Stéatohépatite dysmétabolique:diagnostic, scores de risque, CAT

Dr Odile Goria

Hépatologie, CHU Rouen

6èmes rencontres régionales sur l’obésité 18 septembre 2020

Plan

• Introduction et épidémiologie de la NAFLD en France

• Diagnostic

• Gravité de la maladie hépatique: méthodes non invasives d’évaluation de la fibrose

• Prise en charge

Foie sain

Cirrhose

Stéatohépatite (NASH)

Stéatose (NAFL)

Maladie

stéatosique

du foie non

alcoolique =

NAFLD

Varices OesophagiennesCarcinome hépatocellulaire 3-5%/an

80%

20%

Accumulation de graisse dans le foie d’origine métabolique

Présence de signes inflammatoires +/-fibrose

Fibrose mutilante

Seule, la fibrose sévère (F3F4) est associée à la mortalité globale

229 patients NAFLD, biopsie hépatique, suivis 26 ans, 96 décès toutes causes

(48,8 (12,8) ans, 66% Hommes, 14% Diabète ; étude bicentrique Suédoise)

Ekstedt et al. Hepatology 2015

F0F2 pas de surmortalité,

NAS 0-4 ou NAS 5-8F0F2

F3F4

Seule, la fibrose (et non la NASH) est associée à la mortalité d’origine hépatique

Angulo, Gastroenterology 2015

Dulai, Hepatology 2017

Projection de l’évolution de la morbi-mortalité hépatique liée à la NAFLD en France entre 2015 et 2030

Estes C et al, J Hepatol 2018

+125%

+182%

+164%

Prévalence de la NAFLD en France

16,7%

2,6

0

20

40

60

80

100

Tous NAFLD

2,6 2,5

7,6

3,8 3,8

0

2

4

6

8

10

NAFLD tous NAFLD obèses NAFLDdiabétiques

NAFLD SyndMet

ALAT > N

Prévalence de la NAFLD et de la fibrose avancée

Prévalence de la fibrose avancéedans les sous-groupes à risque

Tau

x d

e p

atie

nts

(%

)Ta

ux

de

pat

ien

ts (

%)

Nord21,2

Meurtheet Moselle

21,5

Yonne23,5

Charente20,2

Calvados20,9

Indre etLoire20,9

Loiret20,1

Gironde14,6

HauteGaronne

14,9

LoireAtlantique

14,3

Rhônes13,2

Paris10,5

Vienne18

Côted’Armor

18,3

PyrénéesAtlantique

18

Ile etVilaine

15,9

Gard17

Bouchesdu Rhône

16,6

HautRhin18,2

Sarthe22,9

Nabi O, Paris, AASLD 2018, Abs. 1740 actualisé

Fibrose avancée

Cohorte représentative de pop française, sans conso OH excessive, sans maladie du foie connue, n=102 344

(187 000)

(7,2M)

16.7% 2.6%

0

20

40

60

80

100

Overall population NAFLD subject

NAFLD with advanced fibrosis NAFLD

7.2 M187,200

Population générale adultefrançaise métropolitaine,

sans consommation OH excessiveet sans maladie du foie connue

43.6 M

Serfaty 2019

n=

Prévalence de la stéatose et de la fibrose dans la population générale en France

18-2728-37

38-4748-57

58-6768-78 ans

18-2728-37

38-4748-57

58-6768-78 ans

Hommes(24,6%)

Femmes(10,1%)

Prévalence de la NAFLD (FLI>60): âge et sexe

%

Nabi O, Paris, AASLD 2018, Abs. 1740 actualisé

79,7(79-80,4)

63(61,6-64,4)

51,6(50,7-52,5)

0

20

40

60

80

100

Obèses DT2 ALAT> 40 UI/L

Prévalence de la NAFLD dans les groupes à risque

% (IC95%)

OR IC 95% p OR IC 95% p

Age 1,04 1,03-1,04 <0,0001 1,04 1,03-1,04 <0,0001

Sexe masculin 2,9 2,7-3 <0,0001 5,3 4,9-5,6 <0,0001

Obésité 45,4 43,2-47,8 <0,0001 115,7 100-125 <0,0001

DT2 9,5 8,8-10,2 <0,0001 2,6 2,4-3 <0,0001

HTA 4,5 4,3-4,7 <0,0001 1,8 1,6-1,9 <0,0001

HTG 12,9 12,4-13,5 <0,0001 5,9 5,5-6,3 <0,0001

ALAT>N 7,5 7,2-7,9 <0,0001 5,9 5,5-6,3 <0,0001

Facteurs prédictifs de NAFLD

OR non ajusté OR ajusté

OR IC 95% p OR IC 95% p

Age 4,2 4,2-4,2 <0,0001 4,1 3,5-3,7 <0,0001

Sexe masculin 7,6 5,3-11,5 <0,0001 7 4,7-10,7 <0,0001

Obésité 0,8 0,7-1 0,11 1,4 1,1-1,6 0,0005

DT2 4,5 3,5-5,2 <0,0001 2,4 2-2,9 <0,0001

HTA 3,5 2,9-4,3 <0,0001 1,7 1,7-2 <0,0001

HTG 0,8 0,7-0,9 0,028

ALAT>N 1,9 1,6-2,3 0,004 3,2 2,7-3,8 <0,0001

Facteurs de risque de fibrose avancée (Forns>6,9) chez les patients NAFLD

OR non ajusté OR ajusté

Diagnostic de la NAFLD

Cytolyse chronique

Hyper-ferritinémie

Stéatose échographie

Elévation Gamma-GT

Cytolyse chronique

Hyper-ferritinémie

Stéatose échographie

Elévation Gamma-GT

Motif de consultation

Eliminer autres causes (OH, virus, Wilson…)

Terrain métabolique(Obésité / Sd Met. / Insulino-R. / Diabète Type 2)

Très probable NAFLD

Diagnostic d’élimination !

Diagnostic d’élimination !

« Signes d’alarme »

Envisager biopsie hépatique

Cytolyse >5N

Ferritinémie >1000 µg/l, CST >45%

Sujet jeune, anticorps positifs

Autres pathologies auto-immunes

Augmentation des PAL

…

Cytolyse >5N

Ferritinémie >1000 µg/l, CST >45%

Sujet jeune, anticorps positifs

Autres pathologies auto-immunes

Augmentation des PAL

…

Ne pas s’arrêter aux

« évidences »

Tests non invasifs de fibrose hépatique

MRI

MRE

Indirects: ASAT, ALAT, plaquettes,

bilirubine, TP, albumine…

Directs: α2 macroglobuline,

hyaluronate, TIMP1, P3NP…

APRI, FIB4, eLIFTNAFLD fibrosis score

FibroMètre, Fibrotest, Hepascore, ELF

Marqueurs Tests

Co

ût

Dis

po

nib

ilité

Point SWE / 2D SWEFibrocan

Soins primaires

Centres secondaires

Centres tertiaires

TEST

S SA

NG

UIN

SEL

AST

OM

ETR

IE

Evaluation de la fibrose hépatique

Tests sériques gratuits ☺

Tests sériques payants �

Fibroscan®

NAFLD fibrosis score FIB 4

Fibrotest®Fibromètre VCTE ®

Performance des tests non-invasifs de fibrose de première ligne

93 92 9666 67 680

20

40

60

80

100

FIB4 NAFLD fibrosis score Fibroscan

VPNColonne1VPP

FIB4 NFS Fibroscan

<1,30 >2,67 < -1,455 >0,676 <7,9 >9,6

?30%

?30%

?15%

Xiao, Hepatology 2017

Evaluation non invasive de la fibrose dans les NAFLD (1)

• 938 patients NAFLD avec biopsie hépatique, Fibroscan® et tests sanguins

• Calcul du test combinatoire FibroMètreVCTE (FMVCTE : dureté hépatique + biologie : ASAT, gammaGT, plaquettes, TP, alpha2macroglobuline ; ajusté sur âge et sexe)

Boursier J, Angers, AASLD 2018, Abs, 1687 actualisé

Test AUROCSeuil

inférieurSe VPN

Seuilsupérieur

Spe VPPZonegrise

NFS 0,72 < -1,455 85,4 81,9 > 0,676 91,4 70,6 49,7

FIB4 0,76 < 1,30 77,5 79,2 > 2,67 95,1 79,2 42,0

Fibroscan 0,84 < 7,9 91,1 90,7 > 9,6 76,2 68,5 16,3

FMVCTE 0,87 < 0,384 86,2 87,6 > 0,715 90,5 82,1 22,8

• Le FibroMètreVCTE était le test le plus performant et le seul capable d’atteindre toutes les

caractéristiques suivantes : > 85 % sensibilité/VPN/spécificité ; > 80 % VPP ; 20 % zone

grise

Performance des tests par le diagnostic de fibrose avancée

Evaluation non invasive de la fibrose dans les NAFLD (2)

• Stratégie de diagnostic à grande échelle :

• Test simple en première ligne

• FibroMètreVCTE en seconde ligne

Boursier J, Angers, AASLD 2018, Abs, 1687 actualisé

1. NFS ou FIB4ou VCTE

F 0-2F 0-2

NFS < -1,455

FIB4 < 1,30

VCTE < 7,9 kPa

-1,455 ≤ NFS

1,30 ≤ FIB4

7,9 kPa ≤ VCTE

2. FMVCTE

F 3/4F 3/4BiopsieBiopsie

≥ 0,7150,384-0,714< 0,384

StratégieBiens

classésSe Spe VPN VPP

Taux de biopsies

NFS – FMVCTE 85,2 75,7 91,7 84,6 86,3 17,9

FIB4 – FMVCTE 83,5 71,0 92,1 82,2 86,1 13,9

FS – FMVCTE 87,8 82,2 91,7 88,2 87,3 17,6

Recommandations EASL 2016

Algorithme de dépistage de la fibrose, patients NAFLD*

Castera et al. Gastroenterology 2019

*Echographie / ALT GGT chez

Obésité

DT2

Sd Métabolique

Traitement de la NAFLD

• Régime méditerranéen• ↑ acRvité physique

• Objectif : perte de 7 à 10% du poids corporel (B1)

RÈGLES HYGIÉNO-DIÉTÉTIQUES TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE CHIRURGIE BARIATRIQUE

EASL

Règles hygiéno-diététiques

10

3226

6264

8890

100

0

20

40

60

80

100

Résolution NASH* Diminution NAS ≥2<5 ≥5-7 ≥7-10 ≥10 <5 ≥5-7 ≥7-10 ≥10

21/205 9/34 16/25 26/29 66/205 21/34 22/25 29/29

Résolution de la NASH Amélioration du NAS ≥2

9%

10%

Perte de poids (%) :

293 patients NASH

52 semaines régime+ exercice

Biopsie hépatiqueavant/après

Vilar-Gomes, Gastroenterology 2015

Traitement de la NAFLD

• Régime méditerranéen• ↑ acRvité physique

• Objectif : perte de 7 à 10% du poids corporel (B1)

RÈGLES HYGIÉNO-DIÉTÉTIQUES TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE CHIRURGIE BARIATRIQUE

EASL

RecommandationsHAS 2009

Chirurgie bariatrique

Evolution à long-terme de la fibrose après chirurgie bariatrique

Probabilité de disparition de la NASH

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Baseline 1 an 5 ans

p < 0,001 ns

3 (sévère)

2 (modéré)

1 (minime)

Pas de NASH

%

Brunt score inflammatoire

0

20

40

60

80

100

Baseline 1 an 5 ans

%

F4

F3

F2

F1

METAVIR fibrose

F0

p = 0,01 p = 0,003

Lassailly, Liver Meeting AASLD 2018

Traitement de la NAFLD

• Régime méditerranéen• ↑ acRvité physique

• Objectif : perte de 7 à 10% du poids corporel (B1)

• Patients NASH avec fibrose significative F ≥2 (B1)

• Stades plus précoces de NASH lorsqu’il existe des facteurs de risque de progression de la fibrose (B1)

RÈGLES HYGIÉNO-DIÉTÉTIQUES TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE CHIRURGIE BARIATRIQUE

EASL EASL

RecommandationsHAS 2009

Traitement pharmacologique

Pas d’efficacité démontrée : Metformine, AUDC, acides gras polyinsaturés, orlistat,

ezetimibe, saignées

• Sans aucune recommandation forte, la vitamine E peut être utilisée comme traitement de la NASH (B2)

• Le traitement doit être stoppé au bout de 6 mois s’il n’y a pas d’amélioration des transaminases sériques (C2)

• Aucune recommandation ne peut être faite si les transaminases sont normales en début de traitement (C2)

Autres traitements ayant montré une efficacité:• Thiazolidinediones (Pioglitazone, Rosiglitazone)• Analogue GLP-1 (Liraglutide)• Acide obéticholique

Drug/company (MoA)

FDA Fast Track for NASH

Breakthrough designation Sources: pipeline databases, company websites, competitive intelligence analysis. Preclinical: only selected projects to reach clinical development in 2016 are shown. More than one mode of action may be applicable for a given drug. *NASH compounds only. Projects with only NAFLD patients are not considered

● INT-767/Intercept

● PRX-106/Protalix

● GRI-0621/GRI Bio

● RTU-1096/Sucampo

● Solithromycin/Cempra

● VLX103/Verlyx

● IMM-124-E/Immuron

● NP-201 program/NGM/Merck

● DUR-928/Durect

● BMS-986171/BMS

● VK-2809/Viking ● Aramchol/Galmed

● AZD4076/AZ

● Elafibranor/Genfit

● GS-4997/Gilead

● BMS-986036/BMS

● NGM-282/NGM

● LY-3202328/Lilly

● GS-0976/Gilead Nimbus

● NC-101/Naia

● KBP-042/Nordic Bioscience

● A4250/Albireo

● MSDC-0602/Octeta

● ZGN-839/Zagfen

● Semaglutide/Novo

● NGM313/NGM Bio

● VK-0214/Ligand

● RYI-018/Ruiyi

● FXR/Allergan/Akarna

● EDP-305/Enanta

● LJN452/Novartis/NIBR

● GS-9674/Gilead

● Obeticholic acid/Intercept

● GKT831/GenKyotex

● Simtuzumab/Gilead

● Emricasan/Conatus

● Cenicriviroc/Allergan/Tobira ● GR-MD-02/Galectin

● ND-L02-s0201/Nitto Denko

● MN-001/MediciNova

● JKB-121/Taiwan J Pharma

● Bertilimumab/Immune Therapeutics

● TEV-45478/Teva

● PXS-4728/BI

● MGL-3196/Madrigal

● IONIS-DGAT2Rx/Ionis

● FG-3019/FibroGen

● BOT-191/BiOrion

● IVA-337/Inventiva

● saroglitazar/Zydus

● Volixibat/Shire

● DS-102/Afimmune

● DRX-065/DeuteRx

●MT-3995/Mitsubishi

● LMB-763/Novartis

● UD-014/Ube

X

X

X

X

X

X

X

X X

X

X

X

X

X

X

Interaction with company in progress

Not available for partnering

Covered by internal program

X Declined or MoA not interesting

Lipid metabolism

Anti-inflammatory

Glucose metabolism

Antifibrotic

Oxidative stress

Immunomodulatory

Other

Phase II Phase IIb Phase IIa Phase I Preclinical

Essais thérapeutiques

EASL

‡

source : Pipeline databases company websites

Conclusion

Que faire face à un patient adressé pour une NAFLD/NASH?

1/ Poser le diagnostic• NAFLD = diagnostic d’élimination

• Biopsie hépatique en cas de doute

2/ Evaluer la sévérité• Hépatique : tests non invasifs de fibrose

• (Extra-hépatique : diabète, risque cardiovasculaire)

3/ Traitement

• Toujours : règles hygiéno-diététiques

• Penser à la chirurgie bariatrique (indications HAS 2009)

• Traitement pharmacologique (NASH F≥2) : à venir

• En cas de cirrhose, recherche de varices oesophagiennes et

dépistage du carcinome hépato-cellulaire par échographie

hépatique semestrielle