Soglia della tossicità del glutine

CARLO CATASSIDipartimento di Scienze Materno-Infantili, Università Politecnica delle MarcheCenter For Celiac Research, Baltimore MD, USA

Celiachia: scienza ed epidemiologia, nuovi approcciROMA, MINISTERO DELLA SALUTE 9 GIUGNO 2010

Senza glutine ok, ma…..le tracce ?

WK Dicke, 1905 - 1962

Dove si nasconde il glutine ?

Alimenti commerciali (salumi, minestre pronte,

maionese, salse, etc)

In cereali in origine gluten-free a seguito di

contaminazione durante la semina, molitura,

stoccaggio, lavorazione, etc

Nei prodotti contenenti amido di frumento

Al ristorante, in pizzeria, alla mensa, etc

Esiste una Dose Giornaliera Ammissibile (DGA) di glutine per il celiaco?

• quantità massima di contaminante che può essere assunta senza rischi, anche per tutto l’arco della vita

• esistono casi rari di intolleranza “molto spinta”

• tali argomentazioni non devono essere intese quali una possibile giustificazione alle trasgressioni dietetiche

1 0 m g (d os e m a ss im a)

D ie to te ra p eu tic i

a l tri p rod o tti

Fig. 1 - con DG A = 10 mg (do se mass ima ),ognuna equ iva len te ad 1 mg

Appo rto giornali ero (ipotetico )

I CRITERI DI VALUTAZIONE DEL DANNO CAUSATO DAL GLUTINE

• ISTOLOGICI

aumento dei linfociti intraepiteliali (IEL)

aumento lunghezza cripte

accorciamento dei villi

• SIEROLOGICI

anticorpi antigliadina

anticorpi antiendomisio

anticorpi antitransglutaminasi

• CLINICI

sintomi (es. calo di peso, diarrea, etc)

I vecchi studi sulla tossicità delle tracce

In acuto dosi di gliadina di 10 mg non causano lesioni della mucosa

In casi eccezionali tuttavia anche una quantità minima (2.4 mg) può causare sintomi

Una dose superiore ad 100 mg di gliadina al giorno può causare una ricaduta clinico-istologica

I markers sierologici non sono affidabili nello svelare l’ingestione di glutine “nascosto”

Dati scarsamente affidabili (studi retrospettivi, apporto giornaliero di glutine non misurato, mancanza di gruppo-controllo, etc)

DOSE-DEPENDENT EFFECTS OF PROTRACTED INGESTION OF SMALL AMOUNTS OF GLIADIN IN

CELIAC CHILDREN

• Linear relationship between gliadin dose and mucosal damage (in the range 100-1000 mg/day)

• Limitation: lack of control group

Catassi et al, Gut 1996

Dose dependent effects of protracted ingestion of gliadin in CD children

100 mg gliadin / day (x 1 month)

Before MC After MC0

5

10

15

20

25

30

35

IEL

coun

t(x

100

ent

eroc

ytes

)

100 mg gliadin / day (x 1 month)

Before MC After MC1.0

1.5

2.0

Vh/C

d

Catassi et al, Gut 1993; 34: 1515-9

The 2nd microchallenge study AIM

To evaluate the consequences of the protracted (3 months) ingestion of minimal daily gluten intake (either 10 or 50 mg) in a group of adult celiacs on long-term treatment with the gluten-free diet (GFD)

TYPE OF STUDYMulticentre, prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind

STUDY PERIODYears 2001-2004

SPONSORItalian Celiac Society (AIC)

Catassi et al, Am J Clin Nutr 2007

The 2nd microchallenge studyStudy-Design

Steps

GFD 2 yrs Run in Baseline Microchallenge T1

GFD

InterventionInformedconsentStrict monitoringof the GFD

ClinicalSerologySB Biopsy

Patient flow+ 50 mg gluten

+ 10 mg gluten

+ 0 mg gluten

Timeframe

- 1 T0 1 2 3 months

Randomization Clinical Gluten exposure SerologyMonthly check SB biopsy

T0

The 2nd microchallenge studySubjects completing the study

T0 -> T1

n = 39

0 glutenn = 13

10 mg glutenn = 13

50 mg glutenn = 13

The 2nd microchallenge study

• One pt challenged with 10 mg of gluten developed symptoms after 6-8 weeks

• No clinical change in patients completing the protocol

• No serological change

0

2

4

6

8

placebo 10 mg 50 mg

IgA

ant

i-tTG

(A.U

.)

Catassi et al, Am J Clin Nutr 2007

The 2nd microchallenge studyMorphometry findings

Catassi et al, Am J Clin Nutr 2007

*

**

* Significantly improved**Significantly different from placebo

-25

-15

-5

5

15

25

-25

-15

-5

5

15

25

placebo 10 mg 50 mg

Vh/Cd

Vh/Cd

IEL

IEL

% o

f b

asel

ine

valu

e

The 2nd microchallenge studyMajor findings

• At baseline the small intestinal mucosa showed evidence of damage compared with controls

• Placebo x 3 months was associated with significant improvement

• A dose of 50 mg of daily gluten x 3 months induced significant changes in the small intestinal morphometry

• Effect of 10 mg of daily gluten x 3 months: grey area (due to small sample)

• Wide inter-patient variability

Catassi et al, Am J Clin Nutr 2007

The dose-effect response (typical CD cases)

0 1 2 3 4

1000

50

500

5000100001500020000

small intestinal mucosa damage

da

ily

glu

ten

in

tak

e (

mg

)

Gluten threshold in GF foodIT TAKES TWO TO TANGO

• The daily gluten intake is the product of gluten ppm in food and daily intake of wheat substitutes

• Then the decision on the gluten threshold in GF food must take into account the variable intake of wheat substitutes

Intake of gluten-free products in Europe

Gibert A et al, EJGH 2006

Toward a safe gluten thresholdA PRUDENT VIEW

0 100 200 300 400 5000

20406080

100120140160180200

safearea

greyarea

riskarea

wheat substitutes (g x day)

glu

ten

(p

pm

)

The 2nd microchallenge studyBiopsy findings at baseline

0

1

2

3

4

5

6

Controls CD

VH

/CD

ratio

0

10

20

30

40

50

60

Controls CD

CD

3+ T

cel

ls(

x 10

0 en

tero

cyte

s)

Catassi et al, Am J Clin Nutr 2007

La normalizzazione della mucosa intestinale dopo GFD avviene raramente

Lanzini et al, 2009

Conclusioni

• La tossicità delle tracce di glutine è dimostrata (DGA = mg 10) ma ulteriori studi su questa tematica sono necessari

• La sensibilità alle dosi minime di glutine varia notevolmente tra pazienti

• L’ingestione di tracce di glutine è una possibile causa di incompleta normalizzazione della mucosa dopo GFD

• Le indagini anticorpali non sono sufficientemente sensibili da svelare minime trasgressioni dietetiche

Approccio di popolazione alla valutazione del rischio