Upload
others
View
21
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
STABILITAS OBAT
FARMASI UNIVERSITAS GUNADARMA
2018
DEFINISI
• Stabilitas merupakan simbol kualitas yang penting untuk suatu produk obat atau
kosmetika
• Stabilitas obat adalah kemampuan suatu produk untuk mempertahankan sifat
dan karakteristiknya agar sama dengan yg dimilikinya pada saat dibuat
(identitas, kekuatan, kemurnian, kualitas) dalam batasan yg ditetapkan
sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan (shelf-life).
• Expiration date: Waktu yg tertera pada kemasan, yg menunjukkan batas waktu
diperbolehkannya obat tersebut dikonsumsi karena diharapkan masih memenuhi spesifikasi yg
ditetapkan.
• Shelf life (waktu simpan): merupakan periode penggunaan dan penyimpanan, yaitu waktu dimana
suatu produk tetap memenuhi spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya yang sesuai dengan
kondisi tempat penjualan
JENIS SPESIFIKASI
• Spesifikasi ‘release’ adalah spesifikasi yang harus dipenuhi pada waktu pembuatan, missalnya
95% - 105%.
• Spesifikasi periksa atau spesifikasi waktu simpan atau spesifikasi umur produk, adalah spesifikasi
yang harus dipenuhi sepanjang waktu simpannya, misalnya 90% - 110%.
• Waktu simpan minimum adalah periode waktu yg dibutuhkan oleh suatu produk yg berada pada
batas spesifikasi ‘release’ saat pembuatan untuk mencapai batas spesifikasi periksa. Misalnya:
95% - 110%.
• Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu produk obat untuk bertahan dalam batas
spesifikasi yg ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan untuk menjamin
identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian produk tsb.
• Sediaan obat yg stabil adalah suatu sediaan yg masih berada dalam batas yg dapat diterima
selama periode penyimpanan dan penggunaan, dimana sifat dan karakteristiknya sama dg yg
dimilikinya pada saat dibuat.
Instabilitas
• Perubahan performa yang tidak diinginkan, misalnya disolusi/bioavailabilitas
• Perubahan substansi dalam penampilan fisik sediaan
• Menyebabkan kegagalan produk
FAKTOR – FAKTORYANG MEMPENGARUHI STABILITAS
• FAKTOR LINGKUNGAN
➢ Temperatur
➢Cahaya
➢Oksigen
➢Kelembaban
➢Karbon dioksida
• OBAT ATAU EKSIPIEN DI DALAM SEDIAAN
➢Ukuran partikel obat
➢pH sediaan/lingkungan
• KONTAMINASI MIKROBA
• KONTAMINASI LOGAM TERTINGGAL
• PEMBERSIHAN DARI WADAH
EFEK TIDAK DIINGINKAN YANG POTENSIAL DARI KETIDAKSTABILAN PRODUK FARMASI
• Hilang nya zat aktif
• Naik nya konsentrasi zat aktif
• Bioavabilitas berubah
• Hilangnya keseragaman kandungan
• Menurunnya status mikrobiologis
• Hilangnya elegansi produk dan ‘patient acceptability’
• Pembentukan hasil urai yg toksik
• Hilangnya kekedapan kemasan
• Menurunnya kualitas label
• Modifikasi faktor hubungan fungsional
JENIS – JENIS STUDI STABILITAS
• FISIKA
• KIMIA
• MIKROBIOLOGI
STABILITAS FISIKA
• Stabilitas fisika menyiratkan:
• Formulasi tidak berubah secara total sepanjang umur simpannya dan belum mengalami
perubahan total dalam penampilan, sifat organoleptik, kekerasan, kerapuhan, ukuran partikel, dll
• Hal ini penting karena mempengaruhi:
➢Estetika farmasetik (“pharmaceutical elegance”)
➢Keseragaman kandungan obat
➢Laju pelepasan obat
IMPLEMENTASI DEKOMPOSISI FISIKA
• Pembentukan polimorf dan hidrat
• Hilangnya keseragaman: vaporisasi (sublimasi), adsorpsi obat
• Hilangnya estetika: wadah luntur, wadah sobek/pecah, dll
STABILITAS FISIKA
Formulasi Kemungkinan masalah instabilitas fisika Efek
Larutan
parenteral
1. Perubahan warna karena reaksi fotokimia
atau oksidasi
2. Adanya endapan karena interaksi dengan
wadah atau tutup
3. Adanya “whiskers” (cambang)
4. “Clouds” karena
• Perubahan kimia
• Bentuk asli dari larutan jenuh
Perubahan penampilan dan
bioavabilitas
Suspensi 1. Pengendapan
2. Caking
3. Pertumbuhan kristal
Kehilangan keseragaman
kandungan obat, perubahan
penampilan
STABILITAS FISIKA
Formulasi Kemungkinan masalah instabilitas fisika Efek
Emulsi 1. Creaming
2. Coalescence
1. Kehilangan keseragaman
kandungan obat
2. Loss of elegance
Semi solid 1. Perubahan dalam:
• Ukuran partikel
• Konsistensi
1. Caking or coalescence
2. Mencair
1. Kehilangan keseragaman
kandungan obat
2. Loss of elegance
3. Perubahan dalam laju
pelepasan obat
STABILITAS FISIKA
Formulasi Kemungkinan masalah instabilitas fisika Efek
Tablet 1. Perubahan dalam:
• Waktu disintegrasi
• Profil disolusi
• Kekerasan
• Penampilan (lunak dan jelek, atau menjadi
sangat keras)
Perubahan dalam laju
pelepasan obat
Kapsul 1. Perubahan dalam:
• Penampilan
• Disolusi
• Kekuatan
Perubahan dalam laju
pelepasan obat
STABILITAS KIMIA
• Terdapat beberapa dekomposisi dalam bahan kimia yang dimasukkan ke dalam
formula sebagai obat, pengawet atau eksipien lainnya. Dekomposisi ini dapat
mempengaruhi stabilitas fisika dan kimia obat
IMPLEMENTASI DEKOMPOSISI KIMIA
• HILANGNYA BAHAN AKTIF
• HILANGNYA “PHARMACEUTICAL ELEGANCE”, SEPERTI TIMBUL BAU TIDAK ENAK, PERUBAHAN
WARNA, PROBLEMA RASA
• TERBENTUKNYA PRODUK YANG TOKSIK
MEKANISME DEGRADASI
1. Hidrolisis : pemisahan oleh air
• Beberapa gugus fungsi yang mudah terhidrolisis oleh air
Tipe Obat Contoh
Esters Aspirin, alkaloid
Dexmethasne sodium phosphate
Nitroglycerin
Lactones Pilocarpine
Spironolactone
Amides Chloramphenicol
Lactams Penicillins
Cephalosporins
Imides Glutethimide
Malonic ureas Barbiturates
MEKANISME DEGRADASI
2. OKSIDASI : hilangnya elektron dan hilangnya sebuah molekul hidrogen.
• Beberapa gugus fungsi yang mudah mengalami autooksidasi
Gugus Fungsi Contoh
Catechols Catecholamines (dopamine)
Ethers Diethylether
Thiols Dimercaprol
Thioethers Chlorpromazine
Carboxylic acids Fatty acids
MEKANISME DEGRADASI
3. FOTOLISIS : Dekomposisi oleh cahaya
• Misal: sodium nitroprusside yang diberikan secara infusi intravena untuk terapi hipertensi akut.
• Jika larutan terlindung dari cahaya, maka akan stabil selama setidak-tidaknya 1 tahun; jika
terekspos terhadapa cahaya ruangan, maka masa simpannya hanya 4 jam.
• Fotolisis dicegah dengan:
1. Kemasan yang cocok dalam botol berwarna
2. Outer kardus
3. Aluminium foil
Faktor – Faktor Yang Mempengaruhi Laju Degradasi :
1. pH
• Keasaman atau kebasaan suatu larutan mempunyai pengaruh besar terhadap dekomposisi
senyawa obat
• Ex : larutan dapar aspirin stabil maksimum pada pH 2,4. Di atas pH 10 laju dekomposisi
meningkat tajam.
• pH juga dapat mempengaruhi laju oksidasi
Faktor – Faktor Yang Mempengaruhi Laju Degradasi :
2. Kompleksasi
• Pembentukan kompleks menurunkan laju hidrolisis dan oksidasi.
• Misal: kompleks kafein dengan anestesi lokal, seperti benzokain, prokain, dan tetrakain dapat
menyebabkan suatu penurunan laju degradasi hidrolisisnya.
Faktor – Faktor YangMempengaruhi Laju Degradasi :
3. Surfaktan
• Surfaktan nonionik, kationik, dan anionik ketika ditambahkan dalam larutan yang mengandung
obat membentuk misel dan partikel obat menjadi terperangkap di dalam misel
• Gugus hidrolisis seperti OH tidak dapat mempenetrasi tutup misel ini dan tidak dapat mencapai
partikel obat, sehingga laju hidrolisis menurun
Faktor – Faktor Yang Mempengaruhi Laju Degradasi
4. Keberadaan logam berat
• Logam berat, seperti tembaga, besi, kobal, dan nikel meningkatkan laju pembentukan radikal
bebas dan meningkatkan dekomposisi oksidatif
5. Cahaya dan kelembaban
• Cahaya, terutama sinar ultraviolet meningkatkan fotolisis dan kelembaban meningkatkan
dekomposisi hidrolitik
Stabilisasi Obat Terhadap Hidrolisis, Oksidasi Dan Fotolisis
1. Temperatur
• Semua produk obat disimpan pada temperatur yang sesuai untuk mencegah percepatan dekomposisi karena
panas.
• 3 jenis temperatur yang disarankan untuk penyimpanan obat, yaitu temperatur ruangan, penyimpanan dingin, dan
gudang penyimpanan yang didinginkan.
2. Cahaya
• Material sensitif cahaya disimpan di dalam botol berwarna
3. Kelembaban
• Material kemasan dipilih (biasanya kaca dan plastik) untuk mencegah terpaparnya produk obat terhadap kondisi
lembab yang tinggi.
4. Oksigen
• Kemasan yang tepat menjaga kandungan oksigen dari larutan dan menyisakan ruang yang sangat kecil di botol di
atas produk obat merupakan metode untuk melawan oksidasi.
STABILISASI OBAT TERHADAP HIDROLISIS,OKSIDASI, DAN FOTOLISIS
STABILISASI OBAT TERHADAP HIDROLISIS,OKSIDASI, DAN FOTOLISIS
5. Agen pengkelat
• Agen pengkelat membentuk kompleks dengan ion logam berat dan mencegahnya dari
dekomposisi oksidatif yang terkatalisis
• Misal: turunan ethylenediamine tetracetic acid (EDTA) dan garamnya, asam sitrat, dan asam
tartrat.
6. Pelarut
• Dengan penambahan pelarut yang cocok mungkin dapat menurunkan laju hidrolisis.
STABILITAS MIKROBIOLOGI
• Stabilitas mikrobiologi menunjukkan bahwa: formulasi tidak mengalami beberapa serangan
mikrobiologi dan memenuhi standar sehubungan dengan berkurangnya kontaminasi/sterilitas.
• Degradasi atau kontaminasi mikroba dapat terjadi pada :
1. Obat-obat injeksi
2. Produk obat mata
3. Produk kosmetika
4. Alat-alat bedah
UPAYA PENCEGAHAN KONTAMINASITERHADAP FORMULASI SELAMA
PENYIMPANAN
1) Merancang wadah yang sesuai
2) Biasanya menggunakan wadah dosis tunggal
3) Menuliskan kondisi penyimpanan yang tepat pada label
4) Menambah suatu senyawa antimikroba sebagai pengawet
PENGAWET YANG BIASADIGUNAKAN DALAM SEDIAAN FARMASI
Sediaan Pengawet Konsentrasi
(% w/v)
Injections Phenol
Cresol
Chlorocresol
0.5
0.3
0.1
Eye drops Chlorhexidine acetate
Benzalkonium chloride
0.01
0.01
Mixtures Benzoic acid
Methyl paraben
Alcohol
0.1
0.1
12 - 20
Creams Parabens
Chlorocresol
0.1 - 0.2
0.1
Tablets Methylparaben 0.1
PENGEMASAN DAN STABILITAS
• Wadah langsung (kemasan primer) dan penutupan sangat penting dalam pengaruhnya terhadap
stabilitas produk.
PENGEMASAN DAN STABILITAS :KACA
• Kaca tahan terhadap perubahan kimia dan fisika dan merupakan bahan yang paling umum
digunakan.
Keterbatasan Cara Mengatasi
Permukaannya basa Menggunakan kaca Borosilicate
Ion dapat mengendapkan kristal yang
tidak larut dari kaca
Menggunakan buffers
Memungkinkan transmisi cahaya yang
dapat mempercepat dekomposisi.
Menggunakan kaca berwarna
PENGEMASAN DAN STABILITAS :PLASTIK
• Permasalahan plastik adalah :
1) Migrasi obat melalui plastik ke lingkungannya.
2) Transfer uap lembab lingkungan, oksigen, dan elemen lain ke produk farmasi.
3) Tercucinya kandungan wadah ke obat
4) Adsorpsi obat atau eksipien oleh plastik
PENGEMASAN DAN STABILITAS :LOGAM
• Beberapa tube campuran logam dan alumunium dapat digunakan sebagai wadah untuk emulsi,
ointment, krim, dan pasta.
• Keterbatasan: logam dapat menyebabkan korosi dan presipitasi di dalam produk obat
• Cara mengatasi: menyalut tube dengan polimer yang dapat mengurangi
kecenderungankececenderungan ini.
PENGEMASAN DAN STABILITAS :KARET
• Karet juga mempunyai masalah tertariknya kandungan obat dan tercucinya kandungan wadah.
• Perlakuan awal dari tutup vial karet dan penutupan dengan air dan uap mengurangi potensial
tercuci.
UJI STABILITAS
• STUDI REAL TIME: 0, 6, 12, 24 DAN 36 BULAN ATAU LEBIH
• STUDI DIPERCEPAT : 0, 1, 2, 3, 6 BULAN ATAU LEBIH
• UJI JANGKA PANJANG : 25°C ± 2°C/60% RH ± 5%/12 BULAN
• UJI DIPERCEPAT 40°C ± 2°C/75% RH ± 5%/ 6 BULAN