294 H. SEOKFOl~ und J. WEISS: Stoffwechseluntersuehungen bei intravenSser Cholintherapie. V. Kllnlsche " Wochensehrift

Der Pa r i - InhMato r mi t Par i -Di ise und ein dem amer ikanischen V a p o n e p h r i n a p p a r a t naehgebau te r Zers t~uber der Fa . S tuh l wurden beziiglieh ihrer Lei- s tung un te rsueh t . Die S t u t t g a r t e r Kuge l l iefer t einen etwgs feineren Nebel , h~t aber verschiedene technische Nachte i le (schlechte ReinigungsmSgl ichkei t , le ichte Zerbrechl ichkei t ) und erre icht im ganzen die Le is tung der Par i -Di ise nieht . Der handels i ib l iehe Pa r i - Inha - la~or mi t Prei~luft oder Sauers toff bei 1 - -1 ,5 a t i i be- t r ieben, re icht zur I n h a l a t i o n s b e h a n d l u n g mi t Ant i - b i0 t ica vSltig aus.

I n h a l a t i o n s a p p a r a t e , die mi t de r H~nd be t r i eben werden, s ind fiir diese A r t der Behand lung unzu- re iehend.

Die beschr iebene Methode zur Messung der Tr6pf- ehengr6l]e is~ sehr geeignet , die Wirkungsweise s ines Inha la t ions~ppara t e s oder einer besonderen Diise zu

prfifen, ebenso das Verh~l ten der verschiedenen ver- s t aub ten Fl i i ss igkei ten zu untersuchen.

Literatttr. ~ Mvsz~xT: Teehnik der Inhalations~herapie. Berlin: Springer 1928. - - ~ HEu~'E~, W.: Z. exper. Med. lO, 269 (1920). - - a A]~nA~so~: Fortschritte der Allergie, Bd. II . gerausgeg, vonPAvLKALLOS. I-Ielsingborg, Baselu.lk~ewYork 1949. Dort aueh ausfiihrliches amerikanisches Schrffttum. - - a S~AL u. Mitarb.: Ches~ Diseases, Bd. XIV, S. 386, 1948. - -

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ST OFFWECHSELUS~TERSUCHUNGEN BEI INTRAVENOSER CHOLINTHERAPIE. V. Mit te i lung.

Ver~inderungen der Zel le lemente des Blutes naeh intraven~iser Zu fuh r yon Methionin und Cholin. Von

H]~L~VT S]~C~OlCT und JS~N W~Is]~. Aus der )Iedizinischen Klinik der ffohannes-Gutenberg-Universi$~$ Mainz (Direk~or: Prof. Dr. :K. VOI~).

Im R a h m e n der seit l~ngerer Zei t t au fenden Stoff- wechse luntersuehungen in te ress ie r te uns die W i r k u n g des Cho]ins auf dis Zel le lemente des Blutes . Naeh- dem in der neueren L i t e r a t u r Ber ieh te i i b e r d i e Cho]in- wirkung au f Ze l l s t ruk tu ren mi~ einer gf inst igen thera- peut i schen Beeinflussung des Tumorwachs tums er- scbienen ~, 2, ~ yon GX~SSLI~N 4' ~, 8 in K o m b i n a t i o n m i t Su l fonamiden (Sulfathiazot) ebenfal ls e ine wachs- t u m s h e m m e n d e W i r k u n g au f Tumorze l len fes tges te l l t und s in gi inst iger E i n d r u e k be i der myelo ischen Leuk- ~mie gewonnen werden konnte , und insbesondere auch Ln~rR~, s das Cholin als 3~tosegi f t d i skut ie r te , e rhob sieh fiir uns die Frage , ob eventue l l bei unserer Ver- suchsanordlmng ein seh~tdlicher Einflul~ auf das nor- male mensehl iehe K n o c h e n m a r k ausgei ib t werde.

D a wir sei t l~ngerer Zei~ d~s Meth ionin in den Kre i s unserer Unte r suchungen einbezogen ba t t en , prfif- t en wir auch im R a h m e n dieser F rages te l lung die W i r k u n g des in t ravenSs in fund ie r t en MeSbionins, tei l- weise in K o m b i n a t i o n mi t Cholin. P~A~ und Rv~Y ~ gewannen bei t t u n g e r 6 d e m k r a n k e n den E i n d r u c k einer gi inst igen Meth ioninwirkung auf die Blu t regenera t ion .

Versuchsanordnung. Die Versuehsanordnung ~tmelte der der friiheren Stoff-

weebseluntersuehungen 9,10, n. Als Verdiinnungsmittel wahl- ten wir zur intravenSsen Infusion wieder das Sterofundin (500 cm3). Wir gaben 1. reines Sterofundin als Kontrolle, 2. 4 g Cholin. chlorat. Merck, 3. 2 g lV[ethionin Merck und 4. 4 g Cholin + 2 g Methionin. Die Untersuehungen fiihrten wir an insgesamt 38 stoffweehsel- und blutgesunden Versuehs- personen dureh. Um ~ueh hierbei mSgiiehst gte~ehbleibende Versuchsbedingungen zu bekommen, verabfolgten wit den Patienten die bisher bew~hrte qualitativ und quantitativ genauestens fibereinstimmende indifferente Dia~. Die Mahl- zeiten gaben wir ]eweils um punkt 8, 12 und 18 Uhr. Jeder Versuch dauerte 2 Tage, 1. Tag Leertag, 2. Tag Versuehstag mit Infusion. Untersucht wurde das vollst~ndige Blutbild mit Thrombocyien, Retieuloeyten und weil]em Differential- blntbild. Bei der Differenzierung des weiBen Blutbildes zahl- ~en wir zun~ehst jedes M~I 1000 and spi~ter, naehdem iiber- eins~immende Versnchsergebnisse gewonnen waren, 500 Zellen je Pr~parat aus. Das Blur wurde an beiden Versuchstagen

jeweils um 8 und zwischen 11 und 16 Uhr 5real entnommen. Die Infusionen liefen yon 11 bis etwa 13 Uhr.

Zur Vermeidung der bekannten ZwisehenfMle bei Cholin- infusionen 9,10.11 injizierten wir vor jeder Cholininfusion 2 cm ~ Novalgi~ intravenSs, womit ~4r beste Erfahrungen sammeln konnten. Die Nebenerscheinungen traten daraufhin wesent- lich seltener und weniger intensiv als friiher auf. Nur ganz wenige Male mui~ten wir die Infusionen unterbrechen. Wir weisen allerdings nochmals ausdriieklieh darauf hin, dab die CholinlSsung kSrperwaxm infundiert werden muB und dab die Tropfenz~hl yon 60 je rain keinesfMls iiberschritten warden darf. Auf SternMpunktionen wurde aus ~uSeren Griinden zun~chst verziehtet.

Ergebnisse. Leerversuche mi t re inem Ste rofundin bo ten in

4 F~l len keiner le i Blu~bi ldver~nderungen, w~hrend in 4 wei teren F~l len e twa 1 S t d nach dem Mit tagessen ein ganz ger inggradiger Leukocy tenan~t i eg zu ver- zeichnen war, de r die Feh le rb re i t e jedoch p rak t i sch k a u m fiberschri t t .

Die Chol inversuche wurden an 13 Pe r sonen durch- gefiihrt . I n 10 yon 13 F~l len war a u f re ines Cholin ein deut l icher Anst ieg der Gesamt l eukocy tenzah l u m durchschni t t l ich 30%, max ima] 50% zu verzeichnen, der in 5 F~l]en vor, in 3 F~l len bis 11/2 S t d nach und in 2 F~l len 4 5 S t d nach Ab lau fen der In . fusion e~ntrat. I n 3 F~l len bl ieb die Gesamt leuko- cy t enzah l unver~nder t .

Gleichzei t ig beobach te t en wit eine Vermehrung der s t abkern igen Let~kocyten um ebenfatts 30%, max im a l 50%, die in 3 F~l len vor, in 6 F~l len bis 2 S td nach und in einem Fa l l 5 S td naeh Ablaufen der Infus ion auf t ra t . Diese L inksversch iebung fehl te in 3 F~llen.

Die Segmentkern igen n a h m e n ebenfal ls in 4 F~l len vor und in 5 F~l len nach Ablaufen der In fus ion u m e twa 50 % m a x i m a l zu. I n 4 F~l len beobach te t en wir keinen Ans t ieg d e r segmentkern igen Leukocy ten .

Gleichzei t ig mi t de r Verschiebung der Gramflo- cy ten n a h m e n die l ympha t i s chen Zel le lemente des Blutes u m durchschni t t l i ch 30 %, m a x i m a l 50 % deut - l ieh ab. Aueh b ier feh l ten in 4 F~l len jegl iche Ver- ~nderungen.

Jg. 29, ~e~t~5/~6 It. SECxrOa~ und J. WE~SE: Stoffwechseluntersuchungen bei ingravenSser Cholintherapie. V. 295 15. April 1951

Nur in 7 :FKllen nahm der Gehalt des peripheren Blutes an eosinophilen Leukocyten 1--5 Std naeh Ab- laufen der Infusion deutlich ab,

Das rote Blutbild sowie der Gehalt des Blutes an Thromboeyten und Reticulocyten wurden durch die intravenSse Cholinzufuhr nicht beeinfiul~t.

Auf 2 g Methionin in 500 cm S Sterofundin traten in allen untersuehten Fgllen (7) im wesentlichen die gleichen Ver/inderungen wie nach Cholin auf. Die Gesamtleukoeytenzahl, Stabkernige End Segment- kernige nahmen zu, w~thrend die Lymphoeyten und Monocyten abnahmen. Die Eosinophiten sanken nur in 2 F/~llen ab. Auch hier blieben das role Blutbild sowie Thromboeyten- und Retieutocytengeha]t unver- gndert. Als wesentlichster Untersehied zu den Cholin- untersuehungen war bier festzustellen, dab s~tmtliehe Blutbildvergnderungen erheb]ieh fr~her auftraten als nach Cholin. Nur in 2 F~illen sahen wir die Blutbild- versehiebungen erst nach Ablaufen der Infusion. In den anderen untersuchten F~llen traten sgmtliche Blutbildversehiebungen bereits vor Ablaufen der In- fusion ein.

Die Infusion yon 4 g Cholin ~- 2 g Methionin zeigte genau die gleiehen Ver/inderungen wie mit ?~Iethionin bzw. Cholin allein. Auch hier zeigte sieh eine deut- liehe Tendenz zum friiheren Eintritt samtlicher Blut- bildver~tnderungen. Im l~ahmen dieser Serie unter- suehten wir insgesamt 10 F/~lte, die alte im obigen Sinne reagierten. Die Gesamtleukocytenzahl stieg 8 mal vor Absetzen der Infusion deutlieh an. A]lerdings sahen wit den Anstieg der Stabkernigen in 5 Fallen erst kurze Zeit naeh Ablaufen der Infusion, w/ihrend er in 3 F/~llen ebenfalls vorher eintrat. In 2 :Fallen keine Ver/~nderung der Stabkernigen. Die Segment- kernigen stiegen in 7 :F/~llen vorher und nur in 2 F/illen erst naehher an. I n einem :Fall waren keine Ver- ~inderungen der segmentkernigen Leukocyten zu ver- zeichnen. Die L3nnpho-Monoeyten nahmen zu gleicher Zeit in 8 Fallen vor Ablaufen der Infusion und in 2 l~llen erst nachher deutlieh ab.

Besprechung der E~yebnisse. Im Rahinen unserer Fragestellung stellen wir zu-

n~chst lest, dab die ZelIelemente des Blutes in allen untersuchten F~llen keinerlei Strukturver~nderungen erkennen tieften, die bei obiger Dosierung eine seh~d- liehe Einwirkung des Cholins auf das mensehliche Knoehenmark h/itten vermuten ]assen kSnnen. Auch auf Methionin und Methionin + Cholin boten sich keinerlei entsprechende Anhaltspunkte. ~J'berraschen- derweise iibte bei unserer Dosierung und Applikations- art das Cholin einen stimulierenden Einflu$ auf das Knochenmark aus, im Prinzip gleich der Wirkung des Methionins und der yon Methionin + Cholin. Ob- wohl wir zun~chst auf Sternalpunktionen verzichteten, glauben wit trotzdem eine direkte Knochenmarks- wirkung annehmen zu k~nnen. Eine Verschiebung der Blutzellelemente in die Peripherie im Sinne einer

Verteilungsleukocytose liegt nnseres Erachtens nicht vor, da gleiehzeitig mit der Leukocytenvermehrung eine sehr deut]iehe Linksversehiebung auftrat. Die ge- schilderten Blutbildversehiebungen iiberstiegen auf~er dem ganz erheblich die an den Leertagen gelegent- lieh beobaehtete Vermehrung der Leukoeyten nach den Mahlzeiten, so dal~ sie sieher auch nicht als Effekt der Nahrungsaufnahme im Sinne einer Ver- dauungsleukocytose aufzufassen sind.

DaB es sieh bei den dureh reines Cholin hervor- gerufenen ausgesprochen ,,sympathikotonen" Blut- bildversehiebungen um den Ausdruck der Gegen- regulation auf das vagotrope Cholin handelt (vgl. aueh 12 17), ist unwahrscheinlich. Denn es ist anf- f~llig, dab ]. in einem Tell der F~lle die VerKnderungen bereits vor Ablaufen der Cholininfusion anftraten und 2. vorher niemals vagotrope Blutbildver/~nderungen zu verzeichnen waren. Da anf Cholin + Methionin al]e Ver~tnderungen bereits vor Ablaufen der Infusion auftraten, er/ibrigt sieh hierffir die Diskussion der Gegenregulationsfrage.

])AIgIELOPOLU l ind BRAUlgEI418 fanden ~hnliehes, w~hrend GX~CSSLEN 4-6 bei seinen Untersuehungen zu anderen Ergebnissen und Konsequenzen gelangte. Die Diskrepanz zwisehen GX~ssLENs und unseren Unter- suchungsergebnissen mag darin begrilndet sein, dab GXNSSLEI~ das Cholin enteral und fiber einen 1/ingeren Zeitraum verabfolgte. Weitere Untersuchungen mils- sen diese Frage kl~ren. Eine ausfilhrliche Darstellung unserer Versuchsergebnisse soll an anderer Stelle er- folgen, wobei auch s/imtliche Einzelheiten in Tabellen- form angeffihrt werden und im Zusammenhang mit obigen Beobachtungen die Frage der Verdauungs- leukocytose eingehend besprochen wird.

Zusammen/assung. Naeh intravenSser Darreichung yon Cholin, Methionin und 3/Iethionin + Cholin finden sich an den Zellelementen des Bh tes keinerlei Struk- turver/~nderungen, die auf eh~e Knochenmarksch/~di- gung hindeuten. Sowohl auf Cholin als auch anf Methionin und Methionin + Cholin tritt eine deut- fiche Vermehrung der Granulocyten mit erheblicher Linksversehiebung und Abnahme der lymphatisehen Zellelemente des peripheren Blutes auf.

Herrn eand. reed. Cu~¥ sei fiir seine Mitarbeit herzliehst gedankt.

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