Solide svulster hos barn

Trondheim 14. mars 2013

Christina Vogt Avdeling for patologi og medisinsk genetikk St. Olavs Hospital, Trondheim

Barn er ikke små voksne

Medfødte svulster

• Tilstede ved fødsel. Må anta at svulster som opptrer i løpet av de første 3 md er medfødte

• En del oppdages in utero ved ultralyd

• Store svulster kan rumpere og blø ved fødsel og/eller representere en fødselshindring

• Insidens av maligne svulster: 3.6/100 000 levende fødte per år

Medfødte svulster: insidenser

• Hemangiomer (6-25% hos barn,de fleste fra fødsel)

• Benigne og maligne germinalcellesvulster (vanligst)

• Neuroblastomer

• Diverse mesenchymale svulster

• Nyresvulster

• Langerhanscellehistiocytose

• Hepatoblastomer

• Retinoblastomer

• Lymfomer (sjelden hos nyfødte)

• Rhabdomyomer/tuberøs sklerose

”Pseudosvulster”

Hamartomer benign tumorliknende knute bestående av overvekst av vev normalt tilstede i det affiserte området, men uten noen spesiell organisering og ofte med ett dominerende element

Etiologi/patogenese

• Genetisk betinget (2.2% av barnesvulster)

– 9% av retinoblastomer er tilstede ved fødsel og er hereditære

– Neuroblastomer, teratomer, Wilms’ tumor, hepatoblastomer og medfødte fibromatoser rapportert hos søsken

Etiologi/patogenese

• Kromosomavvik – Leukemiliknende syndrom ved trisomi 21 – Nefroblastomatose ved trisomi 18

• Syndromer – 10% maligne svulster ved Beckwiths syndrom – Assosiasjon Mb Hirschsprung og neuroblastom

• Miljø – Nær assosiasjon teratogenese/oncogenese. – teratogener tidlig i svangerskapet: misdannelser – Senere eksposisjon: svulster

En vanlig og en uvanlig medfødt svulst

Teratomer: den hyppigste medfødte tumor

Rhabdomyomer: 0,027% av barneobduksjoner

ca. 50% assosiert med

tuberøs sklerose

Teratomer

• Oppstår fra pluripotente celler

• Består av vev fra embryoets tre cellelag, ecto-, meso-, og endoderm

• Komponentene er fremmed og med tilfeldig anordning der de oppstår

• Danner strukturer som simulerer eller reproduserer organutvikling (”organoide” strukturer)

• Denne evnen korrelerer med differensieringsgrad

Teratomer

• De fleste vevstyper: pankreas, hjerte, endokrint vev, hjernevev, hud, tarm

• Oppstår i midtlinjen

• 36% av neonatale svulster (Isaacs 85)

• Sakrococcygeale hyppigst hos nyfødte: 1:30 000 – 1:170 000 lev.f.

Teratomer

Distribusjon av teratomer hos barn (etter Dehner)

– Sakrococcygeum 48% – Ovarier 21% – Testes 6% – Retroperitoneum 4% – Mediastinum 8% – CNS 5% – Hode/hals 7% – Ventrikkel 1%

• Teratomer i farynx og skallebasis oppstår fra pluripotente celler omkring Rathkes lomme (3-4% hos barn)

• Epignathus: store svulster som tyter ut av munnen

• Forårsaker polyhydramnion p.g.av hindring av svelgerefleks

• Vanskelig å eksidere > dør p.g.av asfyksi

Modent teratom i munnhule/pharynx

(epignatus), med innvekst i maxille og

sannsynlig utgående fra Rathkes lomme

Størrelse 20x14x8 cm, vekt 1040g

Sakrococcygeale teratomer

Prenatal ultralyd diagnose

– Forhindre fødselskomplikasjoner som alvorlige dystosier pga størrelse

– Blødning fra tumor pga rifter under fødsel

– Beredskap ved fødsel

– Planlegge operasjon som bør utføres så snart som mulig da risiko for malignitetsutvikling øker med alder

– Viktig med fullstendig fjernelse

Sakrococcygeale teratomer

– Piker:gutter 3-4:1

– Malignitetsinsidensen øker til 50% ved 1 års alder og 100% etter 5 års alder

– 5% maligne ved diagnosetidspunkt i perinatalperioden

– God prognose < 2 md: 90-95% overlevelse

CVIsaksen

Umodent preg med mye neurogent vev

• Cystisk/solid,

• Kan bli 2-15 cm

• Unilokulær/multilokulær

• Umodne foci: i ca. 20% neuroepitel, metanefrisk blastem, umodent mesenchymalt vev. Indikerer ikke malignitet i denne aldersgruppen

• Modne teratomer: kan residivere som malign tumor et år senere, men ytterst sjelden > oppfølging viktig

• I ca. 2% av teratomer kan den neuroektodermale komponenten oppføre seg agressivt, også med metastaser

• Svulster som inneholder mye neurektodermalt vev (50% eller mer) bør bli betraktet som potensielt maligne

NB! Tubulære strukturer som minner om primitivt neuralrør kan forveksles med adenokarsinom > immunhistokjemi med neurale markører viktig

Sakrococcygeale teratomer (Klassifikasjon ifølge Gonzales-Crussi 1978)

• Modne teratomer (grad 0) i 60%

• Umodne teratomer (grad 1 og 2)

– 2 av 4 med grad 2 får lokalt residiv

• Maligne teratomer (grad 3):

– endodermal sinustumor og embryonalt karsinom

– spredning til regionale og abdominale lymfeknuter, lever, lunger og benmarg

Sakrococcygeale teratomer (klassifikasjon ifølge Isaacs 1987)

• Modne: veldifferensiert/”adult”type vev (hjernevev,ben,hud,respiratorisk epitel,G-I traktus)

> oppfører seg benignt

• Umodne: embryoliknende neurogliale eller neuroepiteliale komponenter, evt. også nefroblastem, opptrer som regel sammen med andre elementer

> vanligvis god prognose i første leveår

• Maligne: en eller flere maligne germinalcellekomponenter: germinom, endodermal sinus tumor, choriokarsinom, embryonalt karsinom. Sees i tillegg til modne/umodne elementer

> sjelden hos spedbarn; germinom/choriokarsinom opptrer ikke sammen med teratom i første leveår

Sakrococcygeale teratomer

• Hvorfor den raske malignitetsutvikling?

• Malignitet oppstår neppe de novo i en pre-eksisterende tumor

• Primitive germinalceller kan forbli ”sovende” en viss tid og begi seg ut på en ”differensieringsreise” hvis de får utvikle seg uforstyrret

Mikro

Plateepitelkledde hulrom og cystiske strukturer som kan ha plexus choroideusliknende områder. De cystiske strukturene kan også være kledt av mucinøst epitel og epitel med flimmerhår.

Brusk, benvev, fettvev,

bindevev og muskulatur

Solid komponent med hjernevev, dels modent preg med nerveceller, nervetråder og gliaceller, dels umodne områder med rosettliknende vekstmønster bestående av små neuroblaster

Levervev med hematopoiese Øyeanlegg

Glomeruli/blastem

Andre lokalisasjoner

Ovarier

• Modent teratom

• Umodent teratom

• Blandet malign germinalcelletumor

• Dysgerminom

• Endodermal sinus tumor

• Gradering gjøres etter tumors modningsgrad.

• Ved tilstedeværelse av flere maligne germinalcellesvulster, for eksempel choriokarsinom, endodermal sinustumor eller dysgerminom, kalles de blandete germinalcellesvulster (USA) eller maligne teratomer (UK)

Modne teratomer i ovarier

• Den vanligste varianten hos barn

• Cystisk form (modent cystisk teratom, dermoid cyste) er vanligere enn solid type

• Alle vevstyper må være modne, også den neuroepiteliale komponenten

• Neurogent vev i peritoneum (gliomatosis peritonei) kan forekomme og endrer ikke prognosen

Umodne teratomer

• Mindre vanlig enn modne

• 25% forekommer hos prepubertale piker

• Insidensen stiger etter puberteten

• Prognosen avhenger av stadium og histologisk gradering

• Gradering basert på mengde umodent neuroepitelialt vev (Robboy og Scully)

• Umoden brusk og mesenchymalt vev mindre betydning, men sarkomatøse områder gir dårligere prognose

Gradering

• Grad 1: noe umodent vev uten eller med lite neuroepitel (få foci og ikke mer enn et synsfelt (x40) i et snitt)

• Grad 2: ikke mer enn tre sysnfelt (x40) i hvilke som helst snitt

• Grad 3: utbredt umodent neuroepitel i fire eller flere synsfelt (x40) i hvilke som helst snitt

• Men gradering etter hvert mindre klinisk betydning pga kjemoterapi

• Bedre prognose hos piker<13år og tumor<10cm

Norris HJ, Zirkin HJ, Benson WL. Immature (malignant) teratoma

of the ovary. A clinical and pathological study of 58 cases. Cancer 1976;37:2359-72

Malign blandet germinalcelletumor/ malignt teratom

• Sjelden <10 år, gj.snitt 16 år

• Består av 2 eller flere maligne germinalcelle elementer

• Vanligste kombinasjon er endodermal sinustumor (eggeplommetumor/yolk sac tumor) og dysgerminom

• Kan også være kombinert med choriokarsinom

• Prognosen avhengig av klinisk stadium og den dominerende tumor type

Dysgerminom

• Utgjør 25% av maligne ovarialsvulster hos ungdom

• Hyppigere hos piker med blandet gonadal dysgenesi

Endodermal sinus tumor

• Utgjør i ”ren” form 15% av maligne germinalcellesvulster i ovarier hos ungdom

• AFP nivå nyttig ved oppfølging

• Flere forskjellige vekstmåter (pseudopapillær, reticulær, etc.)

• Solid variant kan forveksles med andre svulster

• Immunhistokjemi med as mot AFP er nyttig, men ofte kun spredt positivitet

Testes

• Modent teratom

• Umodent teratom

• Teratom med maligne komponenter

• Blandet germinalcelletumor

• Seminom

• Endodermal sinus tumor

• Choriokarsinom

Testes

• 70% av svulster i scrotum hos barn har germinalcelle opprinnelse

• 2 topper: – <5år: endodermal sinus tumor, modne teratomer

– I puberteten: Maligne germinalcelle- svulster

Teratomer

• Teratomer i testis utgjør 50% av germinalcellesvulster hos barn

• Hos postpubertale gutter kan selv tilsynelatende modne teratomer metastasere (20%), sannsynligvis på grunn av primitive elementer som senere modnet i testis men ikke i metastasene

Umodne teratomer

• Umodne elementer betyr ikke så mye hos små barn, men hos gutter i og etter puberteten må en være mer oppmerksom på malignitetsutvikling

• De umodne elementene er vanligvis neuroepiteliale men kan også være blastematøse eller rhabdomyoblastiske

Blandete germinalcellesvulster

• Endodermal sinustumor:

• bedre prognose

• Choriokarsinom: mindre gunstig men sjelden hos mindre barn • Seminom

Endodermal sinustumor Yolk sac tumor (YST)

• I testes den vanligste hos gutter <5 år

• Ikke assosiert med dysgenetiske eller retinerte testikler

• Diff diag embryonalt karsiom, men det sjelden<10 år (EB pos. for PLAP, YST neg.)

Seminom

• Sjelden hos barn

• Hos ungdom i dysgenetiske eller cryptorchide testis, da assosiert med seminoma in situ (PLAP pos)

Kasus nr. 8

Nyfødt pikebarn operert for tumor i sakrococcygealregionen

17x13x5 cm, delvis hudkledt Lobulert overflate og solid, grålig svampet snittflate Noen mindre cyster Faste benliknende områder

Mikro Hud, kjertler, brusk, ben, muskulatur, fettvev, hjernevev, umodent nevrogent vev med neuroblastompreg, og malign germinalcelletumor differensiert som endodermal sinustumor

Hud, hudadneks, slimhinne, kjertler, muskulatur

Brusk, ben, muskulatur, fettvev (tilstedeværelse av fettvev er til hjelp ved bildediagnostikk)

Brusk og hjernevev

Hjernevev og umodent nevrogent vev med neuroblastompreg

Malign germinalcelletumor differensiert som endodermal sinustumor

Småcystisk preg lyst cytoplasma og vesikuløse kjerner

Schiller-Duval legeme med tumorceller omkring kar

Positiv AFP

Diagnose: Umodent sakrococcygealt teratom grad 3 med foci med neuroblastom og malign germinalcelletumor differensiert som endodermal sinustumor

Referanser • Dehner LP. Chapter 14, Soft tissue, Peritoneum and Retroperitoneum:920-24.

In: Pediatric Surgical Pathology 2.ed. Williams and Wilkins. Baltimore, London, Los Angeles, Sydney 1986.

• Sotelo-Avila C, Gonzales-Crussi F. Chapter 15,Congenital Tumours, 483-87. In Textbook of Fetal and Perinatal Pathology. Wigglesworth JS and Singer DB eds. Vol.1, Blackwell, Boston. 1991

• Isaacs H. Chapter 6, Germ Cell Tumors: 49-67. In Tumors of the Newborn and Infant. Mosby 1991,St. Louis.

• Berry, PJ. Chapter 12, Congenital Tumours,273-94. In Fetal and Neonatal Pathology, 2.ed. Springer, London 1993.

• Mahour, GH, Wolley MED MER, Trivedi SN, Landing BH. Sacrococcygeal teratoma: a 33-year experience. J Pediatr Surg 1975;10:|183-8

• Chisholm CA, Heider AL, Kuller JA, von Allmen D, McMahon MJ, Cheisheir NC.Prenatal diagnosis and perinatal management of fetal sacrococcygeal teratoma. Am J Perinatol 1999;16:89-92.

• Graf JL, Albanese CT. Fetal sacrococcyugeal teratoma. World J Surg 2003;27:84-6

• Gray ES, Smith N. Paediatric Surgical Pathology. Churchill Livingstone 1995. • Peterson CM, Buckley C, Holley S, Menias CO. Teratomas: a multimodality

review. Curr Probl Diagn Radiol. 2012 Nov-Dec;41:210-9.

Rhabdomyomer i hjertet

• Først beskrevet av von Recklinghausen i 1862

• Hyppigste tumor i hjertet hos spedbarn og småbarn

• Primære svulster i hjertet 2.7/10 000 av perinatale/pediatriske obduksjoner, rhabdomyomer utgjør 80% av disse

• De fleste oppdages i løpet av første leveår

• Føtal eller tidlig neonatal død skyldes som oftest ledningsforstyrrelser eller intracavitær tumor som hindrer blodgjennomstrømningen og resulterer i hjertesvikt

• I 50% er tumor intracavitær med obstruksjon av hjertekamre eller klaffer

• 90% multiple, affeksjon av atriene i 30%

• Velavgrensete og gråhvite knuter opp til flere cm i diameter

• Iblant diffus infiltrasjon i myocard uten distinkt knutedannelse

Velavgrensete knuter men også små diffuse foci med kun få celler

store vakuoliserte celler med sentral eller eksentrisk kjerne

• Tumorcellene kan bli opptil 80 µm i diameter

• ”Edderkoppcellen” (spider cell) inneholder glycogen og har tynne cytoplasmastrenger som radierer mot cellemembranen

• Opprinnelse fra udifferensierte myoblaster/Purkinje celler

• Aberrant differensiering – tumorlignende malformasjon/hamartom

• Kirurgisk reseksjon mulig i noen tilfeller

• Spontan regresjon forekommer, spesielt i svulster som er delvis fjernet

Rhabdomyomer i hjertet

• Ca. 25-50% assosiert med tuberøs sklerose

• 3 grupper (etter McAllister og Fenoglio)

– 1/3 dødfødte eller dør innen 24 timer

• 75% hadde store intracavitære svulster og tuberøs sklerose i 25%

– 1/3 små svulster og tilfeldig funn

• 73% hadde tuberøs sklerose som årsak til døden

– 1/3 kardiale symptomer

• 70% intracavitære svulster, ingen med tuberøs sklerose

Tuberøs sklerose

Bourneville beskrev i 1880 en 3 år gammel pike med mental retardasjon, kramper og angiofibromer i ansiktet

• Innebærer abnorme celleformer inkludert både neuroner og astrocytter

• Kjempecelleastrocytter og avlange fibrillære uni- og bipolare pilocytter representerer sannsynligvis unormal modning fra mer primitive spongioblaster

Tuberøs sklerose

Typiske lesjoner:

• Kortikale tubera

• Subependymale knuter

• Heterotopier i hvit

substans

Immunhistokjemi har vist forstyrret migrasjon og differensiering av pluripotente celler

Subependymale knuter • Vanligst i sideventriklene

• Faste, runde eller avlange lett forhøyde knuter i ventrikkelveggen, enkeltliggende eller i rekker, såkalte stearinflekker (candle gutterings)

• Ingen histologisk forskjell på subependymale knuter og kjempecelleastrocytomer

Subependymal tumor

Proliferasjon av store astrocyttliknede celler med rikelig cytoplasma. Tumor relativt veldefinert og prominerer inn i ventrikkelen

Cortikale tubera • Faste knuter lett fremhevet på overflaten,

tydeligere etter at leptomeningene er fjernet, mm til cm store, bleke

• Histo: store gemistocyttiske astrocytter

Ansamlinger av slike celler kan også finnes spredt dypt i hvit substans (heterotopier) eller i makroskopisk normalt cortex

Andre manifestasjoner

• Hudlesjoner 80-90/(%

Hypomelanotiske makler, angiofibromer, peri- eller

subunguale fibromer, fibrøse hamartomer, poliosis (prematur aldring av håret) og leukotrichia (hvitt hår i et avgenset

område)

• Øyeaffeksjon 50% Kjempecelleastrocytom i retina

Hypopigmentert irisflekk

Hvite øyenbryn

Hamartomer i øyelokk og konjunktiva

• Nyrer: 50-90% Angiomyolipomer (sjelden < 10år)

Nyrecyster

• Andre lokalisasjoner Lunger, lever, binyrer, thyroidea,

gonader, tenner, gummer og ben

Diverse

• Mildere former er mulig og prevalens for 0-5 år kan være 1/10 000

• Autosomalt dominant arvelig med høy penetrasjon

• De fleste er sporadiske og høy mutasjonsrate er mulig

• DNA studier: relatert til ABO blodgruppe locus og en DNÀ markør ABL på kromosom 9q

• Assosiert med kardiale rhabdomyomer i 25%

Referanser

• Houser S, Forbes N, Stewart S. Rhabdomyoma of the heart: A diagnostic and therapeutic challenge, Ann Thorac Surgery 1980;29:373-77.

• Arciniegas E, Hakimi M, Farooki ZQ, Truccone NJ, Green EW. Primary cardiac tumors in children. J Thorac Cardiovasc Surg 1980;79:582-91.

• Wigglesworth JS, Singer DB. Textbook of fetal and perinatal pathology. Blackwell Scientific Publications, 1991;vol.1,chapter 20:749-51.

• McAllister HA, Fenoglio JJ. Tumors of the cardiovascular system. Atlas of Tumor Pathology, Second Series, Fascicle 15, AFIP, Washington DC, 1978;25-31.

• Fenoglio JJ, McAllister HA, Ferrans VJ. Cardiac rhabdomyoma:A clinicopathologic and electron microscopic study. Am J of Cardiol 1976;38:241-51.

• Massumi RA, Adkins PC, Reichelderfer TR, Fraga JR, Sampson R. Congenital rhabdomyoma of the heart. J Thorac cardiovasc Surg 1968;55:711-18.

• Bader RS, Chitayat D, Kelly E, Ryan G, Smallhorn JF, Toi A, Hornberger LK. Fetal rhabdomyoma: prenatal diagnosis, clinical outcome, and incidence of associated tuberous sclerosis complex. Jpediatr 2003;143:620-24.

• Carey CO, Pagon RA. Incidence of tuberous sclerosis in patients with cardiac rhabdomyoma. Am J Med Genet 1990;4:443-46.

• Kocabaş A, Ekici F, Cetin Iİ, Emir S, Demir HA, Arı ME, Değerliyurt A, Güven A. Cardiac rhabdomyomas associated with tuberous sclerosis complex in 11 children: presentation to outcome. Pediatr Hematol Oncol. 2013 Mar;30:71-9.

Nå kan dere lene dere tilbake og slappe av, kurset er ferdig. Takk for oppmerksomheten!