KREBSZENTRUM MÜNCHEN

CAMPUS GROSSHADERN

COMPREHENSIVE CANCER CENTER

Prof. V. HeinemannDepartment of Medical Oncology, Campus Grosshadern

University of Munich, Germany

Studienlage: palliative Therapiedes Pankreaskarzinoms

Behandlung des metastasierten Pankreas-CA

• Überleben ohne adäquate Therapie: 3-4 Monate

• Zugelassene Medikamente:– Gemcitabin– Erlotinib

• Überleben mit Chemotherapie: 6-8 Monate

• Primäre Behandlungsziele:– Symptomkontrolle– Verlängerung des Überlebens

Spiegeln Studien die klinische Realität wider?

Patienten in klinischen Studien waren jünger, hatten einen besseren sozioökonomischen Status und waren weniger häufig “African Americans“

APC diagnostiziert 1986-2003 N Überleben

Behandlung in klinischer Studie 118 8.5

Behandlung in akademischer Institution 1642 5.0

Behandlung in der Community 6470 2.8

Evaluation von 8230 Patienten (Karmanos Cancer Institute)

El-Rayes BF, et al. Pancreas 2010

Gemcitabin versus 5-FU

CBR 23.8% 4.8% p = 0.0022

Burris H A, et al.: JCO 15: 2403, 1997

Verlängerung des Überlebens

• Was ist eine klinisch relevante HR?

– HR = 0.80

– 20% Reduktion des Mortalitätsrisikos im Beobachtungszeitraum

– 25% Verlängerung des Überlebens

Kombinationsregime beim Pankreas-CA

Kombination HR Überleben p-Wert Zahl der

PatientenZahl der Studien

Gem + Platin-Analog 0.85 0.01 1248 5

Gem + Fluoropyrimidines 0.90 0.03 1813 6

Guter Performance Status 0.76 <0.001 1108 5

Schlechter Performance Status 1.08 0.04 574 5

Heinemann, Böck, et al. BMC Cancer 2008

PFS

OS

Gem-Cap versus Gemcitabin

OS = primärer EndpunktHR = 0.86, p=0.08

Cunningham et al. JCO 2009

Gem-Cap versus GemcitabineMeta-Analyse von 3 randomisierten Studien

HR = 0.86, p=0.02

Authors’ conclusion: Gem-Cap should be considered as one of the standard first-lineoptions in locally advanced and metastatic pancreatic cancer

Cunningham et al. JCO 2009

N = 935

Prodige 4 - ACCORD 11 trial design

Stratification : Center PS (0 vs 1) Tumor location

(head vs other)

Metastaticpancreaticcancer

RANDOMIZE

Folfirinox

Gemcitabine6 months of

chemotherapy recommended

CT scans: obtained

every 2 months

for both arms:

Conroy T. et al. ASCO 2010

Trial Statistics Study designed to have 80% power to detect an increase in median

overall survival from 7 to 10 months (HR 0.70)

FOLFIRINOX vs GemcitabinPhase III Studie beim metastasierten Pankreas-CA

FOLFIRINOX Gemcitabine p

ORR (%) 31.6 9.4 0.0001

DCR (%) 70.2 50.9 0.0003

PFS (mo) 6.4 3.3 <0.0001

OS (mo) 11.1 6.8 <0.0001

1-year survival (%) 48.4 20.6

Conroy T, et al. ASCO 2010

N = 342 ; number of deaths observed 273 (73.4% of sample size)

Time to definitive QoL degradation

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Pro

babi

lity

163 89 35 13 4 1 1Folfirinox157 53 9 1 0 0 0Gemcitabine

Number at risk

0 3 6 9 12 15 18Months

Gemcitabine Folfirinox

p=.001

Kaplan-Meier estimation for TUDD ofGlobal health status/QoL (MCID 10 points)

Conroy T. et al. ASCO 2010

p=0.01

Safety

AE, % per patientFolfirinox N=167 Gemcitabine N=169

pAll Grade 3/4 All Grade 3/4

Neutropenia 79.9 45.7 54.8 18.7 0.0001

Febrile Neutropenia 7.2 5.4 2.4 0.6 0.009

Thrombocytopenia 75.2 9.1 54.8 2.4 0.008

Peripheral neuropathy 70.5 9 0.6 0 0.0001

Vomiting 61.4 14.5 43.2 4.7 0.002

Fatigue 87.3 23.2 78.7 14.2 0.036

Diarrhea 73.3 12.7 30.8 1.2 0.0001

5.4

42.5 % of pts received G-CSF in the Folfirinox arm vs 5.3% in the Gem armOne toxic death in each arm

Inclusion Criteria

Conroy2010

Burris1997

Moore2007

Cunningham2009

Boeck2010

Metastatic disease only + - - - -

ECOG 0-1 + KPS ≥50 ECOG 0-2 ECOG 0-2 ECOG 0-2

Age 18-75 + - - - -

Bilirubin <1.5 UNL + <2.0 - -≤2.0

≤5.0 with liver mets

No unstable angina or MI within 12 mo before entry

+ - - + -

Patient Characteristics

Conroy2010

Burris1997

Moore2007

Cunningham2009

Median age (years) 61 61/62 64 62

Male (%) 62 54 52 59

Performance statusECOG 0ECOG 1ECOG 2

38620

03169

305119

235819

Pancreatic head 35-36% na na 70%

Pancreatic body/tail 64-65% na na 30%

Conclusions

Using FOLFIRINOX requires vigilant patient selection, education, monitoring, and active management

FOLFIRINOX is recommended as a new standard

metastatic pancreatic cancer

age <75 years

PS 0-1

bilirubin <1.5 UNL (no bile duct stents?)

no coronary heart disease

Supportive Therapy• G-CSF• Ciprofloxacin

Überlegungen

Stärken der Studie Die Ergebnisse der Phase III Studie werden durch eine

vorangegangene Phase II Studie unterstützt Die Resultate des Gemcitabin-Arms passen zu den

publizierten Daten aus früheren Studien

Fragen Welche Bedeutung haben die Ergebnisse für die gesamtheit

der Pankreas-CA Patienten? Welche Rolle haben Gemcitabin oder Gemcitabin/Erlotinib? Was ist der Standardarm in zukünftigen klinischen Studien? Ist eine Bestätigung dieser Studienergebnisse notwendig?

Gemcitabin + Erlotinib

Moore et al. JCO 25: 1960-66, 2007

PFS: HR=0.77

OS: HR=0.82

Erlotinib + Gemcitabin vs Gemcitabinbeim metastasierten Pankreas-CA

1.00

0.75

0.50

0.25

0.000 6 12 18 24 30 36

Surivial (months)

Surv

ival

%

Moore M, et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16 Pt I):1s (Abs. 1)

Gemcitabin + Erlotinib: 5.93 Mo

Gemcitabin + Placebo: 5.06 Mo

HR = 0.80, p=0.029

EGFR-Pathway

Subgruppen-Analyse

Moore et al. JCO 25: 1960-66, 2007

Capecitabine+

Erlotinib 150

Cross-Over Studie

Capecitabine

R

Gemcitabine+

Erlotinib 150

Gemcitabine

PD

PD

TTF2

(AIO-PK 0104)

Boeck et al. LBA ASCO 2010

TTF2 – primary study endpoint

Time [Month]

0 4 8 12 16 20 24 28 32

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Rat

e w

ithou

t Eve

nt

All patients, by randomisation

Cap + E → Gem: n = 132, 117 events, median = 4.4 moGem + E → Cap: n = 147, 133 events, median = 4.2 mo

Hazard Ratio: 0.98 (0.76 – 1.26)p = 0.43

Overall survival

Time [Month]

0 4 8 12 16 20 24 28 32

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Rat

e w

ithou

t Eve

nt

All patients, by randomisation

Cap + E → Gem: n = 132, 109 events, median = 6.9 moGem + E → Cap: n = 147, 119 events, median = 6.6 mo

Hazard Ratio: 0.96 (0.74 – 1.25)p = 0.78

1-year OS: Cap + E → Gem = 23% (95% CI: 16-32%)

Gem + E → Cap = 22% (95% CI: 16-31%)

AIO Studie

• Vergleichbare Effektivität von Cap + Erlotinib → Gemund Gem + Erlotinib → Cap

• Eine Gemcitabin-freie 1st-line Therapie ist effektiv

• Eine 2nd-line Chemotherapie wurde bei 51% der Patienten eingesetzt und sollte angeboten werden

• Patienten ohne Hautexanthem (34%) haben eine schlechte Prognose und bedürfen neuer Behandlungsoptionen

Cap + Erlotinib → Gem

Gem + Erlotinib → CapR

Antiangiogene Strategie

• Bisher kein eindeutiger Stellenwert– Negative Studien

• Gem + Erlotinib +/- Bevacizumab (AVITA)

• Gem + Axitinib vs Gem + Placebo

• Gem + Aflibercept vs Gem + Placebo (VANILLA)

– Neue Substanzen?• EndoTAG (liposomales Paclitaxel)

1st-Line Therapie des met. Pankreas-CA

• FOLFIRINOX– Alter <75 Jahre– PS 0-1– Bilirubin <1.5 UNL (keine Gallenweg-Stents?)– keine relevante Komorbidität (kardiovaskular)

• Gemcitabin + Erlotinib– alle anderen (vorausgesetzt ECOG ≤2) ?

• Keine Behandlung ?– Schlechter Performance Status (KPS<70%, ECOG>2)

2nd-Line Therapie

• Indikation– Progression der Erkrankung (Nachweis durch Bildgebung)

– kein CA19-9 Abfall innerhalb der ersten 2 Therapiezyklen ?

– kein Rash unter Erlotinib während der ersten 8 Wochen ?

– fortgesetzter Gewichtsverlust ?

– fehlende Schmerzkontrolle ?

• Einsatz (wenn möglich)– Versagen von FOLFIRINOX → Gem (+ Erlotinib?)

– Versagen von Gem (+ Erlotinib) → 5-FU/Cape (+ Oxaliplatin)

Supportive Therapie• Gewichtsstabilisierung

– Enzymsubstitution– Parenterale Ernährung sinnvoll ?

• Prophylaktische Antikoagulation– Reduktion von Thrombosen- und Lungenembolien

– Keine Verbesserung von ORR, TTF und OS

• Schmerztherapie

• Psychoonkologische Betreuung

• Frühe Konsultation des Palliativ-Teams

Maraveyas A, et al. ECCO/ESMO 2009

Perspektive: Patientenselektion

• Lokal fortgeschrittene versus metastasierte Patienten

• Performance Status: ECOG 0-1 versus ECOG ≥2

• Ausmaß der Gewichtsabnahme

• Ernährungsstatus (Kachexie)

• Krankheitsprogression und Ausscheiden aus der klinischen Beobachtung innerhalb von 4 Wochen

• Definition prädiktiver Biomarker

Perspektiven: Chemotherapie

• Nab-paclitaxel (Abraxane)

• Liposomales Paclitaxel (EndoTAG)

• Personalisierte Behandlung basierend auf pharmakodynamischen Parametern wie:– hENT1, RRM1, CD, dCK

– DPD, CD, TS, TP

– ERCC1, XPD, Topo-I, UGT1A1

Perspectiven der “Targeted Therapy“

• WX 671: uPA-Inhibitor (Mesupron)

• mTOR Inhibitor (RAD001)

• MEK Inhibitoren

• Hedgehog Inhibitoren