STP ARV Expérience, intérêt et pratique du Suivi Thérapeutique Pharmacologique des nouveaux Anti RétroViraux Patrice Muret Pharmacologie Clinique CHU Besançon

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    03-Apr-2015

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  • STP ARV Exprience, intrt et pratique du Suivi Thrapeutique Pharmacologique des nouveaux Anti RtroViraux Patrice Muret Pharmacologie Clinique CHU Besanon
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  • STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 S T PM V CExprience du S T P avec le M V C Limite 15 juin 2009 5 patients (12 dosages) Dijon1 Mulhouse1 Strasbourg2 (Reims1)
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  • S T PM V CIntrt du S T P avec le M V C Mtabolisme CYP3A4 +++ substrat P-gp variabilit inter individuelle : 50% variabilit intra individuelle : 30 % interactions mdicamenteuses +++ : inducteurs / inhibiteurs Dans les indications actuelles, MARAVIROC associ (confront ?) aux IP/r (inhibiteurs +/- inducteurs) et ETV (inductrice) Tableau de bord de prescriptions initiales : 150, 300 ou 600 mg x2/j STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009
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  • S T PM V CIntrt du S T P avec le M V C Sous tude PK-PD du MVC dans les tudes MOTIVATE 1 et 2 Traitement : MVC 150 ou 300 mg, qd ou bid (4 schmas de doses) IP/r + TTT optimis Dtermination des concentrations plasmatiques de MVC chez tous les patients (9 prlvements par patient 7 reprises entre J0 et S24) et obtention des paramtres PK par modlisation baysienne Echec virologique : CV > 50 c/mL S24 ou arrt de traitement avant S24 Analyse a port sur 973 patients 84 % caucasiens, 89 % hommes, CV moyenne J0 : 4,9 log10 c/mL CD4 mdians 170/mm 3 McFadyen ML, EACS 2007, Abs. P4.1/06
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  • STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 S T PM V C Intrt du S T P avec le M V C 80 40 0 bid MVC 150 mg bid avec IP/r 0 200 400 600 800 Mdiane = 231 ng/mL (MVC 300 mg qd sans IP/r) 20 10 0 0 200 400 600 Mdiane = 79 ng/mL bid MVC 300 mg bid sans IP/r (MVC 150 mg qd avec IP/r) 100 600 50 0 0 200 400 Mdiane = 102 ng/mL n Mdiane = 123 ng/mL n n 30 10 20 0 0 200 400600 n 200 McFadyen ML, EACS 2007, Abs. P4.1/06
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  • S T PM V CIntrt du S T P avec le M V C STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 Sans IP Avec IP 2007 04 24 - AC meeting - Pharmacometrics
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  • STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 Mc Fadyen et al, IAC 2008, TUPE0053 MERIT Study Design MERIT is a Phase 2b/3, 96-week, non-inferiority study comparing MVC 300mg QD and BID with efavirenz (EFV) 600mg QD, in combination with lamivudine plus zidovudine (Combivir) in treatment- nave subjects with only CCR5-tropic HIV-1 infection at screening. S T PM V CIntrt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacit
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  • STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 Mc Fadyen et al, IAC 2008, TUPE0053 S T PM V CIntrt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacit
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  • STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 1 er dosage aprs mise sous TTT 0,006 g/mL MO M0,006 g/mL 0,050 g/mL ME J0,050 g/mL 0,069 g/mL LO R0,069 g/mL 0,101 g/mL CA P0,101 g/mL 0,105 g/mL ST J0,105 g/mL MO M Cmin MVC 0,006 g/mL MVC300mg x2/j ETV 200 mg x2/j RAL 400 mg x2/j ME J Cmin MVC 0,050 g/mL MVC300 mg x2/j TPV/r500/200 mg x2/j ETV200 mg x2/j RAL400 mg x2/j T20 LO R Cmin MVC 0,069 g/mL MVC150 mg x2/j DRV/r 600/100 mg x2/j ETV 200 mg x2/j T20TVD CA P Cmin MVC 0,101 g/mL MVC150 mg x2/j DRV/r600/100 mg x2/j ETV200 mg x2/j RAL400 mg x2/j T20 ST J Cmin MVC 0,105 g/mL MVC600 mg x2/j ETV 200 mg x2/j RAL400 mg x2/j TVD S T PM V CExprience de S T P avec le M V C
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  • ME J, 56 ans, suivi depuis 1988 X lignes de TTT Dernire ligne :RAL, DRV/r, Emtricitabine/Tnofovir/Zidovudine Echec : CV 4.82 log, CD4 97 cell/mm 3 (5.2%) Gnotypage : NRTI : T215Y/F, M41L, M184V/I, L74I, L210W, E44D, D67N NNRTI : A98S IP : V32I, M64L, M36L/V, L63P, L33F, L10F/R/V, I84V, I54L, I15V, A71V/T MVC300 mg x2/j TPV/r 500/200 mg x2/j RAL400 mg x2/j ETV200 mg x2/j T20 STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 S T PM V CExprience de S T P avec le M V C
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  • STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 J0S 2S 4S 6S 12S 17 mg MVC g/mL 300 x2600 x2 0.0500.1200.0960.059 mg TPV/r g/mL 500/200 x2 13.50512.73511.33213.921 mg ETV g/mL 200 x2300 x2 0.1790.2790.2980.410 mg RAL g/mL 400 x2 0.1030.0890.0250.080 T 20xxxxxX (?) CV Log 4.822.931.981.911.69< 1.6 CD4 cop/mL 97122118132131148 S T PM V CExprience de S T P avec le M V C
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  • M V CLa variabilit interindividuelle du M V C fait que les schmas posologiques recommands dans les RCP ne seront pas adapts 100% Raliser un premier suivi de faon prcoce : J7 Cut-off 0.075 g/mL (suprieur ?) Raliser un suivi rgulier pour la variabilit interindividuelle STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 S T PM V CPratique de S T P avec le M V C
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  • STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 S T PR A LExprience du S T P avec le R A L Plus consquente 15 juin 2009 > 190 patients (> 400 prlvements) 47 RAL + 1 IP + NUC(s) 46 RAL + 2 NUC V I P 39 TRIO (dont 31 patients avec suivi V I P > 6 mois) 21 RAL + 1 IP (DRV, ATV) 14 RAL + 1 IP + NONNUC 12 RAL + 1 NONNUC + NUC(s) divers Compliqu
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  • STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 S T PR A LIntrt du S T P avec le R A L Mtabolisme UGT1A1 +++ boost possible par ATV pH dpendance variabilit inter individuelle +++ (212 %) variabilit intra individuelle +++ (122 %) interactions mdicamenteuses (inducteurs / inhibiteurs) Dans les indications actuelles, RALTEGRAVIR associ (confront ?) aux IP/r (inhibiteurs +/- inducteurs) et ETV (inductrice)
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  • STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 FDA report, Raltegravir review team, 08/2007 Benchmrk 1 et 2 S T PR A L Intrt du S T P avec le R A L
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  • STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 S T PR A L Intrt du S T P avec le R A L Iwamoto M., ICAAC 2008
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  • STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 Etude PK-PD du RAL ralise partir des donnes de BENCHMRK 1 & 2 la dose de 400 mg bid (+ traitement optimis chez des patients multiprtraits) Collection des chantillons plasmatiques : S4, S8, S16 et S32 indpendamment de lheure de la dernire prise S12 et S24 avant la dose du matin 3 approches danalyse en fonction des concentrations mesures : C alatoire moyenne gomtrique de toutes les concentrations indpendamment de lheure de la dernire prise (C alatoire ) moyenne gomtrique des concentrations mesures exactement entre 11 et 13 heures aprs la dernire prise (C 12h ) valeur la plus petite de toutes les concentrations mesures pour chaque patient (C min ) S48Paramtres pharmacodynamiques obtenus S48 : CV < 400 c/mL, CV < 50 c/mL, chec virologique, mutation dans le gne de lintgrase en position 148 et/ou 155, rduction de la CV entre J0 et S48 Analyse de la rponse virologique selon une rgression logistique prenant en compte : CV J0, patients nafs ou non pour ENF, DRV/r, traitement ou non par un autre IP/r, C alatoire, C 12h, C min S T PM V CIntrt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacit Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054
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  • 10 000 CV > 50 c/mL 1 000 100 10 CV < 50 c/mL (n = 285 des 441 patients) C alatoire (nM) 315 441 Relation entre C alatoire et CV < ou 50 c/mL S48 OR (IC 95 %) = 2,39 (1,40 - 4,10) ; p = 0,002 STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 101001 00010 000 CV > 50 c/ml CV < 50 c/ml C alatoire (nM) CV J0 (log 10 c/ml) 2 3 4 5 6 7 Absence de relation entre C alatoire et rponse virologique S48 chez les patients non co-traits par DRV/r Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054
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  • Peu ou pas de relation entre la C 12h et les variables pharmacodynamiques C alatoireRelation statistiquement significative entre C alatoire CV < 400 c/ml, CV < 50 c/ml, chec virologique, dcroissance de CV entre J0 et S48 mutation en position 155 Les paramtres PK tudis ont moins dinfluence sur la rponse virologique que la CV J0 et la prsence dARV actifs dans le TO STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054 S T PM V CIntrt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacit
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  • S T PR A LExprience de S T P avec le R A L STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 Patients [n=29 (25 males, 4 females) (24-62 years)] who received the association RAL/ETV/DRV/r (400/200/600/100 mg BID) with or without nucleosidic NRTIs. Four weeks after treatment initiation, Ctrough (121 hours after drug intake) was assessed using a validated LC/MS/MS method in a single laboratory. Muret P, IWCPHIVT 2009 (P34) Cmin (ng/mL)RALETRDRVrRAL without PPI Median (IQR) 55 [30 177] 257 [196 430] 2 768 [2 298 3 791] 172 [133 258] 47 [15 720] Mean (SD) 217 (587) 360 (252) 2 971 (1 162) 203 (119) 113 (140) VariabilityRALETRDRVrRAL without PPI Inter individual CV %27070395980 Intra individual CV (*) % 64353272///
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  • RAL Cmin < 30 ng/mL, n = 9 RAL Cmin 45 ng/mL > RAL Cmin > 30 ng/mL, n = 5. STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 S T PR A LExprience de S T P avec le R A L Muret P, IWCPHIVT 2009 (P34) Figure 1 : Evolution of RAL Cmin after ATV boosting
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  • STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 En cours : relation PK/PD dans le cadre dun schma TRIO VIP31 patients avec suivi Viro - Immuno - Pharmaco (104 prlv ts ) 05 en CV indtectable linitiation 26 en chec linitiation Suivi des patients en succs switchs pour schmas type RAL / 2NUC ? S T PR A LExprience de S T P avec le R A L
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  • STPA R V Exprience, intrt et pratique du S T P des nouveaux A R V ICONE 2009 Merci !!!