de complejos derivados de evaluación in vitro de