26
HAL Id: inserm-00170149 https://www.hal.inserm.fr/inserm-00170149 Submitted on 4 Sep 2009 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Sugar sensing by enterocytes combines polarity, membrane bound detectors and sugar metabolism. Maude Le Gall, Vanessa Tobin, Emilie Stolarczyk, Véronique Dalet, Armelle Leturque, Edith Brot-Laroche To cite this version: Maude Le Gall, Vanessa Tobin, Emilie Stolarczyk, Véronique Dalet, Armelle Leturque, et al.. Sugar sensing by enterocytes combines polarity, membrane bound detectors and sugar metabolism.. Journal of Cellular Physiology, Wiley, 2007, 213 (3), pp.834-43. <10.1002/jcp.21245>. <inserm-00170149>

Sugar sensing by enterocytes combines polarity, membrane bound

  • Upload
    others

  • View
    3

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

HAL Id: inserm-00170149https://www.hal.inserm.fr/inserm-00170149

Submitted on 4 Sep 2009

HAL is a multi-disciplinary open accessarchive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come fromteaching and research institutions in France orabroad, or from public or private research centers.

L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, estdestinée au dépôt et à la diffusion de documentsscientifiques de niveau recherche, publiés ou non,émanant des établissements d’enseignement et derecherche français ou étrangers, des laboratoirespublics ou privés.

Sugar sensing by enterocytes combines polarity,membrane bound detectors and sugar metabolism.

Maude Le Gall, Vanessa Tobin, Emilie Stolarczyk, Véronique Dalet, ArmelleLeturque, Edith Brot-Laroche

To cite this version:Maude Le Gall, Vanessa Tobin, Emilie Stolarczyk, Véronique Dalet, Armelle Leturque, et al.. Sugarsensing by enterocytes combines polarity, membrane bound detectors and sugar metabolism.. Journalof Cellular Physiology, Wiley, 2007, 213 (3), pp.834-43. <10.1002/jcp.21245>. <inserm-00170149>

��������� ��������������������������! "���#��$ ��&%'�(���)��$*���+����,�-�.��/�%'��%0���1�&���2���3���)454��1���� ��6�&�"7�&��48 �������%0�����&���!+9�: %;

<

=?>1@!A3B�CDBFEG>,HIHKJ9L MNL ONL PNLRQ-S�TU>1V!B�W.WX>$Y[Z1\!]KV3J-L M^L O^L P_S�`Da2]bHK]cBed�fNZ,HK>1g6hjijkml�J9L MNL OXS1Ton g6Z1V3]Kp!@3BrqU>,HKBsfNJ9L MNL OXStu g�a2B�HcHKBrCDBsfN@�gsp!@!B J9L MNL O S1`DA3]IfNvGwFg6Z,f�x�CD>1g6Z1h�v!B J9L MNL Oy

z��{I|o},~!���2��������}o�j��� � ���.�6���9��� �(���X�����X�9������� ���������9� ���I�I�.�:�N���1���-�I�&����� � � ���[������� �s�j� �F�(���¢¡��.�:�^� �9£����I�.�-�-�������2���9�I���¥¤��-�¢���c���6�9�I�N� ��������}U�������s�����9�¦�&����� � � ���[�������§�s�j�¨©r�(���¢¡��.�:�^� �9£����6�9�¦�&ª[�#�����s�K�����N�����2��}$�6�������1���9�I�&�m��� � ���j�r�1����� �6���«

56¬

P �2­!®���� �r¯�°±� ��¡�����²s¤��s�I�¢³F�6���6���9�µ´�¤j�����������¶���(·D����¸��515

5�;

Q!¹�º »�».¼6½�¾�º�¿"À�¼6¿�Á.¼(Â:ºoà �2��¤�����­&��®��s�Ä�I�����2��}7�j���F���_���Å�-��� ���(�������.�-�.�,�����#����j�9� ���I�I�.�:�_�!�X�[��¤,��� �56<��Æ¢~!�6���I��� ���Ç£.� ���6�¢�,�#�������9�¦�_���m��� ��� � �[�1����� �6���6°&�.�mÈsÉÊ© ©7��Ë �Ì©sËÌ�,��Í Í1�.����ÎmÈ6É$© ©7��Ë�©[���7�X�G�X�,��~�ÏF�6�I�9È5�tÏÌ�I�.Ð ���¢�KÑÒ´ ��� � � Ó9¤"�N���b�N¤m� Ô��5�y

56z

Õ�Ö�×1×1ØI×1ÙGÚ1ÛjÜ�Ý2Þ�ß,Ö�Ù�Üsà�á�Ø¢Ù�×�Ü�âIâcØI×1Ù$ã�Ü�ä-Ú�åæÜsç�á�ØI×GÛ�× ä:Ûsà�è�é�ç ä:Û�á56 

ê2B�k1ëæZ1gsA!WjÞ�Ù�âµÖmé�èìá^ÛeáNØIÙ�×"ܧâKâIØb×1Ù�í�Û�×�ä:Ûsà:è�é�ç ä:Û�í�îrï�ðæñ;�í�á9Ö�Ù�Üsà�òæÛ�ä:Ü�ó�è�âbØ�áNòÊí�á9åæÛ�Û�ä�ä:Ü�á-ä:Û[àNÛjé�Ûsã,ä-è,à#ô5�¨

ñ�è�ä:Üsâ1×�ÖmòoómÛsà�è�õ�ä:Û�ö�ä�õ9Ø¢Ù,Ö�à^Û"áÜs×1Ýeä:Ü�ó�âKÛ�áDÞ�zæõ-ØIÙ,Ö�àNÛ,á56«

÷�Öm×1Ý1Û�Ý0ó1ç3Þeørï(÷mù(úUûNørü ü�Û6àNésýþï�Øbã�Ú1Üjíeû�×�á9ä:Øÿä�Ö�ä�� Û�×��.Ü�ò$ØI×þú$Û�âKÛ,á.á^Ûsà9ä:íeøFû�� øÌñ���oÖ1ä-à_صä-ØIè�×�;�¬îFàNÜs×�ä��oÖ�òoó�Ûsà6Þ,ø$ß,ù� ;1;�5�;�«�ú�ß1ø$ô;�5

;1;øFó1ó1àNÛ���ØKÜ�ä:ØIè�×�áDÞ�ß1û6Þ�á-ÖmésàNÜ�á^ÛrØ�áNè�ò$Ü�âÿä:Ü áXÛ�í"ï�������Þ,âIØ��mÛsà��9ã1ç,à-Ö���Ü�ä:Ûrý�ØI×1Ü,áNÛ�í!ß�î ï�ñF5�Þ�á^è�Ý,ØÿÖmò Ù�â¦Öméjèìá^Û;�<ä-àNÜs×�á�ã�è1àÅä:Û6à�í�î�����ÕæÞ,î'ã1à�è�ä:Û6Øb×���é�è,Ö�ã1âKÛ�ÝoàNÛ�é�Ûsã,äÅè�à:í1ñF5_ÕæÞ,ñ�Ü�á9ä:Û�ÕFÛjé�Ûsã,ä-è1à�ä�ç�ã�ÛG56í�<� rü�îÊÞ,<��� ��;1tòÊÛ�ä-Ú,ç�â1Ù�â¦Öméjèìá^Û�í����9øÌîeøÊÞ ����Üjé�Û�ä-ç1âIÙ�âµÖ!é�è�áNÜ�ò$ØI×�Û�í�î!��z�����Ü áNÛ$Þ�Ù1âÿÖméjèìá^Û"��z��9ã1Ú"èìá:ã�Ú"Ü�ä:Ü�áNÛjí"ù)î ÷���Þ;�yÛs×1Ú"ܧ×�éjÛ�ÝoÙ1àNÛ�Ûs×$õ-â¦Ömè1àNÛ�á^é�Û�×�ä�ã1à:è�ä:ÛsØI×1í#�)Ú,Õ�ù��$��Þ�é�Üsà9ómè1Ú,ç"Ý,àNÜ�ä:ÛràNÛ�á:ã�è�×�áNÛFÛ�âIÛ�òÊÛ�×�ä!ó�ØI×1Ý1Øb×1Ù$ã1àNè�ä:Û6Øb×"í;�z��Ú1è,Õ�ùÌÞ,éjÜsà9ó�è1Ú,ç�Ý,à^Ü�ä:ÛràNÛ�á:ã1è1×�áNÛFÛ�âKÛ�òÊÛ§× ä:í�ß,Õ[ù��$�)Þ�á�ä:Ûsà�è1â1àNÛ�á:ã�è�×�áNÛFÛ�âKÛ�òGÛ�× ä3ó�ØI×"Ý�ØI×1Ù$ã1àNè�ä:ÛsØI×1í;� ï�%FÕ$Þ,âIØ��mÛsà&%þà^Û�é�Ûsã,äÅè�à:í��'�ÌøÊÞ�ã1à^è�ä:ÛsØI×oý�ØI×"Ü"á^Û øÌí1ørúoÕ$�¥í�ÜjÝ,Ø¢ã�èìá^ÛFÝ�ØIõ�õ:ÛsàNÛ�× ä-ØcÜ�ä-ØIè�×��9àNÛ�âKÜ�ä:Û�Ýoã1à:è�ä:ÛsØI×�ô;�¨

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1

HAL author manuscriptJournal of Cellular Physiology (2007) epub ahead of print

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1

HAL author manuscriptJournal of Cellular Physiology (2007) epub ahead of print

ø�����������5;

ß,Ö�Ù�Üsà�ésè1×�á-Ö�ò$ã,ä:ØIè�×ÊÜs×"ÝÒá-Ö�ó!á^Û���ÖmÛ�×�ä�á-Ö�Ù�Üsà�ò$Û�ä:Ü�ó�è�âIØ-áNò Üsà^Û ý�×1è,åo×oäÅèGàNÛsÙ,Ö�âIÜ�ä:Û[ä-Ú"ÛeÛ�ö1ã1àNÛ,á.áNئè�×Êè�õ<Ù�Ûs×"Û"á�ØI× ��è�â���ÛjÝGØb×ÊØI×�ä:Û,á9ä-ØI×�Ü�â&á9Ö�Ù�Ü6à�Ü�ó!á^è�à:ã�ä-ØIè1×Êܧ×"ÝGÝ1Û�âIØ��mÛsà�ç�ô� $Ûsà^Û åæÛeØI× ��Û,á9ä:Ø¢Ù�Ü�ä:Û[ä-Ú"Û Ú,ç"ã�è"ä-Ú"Û�áNØ�átä-Ú1Ü�ä�á9Ö�Ù�Üsà �_áNÛ6×�áNØb×�Ù2Ý1Û�ä:Û�é�äÅè�àXá�ØI×±òÊÛ§òoó"àNÜ�×�Û�á�õ-Ü é§ØI×�ÙÒä-Ú"ÛæØI× ä:Û�á9ä-ØI×1Ü�â�âÿÖ�òÊÛ�×±è1à�ä-Ú1Û ó�âIè�è�Ý�á9ä-àNÛ�Ü6ò é�Ü�×yÜ�â�áNè±ò$è�Ý�ÖmâIÜ�ä:ÛoØI×�ä:Û á9ä-ØI×1Ü�â�á9Ö�Ù�Üsà)ÜjómáNè1à�ã,ä-ØIè1×�ô�� Û Ö!áNÛ Ý7å$ØIâIÝ��Åä-ç�ã�ÛoÜ�×1ݱîrï�ð$ñ�;#�9× Ö�âKâ&òGØKé�ÛjímäÅè�á�Ú"è"åzä-Ú1Ü�ä�Ý,ØIÛ�ä:Üsà9ç á9Ö�Ù�Ü6à.áFá9ä:ØIòæÖmâKÜ�ä:Û ä-Ú"Û7Û�ö1ã1àNÛ,á.áNئè�×2è�õ�á9Öìé�àNÜ�á^Û"��ØcáNè�òÊÜ�âÿä:Ü�á^Û��.ß1û��DÜs×1ÝGï��9ã1ç,à-Ö ��Ü�ä:Ûoý�ØI×1Ü áXÛ �Åï�� �'���ró1ç îrï�ð$ñ�;#��Ý1Ûsã�Û�×1Ý1Û�× äFò$Û�é�Ú"ܧ×1Ø�áXò±áNí&å$Ú1Ûsà^Û�Ü�árä-Ú"Û±Ûjö"ã1àNÛ�á�áNØIè�× è�õ î ï�ðæñ�yÇÜ�×"Ý ß�î ï�ñF56í¨Ý1ØIÝÇ×1è,ä�àNÛsâ¢ç è�×±ä-Ú1Û$ã1àNÛ,áNÛ�×1é�Û±è1õ�î ï�ðæñ�;!ô �rç ã1àNè���ØKÝ1ØI×,Ù�á9Ö�Ù�ÜsàFòÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØÿä:Û�á^í(á9Ö�Ù�Üsà�ä-àNÜs×�á�ã�è1à9ä:Ûsà.á^í«ØI×�é�â¦ÖmÝ1ØI×1ÙÊî ï�ðæñ;�í�õcÖmÛ§âKâKÛ�Ý$ÜeáNÛ�×�áNØI×1Ù7ã�Ü�ä-Ú�åæÜjçmô ûN× �rÜ�éjè�;��Åñ �� $Ûs×�ä:Û6à�è�é�ç ä:Û�áNí,åæÛFé�è"Ö�â¦Ý7Ý1Ø�áNé�è1×1×1Ûjé�ä56¬ä-Ú1ÛGá^Û§×�áNØI×1ÙÒä-àNØ¢Ù1Ù�Ûsà^Û�ÝÒó1ç Ý1Û�ä:Û�é�ä-è1à[õ�à^è�ò ä-Ú1Ü�ä�ã1àNè�Ý�Ö�éjÛ�Ý�ó1ç òÊÛ�ä:Üsó�è�âIØ�áNò$í�Ü�×1Ý2õ-è"Ö�×"ÝÒä-Ú1Ü�ä)îrï�ð$ñ�;515Ù�Ûs×"ÛsàNÜ�ä:Û�Ý2Ü7òæÛ�ä:Ü�ó�è�âbØ�áNò���ØI×�Ý1Ûsã�Û�×1Ý1Û�×�ä�ã�Ü�ä-Ú�åæÜsçGäÅè á�ä-ØbòoÖmâKÜ�ä:Û ä-Ú1Û$Û�ö"ã1àNÛ,á.áNØIè�×2è�õDß1ûrÜ6×1ÝGï�� � �Êô�û�×5�;é�Ömâÿä�Ö�àNÛ�Ý�Ûs× ä:ÛsàNè�é�ç ä:Û�áNí[ó�è�ä-Ú�Üsã�ØKé�Ü�âÌÜ�×1Ý�ó�Ü,áNè�â¦Ü�ä:ÛsàNÜ�âFõ�à9Ömé�ä:è�áNÛ é�è,Ö�âIÝ ØI×�ésà^Û�Ü,áNÛ�ä-Ú1Û Ûjö"ã1àNÛ�á�áNØIè1× è�õ56<îrï�ð$ñ�y�íÇé�è1×���Ûsà�áNÛ�âbç"í�ómÜ�áNè�âIÜ�ä:ÛsàNÜ�â�á-Ö�Ù�Üsà Ü�Ý�òÊØI×�Ø�á9ä-à^Ü�ä-ØIè1× éjè"ÖmâIÝ á9ä:ØIòeÖmâcÜ�ä:Û ä-Ú"Û Ûsö1ã1à^Û"áXáNØIè�× è�õ5�tîrï�ð$ñ�;!ô�÷�ØI×�ܧâKâbç"í�åÊÛÌâIè�éjÜ�ä:Û�Ýæä-Ú"Ûæá-åÊÛ�Û�ä �cä:Ü�á-ä:Û àNÛjé�Ûsã�äÅè�àXá�ñF5.Õ <GÜs×"ÝGñF5.ÕD;±Øb×Êã�âKÜ,áNòÊÜeòÊÛ�òæó�à^ܧ×"Û�áNí5�yÜs×"Ý åÊÛÇòGÛjÜ"á-Ö�àNÛ�Ý ä-Ú"Û§ØÄàGéjè�Ù1×"Ü�ä:ÛÇîÌܧâÄã�Ú"Ü îrÖ!á9ä:Ý�Ömé�ØI×�òoÕ$�Gø âKÛ���Û�â�á�ô÷mÖ�à9ä-Ú1ÛsàNò$è1àNÛ�í(åæÛ áNÚ1è,åæÛ�Ý56zä-Ú1Ü�äDÜ$ñ 5.Õ <�ØI×1Ú1Ø¢ó�صä:è�à Üsâÿä:ÛsàNÛjÝ�ä-Ú"ÛGõ�à9Ömé�ä:è�áNÛ"�9ØI×"Ý�Ömé�Û�Ý Û�ö1ã1à^Û�á�áNØIè1×Çè�õ ß�îrï�ñF56í�î ï�ðæñ)yÒÜs×1ÝÒï������Êô56 û�× ä:Û�á9ä-ØI×1Ü�â2Ù�Û�×1Û Ûsö1ã1àNÛ á.áNØIè�× Ø�á�ä-Ú Ö!á�é�è1×�ä-à:è�âIâKÛ�Ý ó1ç Ü é�è�òoó�ØI×�Ü�ä:ØIè1× è�õ Ü�ä âKÛ�Ü�á-ä ä-Ú,àNÛ�Û á-Ö�Ù�Üsà �5�¨áNØ¢Ù�×�Ü�âbâKØI×1Ù ã�Ü�ä-Ú�å7Üjçmá ä-àNØ¢Ù1Ù�Û6àNÛ�Ý ó1ç á-Ö�Ù�Üsà�òÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØÿä:Û�á�Ü�×1Ý òÊÛ�òoó1àXÜ�×1Û á-Ö�Ù�Üsà�à^Û�é�Ûsã,ä:è1à.áÇä-Ú1Ü�ä:í56«Ü�é�éjè�àNÝ,ØI×�Ù�ä:è�ò$Û�òoó�àNÜ�×1ÛGâIè�é�Ü�ä:ØIè1×1í�Ý1Û�ä:Û6à�ò$Øb×�Û±á9Ö�Ù�Üsàoá^Ûs×�áNØI×1ÙÇã�è1âIÜsàNØÿä-ç�ô!ñ�Ú1Ø�áFã1àNè ��ØIÝ1Û,áFÜ$àNÜ�ä-ØIè1×1Ü�âKÛ;�¬õ-è1à�Ú1è,å ØI×�ä:Û�á-ä�ØI×"ÛFÜ�Ý1Üsã,äNá�á-Ö�Ù�Üsà�Ý1ÛsâIØ��mÛsà�çoä-èoó�âIè�è�ÝoÜs×"Ý$Ý,ØcÛ�ä:Üsà9çÊá9Ö�Ù�Üsà�ã1àNè ��Ø�áNØIè1×�ô;�5

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

©

û�� ���������� �����5;

û�× ä:Û�á9ä-ØI×1Ü�â�á9Ö�ÙmÜsàDÝ1Û§âIØ��mÛsà�ç Ý1Ûsã�Û�×1Ý�áDè1×Gä-Ú1Û7âKÛ���Û�â�áDè�õ�Û�ö1ã1àNÛ�á�áNئè�×2è�õ�Ý1ØÅá�á^Ü é§Ú"ÜsàNØIÝ1Ü,áNÛ,á ��Ø�ôµÛ,ô3á-ÖmésàNÜ�á^Û"�<Ø�áNè�òæܧâµä:Ü"á^Û�í&ß1û���Üs×1Ý�á-Ö�Ù�Üsà�ä-àNÜs×�á:ã�è�à-ä:Ûsà.á�ô û�×"Ý1Û�Û�Ý1í�Ý1ØKÛ�ä-Üsà�ç$Ù�â¢Ömé�è�áNÛeØ�á(ä-à^Üs×�á:ã�è�à�ä:Û�ÝGÜjésàNè�á.á�ä-Ú1ÛÌÜsã�ØIé Ü�âtòÊÛ�òæó�à^ܧ×"Ûoè1õ�Û§× ä:ÛsàNè�é�ç ä:Û�á�ó1çGä-Ú"ÛoÛ�×1Ûsà:Ù�ç���Ý1Ûsã�Û�×"Ý�Û�×,ä�á:è�Ý,صÖ�ò��9Ù�âÿÖìé�èìá^Ûoé�è#�¶ä¶àNÜs×�á�ã�è1à9ä:Û�àU5��.ß�î ï�ñF5 �yÜs×"Ý Ý1ØKÛ�ä:Üsà�ç õ�à9Ömé�ä:èìá^Û7ó1ç�ä-Ú"ÛÒõ:Ü�é�ØcâKØÿä:Ü�ä:Ø ��Û7ä-àNÜs×�á�ã�è1àÅä:Ûsà î ï�ðæñ�y ��ï�Û ��ØI×�í 56«1«,t ��ô!ørä�ä-Ú"Û7ó�Ü,áNè�â¦Ü�ä:ÛsàNÜ�âzòÊÛ�òæó�à^ܧ×"Û�í[Ù�âÿÖmé�è�áNÛ Ü�×1Ý�õ�à9Ömé�ä:è�áNÛ Û�ö�ØÿäÌä-Ú1ÛÇØI×�ä:Û�á-ä�ØI×�Ü�âDÛsã�Øÿä�Ú"Û�âcØKÜ òÊÜ�ØI×1âbç ��ØcÜ î ï�ðæñ�;#��Ý1Ûsã�Ûs×"Ý1Û§× ä õ:Ü�é�Øcâcصä:Ü�ä:Û�Ý�Ý1Øbõ-õ�Ö&áNØIè1× �Åï�Û���ØI×1ío56«1«,t �eä:è�àNÛ�Ü�é6Ú ä-Ú1Û±ó�âIè�è�Ý�á9ä-à^Û�Üsò±ô�û�×�îrï�ð$ñ�;#�9× Ö�âKâròGØKé�Ûjí)Ù�â¢Ömé�è�áNÛ¨Ý1Û�âIØ �mÛ6à^ç áNÛ Û�ò±á ä:è ó�Ûþò$Û�Ý1ØcÜ�ä:Û�Ý ��ØKÜ ��Û�áNØKésÖmâcÜ6à ä-à:ܧõ-õ-Øcé�ý�ØI×,Ù �.ß,ä�Ömòoã�Û�â2Û�ä Ü�â�ôµíG;�¬1¬&5 ��Ü6×1Ý ä-Ú"Û«òÊÛ�é�Ú1Ü�×1Ø�á.ò ó1çoå$Ú1ØKé�Ú$õ9à-Ömé�ä:èìá^ÛràNÛ�Ü�é6Ú1Û�á&ä-Ú"Û ó�â¦è�è�ÝGá9ä�à^Û�Ü�ò Ø�á�ã1àNè,ó�Üsó�âIç$Ý�Ûsã�Û�×1Ý1Û�×�ä¥è1× ä-Ú"Ûrã1àNÛ�á^Û§×"é�Û56¬è1õ�î ï�ðæñ�y±ØI×Òä-Ú"Ûæó�Ü áNè�âKÜ�ä:Ûsà^Üsâ�òÊÛ§òoó"àNÜ�×�Û ���FâKÜsý�Û�ò$è�àNÛ$Û�ä)Üsâ�ôµí�56«1«�y���ô�û�×Gä-Ú"Û$é�Ü áNÛGè1õ�ÜGá9Ö�Ù�Ü6à[àNØKé�Ú515òÊÛ�Ü�âKí�î ï�ðæñ; é�Ü�×�ó�Û$àNÛ�ésà9ÖmØÿä:Û�ÝÇØI×�ä:è±ä-Ú1ÛGÜ6ã1Øcéjܧâ�òÊÛ�òæó�à^ܧ×"Ûæå$Ú"ÛsàNÛGØÿä[é�è�òUã�âKÛ�òÊÛ§× äNáoß�îrï�ñ 5æÜs×1Ý5�;îrï�ð$ñ�y ä-àNÜs×�á�ã�è1àÅä0é�Üsã�Ü�é�Øÿä-ØIÛ,á ���UÛ§âKâKÛ�ä�ä'Ü6×1Ý �DàNè�ä �cï�ÜsàNè�ésÚ1Ûjí�;�¬1¬�y���ô�÷�Ö�à9ä-Ú"Ûsà�ò$è1àNÛ�íÇä-Ú1Û áNòÊÜ�â�â56<ØI×�ä:Û�á-ä�ØI×"Û Ü�Ý1Ü6ã,äNáGä-è'àNÛsã�Û�Ü�ä:ÛjÝ á-Ö�Ù�Üsà2Øb×�Ù�Û�á9ä:ØIè1×8ó1çþØK×1ésà^Û�Ü,áNØb×1Ù8ä-àNÜ6×�á�ã�è1à�ä:Ûsà2Û�ö1ã1à^Û�á.áNØIè�×þè ��Û6àGä-Ú1Û5�té�è,Ö�à.áNÛ$è1õ�ÜGõ:Û�å Ý1Üjçmá����[Ö�à^Ü§× äDÜs×"Ý�ß�Üjö�Û�×1Ü�ír56«1«,t�¥îeè�Ý1Ü�í&;�¬1¬1¬ !û�× Ö�ý�Ü�Ø�Û�äDÜ�â�ôµír56«1«1<���ômñÚ Ö!áNí3ä-Ú"Û5�yàNÛsÙ,ÖmâIÜ�ä:ØIè1×Çè1õ(ä-Ú"Ûæä-àNÜs×�áNésàNØIã,ä-ØIè1×1í�Ûsö1ã1à^Û�á�áNØIè�× Ü�×1ÝÇâIè�é�Ü�ä-ØIè1×Çè1õFá9Ö�Ù�Üsà�ä-àNÜs×�á�ã�è1àÅä:ÛsàXáDè�à�Ù�Ü6×1Ø � Û,áeá-Ö�Ù�Üsà56zÜ�ó!á^è�à�ã ä-ØIè1×�ô&ûN× ã�Ü�ä-Ú1è�âIè�Ù�ØIé�Ü�â�éjè�×"Ý�Øÿä:ØIè�×�áFä-Ú1Ø�áÌàNÛsÙ,ÖmâKÜjä-ئè�× é�Ü�×�Ü�ò$ã�âcØIõ9ç8á-Ö�Ù�ÜsàUÝ1Û§âKØ��mÛsà�ç�é6àNÛ�Ü�ä:ØI×,Ù�Ü56 ��ØKé�ØIè"Ö!á é§ØÄàNé�âcÛ�ô�û�×1Ý�Û�Û�Ý1í�ØI×�àNÜ�ä:í(á9ä�à^Ûsã�äÅè�� è�äÅè�é6Ø¢×���ØI×�Ý�Ömé Û�ÝÇÝ1ØIÜsó�Û�ä:Û�á Øb×�é6àNÛ�Ü�áXÛ�áUß�î ï�ñF56í�îrï�ð$ñ�; Ü�×1Ý5�¨îrï�ð$ñ�y òeÕ��Gø âKÛ���Û�â�á Ü�×1Ý á9Ö�Ù�Üsà Üsó�á^è�à:ã,ä-ØIè�× ���[Ö�à^Üs×�ä Û#ä Üsâ�ôµí 56«1«,t�e÷�Ûsà:àNÜsàNØcá Û�ä Üsâ�ôµí 56«1«1<��^í56«ã�è�á.áNØ¢ó�âbç é�Ü�Ö!áNØb×1Ù Ûsö�Ü�é Ûsà-ó�Ü�ä:Û�Ý ã�è�áÅä-ã1à^Üs×1Ý1ØIÜ�â�ó�âIè�è�Ý Ù�âµÖmé�èìá^Û Û�ö�é�Ö�à�áNØIè1×�ô �U×1è,å$âIÛjÝ,Ù�Û è1õ�ä-Ú1Û;�¬òÊÛ�é�Ú1Ü�×1Ø�á.ò±áÊè1õ7á-Ö�Ù�Ü6àÒá^Ûs×�áNØI×1Ù8Ü�äFä-Ú1Û âµÖ�ò$ØI×�Ü�âFÜ�×1Ý ó�Ü�áNè�âIÜ�ä:ÛsàNÜ�âDÛ�×�ä:Ûsà^è�é�ç ä:ÛÇòÊÛ�òæó"àNÜ�×1Û,áÊØÅáoä-Ú Ö!á;�5Û�áXáNÛ�×�ä:ØIÜ�â�õ-è1à�Üs×eÖ�×1Ý1Û6à.á9ä:Üs×"Ý�ØI×1ÙÊè1õìä-Ú"Û òÊÛ�é�Ú"ܧ×1Ø�áNò è�õ�ØI×1Ý�Öìé�ä-ØIè1×$è�õ�á-Ö�Ù�Üsà �_áNÛ�×�áNصä�Ø��mÛrÙ�Û�×1Û�á#ô;1;

ñ�Ú1Û�àNÛ6Ù,Ö�âIÜ�ä�ØIè1× ó1ç á9Ö�ÙmÜsà.áæè�õFÙ�Û�×1Û Ûjö"ã1àNÛ�áXáNØIè�×�Ø�á$Ú1ØIÙ�Ú1âIç�éjè�×�á^Ûsà���Û�Ý ä-Ú�àNè"Ö�Ù1Ú Û ��è�âÿÖ1ä-ØIè1×1í�Ü�×1Ý�Øcá;�<õ-è,Ö�×"Ý ØI× ó�Ü�é�ä:ÛsàNØIÜ ���#Ü�é�è,ó ܧ×"Ý ü è�×"è�Ý1í$56«1z&5 �Ní�ç"Û�Ü,á9ä ���Xè�Ú�×�á9ä:è1×1í$56«1«1«��Ní�ã1âIÜ�×�äNá ���UØbâKâKÜ�Ý�áNÛ�×�Ü�×1Ý;1tß�ò$Øÿä-Ú"í�;�¬1¬,t �Ní!Üs×1ݱò$Ü�òGòÊÜ�â�á ��îeØÄàNÜsàNݱÛ�ä�Ü6â�ôµí)56«1«1  mñ�è"åUâIÛ�í�;�¬1¬�y���ô�û�×Gã�Üs×"ésàNÛ�Ü�ä�ØIé��Çé�Û6âbâ�á^íìÙ�â¢Ömé�è�áNÛ;�yØ�áÌý�×"è"åU×Çä:è�Üsâÿä:Ûsàrä-Ú"Û�Û�ö"ã1àNÛ�á�áNØIè�×�è1õFò$è1àNÛGä-Ú1Üs×'5�y"¬ Ù�Ûs×"Û"áFä-Ú"Ü�äÌé�Ü6× ó�ÛÒÙ1à^è"Ö�ã�Û�Ý�ØI× õcÖ�×"é�ä�ئè�×"Ü�â;�zé�âÿÖ�á9ä:Ûsà.á^íÒØI×"é§â¢ÖmÝ1ØI×1Ù ØI×�á�Ö�âIØI× á^Û�ésàNÛ�ä�ØIè1×1í2Û�×1Ûsà:Ù�ç òÊÛsä:Ü�ó�è1âIØÅáNòÊí�òÊÛ�òoó1àXÜ�×1Û0ä-àNÜ6×�á�ã�è1à9äÅí áNØ¢Ù�×1Ü�âIâcØI×1Ù;� ã�Ü�ä-Ú å$Üsç�á^í�Ù�Ûs×�Û ä-àNÜs×�áNésàNØIã,ä-ØIè1×±Ü�×1ÝGã1à^è"ä:ÛsØI×Çá�ç"×�ä-Ú�Û�áNØ�á��-Ý1Û6Ù1àNÜ�Ý1Ü�ä-ØIè1× �Xß�é6Ú�ÖmØÿä�Û�ä�Ü�â�ôµí�;�¬1¬,; ��ô,÷!à9Ömé�äÅèìá^Û;�¨Ø�áÌý�×"è"åU×Çä:è àNÛsÙ,Ö�â¦Ü�ä:Û y�¬ Ù�Ûs×1Û áoØI× ä-Ú"Û áNòÊÜ�âcâ�ØI× ä:Û"á-ä-ØI×�Û�è1õF×1Û�è1×1Ü�ä:ÛÒàNÜ�äNáNí&åoÚ"ÛsàNÛ�Øÿä Ü�õ9õ-Û é�äNáÌÙ�Ûs×"Û�á;�«Ûs×"é�è�Ý1ØI×,Ù õ-è�àÌØIè�× Ü�×"Ý Ú1Ûsö�èìá^Û"�Åä-àNÜs×�á�ã�è1àÅä:Û6à.áÌÜ�áråæÛ�âcâ�Ü áÌÛ�×���ç�òÊÛ"á è�õrÚ"Ûjö�èìá^ÛÒòÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØ�áNò � ��ÖmØ�Û�ä<1¬Ü�â�ôµí�;�¬1¬,t �#ô<&5

��è�×�áNØKÝ1ÛsàNØb×�Ù0ä-Ú"Û × Ö�òoómÛsà2Ü�×1Ý'õÅÖm×1é�ä�ØIè1×1Ü�â!�mÜ6à_ئÛ�ä9ç0è�õ±á9Ö�ÙmÜsà±àNÛ6Ù,Ö�âIÜ�ä:Û�Ý8Ù�Û§×"Û,áNíÌÜs×1Ý'Ù�Ø��mÛ�× ä-Ú1Û�ØIà<,;âIè�é�Ü�ä:ØIè1×ÇØI× Ý�Ø��mÛsà�á^ÛÒá9Ö�ÙmÜsà �NáNÛ�×�áNØÿä:Ø��mÛæä:Øcá�á9ÖmÛ áNí�Ü�áNØI×1Ù�â¶ÛÒáNØIÙ�×1Ü�âcâKØb×1Ù ã�Ü�ä-Ú�åæÜsç Ø�árÖ�×1âKØIý�Û§âIç�ä:è Û�ö"ã�â¦Ü§ØI×<1<

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

Ë

Ü�âIâ�é�Û�âIâ¢Ö�âKÜsàÌÜjÝ1Üsã,ä:Ü�ä-ØIè1×�á�ä:èÇâbØKõ�Û±ØI× Ü�á9Ö�Ù�Ü6à ��é�è1×�ä:ÜsØI×1ØK×,Ù Û�× ��ØIàNè1×1òGÛ�× äXô' Ö�à é�Ö�à�àNÛs× ä�Ö�×1Ý1Û6à.á9ä:Üs×"Ý�ØI×1Ù5è1õeÚ"è"å éjÛ§âIâ�á$àNÛ�á:ã�è�×"Ý ä:è8á9Ö�Ù�Ü6à7ØKáGòÊÜ�ØI×�âIç�ó�Ü,áNÛ�Ý�è1×8á9ä�ÖmÝ1ØIÛ�áÊØb×�ç�Û Ü�á-ä$Ü6×1Ý ØI× ��è�â ��Û,á±áNØbÙ�×1Ü�âKâbØI×1Ù;ã�Ü�ä-Ú å$Üsç�á Û�Øÿä:Ú1ÛsàFØI×�Øÿä�ØKÜ�ä:ÛjÝ�õ�àNè�ò Ú"Ûjö�èìá^ÛGòÊÛ�ä:Ü�ó�è�âbصä:Û"á Ý�Ø¢à^Û�é�ä:â¦ç è1àrõ�àNè�ò ä-Ú1ÛÊÝ�ØIàNÛ�é�äDÛs×,ÙmÜsÙ�Û�òÊÛ�×�äDè1õ<Ú1Ûsö�èìá^Û�á7åæØÿä-Ú�ä-Ú1Û�ØIàÊé�è�Ù1×�Ü�ä:Û á-Ö�Ù�Üsà$àNÛ�é�Û6ã,ä-è1à.áÊÜ�äFä-Ú1Û é�Û�âIâoá9Ö�àNõ:Ü�é�Û � æè�âcá�ó�Û�Û6ý�áÊÛ�ä$Ü�â�ôµí�;�¬1¬,t ��ô(û�×tòÊÜ�òGòÊÜ�âÅá^í á-ä�ÖmÝ�ØIÛ,á$Ú�Ü���ÛÇó�Û�Û�×�ã1àNØIòÊÜsàNØcâbç õ-è�é�Ö!áNÛ�Ý è�×�Ù�âÿÖmé�è�áNÛ ò$Û�ä:Ü�ó�è�âIØÅáXò Ü�×"Ý àNÛ�âIÜ�ä:Û�Ý áNØIÙ�×1Ü�â�áy��îeØÄàNÜsàNÝ$Û�ä�Ü�â�ôµí�56«1«1  1ñ�è,åUâIÛ�í1;�¬1¬�y���ô Uè,åæÛ ��Ûsà^í�×"è�×oòÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØ�áXÜsó�âcÛeá-Ö�Ù�Üsà�Üs×�Ü�âIè1Ù,ÖmÛ�á�é�Ü�×Gá-ä�ØIòoÖmâcÜ�ä:Ûzß�î ï�ñF5FÛsö"ã1àNÛ�á.áNئè�× �Åü�ØIç�Ü�ò$è,ä:è±Û#äÜ�â�ôµí(56«1«1<���ô�ß1è1ò$Û7á-Ö�Ù�Üsà�àNÛ�é�Ûsã,ä:è1à.á�Ú1Ü���ÛUó�Û�Û�×GØKÝ1Û�×�ä:ØIõ�ØKÛ�ÝGØI×7ä-Ú�Û ã�âIÜ,áNòGÜ'òÊÛ§òoó�àNÜ�×"Ûþè1õ òÊÜ�òGòÊÜ�âcØKÜ�× é Û�âbâ�á#ô7ø õ:ØbàXá9ä Ù1àNè"Ö�ã è1õÇòÊܧòÊòÊܧâKØKÜ§× á9Ö�Ù�Ü6à à^Û�é�Ûsã,ä:è1à.á Øcá¨é�è1òoã�è�áNÛ�Ý è1õ á-Ö�Ù�Üsà�ä-àNÜ6×�á�ã�è1à�ä:Ûsà.áNíeåUÚ1ØIé�Ú é Ü�× Ü�â�áNè õcÖm×1é�ä�ØIè1× Ü á�á9Ö�Ù�Üsà Ý1Û�ä:Û�é�ä-è,àXá�ôÌñÚ1ØKáÇÙ1àNè,Ö�ã«ØI×�é�â¦ÖmÝ1Û,áDîrï�ð$ñ�; Üs×1Ý ß�î ï�ñ�<�ô�û�×"Ý1Û�Û�Ý1í!Øb×2Ú1Û6ã�Ü�ä:è�é�ç,ä:Û�áDîrï�ð$ñ�; é�Üs×±õcÖìÛ§â�á-Ö�Ù�ÜsàDò$Û�ä:Ü�ó�è�âIØ�áNò Ü�×1Ý56¬Ü�â�áNè ä-à�ØÄÙ1Ù�Ûsà Ü àNÛ�é�Ûsã,ä:è1à ��Ý1Ûsã�Ûs×"Ý1Û§× ä'ã1à:è�ä:ÛsØI× áNØ¢Ù�×�ܧâIâKØb×1Ù é�Ü,áNé�Ü�Ý1Û ��îrÖ�ØKâcâKÛ�òGÜ�ØI× Û�ä0ܧâ¶ôÿí�;�¬1¬1¬ 515îrÖ�ØIâcâKÛ�òÊÜ�Øb× Û�äæÜ�â�ôµí[;�¬1¬,; ��ôDß�îrï�ñ�< õcÖm×1é�ä:ØIè1×�áÊØI×8é�Ú�è1âbØI×�Ûsà:Ù�ØKé ×"Û�Ö�àNè1×�áÊ×1Û�ØIÙ�Ú,ó�è�à:Øb×�Ù'Û�×�ä:Ûsà:è�éjç ä:Û�á5�;Üs×"ÝUåæÚ1ØcâKÛ Øµä�Ý1è�Û�á�×1è,ä�ä¶àNÜs×�á:ã�è�à-ä&Ù1âµÖmé�èìá^Û�í�Øÿä¥ØI×1Ý�Ömé�Û�á�òÊÛ§òoó�àNÜ�×"ÛFé�Ö�à�àNÛ�×�äNá�Ö�ã�è�×Gá^è�Ý1ØÿÖmò ��Ý1Ûsã�Û�×"Ý�Û�×�ä56<Ù�âÿÖmé�è�áNÛÒó�ØI×�Ý1Øb×1Ù ��ú$ØKÛ � �.ß�Ü�ò$ã�Û�Ý,àNè�Û#äUÜsâ¶ôÿí�;�¬1¬1<���ô�ø á^Û�é�è1×1Ý�Ù1àNè,Ö�ã�è1õoá9Ö�Ù�ÜsàæÝ1Û�ä:Û�é�äÅè,à.á$é�è1×�ä:Ü6Øb×�á5�tòÊÛ�òæómÛ6à.áÊè�õFä-Ú1Û�î �&à^è�ä:ÛsØI× � ��è"Ö�ã�âKÛ�Ý�ÕFÛjé�Û6ã,ä-è1à �:î��&�(Õ �Gõ-Ü�òÊØcâbçmô�øÌò$è�×�Ù ä-Ú1Û�ò Ü6àNÛ�ä-Ú1Û á-å$ÛjÛ�ä5�yä:Ü�á�ä:Û7à^Û�é�Ûsã,äÅè�à.á è1õ(ä9ç�ã�Û 56í�ñ 5.Õ í�âIè�éjÜ�ä:Û�ÝÇè1×Òä-Ú"Ûæä:è1×,Ù,ÖmÛ,ô æÛ�ä:Ûsà:è�Ý,ØbòÊÛsàNØKéGñF5.Õ < �-ñF5.ÕD; Ü�×1Ý ñ 5.Õ <56zÚ1è�ò$è�Ý1ØIòÊÛsà.áoõ-è1àNò á9åæÛ�Û�äDä:Ü�á9ä:Û±àNÛ�éjÛsã�äÅè�à.áDä-Ú1Ü�äDó�Øb×"Ý õ�à-Ömé�ä-è�áNÛ2è�à$á9Ömé6à�è�áNÛ�í�âcÛjÜ�Ý�ØI×1Ù ä:è�Ü�Ý1Ûs×,ç1âKÜ�ä:Û �56 ésç"é§âKÜ,áNÛ áNØIÙ�×"Ü�âcâcØI×1Ù é Ü�áNéjÜ�Ý�Û á � �GÛ�â�áNè1× Û�ä Ü�â�ôµíÒ;�¬1¬�5"�% Ö Û�ä ܧâ¶ôÿí±;�¬1¬,t'���Ú"Ü�è Û�ä�Ü�â�ôµí±;�¬1¬1<���ô5�¨�Fئè�ésÚ�Û�ò$ØKé ܧâ)Ý1Ü�ä:Ü á-Ö�Ù1Ù�Û,á9ärä-Ú"Ü�äÌî ���(ÕeáÌã�Üsà-ä�ØIé�ØIã�Ü�ä:ÛGä-è á-Ö�Ù�Üsà7áNØIÙ�×1Ü�âcâKØI×1Ù�Øb×�Ü�× Û�×�ä:Ûsà^è�Ûs×"Ý1è�é6à�ØI×1Û56«é�Û�âIârâKØb×�Ûjí)ó,Ö1äDä-Ú1Û�Ø¢à$ò$è�âKÛ�é�Ö�âKÜsà$ØKÝ1Û�×�ä:Øbõ-ØKé Ü�ä-ØIè1×�Ú�Ü�áoçmÛ�äräÅè ó�ÛÇÝ1Û�ä:Ûsà:ò7ØI×�Û�Ý ��ÕFè � Ûs×�Ù,Ö�à9ä:í�;�¬1¬1z��.ô�û�×;�¬Ûs× ä:ÛsàNè�é�ç ä:Û�áNí�é�Û�âIâ&ã�è�âIÜsàNØÿä-çÇõ�Ö�à9ä-Ú1Û6àFé�è1òoã�âcØKé�Ü�ä:Û�á�ä-Ú1Û$àNÛsÙ,ÖmâIÜ�ä:ØIè1×Çè1õrá9Ö�Ù�Ü6àeáNÛ�×�áNØÿä:Ø��mÛ7Ù�Ûs×"Û,á�ô�û�×"Ý1Û�Û�Ý1í;�5Ý1Û�ä:Û�é.ä-è1à.áÊòÊÜjç é�è1×1é�Û�Ø��mÜsó�âbç8ó�Û�Ü é�ä-Ø��mÜ�ä:Û�Ý�ó1ç'Ý1ØKÛ�ä:Üsà�ç'á9Ö�Ù�ÜsàXá2Ü�äÌä-Ú1Û�Ü6ã�ØKé�Ü�âÌòGÛ�òoó�àNÜ�×1Û Ü�×1Ý ó1ç;1;ó�âIè�è�ÝoÙ1âÿÖméjèìá^ÛFÜ�ä�ä-Ú1Û[ó�Ü�áNè�âIÜ�ä:ÛsàNÜ�â�òÊÛ§òoó"à.Ü�×"ÛFè�õ�Û�×�ä:Ûsà:è�é�ç ä:Û�á�ô;�<

û�× ä-Ú1Ø�á á-ä�ÖmÝ�ç å$Û?é�è1×�áNØKÝ1Ûsà ó�è"ä-Ú òÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØ�á.ò ��Ý,àNØ ��Û�× á9Ö�Ù�Üsà�áNØIÙ�×"ܧâIâKØb×1٠ܧ×"Ý á9Ö�Ù�Ü6à�Ý1Û�ä:Û�é�ä-ØIè1×;1tØI×�صä�ØKÜ�ä:Û�Ý�áNØ¢Ù�×1Ü�âcâKØb×1Ù ã�Ü�ä-Ú�å7Üjçmá�ô��Dç�ò$è�×1Øÿä:è�à:Øb×�Ù ä-Ú"Û�ØI×�Ý�Ömé�ä�ئè�× è�õÌá9Ö�Ù�Üsà$áXÛ�×�áNØÿä:Ø��mÛÒÙ�Û�×1Û,áÌó�è,ä-Ú����;�y

� � � Ü�×1ÝþØI× ��Ü�é�è#�9;��Åñ �� þéjÛ§âIâ�á�åæÛ�àNÛsã�è1à9ä±Ú"ÛsàNÛ�ä�Ú1Û8ØIÝ�Û�×�ä-ØIõ�ØKé�Ü�ä:ØIè1×?è�õ±Ý1Ø�á9ä:Øb×�é�äÇá9Ö�Ù�Ü6à á^Û§×�áNØI×1Ù;�záNØ¢Ù�×�Ü�âbâKØI×1Ù0ã�Ü�ä-Ú�åæÜjçmáGå$Øÿä:Ú Ü á9ä-à�Ø¢ý�ØI×1Ù8ã�è�âKÜsà�Ý�Ø�á9ä-à:ئó1Ö1ä-ئè�×8ØI×'Û�× ä:ÛsàNè�é�ç ä:Û�á�ô�ñ�Ú1Û,áNÛ á-Ö�Ù�ÜsàÇáNÛ�×�áNè1à^ç;� òÊÛ�é�Ú1Ü�×1Ø�á.ò±á è�õ-õ:ÛsàFØI×�áNØbÙ�Ú�ä)×1è�ä�è1×1â¦ç Øb× ä:èÒä-Ú1ÛGòæè�Ý1Û�á è1õrá9Ö�Ù�Üsà Ü�ó�á^è�à:ã,ä-ØIè�× Üs×"ÝÇÝ1Û�âcØ��mÛsà�ç"í¥ó�Ö1äDÜsâ�áNè;�¨Ö�× ��Û�ØKâ±Øbò$ã�è1à9ä:Üs× ä Ü ��Û�×�ÖmÛ á�õ-è1àÇä-Ú1Û'Ý1Û ��Û�âIè1ã�òGÛ�× ä è�õ2×1è ��Û�âGã�Ú1Ü6à_òÊÜ�éjè�âIè1Ù�ØIéjܧâ�é�è�òoã�è,Ö�×1Ý�á õ-è1à;�«Øcò$ã1àNè ��ÛjÝæÙ�â¢ç�é�Ü Û�ò$ØKéFé�è�× ä-àNè1â�ô<1¬

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

� � ����� � ��� ����� � � � ������� �5

;� ����� �'ØcâKÝ��Åä�ç�ãmÛ�òGØKé�ÛÒåæÛsàNÛ2õ9àNè1ò �ry�  �Fâ �Åz á9ä-àNÜ�ØI× ���#Ü�× ��ØcÛ6àNí÷!àNÜ�×"é�Û ��ô�îFï�ð$ñ�;#�9×�Ömâcâ�òÊØcéjÛ �ÅÕDû��<îrï�ð$ñF5�%oîrï�ðæñ;#� � � � �:î Ö�ØIâcâKÜ�ò Û�äÊÜ�â�ôµíG56«1«1 ��7åæÛsàNÛÇó1àNÛ�Ý8ØI× ä-Ú"Û ä-àNÜs×�á:Ù�Û�×1Øcé�Ü�×1ØIòÊÜ�âeõ:Ü é§ØIâKØÿä9ç è�õtû9÷�ÕÌy1¨ � �¥ÜsàNØÅá^í�÷!àNÜ�×"é�Û ��ô1øÌâbâ�Ü�×1ØIòÊܧâ!ã1àNè�é�Û�Ý�Ö�à^Û�á�ÜsàNÛÌé�è�òUã�âKØcÛjÝæå$Øÿä:Ú$àNÛ�é�è�ò7òÊÛ�×1Ý1Ü�ä�ØIè1×�á�õ-è�à�ä-Ú1ÛrÖ�áNÛyè1õoâKÜjó�è�à^Ü�ä-è,à9ç Ü�×1ØKòGÜ�â�á±õ�àNè�ò ä-Ú"Û ÷!à^Û§×"é�Ú8Ü�Ý1òGØI×1Ø�á9ä-à^Ü�ä-ØIè1×�ôü�ØKé Û�å$Û6àNÛ õ:Û�Ý õ-è1à±y�Ý�Üsç�áoå$Øÿä:Ú�ä-Ú1ÛzÛ�ö"ã�ÛsàNØcòÊÛ�×�ä:Ü�â�Ý�ØKÛ�äNá^íìå$Ú1ØKé�ÚÇéjè�× ä:ܧØI×"Û�Ý�Û�Øÿä:Ú1Û6àrâIè,å ܧòæè"Öm×�äNáDè1õrá9Ö�Ù�Ü6àNí&è1àDz�y � � � � � ��Ù�â¢Ömé�è�áNÛ$è1à õ�à9Ömé�ä:è�áNÛÊÜ�áDã1àNÛ���ØIè"Ö�áNâ¢ç Ý1Û�áXésàNØ¢ó�ÛjÝ �:îeè,Ö1ç"è�× Û�äDÜ�â�ôµí;�¬1¬1<1Ü �#ô!ñÚ"Û �.Û���Öm×�Ömò Ø�áÌÚ1Ûsà^ÛGÝ1Û�õ�ØI×�Û�ÝÇÜ,á�ä-Ú1Û¨ã�Üsà9ä¥è1õ3ä-Ú"ÛæáNòÊÜ�âcâ!ØI×�ä:Û�á-ä�ØI×"Ûæá-ä:Üsà9ä-ØI×,Ù�Ü�ä&ä-Ú"Ûeñ�àNÛsØÿä �UâbØIÙmÜ�ò$Û�×�ä�Ü6×1ÝGÛsömé�â¢ÖmÝ�ØI×�Ù±Øÿä.á�âKÜ�á9ä�ä-Ú1Ø¢àNÝ�ô,û�× ä:Û�á9ä-ØI×"Ü�â«áNÜ�ò$ã�âcÛ áNí�ä:Üsý�Ûs×±õ�àNè�ò õ:Û�ݱòGØKé�Û�í�åæÛsàNÛeà^Üsã�ئÝ�âIç2Û��mÛsà9ä:Û6ݱÜs×1ݱéjè�× ä:Ûs×�äNá�å$Ü,áNÚ1Ûjݱè"Ö1ä�Ø¢×±ØKé Ûoé�è�âIÝ �'�oß56¬ó�Û�õ-è1àNÛÇòeÖìé�èìá^Ü áNé6àNÜsã�Øb×�Ù3áÌå$Û6àNÛÒä:Üsý�Ûs×mô&ü�Ömé�è�áNÜÒåæÜ�áæÝ�Ø�á�ã�Û6à.áNÛ�Ý�ØI×�Õ��Gø Ûsö,ä-àNÜ�é�ä-ØIè�×�ó�Ö�õ-õ:Ûsà$Ü�×1Ý515á�×�Ü6ãGõ�àNè � Ûs×$ØI×$âbØ ��ÖmØKÝ7×1Øÿä-àNè1Ù�Ûs×mô5�;

56<� ������������������ ��Ü�éjè �9;��Åñ ��  é�ÛsâIâ�á å7ÛsàNÛÇáNÛ�Û�Ý1ÛjÝ�Ü�ä z ö�56¬��Ìé�Û�âIâ�á��-é�ò��Uۧصä�Ú"Ûsàoè1×�áNØ¢ö#�ÅåÊÛ�âIâKí[áNè�âbØKÝ è�à5�tã�è1à�è,Ö!á���<���ò Ú1ØIÙ�Ú�ã�è�àNÛ Ý1Ûs×�áNØÿä-ç��±á-Ö�ã1ã�è�à9äNá ���FÛjé#äÅè,×�ú$ØKésý�ØI×�á^è�×"í)ü�Ûsç�âKÜ�×1í�÷!àNÜ�×1é�Û���ô ��Û�âcâ�áoåæÛsàNÛ5�yÙ1àNè,åo×?ØI×þéjè�òoã�âcÛ�ä:Û úÌÖ�â¢ó�Û�éjé�è���áÇòæè�Ý1ØIõ�ØKÛ�Ý8ù�Ü6Ù�âKÛ��9á òÊÛ�Ý�Ø¢Ömò �9;�y'ò$ò$è�â-ô ï! #"7Ù�â¢Ömé�èìá^Û úÌü�ù�ü�í56zîeØ¢ó�éjè�í �¥Ü�ØcáNâKÛsç�í�ð�ô ���rá9Ö�ã1ã�âKÛ�òGÛ�× ä:Û�Ýæå$صä-Ú7;�¬�� Ú1Û�Ü�ä ��ØI×1Üjé�ä�Ø���Ü�ä:Û�Ý �:<1¬�ò$ØI×1í3y�z%$ � ��õ:Û�ä:Ü�âmé�Ü�âcõ�áXÛsà9Ömò56 �Å÷ �Fß � �9ø ó �)çmáNí �¥ÜsàNØÅá^í÷!àNÜ�×"é�Û ��ô3ü Û�Ý1Øcܱå$Ûsà^ÛÒàNÛ�×"ÛjåæÛ�Ý Û ��Ûsà�ç ;1t�Ú1è,Ö�à.áoõ-è1àoÜ�äFâIÛ�Ü á9ä±56¬ Ý1Üsç�áFä:è5�¨Ü�âIâIè"å Ý�ØIõ�õ:ÛsàNÛ�× ä�ØIÜ�ä�ØIè1×$è1õ�ä-Ú1ÛFé�Û�âIâ�á ���[Ú"Ü�×�ä-àNÛ�ä3Û#ä¥Üsâ�ôµí�5�«1«,t� ü�Ü�Ú,à^Ü�è"ÖmØ�Û�ä¥Üsâ�ôµí�56«1«,t ��ô56«�¥èìá�ä ��é6è1×1õ9â¢ÖmÛ�×�ä:í�Ý,ØIõ9õ:ÛsàNÛ�× ä�ØIÜ�ä:Û�Ý�é�Û�âIâÅáÌå$Û6àNÛ á9åæØÿä:é�Ú1Û�Ý�õ�àNè�ò á-ä:Üs×1Ý1Ü6àNÝ�Ù1àNè,åFä-Ú�òÊÛ�Ý1ØcÜ �Åúeü ù(ü ;�y;�¬òGòæè�â�ô ï #" Ù�âÿÖméjèìá^Û �äÅèGÙ1âÿÖmé�è�áNÛ"��õ�àNÛjÛ úoü ù(ü á-Ö�ã1ã�âKÛ�òÊÛ§× ä:Û�ÝæåæØÿä-Ú 56¬�� Ú"Û�Ü�ä �9ØI×1Ü�é�ä:Ø���Ü�ä:ÛjÝæ÷��Fß�ímÜs×1Ý;�5é�è1×�ä:ÜsØI×"Û�Ý�âKÛ�á�á(ä-Ú"Ü�×�5ÌòGò$è�â-ô ï! #"&Ù�â¢Ömé�è�áNÛ �^â¦è"å á-Ö�Ù�Ü�à[òæÛ�Ý�Ø¢Ömò ��ô�øÌé�éjè�àNÝ,ØI×�ÙGä:èÒ×"Û�Û�Ý1í3òÊÛ�Ý1ØKÜ åæÛsàNÛ;1;á9Ö�ã1ã�âKÛ�òGÛ�× ä:Û�ÝÒåUØÿä-Ú á-Ö�Ù�Ü6àFõ-è�àD;ÒäÅè�t Ý1Ü�çmáFÜ�á Øb×�Ý1ØKé Ü�ä:Û�Ý�ØI×±ä-Ú1ÛGâKÛsÙ�Û�×1ÝÇè1õ(ä-Ú"ÛGõ9ØIÙ,Ö�àNÛ�á#ô�÷�è1àeá9Ö�Ù�Ü6à;�<òÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØcò Ü,áXáNÜsç�!;�y2ò$ò$è�âKÛ,ôRï& #"m<��� !��ü�Û�ä-Ú,ç"âbÙ�â¢Ömé�è�áNØIÝ�Û$è1à�;�y�¬�ò$ò$è�âKÛ,ô ï& #"'����øÌîeø åæÛsàNÛÊÜ�Ý1Ý1Û�Ý;1tÜ�äDó�è�ä-Ú Üsã�ØIé�Ü�â�Ü�×1Ý ó�Ü�áXÜ�âráNØKÝ1Û�áUè�õ[ä-Ú"Û�é�Û�âKâÅáUõ-è�àÌt�¨ÇÚ"è"Ö�àXá�ô3÷�è1à$á9åæÛ�Û#ä�ä:Ü�á-ä:ÛGàNÛ�é�Û6ã,ä-è,àÌõcÖ�×"é�ä�ئè�×"Ü�â;�yÜ�áXáNÜsç�í�Ü�õcä:Ûsà Ý�ØIõ�õ:ÛsàNÛ�× ä-ØcÜ�ä-ØIè�×"í éjÛ§âKâ�á åæÛsàNÛ Ù1à^è"åU× ØI× Ù�â¢Ömé�èìá^Û Ü�×1Ý Ù�â¢Ö1ä:Ü�ò$ØI×�Û õ�àXÛ�Û úÌü�ù�ü;�zá9Ö�ã1ã�âKÛ�òGÛ�× ä:Û�Ý�åæØÿä-Ú�56¬�� Ý�ØKÜ�âbç �,ÛjÝÒ÷ �Fß!ô�ûN×1Ú1Ø¢ó�Øÿä:è�à^í[5oò$ò$è�â-ô ï! #"(âKÜ�é�ä:Ø�áNè�âIÛ��.ß�ØIÙ�òÊÜ7øÌâKÝ,àNØcé�Ú"í(ß�Ü�Øb× ä;� ' ÖmÛs×�ä:ØI×1íì÷ìàNÜ�×1é�Û �DÜ�×1ÝÇá9Ö�ó!á9ä-à^Ü#ä:Ûo;�yÊò7òæè�â�ô ï! #"(õ�à-Ömé�ä:èìá^Û�íìåæÛsàNÛ$Ü�Ý1Ý1ÛjÝ�Ý�Ö�à�ØÄ×,Ù±ä-Ú1Û7âKÜ,á9ä�t�¨ÊÚ1è,Ö�à.á�è1õ;�¨é�Ömâÿä�Ö�àNÛFÜ.ä!ó�è�ä-Ú$Üsã1ØKé�Ü�â�Ü�×1Ýoó�Ü�áXÜ�â1ã�è�â¦Û"á#ô;�«�'Ú"Û§× Ù1àNè,åU×�è1× ã�è�à:è,Ö!á7á-Ö�ã1ã�è�à�ä-í�é�ÛsâIâ ��ØcÜsó�ØKâcØÿä-ç ܧ×�Ý é�Û�âIâ[òæè�×1è�â¦Üjç�ÛsàoØI×�ä:Û6Ù1à_صä9ç Ü�õcä:ÛsàFä-àNÛ�Ü.ä-ò$Û�×�äNá<1¬åæÛsàNÛ�Û á9ä:ØbòÊÜ�ä:ÛjÝ ó1ç?òGÛjÜ�á9Ö�àNÛ�è1õoä-Ú1ÛÇä-àNÜs×�á^Ûsã�Øÿä�Ú"Û�âcØKÜ�âÌÛ§âKÛ é�ä-à�ئé�Ü�âFà.Û áNØÅá-ä:Üs×�é�Û ��ñ¥ù�ù�Õ �^í[åoÚ1ØIé�Ú'Ø�á2Ü<&5å$Øÿä-×"Û,á.á�è�õ!ä�ØÄÙ�Ú ä#�9Ö�×"é�ä:ØIè�×ÊØI×�ä:ÛsÙ1àNØÿä-çÊÜ�×1ÝÊè�õ�ØIè1×7ã,Ömò$ã�õcÖm×1é�ä-ØIè�×ÊØI×±é�Û�âcâ!òÊÛ�òoó�àNÜ�×1Û,á ��î à^Ü�á.á^Û�ä�Û�äÜsâ�ôµí<,;56«�¨ t ��ô<1<

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

����� � � �� ��� � ����� �%�� [ú$ØIõ-õ�Û6àNÛ�×�ä:ØIÜ�ä:Û�Ý �[Üjé�è �-;���ñ���  é�Û�âbâ�áÌÙ1àNè,åo× è1×�õ-Øcâÿä:Û6à.áFå$Ûsà^Û�õ9Ø¢ömÛ�ÝÇå$Øÿä-Ú t��5�¥ÜsàNÜsõ-è1àNò$Ü�âKÝ1Û§Ú,ç�Ý1Û �Xß�ØIÙ�òÊÜ�øÌâIÝ,àNØKé�Ú1írß�Ü�ØI×�ä ' ÖmÛs× ä�ØI×�í÷!à^Üs×1é�Û��Ní(ã�ÛsàNò$Û�Üsó�ØKâcØ� Û�ÝÇå$Øÿä:Ú�¬�ôR;�� ñà:Øÿä:è�×;�.ß1Ø¢Ù�òÊÜeøeâKÝ,àNØKé�Ú1í!ß�Ü�ØI×�ä ' ÖmÛ�×�ä:Øb×"í"÷ìàNÜ�×1é Û ��Ü�×1Ý$âcÜsómÛ�âKÛ ÝUåæØÿä-ÚÊÜ§× ä�Ø¢ó�è�Ý1ØIÛ�á�ä:Üsà�Ù�Û.ä-ØI×,Ù�ñ 5.ÕD; ��ñ��9;�¬!Þ�áNé �<;1;1t�y�z��DÜs×1Ý2ñF5.ÕF< � ���9;�¬!Þ3áNé �9;1;1t�y1¨�� �.ß�Üs× ä:Ü ��à9Ö �§í�� ØIè,ä:Û�ésÚ,×"è�âIè1Ù�ç"í�ñ(Û�ó�ÖÇ÷!àNÜ�×"é�Û ��ô�û_òæÜsÙ�Û�á�åæÛsàNÛtã1àNè�Ý�Ömé�Û�Ýeó,çæé�è1×1õ-è�éjܧâmò7ØKésà^èìá^é�è�ã1ç � ��Û�ØÅáXá�ïDß"ü y!56¬GáNè1õcä�å$Üsà^Û ��ôy

z� � � ���� ����������� ������ ����� ��� � � �� ��� �� � � � � � � �# � � ��� ������� �!��Þ ��Ü é�è#�9;��-ñ��� Gé�Û6âbâ�á�åæÛsàNÛ ä-àNÜs×�áNõ-Û�é�ä:Û�Ý å$Øÿä-Ú ä-Ú1Ûþõ-è�âIâIè,å$ØI×1Ù ã1àNè1ò$è,ä:Ûsà àNÛsÙ1ØIè1×�á�ØI×�áNÛsà-ä:Û�Ý ØI×�ä:è ã1;�¬�y?ã1âcÜ áNòGØKÝ Ý,àNØ���Øb×1Ù ä-Ú1Û¨àNÛsã�è,à�ä:ÛsàÊÙ�Ûs×1Û�âÿÖìé�ØIõ�Ûsà^Ü"á^Û �ÅÕ è�Ý1è�â¦èìáXáNÛ�Û�äÊÜ�â�ôµíG56«1«1z��ÇÞ �s5156¬1¬ �#"�<1¬1¬ è1õeä-Ú1Û�Ú"î ï�ðæñ;8ã1à^è�ò$è,ä:Ûsà«�9Ù�Ûs×"ÛsàNè,Ö!árÙ�ØIõcäDè�õ�îFû � Û�âbâKí3ð$×1Ø��mÛsà�áNØÿä-ç è�õ �[Ú1ØKé�Ü6Ù�è�í&��Ú1ØcéjÜsÙ�è�í&û-ï�í3ð±ß1ø��Ní � <1z1¬1¬ �#"&z1¬ è�õ(ä-Ú�ÛGÚmß1û56¬ã1àNè1ò$è�ä:Ûsà �ÅÕDè�Ý,è1âIè�á.á^Û7Û�ä�Ü�â�ôµí[56«1«1 ��DÜs×"Ý �-;�y�¬1¬ ��"!;�5$è1õä-Ú"Û7Ú1îrï�ðæñ)yÊã1àNè1ò$è"ä:Û6à ��ü�ÜsÚ�àNÜ�è,Ö�Ø&Û�ä�Ü�â�ôµí51556«1«,t ��ô"��è1ã,Ö�âIÜ�ä:ØIè�×�á�è1õá-ä:Üsó�â¦çUä-àNÜs×�áNõ:Û�é�ä:ÛjÝ7éjÛ§âIâ�á�å$Û6àNÛFÛ�á9ä:Ü�ó�âbØ�áNÚ�Û�Ý�ô"��àNè�ä:ÛsØI×$Ü�á�á^Üsç�á&åæÛsàNÛFòÊÜ�Ý1Û[å$Øÿä:Ú5�;ä-Ú1Û � ��ø ý�صä � ��ØKÛsàNéjÛ�í8û�×�ä:Ûsà^ésÚ1ØcòÊí ü�è1×�ä:âÿÖ%$�è1×1í8÷!àNÜ�×1é�Û���ô�ü�Üsö�ØcòÊÜ�â ��ÜsàNØcÜ�ä�ØIè1×�á è1õ ã1àNè,ä:ÛsØI×56<é�è1×1é�Û�× ä-àNÜ#ä-ئè�×�á$ó�Û�ä�åæÛ�Û�× Ý�ØIõ�õ:ÛsàNÛ�×�ä7é�ÛsâIâÌé�Ömâÿä�Ö�àNÛ�á�Ü�×�Ý8Ý�ØIõ-õ�Û6àNÛ�×�äÊé�Ömâÿä�Ö�àNÛ ésè1×1Ý1Øÿä:ØIè1×�á$å$Ûsà^Û ó�Û�âIè,å5�t;�¬���ô�ï�ÖmésØIõ�Ûsà^Ü�áXÛ Ü�é�ä-Ø���Øÿä:ØcÛ,á åæÛsàNÛ ò$Û�Ü,á9Ö�àNÛjÝ Ö!áNØI×,Ù ä-Ú1Û ï�Ömé�ØIõ�Û6àNÜ,áNÛ Ü�á�áNÜsç ý�Øÿä � ��à�è1ò$ÛsÙ�Ü�í5�y��Ú�Üsà9ó�è�×1×1Ø'&sàNÛ,á�â¦Û"á � Ü�Øb×�á^í7÷!àNÜ�×1éjÛ ��ØI× Ü8ï�Ö�òÊÜ�ä2ï&� «�y�¬&50âµÖ�òÊØb×"è�òÊÛ�ä:Ûsà � � ÛsàÅä-Ú"è�â¦Ý ú$Û�ä:Û�é�ä-ØIè1×56zß�ç�á-ä:Û§òæí

��õ-è1à ��Ú�Û�ØIòÊí�îeÛ6à_òÊÜ�×,ç �#ô�ÕFÛ,á-Ö�âÿäNá�åÊÛsà^ÛGÛsö1ã1àXÛ�áXáNÛ�Ý Ü�áFà^Û§âKÜ�ä-Ø���ÛÒâKØbÙ�Ú�ä�Ö�×1ØÿäNárÕ�ï�ð±ô¢á^Û�é #" ô#��Ù #"56 

ã1àNè�ä:ÛsØI×mô5�¨

56«( ��)+*,�-�. ��/����� � � ��� � � � �# � � � �%���0��1� ���2�% � ��� � � ��� �2�43 ñ�Ú1Û é�è�Ý�ØI×�Ù àNÛsÙ�ØIè�×�á è�õ ä-Ú1Û;�¬ØI×�ä-àNÜjé�Û�âcâ¢Ö�âKÜsà�âIè�è1ãGó�Û�ä�åæÛ�Û�×7ä-àNÜ6×�áNòÊÛ�òæó�à^ܧ×"Û$Ý1è�òÊÜ�ØI×Çz±Ü�×1ݱ  ��Ü�ò$ØI×1èÇÜ�é�ØKÝ�á�;�<1 ���<1¬&5 ��Ü�×"Ý7ä-Ú1Û �$�;�5ä:Ûsà�ò$ØI×�Ö�áUî ï�ðæñ; Ý1è�ò$Ü�ØI× ��Ü�ò$ØI×1è�Ü�é�ØcÝ�áUt�¨!5 �_y ;�5 �Uè�õDàNÜ�äÌîrï�ðæñ; å$Ûsà^Û�é�âIè�×"Û�Ý�ØI×�õ9à^ܧòÊÛGå$Øÿä:Ú;1;ù)î ÷�� ØI×þã,ù)î ÷������ ����âIè�× ä:Û�ésÚ ��ú � ØIè�áNé�ØKÛ§×"é Û�áNí$âIÛ �¥è�× ä Ý1Û �[â¦Ü§Ø¢ö�íæ÷!àNÜ�×"é�Û �Ní$Ü�á ã1àNÛ ��ØIè,Ö&áNâcç;�<Ý1Û�á^ésàNئómÛjÝ ��î ÖmØIâcâKÛ�òÊܧØI× Û�ä Ü�â�ôµíÇ;�¬1¬1¬���ô2ñÚ"Û ù�îr÷�����îrï�ð$ñ�; Ý1è1ò$Ü�Øb× éjÜ"áXáNÛ�ä�ä:Û á åæÛsàNÛ ã�âIÜ�é Û�Ý;1tÝ1è,åo×�á9ä-àNÛ�Ü6ò ä-Ú"Û ß��Ìt�¬ ã1àNè1ò$è"ä:Û6à�è1õ ã�îFï�< ���&à^è,òGÛ6Ù�Ü�í ��Ú1Üsà�ó�è�×1×1Ø'&sàNÛ á8âKÛ�á � ܧØI×�á^íÒ÷!àNÜ�×1éjÛ �Ní;�yÜ�âIâIè"åæØb×1Ù$ä-Ú1ÛoÛsö"ã1àNÛ�á�áNØIè1×±è1õ&ù�îr÷�����îrï�ð$ñ�;±Ý1è�ò$Ü�Øb×!á�ØI×�Ý�ØIõ�õ:ÛsàNÛ�×�ä:ØIÜ�ä:ÛjÝ���Ü�é�è#�9;��-ñ��� Gé�Û�âIâ�á�ô�ß,ä:Ü�ó�âIç;�zä-àNÜs×�áNõ-Û�é�ä:Û�Ý7ù)îr÷�� ã�èìá:Øÿä�Ø���Ûoé�Û�âcâ�á(åæÛsàNÛUÛ"á-ä:Ü�ó�âIØ�áNÚ�Û�ݱÜ�×1Ý�áNè1à9ä:Û�Ý7ó1ç$÷�ø��Fß �Åù�ã�ØIé,á�øÌâÿä-àNÜjí�� Û�é6ý�òÊÜ�×;� ��è"Ö�âµä:ÛsàNí Õ è1Øcá.á�ç�íU÷ìàNÜs×�é�Û �#ôFñÚ"Û éjÛ§âKâ�áÒåæÛsàNÛ8áXÛ�é�è1×�Ý1ÜsàNØIâbç Ü�×1Ý8ä-àNÜs×�áNØKÛ�×�ä:â¢ç8ä-àNÜs×�áNõ-Û é�ä:ÛjÝ å$Øÿä-Ú8ä-Ú"Û;�¨Ú1îFï�ð$ñ�; ã1àNè�òæè"ä:ÛsàrÖ!á:ØI×,Ù ä-Ú"ÛÒâKØIã�è�õ-Û�é�ä:ØI×�ä-àNÜs×�áNõ�Û�é�ä�ØKè1×Çý�صä���ï�ØIõ:Û�ñ�Û�é�Ú1×1è1âIè1Ù�ØIÛ,á^í ��Ûsà�Ù1ç �¥è1×�ä:è1ØcáNÛ�í;�«÷!àNÜ�×"é�Û ��ô<1¬

<&5� ��5� �76 ��98;:=<GÞoñ�è�ä:ÜsâoÕ��Gø õ�à^è�ò ä-Ú1Û �^Û ��Öm×�Ömò è�õ ò7ØKé�Û'è1à õ�àNè�ò ��Ü�é�è1;��-ñ���  éjÛ§âIâ�áÇåæÛsàNÛ<,;Û�ö�ä-àNÜ�é�ä:Û�Ý Ö!áNØI×,Ù ñàNØ¢Õ Û�ÜsÙ�Û�×�ä �Åü Õ���í û�× ä:ÛsàNésÚ1ØKò$í�ü�è1×�ä-âÿÖ%$�è1×1í ÷ìàNÜ�×1é�Û �#ôÒü�è,Ö!áNÛ Ü�×1Ý Ú Ö�òÊÜ�×<1<

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

îrï�ð$ñ�;�í)ï�� �!ç�à9Ö#��Ü�ä:ÛÇý�ØI×1Ü�áXÛ �Åï�� �'���NíDîeâÿÖmé�è�áNÛ ��z��9ã1Ú1è�á�ã1Ú�Ü�ä:Ü�áNÛ ��î���z�� �¥Ü�á^Û �NíFß,ÖmésàNÜ�á^Û"�9û.á^è�ò$Ü�âÿä:Ü áNÛ5�.ß1û��$Ü6×1Ý�Ú�ÖmòÊÜ�×8ß�î ï�ñF52Ü�×1Ý�îrï�ð$ñ�y òæÕ��Gø$áeå7ÛsàNÛ ��ÖmÜs× ä�ØIõ-ØKÛ�Ý ó1ç àNÛ���Ûsà�á^ÛÒä-àNÜs×�áNésàNØ¢ã,ä:ØIè1×�Ü�×1Ý;àNÛ�Ü�â ��ä-ØbòÊÛ ����Õ Ö�áNØb×�Ù0ä-Ú"Û ï�ØIÙ�Ú�ä ����ç1é�âKÛsà ß1ç�á9ä:Û�ò Ü é�é�è1àNÝ,ØI×,Ù8ä:è ä-Ú"Û ò$Ü�× Ö�õ:Ü�é�ä�Ö�àNÛ6à�� á±ã1àNè�é�Û�Ý�Ö�àNÛ�á<�ÅÕ è�ésÚ1ÛÇü�è1âcÛjé�Ö�âKÜsà �FØIè�é�Ú1Û�òGØKé�Ü�â�áNí[ü Ûsç�âcÜ�×"í[÷!àNÜ�×1é�Û���Ü�áGã1à^Û ��ØIè,Ö!áNâbç Ý�Û�áNésàNØ¢ómÛ�Ý �:îeè,Ö1ç"è�× Û�äÊÜ�â�ôµít;�¬1¬1<1Ü� îrÖ�ØKâcâKÛ�òGÜ�ØI× Û�ä Ü�â�ôµí ;�¬1¬,; �#ô ñ�Ú1Û ã1à_ØIòÊÛsà�á Ö!á^Û�Ý å$Ûsà^Û õ-è1à Ú1îrï�ð$ñ�y õ-è�à9åæÜsàNÝ y%� �y�� � ����� ��� � �� ������ ����� ��<��KÜ�×1Ý àNÛ���Û6à.áNÛ y�� ��� � ���������� ��� ��������� �:<��cí õ-è�à Ú�ß�îrï�ñ 5zõ-è1à9å$Ü6àNÝ0y%� � ���� ������ � ��� ������� ��<��cÜ�×"Ý àNÛ �mÛsàXáXÛ y%� � ��� � ����������������� ��������� ��<��Ìܧ×"Ý8õ-è�à Ú1ørúoÕ$� õ-è�à-å$Üsà^Ý y%� ����������� ���� ��� ������ ��� � ����� � <��cÜ�×"Ý àNÛ���Û6à.áNÛ y�� �¨��� � ������� �� � ��� � ����<��-ô øeâIâ�ã1à_ØKòÊÛsà�ã�Ü�ØbàXá�Ü�òÊã�âIØIõ�ØKÛ�ÝGÜoáNØI×1Ù�âKÛFÜ�ò$ã�âKØKé�è�×ÊÜ�á�ØI×�Ý1Øcé Ü�ä:ÛjÝUó1çUä-Ú1Û«Ö�×1Ø ��ÖmÛoòGÛ�âÿä:ØI×1ÙGä:Ûsòoã�Ûsà^Ü�ä�Ö�àNÛoè1õ&ä-Ú1Û ���(Õ?ã1àNè�Ý�Ömé#ä^ô�ü�è1àNÛ6è���ÛsàNí�å$Û ��ÛsàNØIõ9ç$ä-Ú�Û7áNØ� ÛoÜ�×1Ý�á:ã�Û é§ØIõ�ØKé�Øÿä�ç56¬è1õ7ä-Ú1Û Ü§òUã�âKØcéjè�×þó1ç?àNÛ�á-ä-àNØIé�ä:ØIè�×?Û�×���ç�òÊÛ8Ü�×1Ü�âIç�áNØ�á Üs×1Ý Û�âKÛ�é�ä-à^è�ã1Ú"è,àNÛ�áNØcá#ô�ñ(Ú1Û âKÜsà:Ù�Û àNØ¢ó�è�áNè�òæܧâ515ã1àNè�ä:ÛsØI×GïÌ56«Gå$Ü,á�Ö!á^Û�Ý�Ü,áDÜ$é�è1×�ä-à:è�â!Ù�Û�×1Û±áNØI×�é�Û7ØÿäNáDÛsö"ã1àNÛ�á�áNØIè�×2âKÛ���Û�â��mÜsàNØIÛjÝÒó1çÇâKÛ,á.á�ä-Ú"Ü�×±;�¬�� ØI×5�;Ü�âIâ�ä-Ú1ÛÌé�Ömâÿä�Ö�àNÛÌé�è�×"Ý�صä�ØIè1×�á�Üsã1ã�âcØKÛ�Ýoä-èoä-Ú1ÛÌé�Û�âbâ�á#ô�Õ Û�á9ÖmâÿäNá�å$Û6àNÛeÛsö"ã1àNÛ�á.áXÛjÝGÜ�á�àNÜ�ä-ئèìá�è1õ&Ù�Û�×1ÛeòoÕ��Gø56<è ��Ûsà(ïÌ56«±òoÕ��Gø âKÛ���Û�â�á�ô �Êè1àÅä-Ú"Ûsà�×Gó�âIè,äNá(åæÛsàNÛeãmÛsàNõ:è�à�òæÛ�Ý7ä:èÒòæÛ�Ü á9Ö�àNÛoò$è,Ö&á^ÛoØb× ä:Û,á9ä-ØI×�Ü�â&îFï�ð$ñ�y5�tÜs×"Ý�ß�î ï�ñF5ròoÕ��Gø$ô�úæÛ�×�áNØÿä-ç�Ü�×1Ü�âbçmáNÛ,á ��îÌÛ�â�øe×�Ü�âIç�á�ä¥<�ôµ¬,;Òá^è�õcä�åæÜsàNÛ��&å$Ûsà^ÛFÛ�ö1ã1àNÛ,áXáNÛ�ÝÊÜ�á�ä-Ú1ÛràNÜ�ä:ØIè5�yè1õ&òoÕ��Gø0äÅè 5�¨�ß$à9Õ��7ø$ô�÷�è1à�Ú�ÖmòGÜ�×oä:Ü�á-ä:ÛràNÛ�é�Ûsã,äÅè,à_á�ØKÝ1Û�×�ä:ØIõ9ØKé�Ü�ä:ØIè1×1í1ã1àNØbòÊÛsà�á&åæÛsàNÛoáNÛ�âKÛ�é�ä:ÛjÝUÖ!áNØI×1Ù56zã,Ö1ó�âcØ�áNÚ"Û�Ý Ý1Ü�ä:Ü ��ÕFè � Ûs×�Ù,Ö�à9ä Û�ä Ü�â�ôµíÒ;�¬1¬1z���è1à�ã1àNÛ6Ý�ØIé�ä:Û�Ý áNÛ���ÖmÛ�×�é�Û�á Ü���Ü�ØKâcÜsó�âKÛ ØI× ä-Ú1Û ��� �Dû56 Ý1Ü�ä:Ü�ó�Ü�áNÛ"Þ �oü

�5�y ;1;�<,; õ-è1àFñF5.Õr;�í��oü

�5�y ;1;1;�¨�õ-è�à ñ 5.Õ <1í�Üs×"Ý % ü

�¬1¬&515�;�«1¬�y�¬1í % ü

�;�«,t�<1 1¬5�¨

Üs×"Ý %�ü «1<1«1 �¨�« õ-è�à î Ö!á-ä:Ý�Ömé�Øb×mô�ñF5.Õr;�Þ�õ-è�à-å$Üsà^Ý y%� ������� �������� ���������������� ���� '��<��KÜ�×1Ý56«

àNÛ ��Ûsà.á^Û y � ������������� � ��������� ��<��� ñF5.ÕF<!ÞÇõ-è1à9å$Ü6àNÝ y%� � ����� �������� ��� � ��������'�:<��;�¬Üs×"Ý à^Û ��Ûsà.áXÛ y%� ������� ���������� �� ������� ��� '��<��� îrÖ�á9ä:Ý�Ömé�ØI×!Þ õ-è�à-å$Üsà^Ý y%� �;�5� � � ����� ��� � ��������� ��� ���� �:<��GÜ�×1Ý'àNÛ���ÛsàXáNÛ0y%� ��� ������� ����� ��� � �� � ��� � ��'��<��-ô �Êè"ä:Û;1;ä-Ú1Ü�ä8õ-è1à ñF5.ÕD; Üs×1Ý ñ 5.Õ < ×"Û�á9ä:Û�Ý ã1à�ØIòGÛ6à.á0åæÛsàNÛ Ü�âcáNè Ö!áNÛjÝ�ô �GÛ�á-ä:Û�Ý ñ 5.ÕD;�ÞÇõ-è�à9åæÜsàNÝ y%� �;�<��� �� � ���� ���� �������� ��<��¶Ü§×"Ý�àNÛ���Û6à.áNÛ±y�� � ��� ���������� � ����� '��<����×1Û,á-ä:Û�ÝÇñF5.ÕF<!Þ!õ-è�à9åæÜsàNÝ;1ty%� ������� ��� ��� ��� ��� ����� '��<��KÜ�×1ÝoàNÛ���Û6à.áNÛey%� � ��� �������� ���� ��� ����� �:<��9ô;�y

;�z� ��6 � � � � ��1� � ���%�� � � � � ��� � ��¥ñÚ�ÛFÙ�â¦Öméjèìá^Ûeè1à�õ�à9Ömé�äÅèìá^Ûeéjè�× ä:Ûs×�ä¥è1õ3ä-Ú�ÛÌÜsã�ØKé�Ü�â�Ü�×1Ý7ó�Ü"á^Ü�â!é�Ömâÿä�Ö�àNÛ;� òÊÛ�Ý1ØcÜeåæÜ�áDÜ,á.á^Üjç�Û�ÝGå$Øÿä:Ú±Ü�×2Û�×���ç�òÊÜ�ä�ئé7Ü á�áNÜsç2ý�صä �.ß�Ø¢Ù�òÊÜoøeâKÝ,àNØKé§Ú"í�ß�Ü�ØI×�ä ' ÖmÛ�×�ä:ØI×1íì÷ìàNÜ�×1é�Û �#ô�ñ�Ú�Û;�¨×1è1×��Ná�ã�Û�é�Øcõ:Øcérä-àNÜs×�á�ã�Øÿä:Ú1Û�âcØKÜ�â�ä-à^Üs×�áNõ-Ûsà�è�õ�á9Ö�ÙmÜsà�ÜjésàNè�á.á���Ü�é�è#�9;��Åñ �� GéjÛsâIâÅá�Ù1àNè,åU×Gè1×$ã�è�à:è,Ö!á[á-Ö�ã1ã1è1àÅä;�«åæÜ�áròÊÛ�Ü,á-Ö�àNÛ�ÝGÖ&áNØI×1Ù �s5 ��� �où�� ��ï��9Ù�âÿÖìé�èìá^Û,ô�ï��-Ù�â¢Ömé�è�áNÛeä-àNÜs×�áNõ-Ûsà[åæÜ�áFâ¦è"åæÛsà�ä-Ú1Ü�×�5 ô¢y � è�õ�ä-Ú1Û<1¬ú �^ØKáNè�ò$Û6à.á���< Øb×"Ý1ÛsãmÛ§×"Ý1Û�×�ä Û�ö1ã�Û6à_ØIòÊÛ�×�äNá^í(Ý1Ü�ä:ÜG×"è�ärá:Ú1è,å$×��ÌØI×1Ý1ØKé�Ü�ä:Øb×�ÙÇä-Ú1Ü�ä Ûsã1Øÿä-Ú"Û�âcØKÜ7å$Û6àNÛ7ä-Ø¢Ù�Ú�äXô<&5ðÊáNØb×�ÙGõ�à9Ömé�ä:èìá^ÛròGÛjÝ�ØKÜrÚ1Û�âIã�Û�Ýeä:è$Ý,Ø�á9ä-ØI×,Ù,ÖmØ�áNÚ7õ�à-Ö!é�ä:è�á:ÛFÜs×1ÝoÙ�âÿÖmé�è�áNÛ[ä-àNÜ6×�á�ã�è1à�ä-Øb×�ÙÊî ï�ðæñ)á#ô<,;

<1<

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

� � ���2� � ��� � Þ)øÌâcâÌá9ä:Ü�ä-Øcá-ä�ئé�Ü�â ܧ×"Ü�âbç�áXÛ áoå$Ûsà^Û òÊÜ�Ý�Û Ö!áNØI×1Ù8ø$�� �oø Ü�×1Ý8á9ä�ÖmÝ1Ûs× ä$ñ ä:Û�á9äNá � �!ÕDûXß"ü5áNè1õcä�åæÜsàNÛ ��ô;

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

Í

��� ��� � �5

�UB��1@�Hc>,f^]cZ1V2Z���]cV�fNBjW_fN]KV3>,H��1B�V!B�W�\�k�A!]cBsf^>1g#k�W.@��1>1g6W;

� � � � � Û�ö1ã�Û6à_ØKòÊÛ§× äNá�å$Ûsà^Ûeõ9ØIà.á-ä�é�è1×1Ý�Ömé�ä:Û�ÝæäÅè±Ý1Û#ä:Ûsà-òGØI×�ÛeØKõ�Ù�â¢Ömé�è�áNÛÌÜ�×1ÝGõ�à9Ömé�ä:èìá^ÛeÛ�òoã�âIè�ç�Ý1ØÅá-ä�ØI×"é�ä<áNØ¢Ù�×�Ü�âbâKØI×1Ù ã�Ü�ä-Ú å$Üsçmá8ä:è ØI×1Ý�ÖméjÛ á-Ö�Ù�Üsà �9à^ÛsÙ,Ö�âKÜ�ä:ÛjÝ Ù�Ûs×1Û,á�ô �'Û õ-è�é�Ö!áNÛ�Ý è,Ö�àþá9ä�ÖmÝ,ç è�× á-Ö�Ù�Üsàtä-àNÜs×�á�ã�è1àÅä:Û6à.á ��î ï�ðæñ�y í�îrï�ð$ñ�;�írß�îrï�ñ 5 �UÜs×1Ý�á9Ö�Ù�Ü�àoò$Û�ä:Ü�ó�è�âIØ�áNò Û�×���ç�òÊÛ,á �.ß1ûoÜs×"Ý ï�� �'����ô�øoáyã1àNÛ ��ئè"Ö!áNâIç è,ó�á^Ûsà���Û�Ý õ-è1à�îrï�ð$ñ�; ��îFè,Ö1ç"è�× Û�ä Ü�â-ôµíG;�¬1¬1<1Ü �NíGÙ1âµÖmé�èìá^Û"��è,à õ�à9Ömé�äÅèìá^Û"�9à�ØIé�Ú Ý�ØKÛ�äNázÛ�õ9õ-ØKé�ØcÛ�× ä�â¢ç�á9ä-ØIòoÖ�âKÜ�ä:ÛjÝ ä-Ú"ÛÒòÌÕ �Êø Üjé�é�ÖmòæÖmâKÜ�ä:ØIè�× è�õ[ä-Ú"Û�áNÛ�á-Ö�Ù�Üsà �9àNÛ6Ù,Ö�âIÜ�ä:Û�ÝÇÙ�Ûs×1Û�áÌØI×Çä-Ú1Û �XÛ �-Ö�×�Ü�â òoÖmé�è�áNÜÌè�õ!å$ØcâKÝ��Åä�ç�ã�Û�� � ñ ��ò$ØcéjÛ �Å÷�ØIÙ,Ö�àNÛ±5 ��ô�ß�îrï�ñr56í&ß1û�Üs×1Ýoï�� �'� òæÕ��Gø ØI×�ésà^Û�Ü,áNÛ�Ýoä-è�á�ØIòÊØcâKÜsà¨âKÛ���Û�â�áÇÖ�×"Ý1Ûsà�ó�è,ä-ÚþÙ�âÿÖmé�è�áNÛ Ü§×"Ý õ�à-Ö!é�ä:è�áNÛ Ý,ØIÛ�ä:Üsà�ç à^ÛsÙ�ØIòÊÛ�×�á �:÷�ØIÙ,Ö�àNÛ 5 �#ô! F×0ä-Ú"Û8è,ä-Ú1ÛsàÇÚ"Ü�×1Ý1í«îrï�ð$ñ�yoòoÕ��GøþØI×�ésà^Û�Ü�áXÛ�Ý$Øb×$òÊØcé ÛFõ-Û�ÝGõ�à9Ömé�ä:è�áNÛ �3ó,Ö1ä�×1è�ä�Ù1âÿÖmé�è�áNÛ �9àNØIé�Ú$Ý�ØKÛ�äNá ��é�è1òoã�ÜsàNÛr÷�ØbÙ,Ö�à^ÛG5sø56¬ä-è�5 � �:í3ØI×2ÜsÙ1à^Û�Û�òGÛ�× ä(åUØÿä-Ú±ã1àNÛ ��ئè"Ö�áFá9ä�ÖmÝ1ØIÛ�á � ��Ö�àNÜ�×,ä)Üs×1Ý ß�Ü�ö�Û�×"Ü�í[56«1«,t�ìîeè,Ö�ç"è1×2Û�ä)Üsâ�ôµí3;�¬1¬1<�ó �515ØI×�Ý�ØKé�Ü�ä�ØI×,Ù ä-Ú1Ü�ä é�Û�âcâ�á$Ý1Ø�áNésàNØKòGØI×�Ü�ä:Û±Ù�âÿÖméjèìá^ÛÇÜ�×1Ý�õ�à9Öìé�ä-è�áNÛÇáNØ¢Ù�×�Ü�âÅáFä:è�àNÛ6Ù,Ö�âIÜ�ä:Û�ä-Ú"Û�Ûsö1ã1à^Û�á�áNØIè�× è�õ5�;îrï�ð$ñ�y�ôrøoá2Ù�â¢Ömé�è�áNÛ�Üs×"Ýþõ�à9Ö!é�ä:èìá^Û Üsà^Û ó�è�ä-ÚþéjÜ�ä:Ü#ó�è�âIØ� Û�Ý ä-Ú�àNè,Ö�Ù1Ú0Ù�â¢ç�é�è�â¦çmáNØ�á Øb×?Û�×�ä:Û6àNè�é�ç�ä:Û áNí56<òÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØcéÇáNØIÙ�×"Ü�âcâIØI×1Ù ��ØcÜGÙ�âbç�é�è�â¢ç�áNØ�áUé�Ü�×1×1è,äDõcÖ�âKâbç Ü é�éjè"Ö�× ärõ-è1àrä-Ú1Û±Ý1ØIõ9õ:ÛsàNÛ�× ä�ØIÜ�â�Û�õ-õ�Ûjé�äXô � Û7Ö�áNÛ�Ý5�tîrï�ð$ñ�;#�9×�ÖmâcâFòÊØKé�ÛÇä-è'Ý,è�é�Ö�ò$Û�× äoä-Ú1Û é�è�× ä�à�Ø¢ó�Ö1ä�ØIè1×'è1õeä-Ú1Ø�áGÙ�âÿÖmé�è�áNÛ �-õ�à9Ömé�ä:è�áNÛ�ä-àNÜs×�á�ã�è1àÅä:ÛsàoäÅè ä-Ú"Û5�yàNÛsÙ,ÖmâIÜ�ä:ØIè1×�è1õoá9Ö�ÙmÜsà �_á^Ûs×�áNØÿä:Ø��mÛ�Ù�Û�×1Û�á#ô(ñ�Ú1ÛÇòoÕ$�Êø âcÛ���Û§â�áoåæÛsàNÛ áNØKò$ØcâKÜsà$õ-è�àÌä-Ú1ÛÇÝ1ØIõ9õ:ÛsàNÛ�×�äÌÙ�Û6×1Û,á56zÜs×"ܧâIç�áXÛ�Ý$ØI×Gîrï�ðæñ;#��×�ÖmâIâ�Ü�×"Ý � ñ�òGØKé�ÛFõ�Û�Ý$âIè,å é�Üsà�ó�è�Ú,ç�Ý,àNÜ�ä:ÛFÝ1ØIÛ�äNá�ô�îrï�ð$ñ�;#�9×�ÖmâIâ�Ü�×"Ý � ñ�òGØKé�Û56 Û�ö�Ú1Ø¢ómØÿä:Û�ÝþØI×�Ý�Ø�á-ä�ØI×,Ù,ÖmØ�áNÚ1Üsó�âKÛ ØI×�ésàNÛ�Ü,á^Û�á è�õ±îrï�ð$ñ�y?òeÕ��Gø ØI×þàNÛ�á:ã�è�×�áNÛ�ä:èþõ�à9Ömé�äÅèìá^Û"�9à�ØIé�Ú?Ý1ØcÛ�äXô5�¨ß�ØIò$ØcâKÜsàNâIç�í(ä-Ú1Û áNòÊÜ�âcâ�ó,Ö1ä$áNØIÙ�×1Øbõ:Øcé Ü�×�äUØI×1Ý�Ömé�ä:ØIè1×�è1õ±ß�î ï�ñF5Gó1ç'á9Ö�Ù�Ü6à �9àNØIé�Ú�Ý1ØKÛ�äNáeåæÜ�á±áNØcòÊØcâKÜsà$ØI×56«îrï�ð$ñ�;#�9×�ÖmâcâmÜ�×1Ý �'ñ�òÊØcéjÛ,ô �DçÊé�è1×�ä-àNÜ á9ä:í!ß,û�Üs×1Ýeï����'� òoÕ��Gø ØI×1Ý�Öìé�ä-ØIè1×�á&åæÛsàNÛF×1è,ä�è"ómáNÛsà �mÛ�Ý$è�à;�¬åæÛsàNÛ2Ý,àNÜ�ò$Ü�ä:ØIé�Ü�âcâIç�à^Û�Ý�Ömé�Û�Ý�ØI×�îrï�ð$ñ�;#��×�Ömâbâ�òÊØcé Û,ô¥ñÚ"ÛsàNÛ�õ-è�à^Û�í�Ü2î ï�ðæñ;#�:Ý1Ûsã�Ûs×1Ý�Ûs× äoáNØIÙ�×"Ü�âcâcØI×1Ù;�5ã�Ü�ä-Ú å$Üsç Ø�áDàNÛ���ÖmØbà^Û�ÝÒä:è è"ó ä:Ü�ØI×�ß1û ܧ×"Ý�ï�� �'� Ù�Û�×"ÛGàNÛsÙ,ÖmâIÜ�ä:ØIè�×2ó1ç Ý1ØKÛ�ä:Üsà�çÇÙ�âÿÖìé�è�áNÛGÜ�×"Ý õ�à-Ö!é�ä:è�áNÛ�ô;1;û�× ä:ÛsàNÛ�á-ä-Øb×�Ù�âIç"í&õ�Û�ÛjÝ�ØI×1Ù îrï�ð$ñ�;#��×�ÖmâIâ(ò$ØKé ÛUåæØÿä�Ú2õ-à9Ömésä-è�áNÛoã1à�è�Ý�Ömé�Û�Ý2Üoã�Üsà9ä-ØIÜ�â�Ü�éjé�Ö�òoÖmâKÜ�ä�ئè�×2è�õ�ï��;�<�'� òoÕ �Êø �Å÷�ØIÙ,Ö�àNÛ±5 � �^íìØI×"Ý�ØKé�Ü�ä:ØI×,Ù$ä-Ú1Ü�ä¥õ�à9Ömé�ä:è�áNÛÌÜs×1Ý$Ù�âÿÖméjèìá^ÛæáNØIÙ�×1Ü�âcâIØI×1ÙGã�Ü�ä-Ú åÊÜsç�á�é�Ü�×ÊÝ�ØIõ�õ:Ûsà�ØK×;1tä-Ú1Û�ØI×�ä:Û�á-ä-ØI×1Û,ôDñÚ"Û,áNÛ � � � � � Ý1Ü�ä:Ü�ØI×1Ý1ØKé�Ü�ä:Û ä-Ú1Ü�ä±Û6×�ä:ÛsàNè�é�ç ä:Û�á2Û�ö1ã�âIè�Øÿä2áXÛ���Ûsà^ܧâ$á9Ö�Ù�Ü6àÇáNØbÙ�×1Ü�âKâcØI×1Ù;�yã�Ü�ä-Ú å$Üsç�á�ä-èGÜjÝ1Üsã�ä�ä-Ú1ÛFÛ�ö"ã1àNÛ�á�áNØIè�×$è�õ�á-Ö�Ù�Üsà&ä:Üsà�Ù�Û.ä�Ù�Û�×"Û"á�ä-èeä-Ú1ÛFÝ,ØIÛ�ä:Üsà�ç$Û�× ��Ø¢àNè1×1òÊÛ�×�äXô;�z

`����:B�hsf�Z���WX@��1>�g6W�Z1V2W.B�V!W.]IfN]mB��1BjV3BjW�]cV �e>1hjZ,x����-Y����7BjVìf^B�gsZ1h�k�fNB�W;� 

ù�×�ä:Ûsà:è�é�ç�ä:ÛÊÝ1Û�ä:Û�é�ä-ئè�× è�õ)Ý�ØIÛ�ä:Üsà�ç á9Ö�ÙmÜsà.á é�è"Ö�â¦ÝÇè�éjé�Ö�àFÜ.ä(ä-Ú"Û�Ø¢àFÜsã�ØKé�Ü�â�òÊÛ§òoó�àNÜ�×"Û"á Ûsö1ã�è�áNÛ�ݱä-èÒä-Ú"Û;�¨ØI×�ä:Û�á-ä�ØI×"ܧâ�â¢Ö�òÊÛ�× é�è1×�ä:Û6×�äDè1à�ä-Ú1Û�Ø¢àró�Ü áNè�âIÜ�ä:ÛsàNÜ�â�òÊÛ§ò$ó1àNÜ�×"Û�áÌÛsö1ã�è�áNÛ�ݱä:èÒä-Ú1Ûoó�âIè�è�Ý�ô!ñ�è Ü�á.á^Û�á�á�ä-Ú1Û;�«á9Ö�Ù�Ü6à�Ý1Û�ä:Û�é.ä-ØIè1× éjÜsã�Ü�é�Øÿä-ç è�õ Û�Ü�é�Ú è1õ�ä-Ú"Û�áNÛþòÊÛ�ò7ó"àNÜ�×1Û�á�ØI× Ü?é�è1×�ä-à:è�âIâKÛ�Ý òÊܧ×1×"ÛsàNí7åæÛ Ö!á^Û�Ý<1¬Ý1Øbõ-õ:ÛsàNÛ�×�ä:ØIÜ�ä:Û�Ý Ú�ÖmòGÜ�× é�è�âIè1× é�ÜsàNé�ØI×1è�òÊÜ�í ��Ü�éjè �9;��¶ñ���  é�Û�âIâÅá ä-Ú1Ü�ä Ý,Ø�á�ã�âcÜsç ä-Ú1Ûþò$è1à�ã1Ú"è�âIè1Ù�ØIéjÜ�â<&5ésÚ"ÜsàNÜ�é�ä:Û6à_ØKá9ä:ØIé,á�Ü�×1Ý7õcÖm×1é�ä�ØIè1×1Ü�â�ã1àNè1ã�ÛsàÅä-ئÛ"áè�õ�Øb× ä:Û�á9ä:ØI×�Ü�â�ÜjómáNè1à�ã,ä-Ø���ÛFé�Û�âKâÅá �Åú$Û�âKØcÛFÜ�×"ÝUÕ�Ö�ó�Ü�á^í56«1«1 ��#ô<,;

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

�X�

��Ü�é�è#�9;��-ñ��� $é�ÛsâIâ�á�é�Ömâÿä�Ö�àNÛ�Ý$è1×GáNè�âIØKÝGá9Ö�ã1ã�è1àÅä�Ú"Ü ��ÛFè1×1âbçoä-Ú"Û�Ø¢à�Üsã�Øcéjܧâ�ã�è�âIÛ á(ØI×Êé�è1×�ä:Ü�é�ä3åUØÿä-Ú$é�Ö�âÿä�Ö�à^Û5òÊÛ�Ý1ØcÜjí3å$Ú1Ûsà^Û�Ü,áFé�Ömâÿä�Ö�àNÛ áFÙ1àNè,åo× è�×2ã�è1àNè"Ö!áÌá9Ö�ã1ã�è1à�ä�ã�Ûsà�ò$ØÿäÌá9Ö�Ù�Ü6àrã1àNè ��Ø�áNØIè�×±ä:è Û�Øÿä-Ú"ÛsàFÜ6ã�ØKé�Ü�â�è1à;ó�Ü,á^è�âIÜ�ä:Ûsà^ܧâ�ò$Û�òoó�àNÜ�×1Û,á�ô�ñ�Ú1ØÅáUá�ç�á9ä:Û�ò åæÜ�árä-Ú Ö!áÌÛ�òGã�âIè�ç"Û�Ý�ä:è Ý,Øbõ-õ:ÛsàNÛ�×�ä:ØIÜ�âcâIç Ûsö1ã�è�áNÛ±Ûs× ä:ÛsàNè�é�ç ä:Û�á<ä-è$Ý,ØIÛ�ä:Üsà�çGá-Ö�Ù�Üsà.á�Ü�×1ÝeäÅèGÝ1Û.ä:Ûsà�ò$ØI×�Ûrã�è�âIÜ6à_صä9ç$ØI×±á9Ö�Ù�Ü6à�Ý1Û�ä:Ûjé#ä-ØIè1×$Üs×"ÝGáNØbÙ�×1Ü�âKâcØI×1Ù!ôt

ø$á±áNÚ1è,åo×�ØI× ÷�ØbÙ,Ö�à^Û ;�írõ�à-Ömé�ä:èìá^Û�á9ä-ØIòoÖ�âKÜ�ä:Û�Ý�Ú1îFï(ðæñ)y ã1à:è�ò$è,ä:ÛsàÊÜ�é.ä-Ø���Øÿä9ç�ó1ç�;8õ-è�âKÝ ØI× �rÜ�éjè �y;��-ñ��� Çé�Û�âIâ�áràNÛ6Ù�ÜsàNÝ1âcÛ á�áFè1õ(å$Ú"Û�ä-Ú1Ûsà�ä-Ú1Ûsç2å$Ûsà^Û7Ù1àNè�åU×Çè1× áNè�âIØKÝÇè1àrã1è1à:è"Ö!áÌá9Ö�ã1ã�è,à�äXô ��ç é�è�× ä-àNÜ�á-ä:íz×1Û�Øÿä:Ú1Û6à�Ù�âµÖmé�èìá^Ûo×1è1à�õ�à9Ömé�äÅèìá^Ûoésè,Ö�âIÝ�á-ä�ØIòoÖ�âKÜ�ä:ÛFä-Ú1ÛeÚ"î ï�ðæñ;±ã1à:è1ò$è"ä:Û6à�Ü�é.ä-Ø ��صä9ç�Øb×2éjÛ§âKâ�á�Ù1àNè,åo×�è�× áNè1âIØKÝ á-Ö�ã1ã�è�à�ä �Å÷ìØ¢Ù,Ö�àNÛ ; �^íFܧâµä-Ú1è,Ö�Ù1Ú ä-Ú"Û áNÜ�òÊÛ�Ú1îFï�ð$ñ�;8ã1àNè1ò$è�ä:ÛsàÊõ�àNÜsÙ�òGÛ�× ä$Ú1Ü�áÊó�Û�Û�×þáNÚ"è"åUרé�Üsã�Üsó�âKÛ'è�õ±ómÛ�ØI×,Ù Ü�é�ä:Ø ��Ü�ä:Û�Ýþó1ç Ù�â¢Ö!é�è�áNÛ'ØI× ã�Üs×1ésàXÛ�Ü�ä-ØIé ü�û��Êz éjÛ§âKâ�á ����Ü�á�áNÜ�×,ç Û�ä Üsâ�ôµí7;�¬1¬,t �#ô« æè"åæÛ ��Û6àNí&Üo×1Û�ärá-ä-ØbòoÖmâKÜ�ä-ØIè1×2è�õ�Ú1îrï�ð$ñ�;�ã1à^è�ò$è�ä:Û6à�Ü�é�ä-Ø���Øÿä-ç±å$Ü,áDè,ó�á^Ûsà���Û�Ý�ØI× ��Ü�é�è#�9;��-ñ��� �é�Û�âIâ�á56¬Ù1àNè,åo×2è1×±ã1è1à:è"Ö!áFá-Ö�ã1ã�è�à�ä�ØI×2ÜsÙ1àNÛ�Û�òÊÛ�×�ä�å$Øÿä-ÚGä-Ú1Û$é Üsã�Ü�é�Øÿä-ç2è�õ�Ý1ØKÛ�ä:Üsà�çÇá-Ö�Ù�Üsà.á�ä:è�ØI×1Ý�ÖméjÛ7îrï�ð$ñ�;515� � � � � ôoñ�Ú�Ö!á Ù1àNè,å$ØI×,Ù Û�×�ä:Ûsà^è�é�ç ä:Û�á è1× ã�è1à�è,Ö!á�á�Ö�ã1ã�è�à�ä2åoØÿä-Úþä-Ú"Û�Ø¢à ómÜ�á^Ü�âGã�è�âIÛ,á é�Ü6ã�Üsó�âKÛ'è�õ5�;Ý1Û�ä:Û�é.ä-ØI×,Ù±á9Ö�Ù�Ü6à.á&Öm×1òGÜ á�ý!á�ã�è�â¦ÜsàNØÿä9çæØb×±á-Ö�Ù�Üsà�áNØIÙ�×"ܧâKâcØK×,Ùoä-è,å$Ü6àNÝ$î ï�ðæñ;$Ù�Ûs×"ÛràNÛsÙ,Ö�âIÜ�ä�ØIè1×�ô56<

� ÛUä:è1è1ý Ü�Ý���Üs× ä:ÜsÙ�Û$è�õ�ä-Ú1ÛoàNÛ á9ä-àNØIé�ä:Û�Ý2âIè�éjܧâIØ� Ü�ä:ØIè1×2è�õ ß�ûDÜ�ä�ä-Ú"Û$Üsã�ئé�Ü�â�òGÛ�òoó�àNÜ�×1Û$è�õ�Û�×�ä:Ûsà:è�éjç ä:Û�á5�tä-èGõcÖ�à-ä-Ú1Ûsàrá-ä�ÖmÝ�ç$ä-Ú1ÛoòÊÛ�é�Ú1Ü�×1Ø�áNòÒá)è�õ�ã�è1âcÜ6à_صä9ç�Øb×2á9Ö�ÙmÜsà�Ý1Û.ä:Û�é�ä-ØIè1×±Ü6×1Ý�áNØIÙ�×"Ü�âcâcØI×1Ù!ô�ñ�Ú1ÛoÜ�Ý1Ý1Øÿä:ØIè1×±è�õ5�yá9Ömé6àNèìá^ÛGØI×�ä-è Üsã1ئé�Ü�â�òÊÛ�Ý1Ø¢Ö�ò á-ä�ØIòoÖ�âKÜ�ä:ÛjÝ�Ú�ß1ûrã1à^è�ò$è,ä:ÛsàDÜ�é�ä-Ø���Øÿä-ç áNØbÙ�×1ØIõ�ØKé�Ü�×�ä:â¢ç �Å÷�ØIÙ,Ö�àNÛ$; �Ní3ó,Ö1ä�×"è56zÜ�é�ä-Ø���Ü�ä�ئè�× åæÜ�á�è,ó,ä:Ü�ØI×1ÛjÝ åæÚ1Û�× á9Ömé6àNèìá^Û Ü�Ý1Ý1Øÿä�ئè�× åæÜ�á�àNÛ�á-ä-à�ØIé�ä:ÛjÝ ä-è ò$Û�Ý1ØcÜ Ûsö"ã�èìá^Û�Ý ä-è ä-Ú"Û56 ó�Ü,á^è�âIÜ�ä:Ûsà^ܧâFòÊÛ�òoó1àXÜ�×1Û,ô(÷mÖ�à9ä-Ú1ÛsàNò$è1àNÛ�íeá-ÖmésàNè�áNÛ é�Ü�×1×1è,äoó�Û�áNØcò$ã�âIç'Ú,ç�Ý,à^è�â¢ç ��Û�Ý�ä:è õ�à-Ömé�ä-è�áNÛ Üs×1Ý5�¨Ù�âÿÖmé�è�áNÛ�Ü�äoä-Ú"Û ó�Ü�á^è�âIÜ�ä:Û6àNÜ�âeòÊÛ�òoó1àNÜ�×1Û�Ü,á2ØÿäÊâKÜ�ésý�á ß1û±Ü�é�ä-Ø ��صä9çmôDñÚ"Û"á^Û�Ý1Ü�ä:Ü�Üsâ�áNè'ØI×1Ý1ØcéjÜ�ä:Û ä-Ú1Ü�ä56«Ûsã�Øÿä-Ú1Û�âKØcÜ�â(ä:Ø¢Ù�Ú�ä��9Ö�×�é�ä-ØIè�×�áFåæÛsàNÛ�õcÖm×�é�ä-ØIè1×�Ü�â�ô&ûNòoã�è1à9ä-Ü6×�ä:â¦ç"íä-Ú"ÛÒÙ�â¢Ömé�è�áNÛ2ܧ×"Ý�õ�à9Öìé�ä:èìá^ÛÒòæè�ØIÛ�ä:ØIÛ�áUè�õ;�¬á9Ömé6àNèìá^Û á-ä-ØIòæÖmâKÜ�ä:Û�Ý8ä-Ú1Û�Ú�ß1û�ã1à:è1ò$è"ä:Û6àÇÜ�é.ä-Ø���Øÿä-çþØIà�à^Û�á�ã�Û�é�ä�Ø���Û�è1õ7ä-Ú1Û�é�è�òUã�Üsà9ä:ò$Û�×�ä�è�õ�Ü�Ý1Ý1Øÿä�ئè�×;�5�Å÷�Ø¢Ù,Ö�àNÛF; ��ô1ñ�Ú�Ö!á^í�Û�×�ä:Ûsà:è�é�ç ä:Û�á�Ù1àNè"åæØb×�Ù±è1×$ã�è�à:è"Ö!á�á-Ö�ã1ã�è�à�ä¥Ý,ØÅá:ã�âKÜsçÊã�è�âIÜsàNØÿä-çÊØI×7ä-Ú1Û�Ø¢à�àNÛ,á�ã�è1×�á^Û,áäÅè;1;Ý1ØIÛ�ä:Üsà�çÊá9Ö�Ù�Üsà.á#ô;�<

�'Ú"Û§× Ü�Ý1òGØI×�ØÅá-ä:ÛsàNÛ�ÝÇØI×1Ý1Û6ã�Û§×"Ý1Û�×�ä:â¦ç±ä:è±ä-Ú1ÛGÜ6ã�ØIéjܧâ¥è�à�ó�Ü�á^Ü�â�é�è�òoã�Üsà-ä-òGÛ�× äNáNí&Ù1âÿÖmé�è�áNÛÊÜs×1ÝÇõ�à9Öìé�äÅèìá^Û;1té�è1×1é�Û�× ä-àNÜ#ä-ئè�×�á)Û���Ö�ØIâKئó�à^Ü�ä:Û�Ý7ó�Û�ä�å$Û�Û�×$ä-Ú1ÛoÜsã�ØKé�Ü�â�ܧ×�Ý7ó�Ü,áNè1âcÜ�ä:ÛsàNÜsâ!òÊÛ�Ý1ØcÜFå$Øÿä:Ú1Øb×�5�;2Ú1è,Ö�à.á �Å÷�Ø¢Ù,Ö�àNÛ;�y<,ø���ôDñÚ"ÛsàNÛ�õ-è1àNÛ�íeØI×'è,Ö�à2é�Ömâÿä�Ö�àNÛ�é6è�×"Ý�Øÿä:ØIè1×�áNíFã�è�â¦ÜsàNØ � Û�Ýþá-Ö�Ù�ÜsàÇáNØIÙ�×"ܧâ�á é�è,Ö�â¦Ý0è1×1âbç'ó�Û�Ý1Û�ä:Û�é�ä:Û�Ý;�zå$Øÿä-Ú1ØI×�5�;±Ú"è"Ö�à.á ��Ø�ôµÛ,ô,ó�Û�õ-è�à^Û7á9Ö�Ù�Üsà)Û���Ö�ØIâKئó�à^Ü�ä�ئè�×±Ø�áDÜ�ésÚ1ØKÛ��mÛ�Ý���ô�� ÛoòGÛjÜ�á9Ö�àNÛjÝ7ä-Ú1Û ä:ØIòGÛUé�è"Ö�àXáNÛoè1õ;� Ú1îFï�ð$ñ�;�ã1àNè1ò$è,ä:ÛsàUÜ�é#ä-Ø���Øÿä-ç�ØI×�Ý�Ömé�ÛjÝ ó1ç�á9Ö�Ù�Ü6à �9÷�ØcÙ,Ö�àNÛ2<�� í�âIÛ�õcäFã�Ü�×1Û�â �oÜ�×"Ý Öm×1õ-è�à9ä�Ö�×"Ü�ä:Û�â¢ç1í�ä-Ú1Û;�¨Ü�Ý1Ý1Øÿä:ØIè�×æè�õ�á9Ö�Ù�Üsà�àNÛ ��Ö�Ø¢à^Û�Ýot�¨oÚ1è,Ö�à.á&äÅèoòGÜsö�ØIòÊÜ�âcâbç2á�ä-ØIòoÖ�âKÜ�ä:Û[ä-Ú"ÛrÚ1îrï�ð$ñ�;$ã1àNè1ò$è"ä:Û6à�Üs×1Ý$âbصä�ä-âcÛ[äÅè;�«×1èÇá9ä-ØIòoÖmâcÜ�ä�ØIè1×7åæÜ�á)è"ómáXÛsà���ÛjݱÜ�äÌ5�;±Ú1è,Ö�à.á ��÷&ØÄÙ,Ö�àNÛo< �Fí�âKÛ�õcä�ã�Üs×1Û�â ��ô1øÌé é�è1àNÝ,ØI×,Ù�âbç�í�ä-Ú"ÛoÜ�Ý1Ý1Øÿä�ئè�×�è�õ<1¬Ù�âÿÖmé�è�áNÛ äÅè'ÛsØÿä-Ú1Û6àGã�è�âIÛ è�õÌä-Ú1Û�éjÛ§âKâeõ-è1àGt�¨ Ú ��Ø�ôµÛ,ô�âcè1×,٠ܧõcä:Û6à�á9Ö�Ù�Ü6à±Û���Ö�ØIâcØ¢ó�àNÜ�ä�ØIè1×8Ø�á�Ü�é�Ú1ØcÛ���Û�Ý��Ní<&5ã1àNè�Ý�Ömé�Û�Ý$Ü áNØIò$ØcâKÜsà�á-ä�ØIòoÖmâcÜ�ä�ØIè1×$è1õ�ä-Ú1ÛrÚ1îrï�ðæñ;$ã1àNè,ò$è,ä:Ûsà �9×"è�ä�á�Ú"è"åU×��#ô<,;

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

� �

�rç éjè�× ä-àNÜ�á9äÅí75�;�Ú1è,Ö�à.áÊè1õ7á-Ö�Ù�Üsà$àNÛ�ò$è ��Ü�â�å$Ûsà^Û á9Ömõ-õ�ØKé§ØKÛ�×�äÌä-è'áNØ¢Ù�×1ØIõ�ØKé Ü�×�ä-â¢ç Ý1Û�ésàNÛ�Ü,á^Û Ú1îFï�ð$ñ�;5ã1àNè1ò$è�ä:ÛsàDÜ�é.ä-Ø���Øÿä9ç Ü�×"ÝÒ×"Û�Üsà[ó�Ü�áXÜ�â&âKÛ���Û�â�á�å$Û6àNÛ$è"ó�ä:ܧØI×"Û�Ý�Ü�õcä:Ûsà�;1t2Ú1è,Ö�à.á �Å÷!ØÄÙ,Ö�àNÛ$<�� àNØ¢Ù�Ú�ä�ã�Üs×1Û�â ��ô;øÌõcä:ÛsàF5�;GÚ"è"Ö�à.á^í�Ú"î ï�ðæñ�;7ã1à^è�ò$è,ä:Ûsà�Ü�é�ä-Ø ��Øÿä-çoåÊÜ�á�áNØcÙ1×1ØKõ9ØKé Ü�×�ä:â¢çGÚ1ØIÙ�Ú1Ûsà�ØI×Êé�Û�âcâ�á�Ý�Ûsã1àNØ ��Û�Ý$è�õ�Üsã�Øcé Ü�â<á9Ö�Ù�Ü6à)ó�Ö1ärá-Ö�ã1ã�âKØKÛ�Ý�åæØÿä�Ú±Ù�â¢Ömé�è�áNÛ$Ü�ä�ä-Ú1Ûoó�Ü�áXÜ�â�ã�è�âKÛ ��÷&ØÄÙ,Ö�àNÛ$< � ��åoÚ�Û6àNÛ�Ü�áÌá9ä-à�ئé�ä�Ü6ã�ØIé Ü�â&ã1à^è���Ø�áNØIè1×tè1õ7á-Ö�Ù�ÜsàÊÝ�ØIÝ�×1è,äæÜ�é#ä-Ø���Ü�ä:Û�ä-Ú1ÛÇÚ1îrï�ð$ñ�;�ã1àNè�òæè�ä:ÛsàGáNØ¢Ù�×1ØIõ�ØKé�Ü�× ä-â¦ç�åæØÿä�Ú1ØI×�ä-Ú"Û á^Ü�òGÛ�ä:ØIòGÛ é�è,Ö�à.á^Ûy�Å÷�Ø¢Ù,Ö�àNÛÌ<�� ��ô1ñ�Ú1Ø�á�Ø�á�é�è1×,Ù1à-ÖmÛ§× ä&å$صä-Úæä-Ú"ÛeØI×�Üsó�ØbâKØÿä-ç±è1õ�á9Ö�Ù�Ü6à.á�ä:è�á9ä-ØIòeÖmâcÜ�ä:Û ä-Ú"Û Ú�îrï�ð$ñ�;Gã1à^è�ò$è,ä:ÛsàzåUÚ1Û�×eä-Ú1Ûró�Ü áNè�âKÜ�ä:Ûsà^Üsâ�òÊÛ�òoó�àNÜ�×1Û�áè�õ �[Üjé�è �-;��-ñ��[ $é�Û�âIâ�á�ÜsàNÛFÜ�ä�ä:Ü�ésÚ1ÛjÝ7è1×Gá^è�âIØKÝGá9Ö�ã1ã�è1à9ä �Å÷�Ø¢Ù,Ö�àNÛr; �#ô ñ�Ú1Û�á^Û7àNÛ�á-Ö�âµä.áÌá9Ö�Ù1Ù�Û�á-ä:Û�ÝÒä-Ú"Ü�ä�ó�Ü áNè1âIÜ�ä:ÛsàNÜ�â�Ù�â¢Ömé�è�áNÛ$ã1àNè���ئÝ1Û�áFܱá9Ö�Ù�ÜsàÌáNØIÙ�×"ܧâ�Üsó�âKÛæä:è2ò$Ü�Øb× ä:Ü�Øb×2ä-Ú1Û¨ä-àNÜs×�áNésàNØ¢ã,ä:ØIè1×$è1õ&Ú1îFï�ð$ñ�;!ô§ü è�à^Ûsè ��Ûsà^í�ä-Ú1ÛFÝ1Øbõ-õ:ÛsàNÛ�×1é ÛFØb×$Ú"î ï�ðæñ;$ã1àNè1ò$è,ä:Ûsà�á�ä-ØIòæÖmâKÜ�ä:ØIè�×ÌómÛ�ä�å$ÛjÛs׫á9ä-à:ØIé�ä:â¦ç�ó�Ü,áNÜ�â���Ûsà.á9Ö!áoómÜ áNÜ�âDܧ×"Ý Ü6ã�ØKé�Ü�âFá9Ö�Ù�Üsà±á-Ö�ã1ã�â¢ç�òGØIÙ�Ú�äÌàNÛ���Û�Ü�âDÜ�àNè�â¦Û õ-è1àGá-Ö�Ù�Üsà$òGÛ�ä:Ü�ó�è�âIØKé56¬õ�â¢Ö�ö�Û�á�Øb×$ä-Ú1Û,áNÛ$áNØ¢Ù�×�Ü�âIâcØI×1ÙÊã1àNè�éjÛ�á.á^Û"á#ô�ï�Ü,á9ä-â¢ç�í1å$Ûeõ-è1Ö�×1Ýæä-Ú"ÛeÜ é�ä-Ø��mÜ�ä-ئè�×Êè�õ!ä-Ú1ÛeÚ"î ï�ð$ñ�;Gã1à^è�ò$è,ä:Ûsà515Û�ö�Ú1Ø¢ómØÿä:Û�Ý áXÜ�ä�Ö�àNÜ.ä-ØIè�× Ü�ä8;�¬ ò$ò$è�â�ô ï! #" ��Ý1Ü�ä:Ü ×1è�ä'á:Ú1è,åo× �þØI× Üjé�é�è1àNÝ1Üs×1é Û å$Øÿä-Ú ä-Ú"Û ý�ØI×�Û�ä:ØIé5�;ã�ÜsàNÜ�ò$Û�ä:Ûsà.á è�õ(ä-Ú"ÛGî ï�ðæñ�;�ä-àNÜs×�á�ã�è1àÅä:Ûsà ��îFè,Ö�âIÝÇÛ�äDÜsâ�ôµír56«1«&5 �Ní3ä-Ú"ÛGò$Ü�Øb× á9Ö�ÙmÜsà[ä-àNÜ6×�á�ã�è1à�ä:ÛsàrØI×±ä-Ú1Û56<ó�Ü,á^è�âIÜ�ä:Ûsà^ܧâ�ò$Û�òoó�àNÜ�×1ÛFè1õ�Û§× ä:ÛsàNè�é�ç ä:Û�á ����Ú"Û�Û,áNÛ�òÊܧ×æÜs×1Ý � �ÊÛ§ØKâcâIí�56«1«�¨���ô5�t

dm@��1>1grW.BjV3WX]bfN] mB��1B�V!B�W�>�gsBF]KV!A3@!h�BjA�\�k�a�B6fN>1\!Z,Hc]KW.a5�y

ß,Ö�Ù�ÜsàGòæÛ�ä:Ü�ó�è�âbØ�áNò Ø�á±Ü�× Û�á�áNÛ�×�ä:ØIÜ�âÌé�è1òoã�è1×�Û§× ä$è1õeä-Ú"Û àNÛsÙ,Ö�âKÜ�ä-ئè�× è�õGá-Ö�Ù�Üsà�á^Û§×�áNØÿä:Ø �mÛ Ù�Û�×1Û�á±ØK×56zÚ1Û6ã�Ü�ä:è�é�ç�ä:Û áÌÜ�×1Ý�ÜjÝ�ØIã�è�éjç ä:Û�á#ô � ÛÒØI× �mÛ,á9ä-Ø¢ÙmÜ�ä:Û�Ý�ä-Ú"Û±é�è�× ä-à�Ø¢ó,Ö1ä-ØIè1× è�õFòÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØKé�áNØIÙ�×�Ü�âIâcØI×1Ù äÅè ä-Ú"Û56 Û�ö"ã1àNÛ�á�áNØIè�×�è�õ�áNÛ�âKÛ�é�ä:Û�ÝGÙ�â¢Ömé�èìá^Û"�_á^Û§×�áNØÿä:Ø �mÛÌÙ�Û�×1Û árØI× Ûs×�ä:Ûsà^è�é�ç ä:Û�á^í!Ü�áDî ï�ðæñ�;�ímï���� � Ü�×1ݱÙ�â¢Ömé�è�áNÛ �5�¨z��9ã1Ú"èìá:ã1Ú1Ü�ä:Ü�á^Û ��î���z�� �¥Ü�á^Û ��ô!ñ�Ú1Û$Ù�âÿÖìé�è�áNÛÊÜs×1Ü�âIè1Ù,Ö!Ûjí�<��� !�-ò$Û�ä-Ú,ç�âIÙ�â¢Ömé�è�áNÛ ��<� rü�î��FØÅá Ü�á9Ö�ó�á-ä-àNÜ�ä:Û56«õ-è1àoß�î ï�ñF5$Üs×"ÝÇîrï�ð$ñ�;�ä-Ú1Ü�äDé�Üs×�ó�Ûæä-àNÜ6×�á�ã�è1à�ä:Û�ÝÒó,Ö1ä)×1è�ä�ò$Û�ä:Ü�ó�è�âIØ ��Û�Ý�ô ��à:è���Ø�áNØIè1× è�õ�<� rü�î ä:è;�¬��Ü�é�è#�9;��-ñ��� �éjÛsâIâÅáDÝ1ØKÝÒ×"è"ä�Ø¢×�ésà^Û�Ü�áNÛ$Ú1îrï(ðæñ�;�ã1à:è�òÊè�ä:Ûsà)Ü�é�ä-Ø ��Øÿä-ç Û���Û�×Gå$Ú"Û§×2éjÛ§âKâ�á�å$Ûsà^Û7é�Ö�âÿä�Ö�à^Û�Ý;�5è1×�ã�è,à:è"Ö!áÌá9Ö�ã1ã�è1à�ä �Å÷�Ø¢Ù,Ö�à^Û7t1ø��Ní(á-Ö�Ù1Ù�Û�á9ä:ØI×,Ù ÜGòÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØKé7àNÛ���ÖmØ¢àNÛ�òÊÛ�×�äDõ-è1à)ä-Ú"ÛGØI×1Ý�Ömé�ä:ØIè1×Çè1õ(ä-Ú1Ø�á;1;Ù�âÿÖmé�è�áNÛ"�_á^Û�×�áNØÿä:Ø��mÛeÙ�Û�×1Û,ô� æè"åæÛ ��Û6àNí�ä-Ú1Û7á-ä-à9Ömé#ä�Ö�à^Üsâ!Ý1Øcõ-õ�Ûsà^Û§×�éjÛæØI× ä-àNè�Ý�ÖméjÛ�Ý7ó1çÊÙ�â¢Ömé�è�áNÛoòÊÛ�ä-Ú,ç1âKÜ�ä:ØIè1×;�<òGØIÙ�Ú�äÌ×"è"äFó�Û á9ÖmØÿä:Üsó�âKÛ õ-è1à$Ü�âcâÌá9Ö�Ù�Üsà �_áNØIÙ�×"ܧâKâIØb×1Ù òGÜ ésÚ1ØI×�ÛsàNØKÛ�á#ô(ñ�Ú1ÛÇé�è1×�ä-àNØ¢ó,Ö1ä:ØIè1×�è�õÌòÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØÅáNò;1tåæÜ�á&ä-Ú�Ö�á�õÅÖ�à-ä-Ú1Ûsà�Ü�×1Ü�âIç � Û�Ý7ó1çÊØI×1Ú�ئómØÿä:ØI×,ÙGÙ�â¢Ömé�è�áNÛrã�Ú�èìá:ã1Ú1è1à9ç1âKÜ�ä:ØIè1×7ØI× ä:è7Ù�âÿÖ!éjèìá^Û"��z��9ã1Ú"èìá:ã1Ú1Ü�ä:Û,ô ���;�yÜ�é�Û�ä�ç1âIÙ�â¢Ömé�è�áNÜ�òÊØb×�Û � ���9øÌîÌø���Ø�á2Ü�×'Û�õ�õ-ØKé�ØKÛ�×�äÊØI×1Ú1Øbó�Øÿä:è1à±è1õGÚ"Ûjö�è�ý�ØI×1Ü�áXÛ áNíeØÿä�Ý1ØIÝ0×"è�ä�Üsõ9õ:Û�é�ä$ä-Ú"Û;�zÛ�ö"ã1àNÛ�á�áNØIè�×�è1õÌÙ�Û�×1Û áoä-Ú1Ü�äÌå$Û6àNÛÇ×1è,äoàNÛ6Ù,Ö�âIÜ�ä:Û�Ý�ó1çþá-Ö�Ù�ÜsàGâIØIý�Û øÌÝ1ØIã�èìá^Û�ú$ØIõ�õ�Û6àNÛ�×�ä:ØIÜ�ä:ØIè�×��ÅÕ Û�âcÜ�ä:Û�Ý;� ��à�è�ä:Û6Øb× ��ørúoÕ$��� �Å÷�Ø¢Ù,Ö�àNÛ�t�� �$è�à ��ç�é�âIè�ã�Ú1ØIâcØI×�ø �^×"è"ä$á:Ú1è,åo× ��ô'���-øÌîeø é�è�òoã�âKÛ�ä:Û�â¢ç�ã1àNÛ���Û�× ä:Û�Ý;�¨Ù�âÿÖmé�è�áNÛ"��Ý1Û6ã�Û§×"Ý1Û�×�äDî���z�� �¥Ü�á^Û7òeÕ��Gø Øb×"ésàNÛ�Ü,á^ÛGÜ�á Ûsö1ã�Û�é�ä:ÛjÝ õ�à^è�ò Û�ÜsàNâcØKÛsàDàNÛsã�è1àÅäNá Ý1Ûsò$è1×�á-ä-àNÜ�ä-ØI×,Ù;�«ä-Ú1Ü�ä�î���z�� �¥Ü�á^Û ã1à^è�ò$è,ä:Ûsà�Ü�é.ä-Ø ��صä9ç�ØÅáDá9ä-àNØIé�ä:â¢çÊàNÛsÙ,ÖmâcÜ�ä:Û�Ýæó1çÊÙ�â¦Öìé�è�áNÛeòÊÛ�ä:Ü�ó�è1âbØ�áXò �Åü Ü"áXáNØcâKâIè�×1í�;�¬1¬&5 �<1¬�Å÷�Ø¢Ù,Ö�àNÛÇt � ��ô� æè"åæÛ ��Û6àNí&����øÌîeø è1×1âbç�ã�Üsà-ä-â¦ç�ã1à^Û �mÛs×�ä:ÛjÝ�î ï�ðæñ; Ü�×1Ý�ï�� �'� òoÕ��Gø ØI×�ésà^Û�Ü áNÛ,á<&5�Å÷�Ø¢Ù,Ö�àNÛÌt � �#ô�ñ�Ú1Û,á^ÛoÝ1Ü�ä:Üoé�è1×1õ-ØbàNòÊÛ�Ý7ä-Ú"Ü�ä�Üs×±Üjé�ä�Ø���ÛæòÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØKéeã�Ü�ä-Ú å$Üsç2Ø�ár×"Û�é�Û,á.á^Üsà�çGä:èÇá9Ö!á-ä:ÜsØI×±Ü<,;ã1àNè1ã�Û�à�ä-àNÜs×�á^ésàNØ¢ã,ä:ØIè�×"Ü�â&àNÛ�á:ã�è�×�á^Ûeä:èÒÙ1âÿÖméjèìá^Û7ØI×ÇÛ�× ä:ÛsàNè�é�ç ä:Û�á�ô�û�×�ä:Ûsà^Û�á9ä-ØI×,Ù�âbç"í#����øÌîeø Ü�âÅá^è�àNÛ�Ý�ÖméjÛ�Ý<1<

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

�N�

îrï�ð$ñ�; òeÕ��Gø âKÛ ��Û�âÅá ØI× ä-Ú1Û Üsó�áXÛ�×"é�Û è�õ?Ü�Ý1Ý�Û�Ý Û�ö�ä-àNÜ�é�Û�âIâ¢Ö�âKÜsà Ù�âÿÖmé�è�áNÛ�í�Øb×"Ý�ØKé�Ü�ä�ØI×,Ù ä-Ú"Ü�ä5òÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØÅáNò é�è1×�ä-à�Ø¢ó�Ö1ä:Û�á[äÅè�ó�Ü�á^ܧâ�ã1à^è�ò$è,ä:ÛsàFÜ�é.ä-Ø���Øÿä-ç Ý�ÖmÛæäÅèÒä-Ú1ÛGâIè,å âKÛ���Û�â�á è�õ�Ù�â¦Öméjèìá^Û7ã1àNè ��ØIÝ1Û�Ý;ó1ç±ä-Ú1ÛGá^Ûsà9Ömò �Å÷�ØIÙ,Ö�àNÛot � ��ô æè"åæÛ ��ÛsàNí3ØI×1Ú1Ø¢ómØÿä�ئè�×2è�õ�Ù�âÿÖméjèìá^Û7ò$Û�ä:Ü�ó�è�âIØ�á.ò Ý1ØKÝ�×1è,ä�Ü�ó�è1âbØ�áNÚÇá-Ö�Ù�Üsà �<Ý1Ûsã�Ûs×"Ý�Û�× ärØI×�ésà^Û�Ü�áNÛ,áÌè�õrîrï�ð$ñ�; Üs×1ÝÇï�� � � òæÕ��Gø$áNí�á9Ö�Ù1Ù�Û á9ä:Øb×�٠ۧصä�Ú"Ûsàrä-Ú1Û2Ûsö�ØÅá-ä:Ûs×1éjÛ�è1õeá^è�ò$ÛtÜ�Ý1Ý1Øÿä:ØIè�×"Ü�â3á-Ö�Ù�Üsà�áNØIÙ�×"ܧâKâIØb×1Ù$ã�Ü�ä-Ú å$Üsçmá�è�à�Ü6×7ØI×"é�è�òoã�â�Û�ä:Û[ó�â¦è�ésýæè�õ!Ú�Ûsö�è1ý�ØI×"Ü�áNÛ,á&ó1ç�����øÌîeø$ôy

u A3A!]IfN]cZ1V!>,HmW.@��1>1grWX] �1V!>,HcHK]cV�� � >,fNv�ë$>�kmW�B��1]KW_f�]cV2B�V�fNB�g6Z1h�k�fNBjWz

������� ����� ��������� ��� ��������� ���! "�$# 

� è�ä-Ú è"Ö�à�Ý1Ü.ä:Ü ØI× ò$è"Ö!áXÛ �NÛ��^Öm×1Ü�â òoÖmé�è�áNÜ Ü§×"Ý è,Ö�à�Ý1Ü#ä:Ü ØI× �rÜ�é�è#�9;��Åñ ��  éjÛsâIâÅá?áNÚ1è,å ä-Ú"Ü�ä¨òÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØÅáNò Ø�áÊ×1Û�é Û�á�á^Üsà�ç�ó,Ö1äU×1è,ä$á9Ö�õ-õ�ØKé�ØcÛ�× äeäÅè õcÖmâcâIç Ûjö"ã�âKÜ�ØI×�ä-Ú�ÛÇàNÛ�á�ã�è1×�á^Û è�õ7á-Ö�Ù�Üsà±áNÛ�×�áNصä�Ø��mÛ«Ù�Ûs×"Û"áÊä:è0Ù1âÿÖmé�è�áNÛ�è1à±õ�à9Ömé�ä:è�áNÛ�ØI×'Û�×�ä:Ûsà^è�é�ç ä:Û�á#ôrñ�Ú�ÛsàNÛ�õ-è1àNÛ�í[ä-Ú"Û�ã�èìáXáNئó�ØKâcØÿä-ç8ä-Ú"Ü�ä�î ï�ðæñ;?é�è,Ö�âIÝ56¬õ�Ö�×"é�ä�ئè�×?Ü�á Ü8á9Ö�Ù�Üsà Ý1Û�ä:Û�é�äÅè�à2Ü6×1Ý ä-Ú"ÛsàNÛ�ó1ç òÊÛ�Ý�ØKÜsä:Û8á9Ö�Ù�Üsà á�Ø¢Ù�×1Ü�âKâcØI×1Ù0åæÜ�á±ä:Û�á9ä:ÛjÝ�ôrû�×1Ý1ÛjÛ�Ý1íeØI×515ò$Ú1øoñ�<�÷ Ú�Ûsã�Ü�ä:è1ò$ÜFé�Û�âcâ�áNí,åæÛrã1àNÛ���ØIè"Ö!áNâIç2áNÚ1è,å$Û�Ýeä-Ú"Ü�ä¥î ï�ðæñ;$Ø�á�é�Ü6ã�Üjó�âKÛÌè�õ�ä-àNØ¢Ù1Ù�ÛsàNØI×,ÙÊÙ�âµÖ!é�è�áNÛ �5�;Ý1Ûsã�Ûs×"Ý�Û�× ä�áNØÄÙ�×"ܧâKâcØI×1Ù0ó1ç?ØI×�ä:Û6àNÜ�é�ä-ØI×,Ù8å$صä�Ú ä-Ú"Û�ý�Üsà�ç"è�ã�Ú1ÛsàNØI×?Ü�âbã�Ú1Ü6;0ã1à^è�ä:Û§ØI× ä-Ú�àNè,Ö�Ù1Ú0صäNá�â¦Üsà�Ù�Û56<ésç ä:è�ã1âIÜ,áNò$ØKéoâIè�è1ã7ó�Û�ä�åæÛ�Û�×æä-à^Üs×�áNòÊÛ�òoó�àNÜ�×1ÛoÝ1è�òæܧØI×2zÊܧ×"ÝG  ��îrÖmØbâKâKÛ§òÊÜ�ØI×2Û�ä�Ü�â�ôµí�;�¬1¬1¬��#ô � ÛeÚ"ÛsàNÛ5�tÜ�á:ý�Û�ÝþØcõ2Ý1Øcõ-õ�Û6àNÛ�×�ä2îrï�ðæñ; é�è�×�á-ä-à9Ömé.äNáÇéjè"Ö�âIÝ õcÖm×�é�ä-ØIè1×1Ü�âcâIç Ü�âÿä:Û6àÇÝ1ØKÛ�ä:Üsà�ç á9Ö�Ù�Üsà�á^Û�×�áNØI×1Ù!ôFñ&å$è5�yØI×�ä-àNÜjé�Û�âcâ¢Ö�âKÜsà2Ý1è�ò$Ü�Øb×�á è1õ±îrï�ð$ñ�;8åÊÛsàNÛ�Ûsö"ã1àNÛ�á�áNÛjÝþØb× ��Ü�é�è#�9;��Åñ �� 'Ûs×�ä:Û6àNè�é�ç�ä:Û áNírä-è ä:Û áÅäUä-Ú1Û�Ø¢à56zÛ�õ9õ:Û�é�äæè1×0á-Ö�Ù�Üsà �_á^Ûs×�áNØÿä:Ø �mÛ Ù�Û�×1Û�Ûsö"ã1àNÛ�á.áNئè�×�ô$��Û�âcâ�áGä-Ú"Ü�ä±á�ä:Ü�ó�â¢ç'Ûsö"ã1àNÛ�á.áXÛjÝ ù�îr÷�����îrï�ð$ñ�;#��âIè�è�ã"í56 ù)î ÷�����îrï�ðæñ;#���(ä:Ûsà:ò7ØI×,Ö!á è1àÇù�îr÷�� Ü�âIè�×1Û�íoåÊÛsàNÛ'è,ó,ä:ÜsØI×�Û�Ý ó1ç é Û�âIâÇáNè1à9ä-ØI×,Ù Ü�×1Ý é�Û�âKâÅá åæÛsàNÛ5�¨áNÛ�âKÛ�é�ä:ÛjÝ õ-è1à±áNØbòÊØcâKÜsàÊâIÛ��mÛ§â�áÊè1õ ä-à^Üs×�á:Ù�Û§×�Û Û�ö"ã1àNÛ,á.áNØIè�× �Å÷�ØbÙ,Ö�à^Û y�øÌí)Ö�ã1ã�Û6à7ã�Ü6×1Û�â ��ô�øoáÊÛsö1ã�Ûjé�ä:Û�Ý1í56«ù)î ÷�����îrï�ðæñ;#��âIè�è�ã2Û�ö1Ú1Ø¢ó�صä:Û�ݱÜo×�Ömé�âKÛ�Üsà�âIè�é�Ü�ä:ØIè�×GåUÚ1Û6àNÛ�Ü,á(ù)î ÷���è1à(ù)î ÷��&�:î ï�ðæñ;#� �ä:Ûsà�ò$ØI×,Ö!á;�¬Ý1ØIÝ8×1è,ä$ã,àNÛ áNÛs× äÊÜs×,ç á:ã�Û�é�Øcõ�ØKé�âIè�é�Ü�ä:ØIè1× �Å÷�ØIÙ,Ö�àNÛ�y,øUírâIè,å$ÛsàÊã�Üs×�Û�â ��ô�û�× é�Û�âcâ�á±Ûsö"ã1àNÛ�á�áNØI×1Ù ù)î ÷��;�5Ü�âIè1×1Û�í2Ü�á�ØI× ×"è�×��Åä-àNÜs×�áNõ-Û é�ä:Û�Ý é�ÛsâIâ�áNí�õ�à-Ömé�ä:èìá^Û Üs×1Ý Ù1âÿÖìé�èìá^Û ØI×"ésàNÛ�Ü�á^Û�Ý Û�×1Ý1è1Ù�Ûs×1è,Ö!á�Ú1îFï�ð$ñ�;;1;òoÕ��Gø âKÛ ��Û�âÅá2ó1ç't#�2ܧ×"Ý'<��^õ-è�âIÝ0àNÛ á�ã�Û é�ä-Ø��mÛ�â¦ç ��éjè�ò$ã�ÜsàNÛ�÷�ØIÙ,Ö�àNÛ y�� Ü�×1Ý'; ��ô)ù)îr÷�����î ï�ðæñ�;#�;�<�(ä:Ûsà�ò$ØI×,Ö!á Ûsö1ã1àNÛ á�áNØIè�× Ý1ØIÝ ×"è�ä á�Ø¢Ù�×1Øcõ�ØKé�Ü�× ä�â¢ç ésÚ1Ü�×�Ù�Û Û§×"Ý1è�Ù�Û6×1è,Ö!á Ú1î ï�ðæñ�; òeÕ��Gø;1tÜ�é�é�Ö�òeÖmâKÜ�ä:ØIè�× ØI× àNÛ�á:ã�è�×�áXÛ7ä-è á-Ö�Ù�Üsà��Å÷!ØÄÙ,Ö�àNÛ�y"� ��ô �Dç é�è1×�ä-àNÜ á9ä-í&ù)î ÷�����îrï�ðæñ;#�9â¦è�è1ã Û�ö1ã1àNÛ á.áNØIè�×;�yàNÛ�Ý�ÖméjÛ�Ý Ûs×1Ý1è1Ù�Û�×1è,Ö!áFÚ1î ï�ðæñ�;�òoÕ��Gø Ü�é�é�ÖmòoÖ�âKÜ�ä:ØKè�×�ó1ç z1¬�� ØI× àNÛ�á:ã�è�×�áXÛ7ä:è õ�à9Ömé�äÅèìá^Û±Üs×1ÝÇó�ç;�z«1¬�� ØI× àNÛ,á:ã�è�×�áNÛ äÅè Ù�âÿÖmé�è�áNÛ'Ü,á é�è�òoã�Üsà^Û�Ý ä:è é�è�× ä-à�è1âcá �9÷�ØIÙ,Ö�àNÛþy"� �#ôGß�ØIòÊØcâKÜsà àNÛ�á-Ö�âÿäXáÇåæÛsàNÛ;� è,ó,ä:ÜsØI×1ÛjÝ7õ-è1à�Ú�ï�� � � òeÕ��Gø��9÷�ØIÙ,Ö�àNÛey � ��Ü6×1ÝoÚ�ß1û�òæÕ��Gø �9×"è"ä¥á�Ú1è,åU×���Øb×UàNÛ�á�ã�è1×�á^Û[ä-è$Ù1âÿÖmé�è�áNÛ,ô;�¨

ñ�è Ý1Û�ä:Û�à�ò$ØI×�Û å$Ú�Û�ä-Ú1Û6à ä-Ú"Û�áNÛ á-ä-àNè�×�Ù ØI×1Ú1Ø¢ó�Øÿä�ئè�×�á0åæÛsàNÛ Ý�ÖmÛ ä-è àNÛ�Ý�Ömé�Û�Ý ä-à^Üs×�á^ésàNØ¢ã,ä�ئè�×"í åæÛ;�«òÊÛ�Ü,á9Ö�àNÛjÝ ä-àNÜs×�áNØcÛ�× ä�â¢ç�ä-àNÜs×�áNõ:Û�é�ä:Û�Ý Ú"î ï�ðæñ;8ã1à^è�òÊè�ä:Ûsà±Ü�é.ä-Ø���Øÿä-çþØI× ä-Ú"Û á9ä:Ü�ó�âKÛ�âIØb×�Û,á2Ûsö"ã1àNÛ�á�áNØI×,Ù<1¬ù)î ÷�����îrï�ðæñ;#��âIè�è�ã Üs×1Ý ù)îr÷�����î ï�ðæñ�;#���(ä:Ûsà�ò$ØI×�Ö!á �Å÷�Ø¢Ù,Ö�àNÛ y�ú ��ô±û�× Üjé�é�è1àNÝ1Üs×1éjÛ å$Øÿä-Ú ä-Ú1Û<&5òoÕ��Gø Ü é�é�ÖmòoÖ�âKÜ�ä:ØIè1×ÇÝ1Ü�ä:Üjíìù)î ÷�� Ü�âIè1×1ÛÊÜ�×1ÝÒù)î ÷'����îrï�ð$ñ�;#���(ä:Û�à�ò$Øb×,Ö�á Ý�ØIÝÇ×"è"ä�ØI× ä:Ûsà�õ-ÛsàNÛoå$Øÿä:Ú<,;

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

�X©

ä-Ú1Û õ�à9Ömé�ä:è�áNÛ"�:Ý1Ûsã�Ûs×1Ý1Û�× äGá-ä-ØbòoÖmâKÜ�ä�ئè�×�è�õUÚ1î ï�ðæñ; ã1àNè�òæè�ä:ÛsàÊÜ�é�ä-Ø���Øÿä-ç1í�å$Ú�ÛsàNÛjÜ�áoù�îF÷�����î ï�ðæñ�;#�5âIè�è�ã$ã�Üsà�ä-ØIÜ�âcâIç$ØI×1Ú�Ø¢ómØÿä:Û�Ý$ØÿäXô;

� ÛþÜ,á.á-Ö�òÊÛ�Ý ä-Ú"Ü�äÇä-Ú"Û0àNÛ�ò$Ü�ØI×�ØI×1Ù á-ä�ØIòoÖmâcÜ�ä-ØIè�×�á è1õ�îrï�ðæñ; Ü�×"Ý ï�� � � è"ómáNÛsà���ÛjÝ ØI× ù)îr÷����<îrï�ð$ñ�;#��âIè�è1ãÊÛ�ö1ã1à^Û�á.áNØI×1ÙÊé�Û�âcâ�á�å$Û6àNÛFÝ�ÖmÛ[ä:èGÜeá-Ö�Ù�Üsà&òÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØ�áNò ãmÜ�ä-Ú�åæÜsçmô�����øÌîeø é�è,Ö�âIÝGõcÖ�à9ä-Ú"ÛsàtØI×1Ú�Ø¢ómØÿä�Û�×"Ý1è�Ù�Ûs×"è"Ö!á�îrï�ð$ñ�;±òoÕ��Gø Ü�é é�ÖmòoÖ�âKÜ�ä-ئè�×ÊØb×$ù�îr÷�����îrï(ðæñ�;#�^â¦è�è1ã±é�Û6âbâ�á �9÷�ØbÙ,Ö�à^Ûæy�ù �Ní�Ü�áyåæÛ§âIâ�Ü,árï�� �'� òæÕ��Gø Ü�éjé�Ö�òoÖmâKÜ�ä-ØIè1×�ô!ñ(Ú"Û�áXÛ7àNÛ á9ÖmâÿäNáÌØb×"Ý�ØKé�Ü�ä:Ûæä-Ú1Ü�ä�ó�è,ä-ÚÇò$Û�ä:Ü�ó�è�âIØKé±Ü�×1ÝÇîrï(ðæñ�;#�zÝ1Ûsã�Ûs×"Ý�Û�× ä(á:Ø¢Ù�×1Ü�âcâKØb×1ÙÊÜsà^Ûr×1Û é�Û�á�á^Üsà�ç$õ-è�à&ä-Ú"ÛràNÛsÙ,Ö�âIÜ�ä�ØKè1×oè1õ�á9Ö�Ù�Üsà�á^Û§×�áNصä�Ø���ÛrÙ�Û�×"Û"á#ô 

¨� "����� ������� ����� ��� � ������� ��� � ��� ��� ����� ����� � �� � ��������«ø$á7á-å$ÛjÛ�ä �Åä:Ü�á�ä:ÛGàNÛ�éjÛsã,ä-è1à.áÌè1õ[ä-Ú"Û�î ����Õ õ�Ü�ò$ØcâIç�Ú1Ü���ÛÒó�Û�Û�× Øcò$ã�âIØKé Ü�ä:Û�Ý Øb× õ�à9Ömé�ä:è�áNÛ2Üs×1Ý�á9Ömésà^èìá^Û56¬áNØ¢Ù�×�Ü�âbâKØI×1Ù�íæåæÛ ��ÖmÛ,á9ä-ØIè1×�Û�Ýþä-Ú1Û'ã,Ö1ä:Ü�ä-Ø �mÛ8àNè�âIÛ'è�õ ñF5.Õ á-å$Û�Û�ä�ä:Ü�á-ä:Û8àNÛ�é�Ûsã,äÅè�àXá Øb× Û�×�ä:Ûsà^è�é�ç ä:Û�á515ésÚ"ܧâKâKÛ§×�Ù�ÛjÝ ó1ç õ�à9Ö!é�ä:èìá^Û,ôe÷�Ö�×1é�ä�ØIè1×1Ü�â2Ü,á.á^Üsç�á�åæÛsàNÛþã�ÛsàNõ-è1à�òÊÛ�Ý ØI× Ý�ØKõ9õ:ÛsàNÛ�× ä�ØIÜ�ä:Û�Ý ��Ü�é�è#�9;��-ñ��� 5�;Ûs× ä:ÛsàNè�é�ç ä:Û�áDé�Ömâÿä�Ö�àNÛ�Ý�ØI×±ä-Ú1Û$ã1àNÛ�áNÛ�×"é�Û$è1õ�ñF5.ÕF<2âcØIÙ�Ü�×1Ý�á�ô�ï�Üjé�ä�ØKáNè�âIÛjí�Ü7ñF5.Õ <�ØI×1Ú�Ø¢ómØÿä:è1àNí&Ý1Û�é6àNÛ�Ü�á^Û�Ý56<ä-Ú1ÛGá-ä-ØbòoÖmâKÜ�ä�ئè�×±ó1çÇõ�à-Ömé�ä:èìá^Û$è�õ�Ú�ÖmòÊÜ§× ß�î ï�ñF56í&îrï�ðæñ)y�í�Üs×1ÝGï�� �'� òoÕ$�Gø Ûsö1ã1àNÛ á�áNØIè�× �9÷�ØIÙ,Ö�àNÛ5�tz,ø��Ní�Ö�×"Ý1ÛsàNâcØI×1ØI×1Ù7ä-Ú"ÛeØI× ��è�â��mÛ�òÊÛ§× ä�è1õ�ñF5.Õ <GØb×Êõ�à9Ömé�ä:è�áNÛoáNØ¢Ù�×1Ü�âcâKØb×1Ù!ô �rçÊé�è1×�ä-à^Ü�á9ä:í1×1Û�Øÿä-Ú�Ûsà�îrï�ð$ñ�;5�yòoÕ��Gø âKÛ ��Û�âÅá �:÷�ØIÙ,Ö�àNÛ�z1ø��±×1è1à±Ú1î ï�ðæñ�;0ã1à^è�ò$è,ä-Û6à2Ü�é�ä-Ø���Øÿä-ç ��×1è,ä�á:Ú1è,åo× �Gå$Û6àNÛ�ésÚ�Ü�×,Ù�Û�Ý8ó�ç56zâKÜ�é�ä:Ø�áNè1âcÛjí[á9Ö�Ù1Ù�Û�á-ä�ØI×�Ù�ä-Ú1Ü�ä ñ 5.Õ <�Ý1ØIÝ�×"è"ä ésè1×�ä-à:è�â�î ï�ðæñ; Ûsö1ã1àNÛ�áXáNØIè�×mô��rç ÕFñ�� ���(Õ íä-Ú1Û2ñ 5.Õ <56 àNÛ�éjÛsã,ä-è1àDÛ�ö1ã1àNÛ á.áNØIè�×Gå7Ü�á�àNÛ���Û�Ü�âKÛ Ý1í&Ü�á Ûsö1ã�Û�é�ä:Û�Ý�õ�àNè1ò õÅÖm×1é�ä�ØIè1×1Ü�â¥Ü"áXáXÜsç�á�ô�û9äNáDé�è1Ù1×1Ü�ä:Û$î ã1à^è�ä:ÛsØI×1í5�¨îrÖ!á9ä:Ý�Ömé�ØI× ��î

α ��������?Ü�â�áNè ý1×"è"åU× Ü�á?î$�GøÌñ�< ��î[ÖmÜ6×1Øb×�Û ×�Ömé�âKÛ�è,ä-ØIÝ1Û ó�Øb×�Ý1ØI×1Ù ã1à^è�ä:ÛsØI×1í�Ü�â¢ã�Ú�Ü56«

ä-àNÜs×�áNÝ�Ömé�ØI×,Ù <��oå$Ü,áÊØIÝ�Û�× ä-Øbõ:ØcÛjÝ �Å÷�ØIÙ,Ö�àNÛ z�� ��ôü è�à^Û�è���ÛsàNí�×1Û�Øÿä-Ú1Û6àGñF5.Õ < ×1è1àÊî Ö!á-ä:Ý�ÖmésØI× òoÕ��Gø;�¬Û�ö"ã1àNÛ�á�áNØIè�×�á�å$Ûsà^Ûeò$è�Ý�ØIõ�ØKÛ�Ý7ó1çÊÙ�â¦Öméjèìá^Ûeè1à(õ�à-Ömé�ä-è�áNÛ��Å÷�Ø¢Ù,Ö�àNÛÌz�� ��ô1ñF5.Õr;�Üs×1ÝÊñ 5.Õ <$ã1àNè�ä:ÛsØI×�á�å$Ûsà^Û;�5àNÛ�éjè���ÛsàNÛ�Ý Øb× ã�âKÜ�áNòÊܱòGÛ�òoó�àNÜ�×1Û áÌè�õrõcÖmâcâIç Ý1Øbõ:õ�Ûsà^Û§× ä-ØKÜ�ä:Û�Ý ��Ü�é�è#�9;��-ñ���  Û6×�ä:Ûsà:è�é�ç�ä:Û áró1ç é�è1×1õ-è�éjܧâ;1;Üs×"ܧâIç�áXØ�á �Å÷�ØIÙ,Ö�àNÛ�z�� ��ô �0Û�é�è"Ö�â¦Ý0âIè�é�Ü�ä:Û ä-Ú"Û á9åæÛ�Ûsä �¶ä:Ü�á�ä:Û�àNÛjé�Ûsã�äÅè�àXá±ò$Ü�ØI×�âIç?Ü�äoä-Ú"Û ómÜ�áNè�â¦Ü�ä:ÛsàNÜ�â;�<òÊÛ�òæó�à^ܧ×"Û�á�è�õ�Ûs× ä:ÛsàNè�é�ç ä:ÛFé�Û�âIâÅá �Å÷�ØbÙ,Ö�à^ÛFz�� �#ô

;1t

;�yH

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1

�NË

ú � � � ��� ����5

;

û�×oä-Ú1Ø�á�á9ä�ÖmÝ,ç7åæÛoáNÚ1è,å ä-Ú1ÛÌé�è�× ��Ûsà�Ù�Û�×1éjÛeè�õ�áXÛ���ÛsàNÜ�â�á9Ö�Ù�Ü6à[áNØIÙ�×1Ü�âcâKØb×1ÙÊã�Ü�ä-Ú�åæÜsç�á)è�×oä-Ú1ÛFàNÛsÙ,ÖmâKÜ�ä-ØIè1×<è1õÇØI×�ä:Û�á-ä�ØI×1Ü�â2á9Ö�Ù�Üsà �NáNÛ�×�áNØÿä:Ø �mÛ ä:Üsà:Ù�Û#ä Ù�Ûs×1Û á�ôeû:× Ü�Ý�Ý1Øÿä:ØIè1×þä-èþä-Ú1Û ó�Û�ä�ä:Û6à Ö�×"Ý1Ûsà.á-ä-è1è�Ý ò$Û�ä:Ü�ó�è�âIØKétáNØ¢Ù�×�Ü�âbâKØI×1Ù òGÛjé§Ú"Ü�×1ØÅáXò±áNí åæÛ ØIÝ�Û�×�ä-ØIõ�ØKÛ�Ý?î ï�ð$ñ�; Ü6×1Ýþî ���(Õoá±ä:è ó�Û ØIò7ã�è1à9ä:Üs× äÇá-Ö�Ù�Üsà á^Ûs×�áNØI×1ÙyáNØ¢Ù�×�Ü�âbâKØI×1Ù ØI×�Øÿä�ØKÜ�ä:è1à.áUÙ1è ��Ûsà�×1ØI×1Ù�Û�×�ä:Û6àNè�é�ç�ä:Û2Ù�Û§×"Û�àNÛ�Ù,ÖmâIÜ�ä:ØIè�×mô � ÛÇØcÝ1Û�× ä�ØIõ-ØcÛ Ý�Ü�ã�Ü�ä-Ú�åæÜjç'á-ä-à�ØKé�ä-â¢çzàNÛ���ÖmØ¢àNØI×,ÙÊîrï(ðæñ;�í�áNØI×1é�ÛFØÿä!åæÜ�á�Ü�ó!á^Û§× ä�Øb×æî ï�ð$ñ�;#�9×,ÖmâIâ�òÊØcé ÛFÜs×"Ý$é�è"ÖmâIÝoó�Û[ó�âIè�ésýmÛ�Ý7ØI×$Ý1è�ò$ØI×�Ü�×�ä � ×1Û6Ù�Ü�ä�Ø���Û0õ:Ü�áNÚ1ØIè�× ØI× é�Û�âcâ�á Ûsö1ã1àNÛ�á�áNØI×�Ù Ü'âcÜ6à�Ù�Û8Ü�ò±è,Ö�×�äÒè�õGä-Ú"Û0ésç ä:è1ã�âIÜ áNòGØKé0âIè�è1ã Ý1è�ò$Ü�ØI× è�õ¨îrï�ð$ñ�;!ô �¥Üsà�ä-ØIé�ÖmâKÜsàNâbç�Øcò$ã�è1à9ä:Üs× äFå$Ü�áÊõ-Øb×"Ý�ØI×1Ù�ä-Ú1Û ã�è�âIÜ6à7×�Ü�ä�Ö�àNÛÇè1õoîrï�ð$ñ�;'á9Ö�Ù�Üsà±áNÛ�×�áNØb×1Ù Ü�×1Ý«áNØ¢Ù�×�Ü�âbâKØI×1Ù õ-àNè1ò ä-Ú"Û�ó�Ü�áNè�â¦Ü�ä:ÛsàNÜ�â�Ü�×"Ý ×"è"ä�ä-Ú1ÛÊÜsã�Øcéjܧâ�Ûs× ä:ÛsàNè�é�ç ä:ÛGò$Û�òæó�à^ܧ×"Û,ô!ñ�Ú�Ö�áFÜ�á Û§× ä:Ûsà:è�é�ç ä:ØIé56¬îrï�ð$ñ�;±áNÛ�×�á^Û"á�Ú,ç"ã�Ûsà�Ù�âbç�éjÜ�Û�òGØKÜ Øµä�éjè"ÖmâIÝ7õcÖ�à-ä-Ú1Ûsà�ØI×�é§à^Û�Ü�áNÛeá-Ö�Ù�Üsà�Ý1Û�âcØ��mÛsà�çÌä:èUä-Ú"Û[ó�âIè�è�Ýeó1çoä-Ú"Û[Ö�ã#�515àNÛsÙ,ÖmâIÜ�ä:ØIè1×$è1õá-Ö�Ù�Üsà&ä-àNÜs×�á�ã�è1àÅä3Üs×1Ý$ò$Û�ä:Ü�ó�è�âIØÅáNò Ù�Û�×1Û,á�ô5�;

ñ�Ú1Û$î ï�ðæñ;2ã�Ü�ä-Ú�åæÜsçÇÚ"Ü�Ý2Ý�ØKõ9õ:ÛsàNÛ�×�ä)Ü�×1Ý2é�è�òoã�âKÛ�ò±Ûs× ä:Üsà�ç2Û�õ�õ:Û�é�äNáDé�è�òUã�ÜsàNÛ�ÝGä:è�ä-Ú"Ûeå$Û�âIâ �_á9ä�ÖmÝ1ØIÛ�Ý56<òÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØcé2ã�Ü�ä-Ú�åæÜsç�áoå$Øÿä-Ú àNÛ�á:ã�Û�é�ärä-è ä-Ú"Û�Ù�Ûs×"Û"áÌä-Ú�Ûsç�à^ÛsÙ,Ö�âKÜ�ä:ÛjÝ1í á-Ö�Ù1Ù�Û�á9ä-ØI×�Ù�Ý�ØIõ�õ:ÛsàNÛ�×1éjÛ"á$ØI× ä-Ú1Û5�tò$è�âKÛ�é�Ö�âKÜsà òÊÛ�é�Ú�Ü�×1ØKé�á è1õ ä-Ú"Û�áNÛ ä�åæè ã�Ü#ä-Ú å$Üsçmá�ôÇû�× òÊÜ�òGòÊÜ�âcØKÜ�× é�Û�âKâÅá^í á-Ö�Ù�Üsà òÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØÿä:Û�áNí5�yØI×�é�â¦ÖmÝ1ØI×1ÙÇÙ�â¦Öméjèìá^Û"��z��9ã1Ú"èìá:ã�Ú"Ü�ä:ÛGè1à[ö1ç"â¦ÖmâIè�áNÛ"�Ny �9ã�Ú"èìá:ã1Ú1Ü�ä:ÛÊé�Ü�×ÇòÊÛ�Ý1ØcÜ�ä:Ûæä-Ú1Û$àNÛsÙ,ÖmâKÜ�ä�ئè�× è�õrá-Ö�Ù�Üsà �56záNÛ�×�áNØÿä�Ø��mÛoÙ�Û�×1ÛÊÛjö"ã1àNÛ�áXáNØIè�× ���UÜ�ÖmâIè�×�ä)Û�ä)Üsâ�ôµí3;�¬1¬1¬��#ô � è�ä-Ú�òæÛ�ä:Ü�ó�è�âbصä:Û"áDÜ6àNÛeä-Ú1è,Ö�Ù1Ú�ä�ä-èÇÜ�éjé�Ö�òeÖmâcÜ�ä:Û56 ØI×þä-Ú1Û'é�Û�âcâ�á ܧ×"Ý äÅè éjè�× ��Ûsç á9Ö�Ù�Üsà áNØbÙ�×1Ü�â�áÇä:è0ä-Ú1Û�ä-àNÜs×�á^ésàNØ¢ã,ä:ØIè�× òÊÜ�é�Ú1ØI×�Ûsà�ç!ôFû�× Ú1Û6ã�Ü�ä:è�é�ç�ä:Û áNí5�¨ö1ç�â¢Ö�â¦èìá^Û"�_y �9ã�Ú1è�á�ã1Ú"Ü�ä:ÛGÚ1Ü�áDómÛ�Û�×�ã1àNè1ã�è�áNÛ�ÝGä-è Ü�é�ä-Ø���Üjä:Û$ã1à�è�ä:Û6Øb×2ã�Ú1è�á�ã�Ú1Ü�ä:Ü�á^Û7;�ø � �GØ�áNÚ1ØKòæÖ�à^ÜGÜ�×1Ý56«ðoç"Û�Ý1Ü�í 56«1«�y��Ní å$Ú1ØKé�Ú ØI× ä�Ö�à�× åæè"ÖmâIÝ Ý1Û6ã�Ú"èìáNã1Ú"è�à�ç1âKÜ�ä:Û Ü ä-àNÜs×�á^ésàNØIã,ä�ØIè1× õ:Ü�é�ä:è,à ×1Ü�òÊÛ�Ý;�¬é�Üsà-ó�è1Ú,ç�Ý,àNÜ�ä:Û àNÛ�á:ã�è�×�áNÛ Û�âIÛ�òÊÛ�×�ä ó�ØI×�Ý1ØI×,Ù ã1àNè,ä:ÛsØI× ���[Ú Õ[ù��$� ��ô ��Ú�Õ�ù �$� åæè"Ö�â¦Ý ä-Ú1Û�× ó�Û;�5ä-àNÜs×�á�ã�è1àÅä:ÛjÝæØI× ä-èeä-Ú1Ûr× Ömé§âKÛ�Ö�á&äÅèÒá�ä-ØIòæÖmâKÜ�ä:Û[ä-Ú1Û[ä¶àNÜs×�áNé�àNØ¢ã,ä-ØIè1×$è�õ!Ù�âµÖmé�èìá^Û"�_á^Û§×�áNصä�Ø��mÛrÙ�Û�×1Û�á �Åðoç�ÛjÝ1ÜFÛ�ä;1;Ü�â�ôµí�;�¬1¬,; ��ô���Ú�Õ�ù���� Øcá ��Û6à^çÒÜsó,Öm×1Ý1Ü�×�ä�ØI×7ä-Ú"ÛoØb× ä:Û�á9ä-ØI×"Û �Åðoç�Û�Ý1ÜoÛ�ä�Üsâ¶ôÿí�;�¬1¬,; �Ní1ó,Ö1ä�Øÿä�ò$ØIÙ�Ú ä�×1è�ä�ó�Û;�<ä-Ú1Û$è1×1â¢çGä-àNÜs×�áNésàNØIã,ä:ØIè�×2õ-Ü�é�ä:è1à�ä-è�àNÛ6Ù,Ö�âIÜ�ä:ÛoÙ1âÿÖmé�è�áNÛ"�NáNÛ�×�áNØÿä:Ø��mÛoÙ�Û§×"Û,á�ô�û:×1Ý1Û�Û�Ý1í�Ü�âbâ!Ù�â¢Ömé�èìá^Û"�_á^Û§×�áNصä�Ø��mÛ;1tã1àNè1ò$è�ä:Ûsà.áæÝ1è ×"è�äÌé�è1×�ä:Ü6Øb× �[Ú Õ[ù��$�þó�ØI×�Ý1Øb×1Ù8áNصä:Û"á � �)Ú"è"Õ�ù)í�é�Üsà9ó�è�Ú,ç"Ý,àNÜ�ä:Û2àNÛ�á�ã�è1×�á^ÛÇÛ�âKÛ§òÊÛ�×�ä �#ô;�y÷�è1àFØI×�á9ä:Üs×"é�Û�í(ØI× Ú�Ûsã�Ü�ä:è�é�ç ä:Û�áNí&ä-Ú1Û±îrï�ðæñ; ã1àNè1ò$è�ä-Û6àFàNÜ#ä-Ú"Ûsàró�ØI×�Ýìáæß"Õ�ù��$�&�65 � �_á-ä:Ûsà:è�â�àNÛ á�ã�è1×�áNÛ;�zÛ�âIÛ�òÊÛ§× äFó�ØI×�Ý�ØI×1Ù�ã1àNè�ä:ÛsØI× �$è�× Ü á9ä:Û6à�è1â�àNÛ�á:ã�è�×�áNØ��mÛ Û�âIÛ�òÊÛ§× ä �9û�ò Û�äUܧâ¶ôÿí�;�¬1¬�y���ô�ß"Õ�ù��$�&�65 � Ü6âÅá^è;� á9ä-ØIòoÖmâcÜ�ä:Û�á&ä-Ú1Û[ä-à^Üs×�á^ésàNØbã,ä:ØIè1×$è1õ&âcØIã�è1Ù�Ûs×1ØKé Ù�Û�×"Û�á�Øb×$àXÛ�á:ã�è�×�áNÛ[ä:è7Ù1âµÖmé�èìá^ÛFÜ�×1Ý7ØI×�á�ÖmâcØI× � �?Ü�×,ÙÊÛ�ä¥Ü�â�ôµí;�¨;�¬1¬1<���ô�û�×'Ü�Ý1Ý1Øÿä:ØIè1×1íeØI×'ã�Ü�×1ésàNÛjÜ�ä�ئé é�Û�âKâÅá^í7ß,Õ�ù������s5 � åæÜ�á Û§ò$ã�Ú1Ü�áNØ��Û�Ý'è ��Ûsà ��Ú,Õ[ù��$� ØI×8ä-Ú1Û;�«Ü�é�ä-Ø���Ü�ä�ئè�×Êè�õ!ä-Ú1Ûrä-àNÜs×�á^ésàNØIã,ä�ØIè1×Êè�õ�îrï�ðæñ;�ܧ×"Ý7ûN×�á-Ö�âKØI×7ÕÌÛjé�Ûsã,ä:è,àDß"Ö1ómá9ä-àNÜ.ä:Ûró1çGÙ�â¢Ömé�è�áNÛ�� �?Ü�×,Ù�Û�ä<1¬Ü�â�ôµíe;�¬1¬�y���ôDñÚ"Û ò$Û�ä:Ü�ó�è�âIØÿä:Û�ä-Ú1Ü�äÒÜ�é�ä-Ø���Ü�ä:Û�á ß"Õ�ù��$�&�65 � Ú1Ü�á ×1è,ä$ç�Û�äÊó�Û�Û�×þئÝ1Û§× ä�ØIõ�ØKÛ�Ý1íUÜs×1Ý8ä-Ú1Û<&5á�ã�Ûjé§ØIõ�ØKéGàNè1âKÛGè�õ ß"Õ�ù��$�&�65 � ØI× Ù�â¢Ömé�è�áNÛ �^ØI×"Ý�Ömé�Û�ÝÇÙ�Û�×1Û±Ûsö1ã1àNÛ á�áNØIè�× ØI×�ä-Ú"ÛÒØI×�ä:Û á9ä:Øb×"ÛÒØ�á�Ö�×�ý�×"è"åU×�ô<,;ß,Ö�Ù�Üsà(ä-àNÜ6×�á�ã�è1à�ä�Üs×"Ý�òÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØ�á.ò ØI× Û�×�ä:Ûsà:è�ésç ä:Û�á�àNÛ�â¢ç è1×Gä-Ú1Û$Üsó,Öm×1Ý1Ü�×�é�Û$Ü�×1ݱý�ØI×�Û�ä:ØIéoã�ÜsàNÜ�òÊÛ�ä:Ûsà.á<1<

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

�X�

è1õ7áXÛ���Û6àNÜ�â[ä-àNÜs×�á�ã�è1à9ä:Û�à.á�ô�øeò$è�×,Ù�ä-Ú1Û�òÊí)ä-Ú1Û Ú1ØIÙ�Ú �Uò Ü�×1Ý Ú1ØIÙ�Ú �oòÊÜsö ä-àNÜ6×�á�ã�è1à�ä:ÛsàÊî ï�ðæñ; Øcá5Ü�ó�Ö�×"Ý1Ü§× äÇØI×þä-Ú"Û ó�Ü áNè�âIÜ�ä:ÛsàNÜ�âGòÊÛ�òoó1àNÜ�×�Û�á Ü�âIâIè,å$ØI×�Ù Ü8âKÜsà�Ù�Û8ØI×�õ:â¦Ö�ö è�õ á-Ö�Ù�Üsà.á Ü�×1Ýþã1àNè ��ØKÝ�ØI×1Ù;Ü�ó�Ö�×"Ý1Ü§× ä�õcÖ!Û�â�õ-è�à&ä-Ú"Ûrò$Û�ä:Ü�ó�è�âIØcérã�Ü�ä-Ú�åæÜjçÊØI×$Û�×�ä:Û6àNè�é.ç ä:Û,á�ô<

û�×8Ú"Ûsã�Ü�ä:è�é�ç ä:Û�áNíFîrï�ðæñ;'×1è,äÊè1×,â¢ç�ä-à_ØÄÙ1Ù�Ûsà.á2Ü�òÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØKé"�_áNØIÙ�×"Ü�â ó1Ö1äÊØÿäÊÜ�âcá^è ä-à�Ø¢Ù1Ù�Ûsà.áÒÜ ã1àNè,ä:ÛsØI×táNØ¢Ù�×�Ü�âbâKØI×1ÙGé Ü�á^é�Ü�Ý�Û���îrÖ�ØIâcâKÛ�òÊÜ�Øb×ÊÛ�ä¥Ü�â�ôµí1;�¬1¬,; ��ô�û:× ��Ü�éjè �9;��¶ñ��� 7éjÛ§âIâ�áNí�Ú1ØbÙ�Ú$Ûsö1ã1à^Û�á�áNØIè1×Gè1õ�ä-Ú1ÛFâKÜsà�Ù�Ûyésç ä:è�ã1âIÜ,áNò$ØKé âIè�è�ã ó�Û�ä�åæÛ�Û�× ä-àNÜs×�áNòGÛ�òoó1à^ܧ×�Û Ý1è,òÊÜ�Øb× z Ü�×1Ý   è1õ î ï�ðæñ�; Øb×1Ú1Ø¢ómØÿä:Û�Ý ä-Ú1Ûzá9ä-ØIòoÖmâcÜ�ä�ØIè1×7ó1ç á9Ö�Ù�ÜsàXá�è�õ�îrï�ð$ñ�;±Ü�×1Ý7ï������ Ü�×1ݱØÿäNá�Û�ö"ã1àNÛ,á.áNØIè�×æåæÜ,á�àNÛ�á9ä-à:Øcé�ä:Û�ÝæäÅèæä-Ú1ÛF×�Ömé�âKÛ�Ö�á�Ü�á ØI× Ú1Ûsã�Ü�ä:è1ò$ÜÊé�Û�âIâ�á�ô�ß�Øb×�éjÛæä-Ú1ÛGØI×1Ú�Ø¢ó�Øÿä:ØIè�×2ó1ç�ä-Ú"ÛGîrï(ðæñ;#�-âIè�è1ã�åæÜ�áDã�Üsà9ä-ØIÜ�â�Ü�×1ÝÇéjè"ÖmâIÝ�ó�ÛGõcÖ�à9ä-Ú"Ûsà¨ØI×1Ú�Ø¢ómØÿä:Û�Ýeó1çÊÚ1Ûsö�è1ý�Øb×"Ü,áNÛFØb×1Ú1Ø¢ómØÿä:ØIè�×1í,åæÛFé�è�×"é�âÿÖmÝ1Û�Ýeä-Ú1Ü�ä!ä-Ú"Ûrò$Û�ä:Üsó�è1âIØcéFÜ�×"Ý7îFï�ð$ñ�;$ã�Ü�ä-Ú�åæÜsç�á�Üsà^Û«ó�è,ä-ÚoàNÛ ��Ö�Ø¢àNÛ�Ý$Øb×ÊÛ�×�ä:Û6à�è�ésç�ä:Û á�ô�ñÚ"Ûr×�Ömé�âKÛ�Üsà�Øbò$ã�è1à9ä:Ûsà!ý�Üsà�ç"è�ã1Ú"ÛsàNØI×$Ü�âbã�Ú�Üs;Êé�Ü�×eó�ØI×�Ýeä:èeä-Ú1ÛFîrï�ð$ñ�;56¬âIè�è�ã�í�õcÖ�à9ä-Ú"ÛsàNò$è�à^Û7ä-Ú1ÛGàNÜ�ä:Û±è1õrصäNáe× Ömé�âcÛjÜsà7áNÚ Ö1äcä-âIØI×1Ù�ØcáÌàNÛsÙ,ÖmâKÜ�ä:Û�Ý�ó1ç Ù�â¦Öméjèìá^ÛÒØI×�Ú"Ûsã�Ü�ä:è1ò$ܱé Û�âbâ-á515����Ü�áXáNÜ�×,ç Û�äDÜ�â�ôµí&;�¬1¬,t ��ô!ñÚ1ØKáF×�Öìé�âcÛjÜsàFØIò7ã�è1à9ä:ÛsàDØcá è���ÛsàNÛsö1ã1àNÛ á�áNÛ�ÝÇØI× Ý1ØcÜsó�Û�ä�ئé7ý�ØcÝ1×1Ûsç�á-Ö�Ù1Ù�Û�á9ä:ØI×,Ù5�;ä-Ú1Ü�ä�ØÿäNá�Û�ö"ã1àNÛ�áXáNØIè�×±Ø�á�àNÛ6Ù,Ö�âKÜ�ä:Û�Ý7ó1ç á9Ö�Ù�Üsà � �Uè�Ú1âKÛsà)Û�ä�Ü�â�ôµíì;�¬1¬&5 �#ô�ü�è,àNÛjè���ÛsàNí�Ø¢× �DÜ�é�è#�9;��-ñ��� ±é�ÛsâIâ�á56<Ö�×1òÊÜ,á�ý�Øb×�Ù ä-Ú1Û�ØIà ó�Ü�áXÜ�â±ã�è�âIÛ�í±ý�Üsà�ç"è�ã�Ú1ÛsàNØI× Ü�â¢ã�Ú�Ü�; Û�ö"ã1àNÛ�á�áNØIè�× å$Ü�á àNÛ�é�è ��Ûsà^Û�Ý ØI× é�Û�âcâ�á�ä-Ú�Ü�ä5�tÛ�ö�Ú1Ø¢ómØÿä:Û�Ý î ï�ðæñ;#��ä-à�Ø¢Ù1Ù�ÛsàNÛjÝ á-Ö�Ù�Üsà áNØbÙ�×1Ü�âKâcØI×1Ù ã�Üsä-Ú å$Üsç ��×"è�äþá:Ú1è,åo× ��ô �UÜsà�ç"è1ã1Ú�ÛsàNØb× Ü�âIã�Ú1Üs;5�yØcò$ã�è1àÅäNá�ã1à^è�ä:ÛsØI×�áDØb× ä:èÒä-Ú1Ûo× Ö!é�âKÛ�Ö!áNí�Ü�×1Ý2é�è"ÖmâIÝGä-àNØ¢Ù1Ù�Û6à)ä-Ú"ÛeÖ�âÿä:ØIòÊÜ�ä:ÛGá9ä:Ûsã�áDè1õä-Ú"ÛGÛ�õ-õ�Û�é�ä�è1õrá9Ö�Ù�Ü6à.á56zè1× ä-Ú1Û±ä-àNÜs×�á^ésàNØ¢ã,ä:ØIè�×�òÊÜ�é�Ú1ØI×�Ûsà�çmô�ñ�Ú1Û é�è1× ��Ûsà:Ù�Û§×"é�Û è�õÌÜ�×"Ý ä-Ú1ÛÇésà^èìáXá �Åä:Ü�â¢ý�ó�Û�ä�åæÛ�Ûs×�òÊÛ�ä:Ü�ó�è�âIØKé"�56 Üs×"Ý î ï�ð$ñ�;#�9ã�Ü�ä-Ú å$Üsçmá'Üsã1ã�Û ÜsàNÛjÝ ä-è ó�Û Ü�× Øcò$ãmè�à�ä:Üs× ä�å$Ü�ç á-Ö�Ù�Üsà �_áNÛ�×�áNصä�Ø��mÛ Ù�Û�×1Û,á é�Ü�× ó�Û5�¨àNÛsÙ,ÖmâIÜ�ä:ÛjÝ�ô�ñ&àNÜs×�áNésàNØIã,ä-ØIè1×�árõ-Ü é�äÅè�àXá�Øb× ��è�â���Û�Ý2Øb×±Ù�â¢Ömé èìá^Û�á^Ûs×�áNØI×1Ù á9Ömé�Ú2Ü,á �[Ú Õ[ù��$� �ÅðUç1ÛjÝ1Ü7Û�ä�Ü�â�ôµí56«;�¬1¬,; �ÊÜs×1Ý�âcØ��mÛsà % àNÛ�éjÛsã,ä:è�àoï�%FÕ �Åü�صä-àNè8Û.ä$Üsâ¶ôÿír;�¬1¬1 ��ÊÜsà^Û ý1×"è"åU×�ä:è ó�Û ä-à^Üs×�áNâIè�é�Ü�ä:ÛjÝ äÅè ä-Ú"Û;�¬×�Ömé�âKÛ�Ö�á�ØI×$àNÛ,á�ã�è1×�á^Û ä:è±Û�ö�ä-àNÜ�é�Û6âbâ¢ÖmâKÜsà[á-Ö�Ù�Üsà � $Û�âKâcÛsó�è�ØKÝ�����Ú1Üsã�òÊܧ×ÊÛ�äÜ�â�ôµí�;�¬1¬1z ��UÜ�å$Ü6Ù,Ömé§Ú1ØìÛ�ä�Ü�â�ôµí;�5;�¬1¬&5 ��ô �'Û±á�ã�Û�é�ÖmâKÜ�ä:Ûeä-Ú1Ü�ä)Øbõ�ä-Ú1Û�áXÛeä-àNÜs×�áNésàNØIã,ä:ØIè�×2õ:Ü�ésä-è1à.á�ó�ØI×1ÝÒäÅèÒä-Ú1Ûoý�Üsà�ç"è�ã1Ú"ÛsàNØI×ÇÜ�âIã�Ú"Üs;�ä-Ú"Û§×2Øÿä;1;å$ØIâcâ�éjè�×�á-ä�Øÿä�Ö�ä:Û)ä-Ú"Û[Ö�âÿä-ØIòÊÜ�ä:Ûeá-ä:Ûsã$è1õìä-Ú"ÛFî ï�ðæñ�;#�Åä�à�ØÄÙ�Ù�Ûsà^Û�ÝGá9Ö�Ù�Üsà�áNØ¢Ù�×1Ü�âKâbØI×1Ù$ã�Ü�ä-Ú å$Üsç!ô;�<î �&�(ÕÌá2è1õ9õ:Ûsà2Ü�Ý1Ý1Øÿä:ØIè1×�ܧâFã�è�á.áNØ¢ómØcâKØÿä�ØKÛ�á2õ-è1àÇá9Ö�Ù�Üsà2Ý1Û�ä:Û�é#ä-ئè�×'Ü�ä7ä-Ú"Û�ã1âIÜ,áNòÊÜ òÊÛ�òoó1àNÜ�×�Û�Ü�×1Ý'õ-è�à;1tá9Ö�Ù�Ü6à ��Ý1Ûsã�Ûs×"Ý1Û�×�ä�áNØIÙ�×"ܧâ1ä-àNÜs×�áNÝ�Ömé�ä:ØIè1×�ô û�×1Ý�Û�Û�Ý1í�î �&��ÕÌá&ä-Ú1Ü�ä!ó�ØI×�Ý7õ�à-Ömé�ä:èìá^ÛFÜs×1ݱá9Ömésà^èìá^ÛrÚ�Ü ��Û ó�Û�Û�×;�yá�Ú"è"åæ×eä-è ä-à^Üs×�á^Ý�Ömé�Ûeá9Ö�Ù�Üsà�áNØIÙ�×1Ü�â�á�Øb×Ìä-Ú1Û[ä-è1×,Ù,ÖmÛFÜ6×1ÝÒá^Û ��Û6àNÜ�â�ä:Ü�á-ä:Û[àNÛjé�Ûsã,ä-è,àXá�Ú1Ü���Û[ó�Û Û§×$ØIÝ1Û�× ä�ØIõ-ØcÛ Ý;�zØI×�Ü�× Ûs×�ä:Û6àNè�Û6×1Ý1è�ésà�ØI×1Û2é�Û�âcâ�âIØI×�Û � �ÊÛ�â�áNè1×�Û�äÌÜ�â�ôµí(;�¬,¬&5"�ÕFè � Ûs×�Ù,Ö�à9ä:í(;�¬1¬1z���ô(ß ä�ÖmÝ,ØIÛ,áoØI× ý�×"è�ésý�è,Ö,ä;� òGØKé�Û$á9Ö�ã1ã�è1à9ä�Ü à:è1âIÛoè�õ�ñF5.ÕD;��-ñF5.ÕF<GÚ"Û�ä:ÛsàNè�Ý,ØIòÊÛsà.á�Ü�×"ݱñ 5.Õ <GÚ1è�ò$è�Ý1ØIòÊÛsà.á�ØI×Çá9åÊÛjÛ�ä�ã1àNÛsõ-Ûsà^Û§×"é�Û,á;�¨� ��Ú"Ü�è�Û�ä Ü�â�ôµí�;�¬1¬1<���ô3û:× Ûs×�ä:Û6àNè�é�ç�ä:Û áNí&ä-Ú1Û7Ö!áNÛ±è�õrâKÜ�ésä-ØcáNè�âIÛ ��Ü�× Øb×1Ú�Ø¢ó�صä:è�àÌè1õDñ 5.Õ <��oá9Ö�Ù1Ù�Û á9äNárä-Ú"Ü�ä;�«ñF5.Õ �:Ý1Ûsã�Ûs×1Ý1Û�× äGáNØ¢Ù�×1Ü�âKâcØI×1Ù8Ø�áGØI× ��è�â��mÛ�Ý ØI× ä-Ú"ÛÇàNÛsÙ1Ö�âIÜ�ä�ØIè1×�è1õGáNè�òæÛ õ�à9Ömé�ä:è�áNÛ �_á9ä-ØIòoÖ�âKÜ�ä:ÛjÝ Ù�Ûs×"Û,á�ô<1¬ñ�Ú1ÛoáNØbÙ�×1Ü�â�ä-à^Üs×�á^Ý�Ömé�ä�ئè�×ÊòGÛjé§Ú"Ü�×1ØÅáXò±á�Ö!áXÛ�Ýæó1ç$ä-Ú1Û,á^Ûoîþã1àNè�ä:ÛsØ¢×���é�è,Ö�ã�â¦Û�Ý�á9åæÛ�Û�ä¥àNÛ�é�Ûsã,äÅè�àXá�Ü6àNÛ â¦Û"áXá<&5é�âIÛ�Üsà � � Û�ä�äNá^ésÚ�Ö�àNÛjésý�Üs×1Ý Ìõ9õ:ÛsàNòÊܧ×1×�á^í�;�¬1¬�y���ô�ñ�Ú1Û î

αîrÖ!á9ä:Ý�Ömé�ØI×1í[òæܧØI×�âbç Ûjö"ã1àNÛ�áXáXÛ�Ý ØI× ä:Ü�á9ä:Û<,;

é�Û�âIâ�áNí�Ø�áómÛ�âIØKÛ��mÛ�Ýeä:èæó�ÛFÜsó�âKÛrä:èGé6è"Ö�ã1âIÛFàNÛ�éjÛsã,ä:è,à.á&äÅè7ã1Ú1è�á�ã1Ú"è�Ý1ØKÛ�á9ä:Û6àNÜ�áNÛrà^Û�á9Ömâÿä:Øb×1ÙÊØI×±ÜFÝ1Û ésàNÛ�Ü áNÛÌè�õ<1<

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

�X�

ésç"é§âKØKéæ× Ömé�âcÛjè"ä-ØIÝ�ÛoâKÛ ��Û�âÅá �� � Û�ésý Û�ä�Üsâ�ôµí�;�¬1¬,t ��ô� æè"åUÛ ��ÛsàNí&á9ä�ÖmÝ1ØIÛ�áDÜ�â�áNè2Øbò$ã�âIØcé Ü�ä:ÛFä-Ú1Ü�ä�Üeà^Û�é�Ûsã ä-è1à��5Ü�é�ä-Ø���Ü�ä:Û�Ý�î��±é�Ü�× Ü�é�ä:Ø���Ü�ä:Û Ü�Ý1Û�×,ç1âIç�âÌésç�é�âKÜ"á^Û�ä:è Ù�Ûs×1Û6àNÜ�ä:Û é�ørü � �Xß"ä-à:ØIÛ�ò Û�ä$Ü�â�ôµí$56«�¨�«���ôrß,Ö�Ù�Üsà;ã1àNè ��ØcáNØIè�×$ä:è�Û6×�ä:Ûsà:è�é�ç�ä:Û á�Øb×�é6àNÛ�Ü�áXÛ�á�ØI× ä-àNÜ�é�Û�âcâ¢ÖmâKÜsà�é�ø ü ��âIÛ��mÛ�â�áFá9Ö�Ù1Ù�Û�á-ä�ØI×�ÙGä-Ú1Ü�ä�ä-Ú"ÛeàNÛsÙ,ÖmâIÜ�ä:ØIè1×±è�õ<ß�î ï�ñF5 �Åúeç"Ûsà Û�ä Üsâ�ôµí$;�¬1¬1<���Ü6×1Ý î ï�ðæñ)y ��îÌè"Ö1ç�è�× Û�ä Üsâ�ôµí7;�¬1¬1<�ó'Ìü�Ü�Ú,àNÜjè"ÖmØÊÛ�ä Ü6â�ôµí 56«1«,t�tü�Û áNè1×1ÛsàNè Û�ä Ü�â�ôµí 56«1«�y��FàNÛ�â¢ç è1× Ü�Ý�Û�×,ç1âKÜ�ä:Û±ésç�é�âKÜ,áNÛ ���'�Uø ã�Ü�ä-Ú�åÊÜsç�á#ôìü è�à^Û�è���ÛsàNí&å$ÛGà^Ûsã�è�à�äDÚ1Ûsà^Ûyä-Ú1Û ã1àNÛ�á^Û§×"é�Û�è�õeä-Ú1Û ñ 5.Õ <8é�è1Ù1×1Ü�ä:Û�î

αîrÖ!á9ä:Ý�Ömé�ØI×8ØI× ��Ü é�è#�9;��-ñ��� 8é�ÛsâIâ�á�ô �?Û á:ã�Û é�Ö�âKÜ�ä:ÛÇä-Ú1Ü�äz

á9åæÛ�Û�äÌä:Ü�á-ä:Û à^Û�é�Ûsã,äÅè,àGã�Ü.ä-Ú�åæÜjçmá±éjè�× ä-à�Ø¢ó,Ö1ä:Û�ä-è8õ�à9Ömé�äÅèìá^Û�Ûsõ-õ:Û�é�äNá�è�× î ï�ðæñ�y�Üs×1Ý�ï�� �'� òoÕ��Gø Ü�é�é�Ö�òeÖmâKÜ�ä:ØIè�×�á^í"åUÚ1ØKé�Úeå$Û6àNÛeá9ä-ØIâcâmÝ1Û�ä:Û�é�ä:Û�ÝoØ¢×$î ï�ðæñ;#�-×�ÖmâbâmòGØKé�Û,ô¨÷�ØI×�ܧâKâbç"íeå$Û�ã1àNÛ�áXÛs× ä2Ú1ÛsàNÛ Û ��ØKÝ1Û�×1é Û ä-Ú"Ü�äGä-Ú"Û0á9Ö�Ù�Ü�à�áNØÄÙ�×"ܧâÊé�Ü�×þó�Û ã�è�âIÜsàNØ� Û�Ý ØI× Û�×�ä:Û6àNè�é�ç�ä:Û á�ô«�'Ú"ÛsàNÛ�Ü,á�ä-Ú1Û$Üsã�ØKé ܧâ�á9Ö�ã1ã�âbç è�õ�õ�à9Ömé�ä:è�áNÛ$Û�âbØKé�Øÿä:Û�ÝÇá9ä:ØIòoÖ�âKÜ�ä:ØIè1×2è�õ�îrï�ðæñ)y±òoÕ��Gø Ûsö"ã1àNÛ�á.áNئè�×1í�ä-Ú1Û56¬ó�Ü,á^è�âIÜ�ä:Ûsà^ܧâÊá9Ö�ã1ã�âbç è1õ á9Ö�Ù�Üsà.á Ù�Û�×�ÛsàNÜ�ä:Û�Ý Ü�ä�àNÜs×�áNésàNØIã,ä:ØIè�×"Ü�â7à^Û�á�ã�è1×�áXÛ8è1õ2î ï�ðæñ;!ô � � � � � íoØI×515×1Ûjè�×"Ü�ä:Ü�â3à^Ü�ä�ØI×�ä:Û�á-ä�ØI×"Û�í3ã�âIÜ,áNòÊÜ7õ�à9Öìé�ä-è�áNÛeåæÜ�áÌáNÚ1è,åo×±ä-è�à^ÛsÙ,Ö�âIÜ�ä:Ûeä-Ú1Û$Ûsö1ã1à^Û�á.áNØIè�×2è�õ�îFï�ð$ñ�; � ��ÖmØ5�;Û�äUÜsâ¶ôÿí�;�¬1¬1<���ô� æè"åæÛ ��ÛsàNí(ä-Ú1ÛÇÛsö"ã�ÛsàNØbòÊÛ�×�ä:Ü�âDÝ1Û�áNØIÙ�× ��� � � � Ý1ØKÝ ×"è"äUÝ,ØKá9ä:Øb×�Ù,Ö�Ø�áNÚ�ó�Û�ä�åæÛ�Ûs×�Ý1Ø¢àNÛ é�ä56<Û�õ9õ:Û�é�äNáDè1õ�ã�âKÜ,áNòÊÜ7õ�à9Ömé�ä:è�áNÛ$õ�àNè1ò áNÛjé�è�×"Ý1Üsà�ç�áNØÄÙ�×�Ü�â�á6ô� rÖ�àDÝ1Ü�ä:ÜoØb× ��Ü é�è#�9;��-ñ��� �éjÛsâIâÅáÌá9Ö�ã1ã�è1à9ä�ä-Ú"Û5�tØKÝ1Û�Üeä-Ú1Ü�äDá9Ö�Ù�Ü6à.áDé�Üs×2Ý1Ø¢àNÛ�é�ä�â¢ç áNØIÙ�×"Ü�â&õ-àNè�ò ä-Ú1Ûeó�Ü áNè�âKÜ�ä:Ûsà^Üsâ&òÊÛ�òoó1àNÜ�×1Û�ô�ñ�Ú�Ö!áDÝ1Û�ä:Û�é�ä-è1à.á�âIè�é�Ü�ä:Û�Ý2Ü#ä5�yä-Ú1ÛÇó�Ü,áNè1âKÜ�ä:ÛsàNÜ6âFòGÛ�òoó�àNÜ�×1ÛÇä-à�Ø¢Ù1ÙmÛsà±Ü ã�è�â¦ÜsàNØ �§Û�Ý0á9ÖmÙ�Üsà2áNØ¢Ù�×"Ü�â9ô æÛsàNÛjí[å$Û�á�Ú1è,å ä-Ú1Ü�äæñF5.Õr; Üs×1Ý56zñF5.ÕF<'Üsà^Û ó�è�ä-Ú0â¦è�é�Ü�ä:Û�Ý0ØI×0ó�Ü�áNè�âIÜ�ä:ÛsàNÜ�âoòÊÛ�òoó1àNÜ�×�Û,á2è1õ±Ý1ØIõ�õ�Û6àNÛ�×�ä:ØIÜ�ä:Û�Ý'Û�×�ä:Ûsà:è�é�ç ä:Û�á�ô�ü�è1àNÛ�è ��Ûsà^í56 îrï�ð$ñ�; ØÿäNá^Û§âIõ Ø�á ä-Ú"Û0òÊÜ�ØI× á9Ö�Ù�ÜsàÇä-àNÜ6×�á�ã�è1à9ä:Û�à Øb× ä-Ú1Û ómÜ�á^è�âIÜ�ä:Û6àNÜ�âGòÊÛ�òæó�à^ܧ×"Û'è�õÇÛ�× ä:ÛsàNè�é�ç ä:Û�á5�¨����Ú1ÛjÛ"á^Û�òGÜ�× Ü�×1Ý � �±Û�ØIâcâKíG56«1«�¨���ô ñÚ"Û ã1Ú,ç�áXØIè�â¦è�Ù1ØKé�Ü�âFàNè�â¦Û�è1õeä-Ú1Û á-ä�ØIòeÖmâKÜ�ä�ئè�× ó1ç ó�Ü,áNè�â¦Ü�ä:ÛsàNÜ�â56«á9Ö�Ù�Ü6àeã1àNè ��Ø�áNØIè1×�è1õrä-Ú1Û2Ûjö"ã1àNÛ,á.áNØIè�×�è�õrÙ�â¦Öméjèìá^Û�ä-àNÜ6×�á�ã�è1àÅä:ÛsàXáoØcáFÖm×1é�âKÛ�Ü6àNí(Ú1è,åæÛ ��ÛsàoØÿä é�è,Ö�âIÝ ó�ÛÇÜ;�¬ä-Ú,à:Øbõcä-ç2òÊÛ�é�Ú1Ü�×1Ø�áNò å$Û�âcâ�á-Ö�Øÿä:ÛjÝ7ä:è±Üs×±Ûs× ��ØIàNè1×1òÊÛ�×�ä�Øb×$å$Ú1ØKé�Ú±×�Ö1ä-à�ØIÛ�× ä�á9Ö�ã1ã�âbØKÛ,á�Ü6àNÛeàNÜsà^ÛoÜs×1ÝG×"Û Û�Ý;�5ä-èGó�ÛoõcÖmâcâIç2Üsó!áNè1à9ó�ÛjÝ�ô�ñ�Ú1Ø�á�òÊÛ�é�Ú�ܧ×1Ø�áNò Ú1è,å$Û �mÛ6à�é�è,Ö�âIÝGó�Ûjé�è�òÊÛoÜ ä-Ú�àNÛ�Ü�ä�õ-è�à)è,à�Ù�Üs×1Ø�áNò±á�õ�Ü�é�ØI×1Ù2Ü;1;×�Ö1ä-à:Øÿä�ئè�×"ܧâKâbç$àNØKésÚ$Û�× ��ØIàNè1×1òÊÛ§× ä�ä-Ú1Ü�ä3åUè,Ö�âIÝoã�ÛsàNòÊÜ�×1Û�×�ä:â¢ç±á9ä:ØIòæÖmâKÜ�ä:Ûeá9Ö�Ù�Ü6à&Ö�ã�ä:Üsý�ÛFé�Ü6ã�Ü�é�Øÿä-ØKÛ�á�Øb×Ìä-Ú1Û;�<ØI×�ä:Û�á-ä�ØI×"Û,ô1û�×7ä-Ú"ÛoÝ�ØKÜsó�Û�ä�ØIé$á9ä:Ü�ä:Û�í�Ú,ç,ã�Û6à�Ù�âIç�é�ÜjÛ§òÊØKÜæØ�á�òÊÜ�ØI×�ä:Ü�ØI×�Û�ݱÝ�Ö�àNØb×�Ù�ØI× ä:Ûsà�ã1àNÜs×"Ý�ØKÜ�â!ã�ÛsàNØIè�Ý�á�Ü�×1Ý;1tä-Ú1Øcá8á-Ö&á-ä:Ü�Øb×�á�ä-Ú1Û0ä-à^Üs×�á^ésàNØ¢ã,ä�ئè�× è1õ�á9Ö�Ù�Üsà�ä:Ü6à�Ù�Û#ä Ù�Ûs×1Û,á ��ØKÜ Üþó�Ü�á^è�âIÜ�ä:Ûsà^ܧâÇáNØIÙ�×1Ü�â ܧ×"Ý ò$ØIÙ�Ú ä;�yé�è1×�ä-à�Ø¢ó�Ö1ä:Û�äÅè�Ù1âÿÖmé�è�áNÛGä-è,ö�ØIé�Øÿä9ç ØI× ä-Ú1Û2âIè�×,Ù ä:Ûsà�ò±ô�øräDä-Ú1Û2Üsã�ئé�Ü�â�òÊÛ�òoó�àNÜ�×1Û�íDß�îrï�ñF57ä-àNÜs×�á�ã�è1à9äNá;�zÙ�âÿÖmé�è�áNÛ Ü�×1Ý�Ù�ܧâKÜ é�äÅèìá^Û Ü6×1Ý8îrï�ð$ñ�y ä-àNÜs×�á:ã�è�à�äNáÊõ�à9Ömé�ä-è�áNÛjí)ó,Ö1äFä-Ú"Û�áNÛ�ä-àNÜ6×�á�ã�è1à9ä:ÛsàXáÊÜsàNÛ�áNÜ�ä�Ö"àNÜ�ä:Û�Ý;� àNÜsã�ØIÝ1âbç Ü�áÌá9Ö�Ù�Ü6àréjè�×"é�Û�×�ä-àNÜ.ä-ØIè1×�á�à_Ø�á^Û,ô�øÌõcä:ÛsàDÜGá9Ö�Ù�Üsà��9à�ئé§Ú2òÊÛ Ü§â¦í&îrï(ðæñ;±ä-àNÜs×�áNØIÛ�×�ä:â¢ç±ä-àNÜs×�áNâ¦è�é�Ü�ä:Û�á;�¨ØI×�ä:è�ä-Ú1ÛÇÜ6ã�ØIéjܧâDòÊÛ§òoó"à.Ü�×"ÛÇÜ�×1Ý�Øbò$ã1àNè ��Û,áÌä-Ú1ÛÒä-àNÜ6×�á�ã�è1à�äUé�Üsã�Ü�ésصä9ç è�õrä-Ú"Û ØI× ä:Û�á9ä:ØI×1Û ���UÛ�âcâKÛ�ä�äUÜs×"Ý;�«�DàNè�ä �Åï�Üsà:è�ésÚ1Û�í&;�¬1¬�y��#ô $Ûs×"é�Û�í�îrï�ð$ñ�;�í�Ý1Ûsã�Û�×1Ý1ØI×1Ù è�×ÇصäNáràNÛ�âIÜ�ä�Ø���Û±Üsó�Ö�×"Ý1ܧ×"é�ÛGØI×�ä-Ú1Û±Ü6ã�ØKé�Ü�â�Ü�×1Ý<1¬ó�Ü,á^è�âIÜ�ä:Ûsà^ܧâ�ò$Û�òoó�àNÜ�×1Û,áNí�Øcá�âcØIý�Û�âbçoä:è ä-à:Ø¢Ù1Ù�Ûsà�á9Ö�Ù�Ü6à�áNØcÙ1×1Ü�â�á�õ9à^è�òþä-Ú"Û ó�âIè�è�Ý7è,à!ä-Ú1ÛFØI×�ä:Û�á-ä-Øb×"Ü�â�â¢Ö�òÊÛ�×<&5é�è1×�ä:Ûs× äXô � Ú�ÛsàNÛ�Ü�á)î ï�ðæñ�;�òÊÜsçGó�Û ä-àNÜs×�áNØcÛ�× ä�â¢ç2Ûsö"ã1àNÛ�á.á^Û�ݱØb×$ä-Ú1ÛoÜ6ã�ØKé�Ü�â�Û�×�ä:ÛsàNè�é�ç ä:Ûoò$Û�òoó1àXÜ�×1Û�í!Øÿä<,;Ø�á�ã�Û6à_òæܧ×�Û�× ä-â¦ç Ú1ØIÙ�Ú2ØI×Òä-Ú�Ûoó�Ü�á^è�âIÜ�ä:Û6àNÜ�â&òÊÛ�òæó�à^ܧ×"Û�í�Üs×"Ý�òÊܧç±ä-Ú1Û6àNÛsó1ç Ý1Û�ä:Ûsà�ò$ØI×�Ûæä-Ú"Ûæã�è�âIÜsàNØÿä-ç è�õ<1<á9Ö�Ù�Ü6à�Ý1Û�ä:Û�é.ä-ØIè�×mô<,t

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

�X�

ørä�âIÛ�Ü,á-ä&ä-Ú,à^Û�Ûæá-Ö�Ù�Üsà �_áNØÄÙ�×"ܧâKâcØI×1ÙGã�Ü�ä-Ú�åæÜjçmá�Ú1Ü���Ûo×"è"å ó�Û�Û�×±ØIÝ�Û�× ä-Øbõ:ØcÛjÝ�á9Ö�Ù1Ù�Û�á-ä�ØI×,Ù$ä-Ú1ÛoéjÜsã�Ü�é�Øÿä-ç±õ-è1à5õ�ØI×�Û0ä�Ö�×1ØI×1Ù è�õ�ØI×�ä:Û á9ä:Øb×"Ü�â�á9Ö�Ù�Üsà�Ý1Û�âKØ �mÛ6à^çmôÊñ(Ú1Û ò$è�âKÛ�é�Ö�âKÜsà�ØKÝ1Û§× ä�ØIõ-ØKé�Ü�ä�ØIè1× è1õ á-Ö�Ù�Üsà ��Ý1Û�ä:Ûjé�ä-è1à.á;Û�òoó�Û�Ý1Ý1Û�ÝGØI×$ä-Ú1ÛÌÛ§× ä:Ûsà:è�é�ç ä:ÛFã�â¦Ü"áNòÊÜeòæÛ§òoó�àNÜ�×"Û ã1àNè ��ØKÝ1Û,á(×"Û�å ä-Ú1Û6àNÜsã�Û�Ö1ä:ØIérä:Üsà�Ù�Û�äNá�Üs×"ÝÒá9ä-à^Ü#ä:ÛsÙ1ئÛ�á<ä-è,åæÜsàNÝþé6è1×�ä-à:è�âIâIØI×1Ù Øb× ä:Û,á9ä-ØI×�Ü�âGá9Ö�Ù�Üsà Ý1Û�âcØ��mÛsà�ç?õ-è�à2ä-Ú1Û ØIò$ã1àNè ��Û�ÝþÚ"Û�Ü�âÿä�Ú?è1õGãmÜ�ä-ØKÛ�×�äNá á9Ömõ9õ:ÛsàNØI×,ÙtÚ,ç1ã�Û6à�Ù�âIç�é�ÛjܧòÊØKéFÛsã�Ø�á^è�Ý1Û�á#ôy

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

���

ø����� ����� ����� � � � � �5

� Û7ä-Ú1Ü�×,ý ��à ��ô'�[Ú"Ü�òæómÜ �2ܧ×"ÝÒä-Ú1ÛGòÊÛ�òoómÛsà.áÌè1õ�âKÜ�ä:ÛæðÌü�ÕUß�y�¬�y±û��2ß,ù(Õ�ü ��ð!�!ü � õ-è�à é�è�×�á9ä:Üs× ä;á9Ö�ã1ã�è1à�äDÜs×1Ý2õ�à9Ö�صä�õ�Ö�â¥Ý�Ø�áXé�Ö!á�áNئè�×�á#ô � ÛGÜsà^ÛGò$èìá-ä�Ù1àNÜ.ä:ÛsõcÖmâ3ä:è �Uô �FÜ6âbâKØcõDõ-è�à ésà�Øÿä:ØIé Ü�â&àNÛ�ÜjÝ�ØI×1Ù è�õ�ä-Ú1Û<òÊÜ�×�Ö�áNésàNØ¢ã,ä Ü�×"Ý ä:è ïDôoøFà�×1Ü�ÖmÝ õ-è�à Ûs×1éjè"Ö�àNÜ6Ù�Û§òÊÛ�×�äNá Ü�×1Ý Ü,áXáNØÅá-ä:Ü�×1é�Û,ô � Û Ü�ésý�×1è,å$âIÛ�Ý,Ù�Û8ä-Ú1Ûté�è1×�ä-à�Ø¢ó�Ö1ä-ØIè�× è�õ �Fô3ï�Ü�áN×1Û2Ü�×1Ý ��ô3ü è�ý1Ú"Ü�ä:Üsà�Ø ����è�òoÖmé�Û�õ-è1àoÜs×1ØIòÊÜ�â�é�Üsà^Û,ô � Û�ä-Ú"ܧ×�ý ïDô&��Ü�ØIâcâKÜ�ÖmÝy�9û9÷mÕey1¨��DÜs×"Ý �Êô�øeÚ"ܧòÊÛ�Ý �9û9÷mÕey1¨��Dõ-è�àDÜ�á�áNØ�á-ä:Üs×1é Ûeå$Øÿä:ÚGä-Ú1Û$Ûsö1ãmÛsàNØIòGÛ�× äNáNí3ø$ô ü ô�÷�Ü�Ö!á�áNÜ�ä �9û-÷�ÕÌy1¨��zõ-è1àr÷&ø��Fß�áNè1àÅä-ØI×�Ù�Ü�×"Ý �Fô��oâKÛ�ØI× �9û9÷mÕey1¨��Fõ-è1àFéjè�×1õNè�é�Üsâ�ò$ØKésàNè�áNé�è1ã�ç Ü�×1Ü�âbçmáNØ�á�ô�ù��rï?Ü�×1Ý ø ï0ÜsàNÛ Ù1àNÜ�ä:Û6õcÖ�â$ä:è �&�oÕUß�í$û��2ß"ù�Õ�ü Ü6×1Ý ð��!ü � õ-è�à�á9Ö�ã1ã�è1àÅä^ôeü�ï�î Ø�á�Ü�× û���ß,ù�Õ�ü õ-Û�âbâ¦è�å Üs×1ݨàNÛ�é�Ø¢ã�ØKÛ�×�ä è�õ ÜGÙ1àNÜ�×�ä õ�àNè�ò ä-Ú1Û�� Û�×��.Ü�òÊØb×ÇúæÛ�âcÛ,áXáXÛsà9ä�û�×�á-ä-Øÿä�Ö1ä:Û,ô��oñ?Üs×1Ý�ù ß�Ü6àNÛGàNÛ�é�ØIã�ØKÛ�×�äNá è�õ�ä-Ú1Û«÷!àNÛ�×"é§ÚÌü�Õ ñ�õ-Û�âcâIè,åGáNÚ1ØIã!ô56¬

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

�XÍ

� � � ������ � �������5�Fâ¦Üsý�Û�ò$è1àNÛoß ��í1øÌâIÛ�Ý1è � ��í��#ܧòæÛ"á ��í#�[Ü�òoã1ó�Û�âKâ�÷���í"ï�Öméjè�é�� �Nü�í� eÖ�×"Ý1ܧâ� �ß!ô356«1«�y�ô ñ�Ú1ÛFîrï�ðæñ)y;

Ú1Ûsö�èìá^Û[ä-àNÜs×�á:ã�è�à�ä:Ûsà�ØÅáܧâ�á^è7âIè�é�Ü�âIØ ��Û�ÝeäÅèUä-Ú"Û[ó�Ü�á^è�âIÜ�ä:Û6àNÜ�â�òÊÛ�òoó1àNÜ�×�ÛFè1õìä-Ú"ÛrÚ�ÖmòÊܧ×<�XÛ��^Öm×�Ömò±ô"�FØIè�é�Ú1Û�ò ��<1¬1«�����äD5 �6Þµ ��s5�;�ôt

��Ö�àNÜs× ä&�(÷�í,÷�âIØb×1ý2ß�í,ú$Û �¥Ü�è1âIØ�øFü�í#��Ú1Û�× �#í"ï�Û�Û � ß�í� æÛ�Ý�ØÄÙ�Ûsà&ü�øÌí���Ö!á^Û � � í ��Ú"ܧ×�Ùoù �Uô!56«1«,t!ôyß�òæܧâKâ�ØI× ä:Û"á-ä-ØI×�ÛrÚ1Ûsö�è�áNÛ[ä-àNÜ6×�á�ã�è1à�ä&ØÄ×$Ûsö1ã�ÛsàNØcòÊÛ�×�ä:Ü�â�Ý1ØKÜ�ó�Û�ä:Û á�ô û�×1ésà^Û�Ü�áNÛjÝUä-à^Üs×�á:ã�è�à9ä:Û�àzòoÕ��Gø?ܧ×"Ýoã1àNè�ä:ÛsØI×$Ûsö1ã1àNÛ á�áNØIè�×$ØI×$Û�×�ä:Ûsà:è�é�ç�ä:Û á�ô �$�[âIØc×Uû�× ��Û,á9䥫1< �9; �6Þ¦y� �¨ �Ny1¨1y1ô 

��Ö�àNÜs× ä&�(÷�í!ß�Ü�ö�Û�×"Ü[ü'ô!56«1«,t!ô§Õ Üsã1ØIÝoàNÛ���Ûsà.áNØ¢ó�âKÛeá-Ö�ómá�ä-àNÜ#ä:Û�àNÛsÙ,Ö�âIÜ�ä�ØIè1×$è1õ&õ�à9Ömé�ä:èìá^Û)ä-àNÜs×�á�ã�è1àÅä:Û6à¨Û�ö"ã1àNÛ�á�áNØIè�×$ØI×oàNÜ�ä(á:ò$Ü�âcâ�ØI× ä:Û�á9ä:ØI×1ÛFÜ�×1Ýoý�ØIÝ�×"Ûsç!ô øeò � �&Ú,çmáNØIè�â�;�z1  �s5 ��äD5 �6Þµîe &5 �: 1«�ô«

��Ü�á.áXÜ�×,ç$øÌí�îrÖ�ØIâcâKÛ�òÊÜ�Øb×ÊîÌí��UâKÛ�Øb×���í,ú$Ü�âIÛ�ä��Uí��Dà�è�ä �cï�ÜsàNè�ésÚ1Û[ù)í,ï�Û#ä�Ö�à ��ÖmÛrø$ô ;�¬1¬,t�ô ø56¬ý�Üsà�ç"è�ã1Ú"ÛsàNØI×$Ü�âbã�Ú1Ü6;G×�Ömé�âKÛ�Üsà&ä-à^Üs×�á:ã�è�à�ä�ã�Ü#ä-Ú å$Üsç$Ø�á�àNÛ6Ù,Ö�âIÜ�ä:Û�Ýeó1çoÙ�â¢Ömé�èìá^Û ØI×$Ú1Û6ã�Ü�ä�ئéFܧ×"Ý515ã�Üs×"ésàNÛ�Ü�ä:ØIéFé�Û�âKâÅá#ô,ñ�àNÜsõ-õ�ØKéey �s5 �6Þ�56¬��s56«�ô5�;

��Ú�Ü�×�ä-àNÛ.ä!ûNí�Õ è�Ý,è1âIèìáXáNÛrøÌí � Üsà9ómÜ�ä�øÌí,úeÖ!áXáNÜ�Ömâ¢öoù�í �Dà�è�ä ��ï�Üsà�è�ésÚ"Û[ù�í ��åæÛ�ئó�Ü�Ömò øÌí"Õ è,Ö!á.á^Û�ä!ü8ô56<56«1«,t!ô�úoØIõ-õ�Ûsà^Û§× ä�ئܧâmÛsö1ã1àNÛ á�áNØIè�×æè�õ�á9ÖmésàNÜ áNÛ"��Ø�áNè�òæܧâµä:Ü"áXÛFØI×$é�âIè1×1Û,á�ØÅá^è�âIÜ�ä:ÛjÝæõ�à^è�ò Û�Ü6à_âIçÊÜ�×1Ý5�tâKÜ�ä:Ûrã�Ü�áXáNÜsÙ�Û,á�è1õ�ä-Ú1ÛFé�Û�âIâ�âKØI×�Û �[Ü é�è#�9;�Þ,Û���ØIÝ1Û�×1é�ÛFõ-è�à�Ù�âÿÖmé�è�áNÛ ��Ý1Ûsã�Û�×1Ý1Û�×�ä�×"ÛsÙ�Ü�ä-Ø��mÛ5�yàNÛsÙ,ÖmâIÜ�ä:ØIè1×�ô �$��Û�âbâ!ß�é�Ø�56¬1  ���mär5 �6Þ ;�56<��-;1;�y1ô56z

��Ú�Û�Û�á^Û§òÊÜ�× ��ûNí# � �ÊÛ�Øcâcâ1ú�ô356«1«�¨�ô"� Ü�áNè1âIÜ�ä:Ûsà^Üsâ,ú �-Ù�â¢Öìé�èìá^Û)ä-àNÜ6×�á�ã�è1à�ä�Üjé#ä-Ø���Øÿä-ç$Ü�âIè�×,Ùoä-Ú1ÛFésà�ç�ã,ä �56 ��ØcâKâ¢Ö!á�Üsö�ØÅá�ØI×oàNÜ�ä �^Û ��Öm×�Ömò Ü�×"ÝUÖ�ã1à^ÛsÙ,Ö�â¦Ü�ä�ئè�×$ØI×1Ý�Öìé�Û�Ýoó1çoÙ�Ü,á9ä-à:ØIé ØI×1Ú�Ø¢ó�Øÿä:è�à�çUã�Ûsã,ä-ØIÝ�ÛFÜs×1Ý5�¨Ù�âÿÖmé�ÜsÙ�è1×���âcØIý�Ûrã�Ûsã,ä-ئÝ�Û"�-;!ô§ù�ö1ã ��Ú,ç�áNØIè�â!¨�< �_y��6Þÿz1¬�y �:z&5�z�ô56«

�(Ö�Ø�%Fï�í ��ØcÜ�×�Ùæï�í,÷�Ûsà:àNÜsàNØcá&Õ$��ô�;�¬1¬1<�ô�Õ ÛsÙ,Ö�âKÜ�ä-ØIè1×$è�õ!àNÜ�äìØb× ä:Û�á9ä-ØI×�Ü�â�î ï�ðæñ;ÊòeÕ��Gø?Üsó,Öm×1Ý1Ü�×1é�Ûró1ç;�¬â¢Ö�òÊØI×�ܧâ�Ü�×"Ý�á�çmá9ä:Û�òGØKéFõ-Ü�é�ä:è1à.á�ô�� ØIè�ésÚ1Øcò � ØIè�ã�Ú,ç�á�øUésä:ÜG56z&5�; �9; �6Þ�56 �¨ �s5�¨1y�ô;�5

�(Ö�Ø�%Fï�í!ß�è�ä:Û6à�è1ã1è,Ö�âIè�á �¥í1ñ�è�âIØKÜ�á �¥í,÷�Ûsà�àNÜ6à_ØKá&Õ$��ô ;�¬1¬,t!ô�÷!à9Ömé�äÅèìá^Û"�Åà^Û�á�ã�è1×�áNØ��mÛrÙ�Ûs×"Û"á�ØI×eä-Ú"ÛeáNòGÜ�âKâ;1;ØI×�ä:Û�á-ä�ØI×"ÛFè�õ!×1Û�è1×1Ü�ä:Ü�â1àNÜ�äNá�ô"�&Ú,ç�áNØIè�â�îÌÛ�×1è�ò$ØKé�áF5�¨ �9; ��Þ ;�¬1z��9;�56 �ô;�<

úæÛ§âIØKÛr÷�í"Õ�Ö1ó�Ü"á � ô!56«1«1 �ô�ø'Ú Ö�òÊÜ�×$é�è1âIè1×1ØcéFéjÛ§âKâ�âIØI×�Ûeá:Ú1ÜsàNØI×1Ù±áNØcò$ØcâKÜsàNØÿä:ØKÛ"á�å$Øÿä-Ú$Û�×�ä:Û6à�è�é�ç ä:Û�á�Ü�áÜ;1tò$è�Ý1Û�â,ä:èGÛ�ö�ܧò$ØI×�ÛFè1àNÜsâ�Üsó!áNè1à�ã�ä-ئè�×ìÞ,Ü�Ý ��Ü�×�ä:ÜsÙ�Û á�Üs×1Ý$âcØKòGØÿä:Ü�ä-ئè�×�á�è1õ�ä-Ú1Û ��Ü�é�è#�9;$ò$è�Ý1Û�â�ô;�y��àNØÿä!ÕFÛ��ÊñÚ"Ûsà&úUà9Ö�Ù��[Ü6à�à�ØIÛsà�ß1ç�á-är5�t �:< �6ÞR;1;�5 �9;�¨�z�ô;�z

ú$ØIÛ � �.ß�Ü�ò7ã�ÛjÝ,àNè7øÌí� oØÄàNÜsç�Ü�òÊÜ��FøÌí# æáXá9åÊÜ�âKÝ �[í�îFè1àÅó�è"ÖmâIÛ�� �Uí�� Ü�ÖmòoÙ�Üsà9ä:Û6× �Uí �Uè�â¢ý���í��8àNØ¢Ù�Ú�ä;� ù�ü�í �Uè�Ûsã�á^Û�âbâ� �ô ;�¬1¬1<�ô�ø'Ù�âÿÖmé�è�áNÛeáNÛ�×�áNè1à�Ú1ØIÝ�ØI×1ÙÊØb×ÊÜrõ:Ü�ò7ØKâbçÊè1õ�ä-àNÜs×�á�ã�è1à9ä:Û�àXá�ô"�!à�è�é �ÊÜ#ä-â;�¨øÌé�Ü�ݱß�é�Ø,ð ß$ø 56¬1¬ �9;�¬��6ÞÅ5156 �y�<��65156 �y1¨�ô;�«

úoç"Ûsà �#í��UÜsç,à^è�ß�í��oØI×�ÙGñ �¥í3ß1Ú1Ø¢à^Ü � Ø ���FÛjÛ�é�Ú1Ûsç2ß ��ô�;�¬�¬1<�ô,îFâÿÖmé�è�áNÛeá^Û§×�áNØI×1ÙGØI×eä-Ú1ÛFØI×�ä:Û�á-ä�ØI×"ܧâ<1¬Ûsã�Øÿä-Ú1Û�âKئÖmò±ô�ù(Ö�à ���FØIè�ésÚ1Û�ò ;� 1¬ �s56z���Þÿ<1<1 1 ���<1<�¨1¨�ô<&5

÷�Ûsà:àNÜsàNØcá&Õ$�¥í ��Ü�áNØIàNè�âIÜ[úeü í��UØb×1×"Üsý�è,ä:Ü[Õ[ÕUô�56«1«1<�ôsúÌØKÛ�ä:Üsà�çæé�Üsà9ó�è�Ú,ç�Ý,àNÜ�ä:ÛFÛs×1Ú"Ü�×1é�Û,á�ØI×�ä:Û�á-ä�ØI×1Ü�â<,;á9Ö�Ù�Ü6à&ä�àNÜs×�á�ã�è1àÅä�ØI×$Ý1ØIÜsómÛ�ä-ØKé ò$ØKé�Û,ô�ú$ØIÜsómÛ�ä:Û á�t1; �s515 �6Þ�5sy� 1«��s5�y1¨� �ô<1<

îeØ¢à^ÜsàNÝ ��í,÷�Ûsà�à^Û���í�÷3è"Ö�õ-Û�âcâKÛ[÷�ô!56«1«1 �ô�ü�Û�ésÚ"Ü�×1ØÅáNò±á�ó1çoå$Ú1ØKé�Ú$é�Ü6à9ó�è1Ú,ç�Ý,àNÜ�ä:Û�á�àNÛsÙ,ÖmâIÜ�ä:ÛFÛ�ö1ã1àNÛ�áXáNØIè�×<,tè1õ3Ù�Û6×�Û�á�õ-è�à�Ù1â¢ç�éjè�â¢ç�ä:ØKéFÜ�×1Ý7âIØIã�è1Ù�Ûs×1ØKéFÛ§× ��ç�òGÛ,á#ô�øÌ×1×�Ö$Õ Û����æÖ1ä-àF56 !Þµ<,;�y ��<�y ;!ô<�y

îÌè�Ý1ÜDñ[ô�;�¬1¬1¬�ôsÕ ÛsÙ,ÖmâIÜ�ä:ØIè1×$è�õ�ä-Ú"ÛFÛ�ö1ã1àNÛ á�áNØIè�×$è1õ�é�Üsà9ó�è�Ú,ç�Ý,àNÜ�ä:ÛFÝ,Ø¢Ù�Û,á9ä:ØIè1× �ÅÜjómáNè1à�ã,ä-ØIè1×��9à^Û§â¦Ü�ä:Û�Ý<1zÙ�Ûs×"Û"á#ô �Dà �&�oÖ,ä-à�¨ t2ß"Ö�ã1ã1â1;�ÞIß1;1t�y �9;1t�¨�ô<1 

îÌè"Ö�âIÝ$î � í�ñÚ"è�ò$Ü,á� Ìü�í ��Û á.á�ñ ��í � Û§âIâmî û#ô356«1«&5 ôsù�ö"ã1àNÛ�á�áNØIè�×æè�õ!Ú�ÖmòÊÜ�×oÙ�â¢Ömé�è�áNÛ[ä-à^Üs×�á:ã�è�à�ä:Ûsà.á�ØÄ×<�¨%UÛs×1è1ã,Ö!á�è1è�é�ç ä:Û�á6Þ�ý�ØI×1Û�ä:ØIéFé�Ú1Ü6àNÜ�é�ä:ÛsàNØ �§Ü�ä�ئè�×$Ü�×"Ý�á-Ö�ómá�ä-àNÜ.ä:Û á�ã�Ûjé§ØIõ�ØKé�Øÿä:ØKÛ�á�è1õìä-Ú"Û<1«Ûsà�ç ä-Ú,àNè�ésç ä:Û�í�âIØ��mÛsàNí�Üs×"ÝUó"àNÜ�ØI×7Ø�á^è�õ-è�àNòGá#ô � ØIè�é§Ú"Û�ò7Ø�á-ä-à9ç$<1¬ �-;�5 �6Þ¦y!56<1«��_y!5�t�y�ôt�¬

îÌè"Ö1ç"è1×e÷�í#�[Ü�ØKâcâKÜ�ÖmÝeï�í ��Üsà:à_ئÛsàNÛ �Uí��UâIÛ�ØI×���í,ú$Ü�âIÛ�ä �Uí#�)صä:Ü�Ý1Û�âbâKÛ[úæí��UÛ�âKâcÛ�ä�ä�îrï�í1ñ�Ú1è1àNÛs×�á �Fít�5ï�Û�ä�Ö�à ��ÖmÛrøÌí �Dà�è�ä ��ï�Üsà�è�ésÚ"Û[ùFô�;�¬1¬1<1Ü,ô1ß1ØIò$ã�âKÛ"�Ná9Ö�Ù�Üsà�òÊÛ�Ü�âÅá�ä:Üsà�Ù�Û�ä�îrï�ðæñ;ÊÜ.ä�Û6×�ä:Ûsà:è�é�ç�ä:Ût1;Üsã�ØIé�Ü�â�òÊÛ�òoó1àXÜ�×1Û�á&ä:èoØIò$ã1àNè ��Ûeá9Ö�Ù�Ü6à�Ü�ó!áNè1à�ã�ä-ئè�×ìÞ,Üeá�ä�ÖmÝ�ç$ØI×$îrï(ðæñ;#�-×�ÖmâbâmòGØKé�Û,ô �t�<��Ú,ç�áNØIè�â3y1y ; � �!ä�<���Þ¦¨ ;�<��_¨�<,;môt1t

îÌè"Ö1ç"è1×e÷�í# ×�Û�á-ä:è���í,úæÜsâIÛ�ä��Uí��¥ÜsÙ�Û�áîFí"ï�Û�ä�Ö"à ��ÖmÛ[øÌí �DàNè�ä �Åï�Üsà:è�ésÚ1Û[ù ô�;�¬1¬1<�ó!ô�÷!à9Ömé�äÅèìá^Ût�yò$è�Ý�Ö�âKÜ�ä:Û á�î ï�ðæñ�yoòeÕ��Gø á9ä:Ü�ó�Øcâcصä9ç$ØI×ÊÝ1Øbõ:õ�Ûsà^Û§× ä�ئÜ�ä:Û�Ý ��Ü�é�è#�9;$é�Û�âIâ�á6Þ�àNè1âIÛFè1õ�é§ørü ���t�záNØ¢Ù�×�Ü�âbâKØI×1Ù7ã�Ü�ä-Ú�åæÜjç7ܧ×"Ý!�&ø �$� �9ã�è1â¦ç�Ü�Ý�Û§×,ç�âKÜ�ä:ÛjÝ��Åó�ØI×�Ý�ØI×,Ù$ã1àNè�ä:Û6Øb× � ��ØI×�ä:ÛsàNÜjé�ä-ØI×,Ù$ã1àNè�ä:ÛsØI×t� � �¥Ü�Ø¢ã ��;!ô"�rئè�ésÚ"Û�ò ��<1 �y ���3ä)5 �6ÞÅ56z1 ��s56 ,tmôt�¨

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

���

îFàNÜ�á.á^Û�ä!ù�í���ØI×�ä:èeü í�úeÖ!áXáNÜ�Ömâ¢öoù�í ��åæۧآó�Ü�Ö�ò øÌí"úæÛ�á �XÛ�Ö�ö �_÷�ô!56«�¨ t!ô�ù�ã1Øÿä-Ú"Û�âcØKÜ�â1ã1àNè�ã�Û6àÅä-ØKÛ�á�è1õ5Ú�ÖmòÊÜ�×$é�è�âIè1×1ØKéFé�ÜsàNé�ØI×1è�ò$ÜFé�Û�âcâ�âIØI×�Û �rÜjé�è �-;�Þ,ÛsâIÛ�é�ä-à_ئé�Ü�â1ã�Üsà^ܧòÊÛ�ä:Û6à.á�ô øeò ���&Ú,çmáNØIè�â�;1t�  ��<;�!ä�5 �6Þ �);�z1¬��-;�z1 �ô<

îrÖ�ØIâcâKÜ�ò ü�ñ�í ÌÖ�ò$òGâKÛsà&ù)í3ß�ésÚ"Ü�ÛsàNÛsà&ù�í��UÛsÚ �.û^í��DØ¢àN×,ó�Ü�Ö�ò ü �#í�� Û�ÛsàNòÊÜ�×1×e÷�í!ß�ésÚ1òGØKÝ�ä�øÌí"úæÛsà�Ø¦Ü �t�Êí�ñ�Ú1è,àNÛ6×�á �Uô!56«1«1 �ôsù�Üsà:â¦çæÝ1ØcÜsómÛ�ä:Û á�Üs×1Ý$Üsó�×1è1à�ò$Ü�â�ã�è�á�ä-×1Ü�ä:Ü6â1ã�ܧ×"ésàNÛ�Ü�ä�ØIéFØ�áNâKÛ�äyÝ1Û ��Û§â¦è�ã�òÊÛ§× ä�ØI×$ò$ØcéjÛ âKÜ�ésý�ØI×1ÙÊîeâÿÖ1ä �9;!ô �GÜ.ä¥îeÛ6×1Û�ä�56  ��<��6Þµ<,;� ���<1<1¬�ôz

îrÖ�ØIâcâKÛ�òÊÜ�Øb×ÊîÌí"ï�è1Ø � Û Ü�Ö$ü í���ØI×1é�è1×���ÕFÜsç�ò$è�×1Ýeü�í�îeØIàNÜsàNÝ �#í�ï�Û�ä�Ö�à ��ÖmÛ[ø$ô ;�¬1¬1¬�ô ñ�Ú1ÛFâIÜsà�Ù�Û ØI×�ä-àNÜjéjç ä:è1ã�â¦Ü�áNòGØKéFâIè�è1ã$è1õ�ä-Ú1ÛrÙ�âÿÖmé�è�áNÛ[ä-àNÜs×�á�ã�è1àÅä:Û6à�î[ï�ðæñ;ÊØcá�Øb× ��è�â���Û�Ý$ØI×oÙ�â¢Ömé�è�áNÛ¨áNØ¢Ù�×�Ü�âbØI×1ÙÊØb×$Ú"Ûsã�Ü�ä-ØcéFéjÛ§âIâ�á�ô �$��Û�âcâ!ß�é�Ø(5156<�����ä�y �6Þ¦¨ t�5 �_¨ t� �ô«

îrÖ�ØIâcâKÛ�òÊÜ�Øb×ÊîÌí"ü Ö�×1è � �9øÌâIè�×�áNèæü ��í#��Ü�á.á^ܧ×,çÊøÌí,ï�è�Ø� ÛjÜ�Ö$ü�í,÷�Ü�Ö!á.áXÜ�ä&ørü í���Ö�à�×"è�â�øF÷�í"ï�Û�ä�Ö�à ��ÖmÛ56¬ø$ô ;�¬1¬,;!ô �UÜsà�ç"è1ã1Ú1ÛsàNØI×$Ü�âIã�Ú"Üs;�Þ,ÜFé�è1×�ä-à:è�â�á-ä:ÛsãÊè�õ!Ù�âÿÖìé�èìá^Û"�_á^Ûs×�áNØÿä:Ø ��ÛrÙ�Û�×1ÛFÛsö1ã1àNÛ á�áNØIè�×$ØI×515Ú1Û6ã�Ü�ä�ئéFé�Û�âcâ�á�ô"�FØIè�é�Ú1Û�ò ��<1z,t � �!ä�5 �6ÞR;�¬&5��9;�¬1«�ô5�;

æÛ§âIâKÛsó�è�ئÝ����[Ú"Üsã�òÊÜ�×$øÌí æÛ�âIâcÛsó�è�ØIݱß�í��#Üsý�Û�â� $í�ñØIòÊòGÛ6à_òÊÜ�× ��í!ß�Û6à�Ù1Ú1Ûsà^Ü�Ûsà9ä���í �¥Ü#äKä-è,Öo÷�í56<÷!à9Ömé�Ú"Üsà9ä � �ÊÜ��NØ¢ó �#í"÷ìà9Ömé�Ú1Üsà9ä�� � ô ;�¬1¬1z�ô�îFâÿÖmé�è�áNÛràNÛsÙ,ÖmâKÜ�ä:Û�á&ï�%FÕ Ü�â¢ã�Ú"Üeá9Ö�ómé�Û�âcâ¢ÖmâcÜ6à5�tâIè�é�Ü�âcØ� Ü�ä:ØIè1×$Ü�×1Ý$õcÖ�×"é�ä�ئè�×$ØI×oàNÜ�ä�ã�Üs×"ésàNÛ�Ü�ä-ØIé ó�Û�ä:Ü"��éjÛ§âIâ-á�ô �[Û�âIâ1ÕFÛ áF56z �� ��6Þµz1z&5 ��z1 1¬�ô5�y

æè�âcá�ómÛjÛsý�á�ûNí,ï�ÜsÙ�Ü�ä-ØIÛ Ìí �oÜs× �æÖmâKܧ×"ÝoøÌí��UÜ�×$Ý1Û �oÛ6âcÝ1Ûoß�í�ñÚ"Û ��Û�âKÛ�ØI× �.ü ô�;�¬1¬,t!ô ñ�Ú1ÛFÛ�Ö�ý�Üsà�ç1è,ä-ØIé56zã�âIÜ,áNòGÜFò$Û�òoó�àNÜ�×1ÛFÜ�áÜr×�Ö1ä-àNØIÛ�×�ä �_á^Ûs×�áNØI×1ÙÊÝ1Û ��ØKé�Û,ô�ñàNÛ6×1Ý�á �FØIè�é�Ú1Û�ò ß�é�Ø�;�« �s56¬���Þ¦y1y�z��_y�z,t!ô56 

ûNò ß!ß�í �UÜs×�Ù�ß��Uí��UØIò ß��Uí��UØIò UûNí �oØKò � � í �oØKò �Êß�í1øeÚ1×��� �ô�;�¬1¬�y�ô�î âµÖmé�èìá^Û"�_á-ä-ØbòoÖmâKÜ�ä:Û�Ý5�¨Ö�ã1àNÛsÙ,ÖmâIÜ�ä:ØIè1×$è1õ&îrï�ðæñ;$Ù�Ûs×"Û Ø�á�òÊÛ�Ý�ØKÜ�ä:ÛjÝUó1çÊá9ä:Û6àNè�â�àNÛ�á:ã�è�×�áNÛFÛ�âIÛ�òÊÛ�×�ä �Åó�ØI×�Ý1Øb×1Ù$ã1àNè�ä:Û6Øb×��56«56éFØb×Ìä-Ú1ÛrÚ1Û6ã�Ü�ä:è�é�ç�ä:Û á�ô�ú$ØIÜsó�Û�ä:Û á�y t ��z��6Þ�56z�¨ t#�s56z1«&5�ô;�¬

û�× Ö�ý�ܧØ��Uí1ø7á^ܧ×"èGñ�í��UÜ�ä:ÜsÙ1Ø¢àNØ� æí�ûXáNÚ1ØbÚ�Ü6àNÜ $í1øF×1Ü�Ø1ü í"÷mÖ�ý,Ö!á�Ú1ØcòÊÜ��Uí�ñ�á9Ö�ý,ÖmÝ1Ü��Uí �UØbý,Ömé�Ú1Ø1ü�í;�5�UÜ � Üsý�Ø��oí# Fý�Ü��Gô!56«1«1<�ô ��âIè�×1ØI×1ÙÊÜ�×1Ý$Øb×"ésàNÛ�Ü,á^Û�Ý$Ûjö�ã1à^Û�á.áNØIè�×eå$Øÿä-Ú$õ�à9Ömé�ä:è�áNÛrõ-ÛjÛ�Ý�ØI×1ÙÊè1õ3à^Ü�ä;1;�XÛ��^Öm×1Ü�âmî ï�ðæñ�y�ô§ù�×1Ý1è�ésà�ØI×1è�âIè�Ù1ç 56<1< �_y��6Þ ;�¬1¬1«��-;�¬&5�t!ô;�<

��Üjé�è"óU÷�í"ü è�×"è�Ý �jô35#«1z&5 ô îeÛs×"Û�ä:ØIéràNÛsÙ,ÖmâIÜ�ä:è1à9ç$ò$Û é�Ú1Ü�×1Ø�áNò±á�Øb×oä-Ú"Ûeá�ç1×�ä-Ú�Û áNØÅáè�õ!ã1àNè�ä:ÛsØI×�á#ô�(ü è�â;1t�Fئè�â�<!Þÿ<&5�¨ ��<�y�z�ô;�y

��è1Ú,×�á-ä:è�×Ìü'ô!56«1«1«�ô�÷�Û�Ü�á-ä-Øb×�Ù�í�õ-Ü�á-ä�ØI×,ÙÊÜ�×1Ý$õ-ÛsàNòÊÛ§× ä�ØI×1Ù!ô�î âµÖmé�èìá^ÛeáNÛ�×�áNØI×1ÙÊØb×oç�Û�Ü á9ä¥Üs×1Ý$è�ä-Ú"Ûsà�é�Û�âIâÅá#ô;�zñ�àNÛs×1Ý�áîeÛ�×1Û�är5�y �65 �6ÞR;�«���<1<�ô;� 

�UÜ�åÊÜ6Ù,Ömé§Ú1Ø�ñ�í�ñ(Üsý�Û6×1è�á�Ú1Øÿä:Ü[ü í��UÜsó�Ü,áNÚ1ØKòGÜFñ�í,ðeç"Û�Ý�Ü��Êô�;�¬1¬&5 ô�îFâÿÖmé�è�áNÛFÜs×"Ý7é�øFü � àNÛsÙ,ÖmâIÜ�ä:Û�ä-Ú1Û;�¨ï��Åä�ç�ã�Ûrã1ç,à-Ö �mÜ�ä:Ûrý1ØI×"Ü"á^ÛrÙ�Û�×1Û[ó1ç$ã�Ú1è�á�ã1Ú"è�à�ç1âKÜ�ä:ØIè1× �ÅÝ�Ûsã1Ú"èìá:ã�Ú"è�à-ç1âKÜ�ä:ØIè�×æè�õ�ä-Ú1Û;�«é�Üsà-ó�è1Ú,ç�Ý,àNÜ�ä:Ûrà^Û�á�ã�è1×�á^ÛFÛ§â¦Û§òÊÛ�×�ä!ó�ØI×1Ý1ØI×1Ù$ã1àNè�ä:ÛsØI×�ô"��àNè�é �ÊÜ.ä-â1øoé�ÜjÝÒß�é�Ø,ð ß$ø<1¬«�¨ �9;1t �6Þ�56<1 &56¬��s56<1 &5�y1ô<&5

�UÛ�âcâKÛ�ä�ä¥îrï�í��rà:è�ä �Åï�Üsà:è�ésÚ1Û[ù ô�;�¬1¬�y�ô�øFã�ØKé�Ü�â�î ï�ðæñ�;�Þ,Ürò$Ü��Nè1à�ã�Ü�ä-Ú�åæÜsç$è�õ�ØI×�ä:Û�á-ä-Øb×�Ü�â!á9Ö�Ù�Üsà<,;Ü�ó!á^è�à�ã ä-ØIè1×�ô�ú$ØIÜsó�Û�ä:Û á�y t �s56¬��6Þµ<1¬�y�z���<1¬1z,;!ô<1<

�Uè1Ú1âcÛ6à&ü�í �[Ömé6Ú�åÊÜ�âIè,å û�� í1øeâ¦Ûjö�Ü�×1Ý�Ûsà�îeí#��Ú,àNØcá-ä�ØIÜ�×�á^Û§×Ìü�í!ß�Ú"ÜsÙ�Ý1Üsà.á-Ö�àNÛ�×eù)í3ß�Üsò$è1ØIâIè �mÜ �Uí<,t æÜsà9ä-ò$Ü�×1×eù)í"ü Ûsà���Ü�Ü�âcÜ[ù�ü�í� æÜsâIâcÛ6à� ±ô ;�¬1¬&5 ô�û�×1é6àNÛ�Ü�á^Û�Ý7ØIò$ã�è�à�ä-ØI×$Ü�âIã�Ú"Ürã1àNè�ä:ÛsØI×<�yÛ�ö"ã1àNÛ�á�áNØIè�×$ØI×$Ý1ØKÜjó�Û�ä:ØIér×�Ûsã�Ú,àNè1ã�Ü#ä-Ú,çmô"�oØKÝ1×1Ûsç$ûN×�ä¥z1¬ �-z��6Þ ;1;�z1<��-;1;� 1<�ô<1z

ï�Û���ØI×eÕ �jô356«1«,t!ô�úoØÄÙ�Û"á-ä-ØIè1×$Ü�×1Ý$Üsó�áNè1à�ã,ä-ØIè1×$è1õ�é�Üsà9ó�è�Ú,ç�Ý,àNÜ�ä:Û�á ���9õ�àNè�ò ò$è�â¦Û�é�ÖmâcÛ,á�Ü�×"Ý7ò$Û�òoó�àNÜ�×1Û,á<1 ä-èoÚ Ö�ò$Ü�×�á#ô�øÌò ���[âIØI×!�oÖ1ä-à�y�« ��<Gß,Ö�ã1ã1â ��Þÿz1«1¬�ß#��z1«�¨�ß!ô<�¨

ü�Ü�Ú�àNÜ�è,Ö�Ø,ï�í�ñ�Üsý�Û�Ý1Ü �#í"ü Û�áNè1×1Ûsà^è ��í���Ú"Ü§× ä-àNÛ.ä&û:í,úeÖmá.áNÜ�Ö�â¢öoù)í�� Û�âIâ�îFûNí �DàNè�ä �Åï�Ü6à�è�ésÚ1Û[ù ô!56«1«,t�ô<1«Õ ÛsÙ,ÖmâcÜ�ä-ØIè�×æè�õ�Û�ö1ã1àNÛ á�áNØIè�×$è1õ�ä-Ú1ÛrÚ�ÖmòÊÜ�×7õ�à-Ömé�ä:èìá^Û)ä-àNÜ�×�á:ã�è�à-ä:Ûsà ��îrï�ðæñ)y��!ó1ç$ésç�é�âKØcéFørü ��ôt�¬�Fئè�ésÚ�Û�ò ��<1¬&5 ����äD5 �6ÞÅ56z1«��s56 �y"ôt�5

ü�Ü á�áNØbâKâIè�×eú�ô ;�¬1¬&5 ô§Õ ÛsÙ,Ö�âIÜ�ä�ØIè1×$è1õ�ä-Ú1ÛrÙ�âÿÖmé�è�áNÛ"��z��-ã1Ú�èìá:ã1Ú1Ü�ä:Ü�á^ÛrÙ�Ûs×1Ûró1çUÙ�â¢Ömé�è�áNÛFè�é�é�Ö�à.á�ó1çt1;ä-àNÜs×�áNésàNØ¢ã,ä:ØIè1×1Ü�â�Ü�×1Ýoã�è�á9ä �cä�àNÜs×�áNésàNØIã,ä:ØIè�×"Ü�â�òÊÛ�é�Ú�Ü�×1Ø�áNò�á�ô�úUØbõ:õ�Ûsà^Û§× ä�ئܧâ�Û�õ�õ:Û�é�ä3è�õ!Ù�âÿÖ!éjèìá^ÛFÜs×1Ýt�<ö1ç�âcصä:è�â�ô � �FØIè�â#�)Ú�Û�ò ;� 1z ��z���Þ t�¬�y1y �9t�¬1z,;!ôt1t

ü�Û áNè1×1ÛsàNè ��í,ü�Ü.ä-è�áNØI×eü�í#��ܧòoó�ØKÛsà&úæí"Õ è�Ý�à�ØÄÙ,ÖmÛ � ���oè1âIÝ1Ø�ü ��í �DàNè�ä �Åï�Üsà:è�é6Ú1Û[ù ô�56«1«�y�ô1ß"Ö�Ù�Ü6à �t�yÝ1Ûsã�Ûs×"Ý�Û�× ä�Û�ö1ã1àNÛ�áXáNØIè�×$è1õ�ä-Ú1ÛFõ�à9Ömé�äÅèìá^Û)ä-àNÜs×�á�ã�è1àÅä:Û6à�î[ï�ð$ñ�yoØI× ��Ü�é�è#�9;Êé�ÛsâIâ�á�ô"�Fئè�é�Ú1Û�ò �t�z<&5�; � ��ä¥<��6Þÿ �y� ��� 1z,;môt� 

ü�Øÿä-àNè �Êí�ü�Üsý ��øÌí �oÜsà:Ù�Ü�á&ï�í�îFè�Ý,ØIè���í æÜsòoã,ä:è1×eù�í,ü�è1âÿä:Ûs×1Ø �Uí��ÌàNÛ�Ö!áNé�Ú$øÌí3ß�Ü�Û �rù ô�;�¬1¬1 �ô ñ�Ú1Ût�¨×�Ömé�âKÛ�Üsà�à^Û�é�Ûsã,ä:è,à&ï�%FÕ8Ø�á�ÜrÙ�âÿÖmé�è�áNÛeá^Û�×�áNè1à�ô �GÜ.ä�Ö�àNÛ�t,t�y �� &5�;1t �6ÞR;�56«��9;1;�<�ôt�«

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

�!�

ü�Ø¢ç�Ü�ò$è,ä:è �Uí� $Ü áNÛ��Uí�ñ(Üsý�Ü6Ù1Ø�ñ(í,÷�Ö �_ØKØ�ñ(í�ñ�Üsý�Û�ä:Üs×1Ø��Uí"ü ØI×�ܧò$Ø $í# Fý�ÜFñ(í"�ÊÜsý�Ü�ó�è"Ö �Êô�56«1«1<�ô5ú$ØIõ-õ�Ûsà^Û§× ä�ئܧâ�àNÛ�á:ã�è�×�áXÛ�á�è1õ&ØI×�ä:Û á9ä:Øb×"Ü�â1Ù�â¢Öìé�èìá^Û[ä�àNÜ6×�á�ã�è1à9ä:Û�à�òeÕ��Gø8ä-àNÜs×�áNésàNØIã,äNá3äÅè7âIÛ���Û§â�á�è�õ;Ý1ØIÛ�ä:Üsà�çÊá9Ö�Ù�Üsà.á#ô � ØIè�ésÚ�Û�ò ��;�«�y ����äD5 �6ÞR;�515 �9;�5�y1ô<

�ÊÛ§â�á^è�×$îÌí� Uè1è�×eü øÌí ��Ú1Ü�×1Ý,à^Ü�áNÚ1ÛsýmÜsà �#í ��Ú"ܧ×�Ù �oí�ÕDç,ómÜ � ��í ��Ö�ý�Ûsà��Fß3ô ;�¬1¬&5�ô�ü�Ü6ò7òÊÜ�âcØKÜ�×tá9åæÛ�Û�ämä:Ü�á9ä:Û�àNÛ�é�Ûsã,äÅè,à.á�ô ��ÛsâIâ�56¬1z ��<��6Þµ<�¨!5 ��<1«1¬�ôy

�GØcáNÚ1ØKòoÖ�àNÜ[ü�í,ðoç"Û�Ý1Ü �Êô356«1«�y�ô"�!Ö1à�ØIõ�ØKé�Ü�ä:ØIè1×$Ü�×1Ý$ésÚ�Üsà^Ü�é�ä:Ûsà�Ø � Ü�ä:ØIè�×æè�õ�Ür×1è ��Û�â�ö1ç�â¢ÖmâIè�áNÛey �zã1Ú1è�á�ã1Ú�Ü�ä:Û"��Ü�é�ä-Ø���Ü�ä:Û�Ýoã1à�è�ä:Û6Øb×Uã1Ú1è�á�ã�Ú1Ü�ä:Ü�á^ÛFé�Ü�ä:Ü�â¢ç � ØI×�ÙÊÝ1Ûsã1Ú"èìá:ã1Ú1è1à�ç1âKÜ�ä:ØIè�×æè�õ�õ�à9Ömé�ä:è�áNÛ"��z�� ã1Ú1è�á�ã1Ú�Ü�ä:Û�í¢;#�9ý1ØI×1Ü�áXÛ1Þÿõ�à-Ömé�ä:èìá^Û"�9;�íIz ��ó�ØÅá:ã�Ú"èìá:ã1Ú1Ü�ä:Ü áNÛ,ô � �Fئè�â#�[Ú"Û§ò ;� 1¬ �9t1t �6ÞR;�z1<,t�5 �9;�z1<,t�z�ô¨

� Û�ésýoü�í �Dà9Ö!á9ä���í %FÖ� Uí3ß�Ûsà ��Üs× ä�î$ô�;�¬1¬,t!ôsÕ Û�é�Ûsã,äÅè�àXá�õ-è�à!ó�Øÿä�ä:Ûsà:íìá-å$ÛjÛ�ä�Üs×"ÝUÖmò$Ü�òGØ,ä:Ü á9ä:ÛFé�è,Ö�ã1âIÛ«ä-èoØI×1Ú1Ø¢ó�صä:è�à�çæî0ã1à:è�ä:ÛsØI×GáNØIÙ�×"ܧâKØI×1Ù7ã�Ü�ä-Ú�åæÜjçmá�ô�ù(Ö�à ���!Ú1ÜsàNòÊÜ�é�è�â1t�¨�« ��<��6ÞÅ56<1«��65�t�«�ô56¬

Õ è�Ý�è�â¦èìáXáNÛFøÌí ��Üsà�àNØIÛ6àNÛ �oí#��Ú1Ü�×�ä-à^Û#ä�û:í"ï�Ü�éjÜ�áNÜ[ü í ��åæÛ�ئó�Ü�Ömò øÌí"Õ è,Ö!á.á^Û�ä!ü'ô�56«1«1 �ô îFâÿÖmé�è�áNÛ"�515Ý1Ûsã�Ûs×"Ý�Û�× ä�ä�àNÜ6×�áNé6à_ØIã,ä:ØIè1×1Ü�â1àNÛsÙ,ÖmâKÜ�ä�ئè�×$è1õ�ä-Ú1ÛrÚ Ö�òÊÜ�×±á9ÖmésàNÜ áNÛ"��Ø�áNè�òæܧâµä:Ü"á^Û��.ß1û���Ù�Ûs×"Û,ô5�;�Fئè�ésÚ1ØKòGØKÛF 1« �9;#��<���ÞÅ5156«��s5�;�<�ô56<

Õ è�Ý�è�â¦èìáXáNÛFøÌí ��Ú1Ü�× ä-àNÛ�ä!ûNí�ï�Üjé�Ü�áNÜ[ü í ��Ú"Û �mÜ�âIØKÛsà�îÌí ��åæÛ�ئómÜ�Ö�ò øÌí3ß,åæÜ�âbâ¦è"å?ú$í,Õ è"Ö!áXáNÛ�ä!ü'ô�56«1«1z�ô5�tøþâIØKòGØÿä:Û�ÝeÖ�ã�á-ä-àNÛ�Ü�ò àNÛsÙ�ØIè1×$è�õ�ä-Ú"ÛrÚ�ÖmòGÜ�×Gá-Ö!é6àNÜ�áNÛ �^Ø�áXè1ò$Ü�âÿä:Ü�áXÛrÙ�Ûs×�ÛFéjè�×1õ-ÛsàXá�Ù�â¢Ömé�è�áNÛ �5�yàNÛsÙ,ÖmâIÜ�ä:ÛjÝ7Û�ö1ã1àNÛ�áXáNØIè�×$è1×$ÜrÚ"Û�ä:ÛsàNè1âIè1Ù�è"Ö!á�Ù�Û6×1Û,ô"�DØIè�é6Ú1Û�ò �)<&5�y ���mä�5 �6Þÿ<1¬&5 �:<1¬1z�ô56z

Õ è��§Ûs×,Ù,Ö�à9ämùFô�;�¬1¬1z�ô ñ�Ü�á�ä:ÛràNÛ�é�Û6ã�ä-è1à.á�ØI×eä-Ú"ÛrÙ�Ü�á9ä-à:è1Øb× ä:Û�á9ä-ØI×�Ü�â,ä-àNÜ�é�äNô�û�ô�� Øÿäcä:Ûsà!ä:Ü�á�ä:ÛràNÛ�é�Û6ã�ä-è1à.á�Ü6×1Ý56 Ü�â¢ã�Ú1Ü"�9Ù,Ö!á-ä:Ý�Ömé�Øb×$ØI×eä-Ú"Û òÊÜ�òGòÊÜ�âcØKÜ�×oÙ,Ö1äXô�øÌò � ��Ú,ç�áXØIè�â�îoÜ�á-ä-àNè1Ø¢×�ä:Û�á-ä!ï�Ø���Û6à �&Ú,çmáNØIè�â5�¨;�«&5��9; �6ÞµîÒ56 &5 �656 1 �ô56«

Õ è��§Ûs×,Ù,Ö�à9ä��$í�� Ö ß�í���Ú1Û�×eü �[í� ÌÖmÜs×,Ù���í3ß,ä:Ûsà:×1Øb×1Ø���í"Õ è � Ûs×�Ù,Ö�à9ä�ùDô ;�¬1¬1z�ô ��è �-âIè�éjܧâIØ� Ü�ä:ØIè1×$è1õ;�¬ä-Ú1Û � Ü�â¢ã�Ú"Ü�� á-Ö�ó�Ö�×1Øÿä¥è1õ!Ù,Ö!á9ä:Ý�Ömé�ØI×eå$Øÿä-Ú!� � � Üs×"Ý$î ï&���s5�Øb×Ìï�éjÛ§âKâ�á�è�õ!Ú�ÖmòÊܧ×æé�è�âIè1×�ô øeò;�5� ��Ú,ç�áNئè�â�îÌÜ�á-ä-àNè�ØI× ä:Û�á9ä!ï�Ø���Ûsà ��Ú,çmáNØIè�â-ô;1;

ß�ésÚ�ÖmØÿä!÷�í,÷�âcÜ�òÊÛ �rúæí"úæÛ �Uèìá�øÌí ��Ø¢ã�Û�âKÛ�Ûsà.á&ú�ô ;�¬1¬,;!ô îeâÿÖmé�è�áNÛ"�-àNÛsÙ,ÖmâIÜ�ä:Û�ÝoÙ�Ûs×"ÛFÛjö"ã1àNÛ�á�áNØIè�×;�<òÊÜ�Øb× ä:Ü�Øb×�ØI×1Ùoä-Ú1ÛrÙ�âÿÖmé�è�áNÛ"�9à^Û�á�ã�è1×�áNØ��mÛeá9ä:Ü�ä:Ûrè1õìó�Û�ä:Ü"��éjÛsâcâ�á�ô�ú$ØIÜsómÛ�ä:Û á�y!5Ìß"Ö�ã1ã1â�<!ÞIß�<,;�z���<1<,;!ô;1t

ß,ä�à�ئۧò � �#í��¥Ü�éjÛ[ð$í ��ÛsÚ1Ü���Ø�ðæí��ÊÜ�ØIò ü í"ï�Ü�×1éjÛ�ä!ú±ô�56«�¨�«�ô�ß,å$Û�Û.ä�ä:Ü�á�ä:Üs× äNá�á�ä-ØIòæÖmâKÜ�ä:ÛFÜ�Ý1Ûs×,ç�âKÜ�ä:Û;�yésç"é§âKÜ,áNÛFéjè"Ö�ã�âIÛ�Ýeä-èÊîFñ����Åó�ØI×"Ý�ØI×1Ù$ã1àNè�ä:ÛsØI×$ØI×oàNÜ�ä�äÅè�×�Ù,ÖmÛ òæÛ§òoó"àNÜ�×�Û�á�ô"�FØIè�é�Ú1Û�ò �;�z;�z1¬ �s5 �6Þ�5�;�5 �s5�;�z�ô;� 

ß,ä�Ö�òoã�Û�â�÷3í���Ö�àNé�Û�âIØI×oÕFí �_Ö�×�Ù�Û6à_òæܧ×1× �Uí�ñÚ"è�à^Ûs×�á �Uô ;�¬1¬&5 ô��Gè,à:ò$Ü�â�ý�ØI×�Û�ä�ئé�á�è1õ&ØI×�ä:Û�á-ä�ØI×"ܧâ;�¨Ù�âÿÖmé�è�áNÛFÜ�ó!á^è�à�ã ä-ØIè1×7ØI×eä-Ú"ÛFÜsó�áXÛ�×1é�ÛFè1õ�î ï�ðæñ�;�Þ,Û ��ØKÝ�Û6×1é Û õ-è1à�Ü)ä¶àNÜs×�á�ã�è1àÅä�ã�Ü.ä-Ú�åæÜjç;�«àNÛ���ÖmØ¢àNØI×,Ù$Ù�â¦Öméjèìá^Ûrã1Ú1è�á�ã1Ú1è1à�ç1âKÜ�ä:ØIè1×$Ü�×1Ýeä-àNÜs×�áNõ-Ûsà(ØI× ä:è ä-Ú1ÛFÛs×"Ý1è�ã�âIÜ,áNòGØKéràNÛ�ä-ØIé�Ömâ¦Ömò±ô"��àNè�é<1¬�ÊÜ�ä-â�øÌéjÜ�ݱß�é�Ø,ð ß7ø?«�¨ �9;�¬��6Þ�5156<1<1¬��s5156<1<�y�ô<&5

ñ�è"åUâIÛ � ô ;�¬1¬�y�ô�î âÿÖméjèìá^ÛFÜ�á�ÜràNÛsÙ,Ö�âKÜ�ä:è,à¥è�õ�Û�Ö�ý�Ü6à^ç�è�ä-ØIérÙ�Û�×1Û[ä-àNÜ6×�áNé6à_ØÄã,ä�ØIè1×�ô�ñ�àNÛs×1Ý�á�ù�×"Ý1è�ésàNØI×1è1â<,;ü�Û�ä:Ü�ó 56z �s56¬��6ÞRt�¨�«��9t�«,t!ô<1<

ðoç"Û�Ý1Ü �Uí �UÜ�ò$Ü,áNÚ1Øÿä:Ü æí��UÜ�åæÜsÙ,Ömé�Ú1Ømñ[ô ;�¬1¬,;!ô ��Üsà9ó�è1Ú,ç"Ý,àNÜ�ä:ÛràNÛ á�ã�è1×�áNØ���ÛFÛ�âKÛ�òGÛ�× ä �Åó�ØI×1Ý1Øb×1Ù<,tã1àNè�ä:ÛsØI×�� �)Ú Õ�ù �$� �6Þ,Ürý�ÛsçUàNÛsÙ,ÖmâIÜ�ä:è1à&è1õ!Ù�âµÖ!é�è�áNÛFò$Û�ä:Ü�ó�è�âIØ�áNò Ü�×"Ý7õ-Ü�ä�á9äÅè�à^ÜsÙ�Û,ô��DØIè�ésÚ�Û�ò<�y��Ú1ÜsàNòÊÜ�é�è�â�z1< �s5�; �6Þ ;�¬1 �y �-;�¬�¨�¬�ô<1z

�UÜ�Ö�â¦è�× ä�ß�í��UÜ�á.á^Û�Ö�à ����è1Ù1×1Û�ä!ü í��UܧÚ1×Uø$ô�;�¬1¬1¬�ô�î âµÖ!é�è�áNÛrà^ÛsÙ,Ö�âIÜ�ä:ØIè1×$è�õ!Ù�Û�×1Û[ä-à^Üs×�á^ésàNØ¢ã,ä�ئè�×mô� � ØIè�â<1 ��Ú�Û�ò ;� �y �9t�5 �6Þÿ<&5�y1y1y �:<&5�y1y1¨�ô<�¨

�oØIâcâKÜ�Ý�áXÛ�×eúæí!ß�ò$Øÿä:Ú±ß,ü'ô ;�¬1¬,t!ô�ûNÝ1Ûs× ä-ØIõ�ØKé�Ü�ä:ØIè�×æè�õ�ò$è�à^Û)ä-Ú1Ü6×o;�¬1¬oÙ�âÿÖméjèìá^Û"�9àNÛ�á:ã�è�×�áNØ��mÛ<1«øFàNÜsó�ØKÝ1è�ã�áNØ�á�Ù�Û6×1Û,á�×1è1×�ÛFè1õìåUÚ1ØKé�ÚoàNÛ�á:ã�è�×"Ýìá&äÅèG< �� !��òÊÛ�ä-Ú,ç�âIÙ�â¢Ömé�è�áNÛFè1à�z��:Ý1Ûsè,ö1ç�Ù�â¢Ömé�è�áNÛ,ôt�¬��â¦Ü§× ä!ü�è1â �FØIè�â�y1y �-t �6Þ t�z1 ��9t� 1 �ôt�5

� ܧ×�Ù $í �Uè"Ö�àNØ�îÌí � è1âbâIÚ�Û�Øcò � �Uô�;�¬1¬�y�ô�ù(Õ?á�ä-àNÛ�áXá�Üs×"ݱß"Õ�ù��$�&�65rÜjé�ä-Ø���Ü�ä:ØIè1×$ÜsàNÛFØIò7ã�âIØKé�Ü�ä:Û�ÝoØb×t1;ó�Û�ä:Ü"��é�Û�âIâ�Ù�âÿÖìé�è�âIØ¢ã�è,ä-è,ö�ØIé�Øÿä-ç!ô �$��Û§âIâ�ß�é§Ø�515�¨ ���3äD56 ��6Þµ<,«1¬�y ��<1«&5�y�ôt�<

� ܧ×�Ù $í,ü�Ü�Ûjé§Ú1âKÛsà �¥í1øF×�ä:ØI×1è � � Ø ��øÌí� $Ûsà:àNÛsà:èUï�í� UÜsÙ�Ûs×1õ:Û�âKÝ�ä ����è1Ú1Üs×�áXáNè1× �oøÌí �&�Nè1à�ý�âÿÖm×1ÝoøÌít1t� è�âIâbÚ�Û�ØKò � �Uô�;�¬1¬1<�ô�ñ�Ú1Û)ä-à^Üs×�á^ésàNØ¢ã,ä�ئè�×$õ-Ü�é�ä:è1à�ß,Õ�ù&�$���s56érØ�á(ØI×�á-ä-à9Ö�ò$Û�×�ä:Ü�â�Øb×Ìä-Ú1Ût�yÝ1Û ��Û§â¦è�ã�òÊÛ§× ä¥è�õ�ó�Û�ä:Ü"��é�Û�âIâ�Ý"çmá.õ�Öm×1é�ä-ØIè1×�ô � � ØIè�â#�[Ú�Û�ò ;� �¨ �s56«��6Þ�56z1z,;1;��s56z1z,;�«�ôt�z

� Û�ä�äNáNésÚ Ö�àNÛ�ésý��Êí Fõ-õ�ÛsàNòÊÜ�×1×�á�ß!ô ;�¬1¬�y�ôsü�Ü�ò$òÊܧâKØKܧ×Êî'ã1à�è�ä:ÛsØI×�á�Ü�×1Ýeä-Ú1Û�Ø¢à�é�Û�âKâ,ä9ç�ã�Ûeá�ã�Ûjé§ØKõ�ØKét� õ�Ö�×"é�ä�ئè�×�á�ô"�&Ú,çmáNØIè�â1Õ Û ��¨1y �9t �6ÞÅ515�y�«��65�;�¬,t!ôt�¨

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

� �

%FÖ æí�ß�ä:Ü�á � Û�åÊá�ý�Ø�ï�í�ñ�Üs×,Ù æí�øÌÝ1âIÛsà&ù)í ��è1âIâKÛsà&ü�í,ï�Ø�%Gô ;�¬1¬,t!ô�úoØIõ�õ:ÛsàNÛ�×�ä�õcÖm×1é�ä:ØIè1×1Ü�â1àNè�â¦Û"áè�õ5ñF5.Õþá-Ö1ó,Öm×1ØÿäNá�Øb×Ìä-Ú1ÛrÚ�Û�ä:Ûsà:è1ò$ÛsàNØKé[ä:Ü�á9ä:Û�àNÛ�é�Ûsã,äÅè�àXá�ô��!à:è�é �ÊÜ.ä-â1øoé�ÜjÝÒß�é�Ø,ð ß$ø;56¬&5���<1«��6Þ�5�t1;�y1¨ �s5�t1;�z1<�ô<

��Ú1Ü�èÊî ' í ��Ú1Ü�×,Ù �Uí æè1è1×eü�øÌí#��Ú1Ü�×1Ý,àNÜ,áNÚ"Ûsý�Üsà ��í,ù�à�âIÛ�×,ó�Ü é�ÚoûNí,Õ�ç,ó�Ü � ��í ��Ö�ý�Ûsà��Fß!ô�;�¬1¬1<�ô ñ�Ú1ÛtàNÛ�éjÛsã,ä-è1à.á�õ-è1à&òÊÜ�ò$òGÜ�âKØcÜ�×Gá�åæÛ�Û�ä¥Üs×"ÝeÖ�ò$Ü�òÊØ,ä:Ü�á9ä:Û,ô ��Û�âIâ(515�y �:<��6Þ ;�y1y �9;�z1z�ôy

zHA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

��©

÷ � � ����� � � � � � � �5;

� � �� � ��� 3�� ��� ������# ��� ��� ��� � �� ��� ������ ��� � ��� � � �� � � � � ������� ���<

ü�Û á�áNÛ�×,Ù�Ûsà�Õ��Gø áXÜ�òoã�âKÛ,áåæÛsàNÛÌõ�àNè�ò �XÛ���Ö�×"ܧâ!òoÖmé�è�áNÜÌè�õ!å$ØcâKÝ��Åä�ç�ãmÛ ��åoÚ1Øÿä:ÛFó�Üsà.á ��è1à�î ï�ðæñ;#�-×�Ömâbât�Åó�âKÜ�ésý8ó�Üsà.á��±ò$ØKé�Û�õ:Û�Ý8Ü ã1àNè�ä:ÛsØI×���írÙ1âµÖ!é�è�áNÛ �Gè,àGõ�à-Ömé�ä-è�áNÛ"�-à�ØIé�Ú8Ý1ØKÛ�ä$õ-è1à�y�Ý1Ü�ç�á#ô&�Gè1à�ä-Ú1Ûsà�×�ó�âIè"äNáy��ò±ß�î ï�ñF56íFò$î ï�ðæñ)y���Üs×1Ý Õ ñ ���&�(Õ ��òeï�� � �Uí ò2ß1û��$å$Ûsà^Û ã�Ûsà�õ-è1à�òÊÛ�Ý�ô(Õ Û�á-Ö�âÿäNáÊàNÛsã1à^Û"á^Û�×�äoä-Ú"ÛzÜ ��ÛsàNÜsÙ�Û"� �[ß,ù�ü õ�àNè�ò Ü�ä�âIÛjÜ"á-ä�zGò$ØKé�ÛoÜ�×1ÝÊÜsàNÛFã1àNÛ�áXÛs× ä:Û�ÝGÜ áä-Ú"ÛeàNÜ�ä-ئè±è�õ�òoÕ��Gø âcÛ���Û§â�á�ØI×�á-Ö�Ù�Üsà è ��Ûsà�âIè,å éjÜsà9ó�è1Ú,ç�Ý,à^Ü�ä:Û��9ã1à:è�ä:ÛsØ¢×���Ý1ØKÛ�ä:Üsà9çæé�è1×1Ý1Øÿä:ØIè�×�á#ô,òoÕ��GøþâKÛ���Û�â�á&Öm×1Ý1Ûsà�Ürã1à:è�ä:ÛsØI×$Ý1ØcÛ�ä3åæÛsàNÛeá^Û#ä¨Ü�ä 5���Ý�è�äcä:Û�Ý$âbØI×�Û �#ô �����Dß�ä:Ü#ä-ØKá9ä:ØIé ܧâ�áNØbÙ�×1ØIõ�ØKé ܧ×"é�Û�� ��� ¬�ôµ¬�y���é6è�òUã�ÜsàNØb×1Ù2á9Ö�ÙmÜsà �&ä-èGã1à:è�ä:ÛsØI×���õ-Û�ÝGòÊØcéjÛ�«� �Ìß�ä:Ü.ä-Øcá9ä:ØIé�Ü�â�áNØIÙ�×1Øbõ:Øcéjܧ×�éjÛ ������¬�ôµ¬�y��Dé6è�òoã�Ü6à_ØI×1Ù�åæØbâKÝ��Åä�ç�ãmÛ$ܧ×"Ý�îrï�ðæñ;Ç× Ö�âIâ�òÊØcéjÛ� � �2ß ���Êè�×56¬áNØ¢Ù�×1Øcõ�ØKé�Ü�× äXô515

� � �� � � 3 � � ����� ������� � �� ��� ���� ��� # �����!����� � ��� � ����� � � � � ����� ��� � �� ��� � ��� � ��������� ��� � � ��� ���!��� �5�;��� ��� � ��� # ��� �56<

��Ü�é�è#�9;��-ñ���  éjÛsâIâÅá±á-ä:Ü�ó�âbç Ûsö"ã1àNÛ�á�áNØI×1Ù8Û�Øÿä-Ú"Ûsà$Ú1î ï�ð7ñ)y ��í�Ú"î ï�ðæñ;#�$è,à$Ú�ß1û �-ã1à�è1ò$è�ä:Ûsà$âÿÖmé�ØIõ�Û6àNÜ,áNÛ5�té�è1×�á-ä-à9Ömé#äNá^í"åæÛsàNÛFé�Ö�âÿä�Ö�àNÛ�Ýoè1×$Û�Øÿä-Ú"Ûsà�áNè�âIØKÝ$è�à�ã"è,à�è,Ö!á�á9Ö�ã1ã�è1àÅä�õ-è1àF56 oÝ1Üsç�á#ô�øÌõcä:Ûsà�Ý1ØIõ�õ�Û6àNÛ�×�ä-ØKÜ�ä-ØIè1×$è�õ5�yä-Ú1ÛUé�Û�âbâ�á^í3é�Ö�âÿä�Ö�à^ÛæòæÛ�Ý�ØKÜ åæÛsàNÛFå$Øÿä-Ú1è,Ö1ä�á9Ö�Ù�Ü6à�Ü�Ý1Ý,Øÿä:ØKè�× �ÅåoÚ1صä:Û ó�ÜsàXá���è1àrá9Ö�ã1ã1â¦Û§òÊÛ�×�ä:ÛjÝ7å$Øÿä-Ú±Û�Øÿä:Ú1Û6à56z;�yoò$ò$è�âcÛ�ô ï! #" Ù�â¢Ömé�è�áNÛ���îÌí,ó�âcÜ ésý$ó�ÜsàXá��Ní1;�yoòÊò$è�âKÛ,ô ï& #"�õ�à9Ömé�ä:è�áNÛ��Å÷�í1Ú1Ü�ä:é§Ú"Û�Ýæó�Üsà.á �Ní5�;!ô¢yUò7òæè�âKÛ,ô ï& 56 "Fá9ÖmésàNè�áNÛ �Nß�í�âKÜsà�Ù�Û±Ú1Ü�ä:é6Ú1Û�Ý ó�Üsà.á��^í�è�àUÜ�5�;!ô¢y2ò7òæè�âKÛ,ô ï& #"�Û ��Ö�ØIò$è�âKÜsà^í(Ù�âµÖmé�èìá^Û�Ü�×"Ý�õ�à9Ömé�ä:è�áNÛ±ò7ØIö5�¨�Å÷�îÌí(Ù1àNÛsç Ú�Ü�ä:ésÚ"Û�Ý ó�Ü6à.á���ô�ß"Ö�Ù�Ü6à.áFå$Ûsà^ÛÇÜ�Ý1Ý1Û�ÝÇä:è ä�Ú"ÛÇÜsã�ØKé�Ü�â�Ü�×1Ý �-è1àFó�Ü,áNÜ�â�é�è�òoã�Üsà9ä:ò$Û�×�äNáUõ-è�àÌt56«Ý1Üsç�á)Ü"á�ØI×�Ý1ØKé�Ü�ä:Û�Ý�ô,ï�Ömé�ØIõ�Ûsà^Ü"á^ÛoÜ é�ä-Ø���Øÿä:ØcÛ,á�ØI×±Õ[ï�ð�ô¢áNÛ é #" ô#��Ù #" ã1àNè,ä:ÛsØI×7åÊÛsà^Ûæ×"è�à:ò$Ü�âcØ��Û�Ý7ä:è�ó�Ü�áNÜ�â�Ü,á;�¬òÊÛ�Ü,á9Ö�àNÛjÝ Øb× é�Û�âKâÅá é�Ömâÿä�Ö�àNÛjÝ Øb× òÊÛ�Ý�ØKÜþå$Øÿä:Ú1è,Ö1ä8á�Ö�Ù�Üsà Ü�Ý1Ý1Øÿä-ØIè1× õ-è1à t Ý1Üjç�á#ô �����?ß�ä:Ü#ä-Ø�á-ä�ØIéjÜ�â;�5áNØ¢Ù�×1Øcõ�ØKé�Ü�×"é�Û�� ����¬�ôµ¬�y��Dé�è�òoã�Ü6àNÛ�ÝGä:è�âIè,å á9Ö�Ù�ÜsàDé�è1×1Ý1Øÿä:ØIè�×�á� � �2ß � �Êè1× áNØIÙ�×1Øbõ:ØcéjÜ§× ä � �Êø�� �Êè1×��;1;Üsã1ã�âIØcéjÜjó�âKÛFõ-è�à�éjÛ§âIâ�á�é�Ömâÿä�Ö�àNÛjÝ7è1×Gá^è�âIØKÝGá9Ö�ã1ã�è1àÅäXô;�<

� � �� � ��� 3�� ��� � ��� ��� � � � ��� ��� � ��� � ���� � � �� ��� ��� � � � � ��� � � � ��� ��� � ������������� #;1t

�9ø��$ñ�ØbòÊÛÇéjè"Ö�à.á^ÛÇè1õ7á-Ö�Ù�Üsàeä-àNÜs×�áNõ�Û6à$Ü�ésàNè�á.á ��Ü�é�è#�9;��-ñ��� �é�Û�âbâ�á$àNÛ�âIÜ�ä�Ø���Û�äÅè ä-Ú1ÛÇé�è�òoã�Üsà9ä-òÊÛ�×�äUè1õ;�yá9Ö�Ù�Ü6à$Üsã1ã�âcØKé�Ü�ä:ØIè1× ��âKÛ§õcäÌã�Ü�×"Û§â Üsã�ØcéjܧâÌá9Ö�ã1ã�â¢ç�í�àNØbÙ�Ú�äÌã�Ü�×"Û§â�ó�Ü,áNè�âIÜ�ä:ÛsàNÜ�ârá-Ö�ã1ã�âIç ��ô�øFã�ØKé�Ü�âÌá9Ö�Ù�Üsà$Ø�á;�zÝ1Ûs×"è"ä:Û�ÝGó1ç õ�ØcâIâKÛ Ý�Ý1ØKܧòæè�×1Ý�á^í3ómÜ�áNè�â¦Ü�ä:ÛsàNÜ�â(á-Ö�Ù�ÜsàrØ�á Ý�Û6×1è,ä:Û�Ý�ó1ç è1ã�Ûs× á ��ÖmÜsà^Û"á#ô&ß,Ö�Ù�ÜsàDÝ1Û�ésà^Û�Ü,áNÛ7ØI×;� ä-Ú1Û$é�è1òoãmÜsà9ä-ò$Û�× ä�è1õ�è1àNØ¢Ù�Øb× ØÅá Ý1Û�×1è,ä:Û�ÝGó1ç2Ý1è,äcä:Û�ݱâIØc×1Û,á�å$Ú1ØKâKÛÒá9Ö�Ù�Ü6àrÜ6ã1ã�Û�ÜsàNÜ�×1é Û$Øb×±ä-Ú1Û$è1ã1ã�èìáNصä:Û;�¨é�è1òoã�Üsà9ä:ò$Û�×�ä�Ø�á�ØI×1Ý1ØKé Ü�ä:Û�Ý7ó1ç�Ü7áNè�âbØKݱâcØI×�Û,ô!ß,Ö�Ù�Üsà�é�è,×"é�Û�×�ä-àNÜ�ä-ØIè�×�á�àNÛjÜ�é�Ú1Û�ݱÛ���ÖmØcâKØ¢ó�à_صÖ�ò å$Øÿä:Ú1ØI×�5�;;�«Ú1è,Ö�à.á#ô7÷�è1à�ã�Üs×1Û�â�á � Üs×1Ý ��í ��Ü�é�è#�9;��-ñ���  é�ÛsâIâ�áþá-ä:Ü�ó�â¢ç Ûjö"ã1àNÛ�áXáNØb×1Ù Ü�× Ú�îrï�ðæñ;#�9ã1à^è�ò$è,ä:Ûsà<1¬â¢Ömé�Øcõ:ÛsàNÜ�á^Û±é�è�×�á9ä-à9Ömé�ä�å$Û6àNÛæÖ!á^Û�Ý�ô � � í&âIÛ�õcä�ã�Ü�×1Û�â �Fñ(ØIòÊÛGéjè"Ö�à.á^ÛGè1õrÚ"î ï�ðæñ;#�-ã1àNè�òæè"ä:Ûsà Ü�é.ä-Ø ��صä9ç ØK×<&5é�Û�âIâ�áÌÜsã�ØcéjܧâKâbç Ü�×1Ý�ómÜ�áNè�âIÜ�ä:ÛsàNÜ�âIâbç ã1àNè ��ØIÝ�Û�ÝÒå$Øÿä:Ú2;�y�òÊò$è�âKÛ,ô ï #" Ù�âÿÖìé�è�áNÛ �^õ-ØcâIâKÛ Ý á ��ÖmÜ6àNÛ,á��î ;�y�� è�à<,;

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

� Ë

õ�à9Ömé�ä:è�áNÛ �9õ-ØcâcâKÛ�Ý é§ØÄàNé�âcÛ,á^í[÷!;�y��±Ü�õcä:ÛsàÊÚ1Ü���ØI×1Ù ó�Û Û�×8ésÖmâÿä�Ö�àNÛ�Ý�õ-è�àÊt'Ý1Ü�ç�á$å$Øÿä-Ú"è"Ö1ä�á9Ö�Ù�Üsà�Ü�Ý1Ý,Øÿä:ØIè�×5�Åï�è,å á-Ö�Ù�Üsà��ÅïDß �eØ�áÌÝ1Û�×"è"ä:Û�Ý�ó1ç è1ã�Û�× Ý1ØcÜ�ò$è�×1Ý�á��#ô � � íà:Ø¢Ù�Ú äDã�ܧ×"Û�â �Ìñ�ØbòÊÛ2é�è,Ö�à.áNÛ±è�õDÚ1î ï�ðæñ�;#�;ã1àNè1ò$è�ä:Ûsà$Üjé�ä-Ø���Øÿä9ç�ØI× é�Û�âcâ�áÊÝ1Ûsã1àNØ��mÛ�Ý�è�õFÙ�â¢Ömé�èìá^ÛÇØb× Üsã�ØKé�Ü�âFÜs×"Ý ó�Ü,áNè�âIÜ�ä:ÛsàNÜ�â�éjè�òoã�Üsà9ä:ò$Û�×�äNá#ô ��� �<Ú1îFï�ð$ñ�;#�9ã1àNè1ò$è�ä:Ûsà�Ü�é�ä-Ø���Øÿä-ç'ØI×'é�Û�âcâ�á2Ü�õcä:ÛsàÊÙ�â¢Ömé�è�áNÛ ��Ý1Ûsã1à:Ø �mÜ�ä-ØIè�× Û§Øµä�Ú"Ûsà±ØI× ä-Ú1Û�Üsã�ØKé�Ü�âIí ó�Ü�áXÜ�âÌè�àtÜsã�ØIé�Ü�âDÜ�×1Ý�ó�Ü�á^ܧâDé�è�òoã�Üsà9ä:ò$Û�×�äNáUõ-è�àÇ5�;�Ú"è"Ö�àXá�ô��$è�äÅÛÒä-Ú1Ü�ä�ä-Ú"Û�ã1à�è1ò$è,ä:ÛsàoØcáÊáNÛ�×�áNØÿä:Ø���ÛÒä:è ó�Ü�áNÜ�âcâcçyÜsã1ã�âIØcÛjÝ0Ù�â¦Öméjèìá^Û,ô[ï�Ömé�Øcõ:ÛsàNÜ,áNÛ�Ü�é�ä:Ø���Øÿä:ØcÛ á Øb×'Õrï�ð�ô¢áNÛ é #"�ô#��Ù� #"$ã1àNè,ä:ÛsØI×8å$Ûsà^Û ×1è1àNò$Ü�âcØ� Û�Ý8ä:è0ó�Ü�á^ܧâzÜ�ò$è,Ö�×�äNá�ò$Û�Ü,á-Ö�àNÛ�ݱØb×�é�Û�âcâ�á�é�Ö�âÿä�Ö�à^Û�ÝÒØI×±ò$ÛjÝ�ØKÜ å$صä�Ú�è,Ö,ä�á9Ö�Ù�Üsà�ÜjÝ1Ý,Øÿä�ئè�×±õ-è1à�t2Ý1Ü�çmá � � í�âIÛ�õcä�ã�Üs×�Û�â � è1à ØI× é�Û�âcâ�á é�Ö�âµä�Ö�àNÛ�Ý ØI× òÊÛ�Ý�ØKÜ?é�è�× ä:Ü�Øb×1ØI×�Ù Ù�â¢Ömé�è�áNÛ � � íGà�Ø¢Ù�Ú�ä ã�Ü6×1Û�â±Ü�×1Ý � �#ô������8ß�ä:Ü.ä-Øcá-ä�ØIéjÜ�â¨áNØ¢Ù�×1Øcõ�ØKé�Ü�×"é�Û���� � ¬�ôµ¬�y���é6è1òoã�Ü6à_ØI×�ÙæäÅèeä � ¬,Ú# � ��ß �'�$è1×GáNØ¢Ù�×1Øbõ:Øcé Ü�×�äXô«

56¬

� � �� � ��� 3�� ������� � ��� � ��� ���� "�$# � ����� � � � � � �� ���$� � ��� � ������� �� ��� ������ � � ��� �����515

�9ø���ú$ØKõ9õ:ÛsàNÛ�× ä�ØIÜ�ä:Û�Ý �[Üjé�è �-;��-ñ��[  é�Û�âIâ�áþá-ä:Ü�ó�âbç Ûsö"ã�àNÛ á.áNØI×1Ù ä-Ú1Û Ú"î ï�ðæñ;#�-ã1àNè�òæè"ä:Ûsà�âµÖmé§ØKõ�Û6àNÜ�áXÛ5�;é�è1×�á-ä-à9Ömé#ä�åæÛsàNÛUé�Ö�âµä�Ö�àNÛ�ݱè1×Gã�è1à�è,Ö!árá-Ö�ã1ã�è�à�ä-í!ÛsØÿä-Ú"Ûsà�å$Øÿä-Ú"è"Ö1ä�á-Ö�Ù�Üsà�Ü�Ý1Ý1Øÿä-ØIè1× �ÅåUÚ1Øÿä:Ûæó�Üsà.á��)è�à(åæØÿä-Ú56<;�y$ò$ò$è�âKÛ,ô ï! #",Ù�âµÖmé�èìá^Û ��ó�âcÜjésýGó�ÜsàXá���è�à�åoصä-Ú7;�y$ò$ò�è�âIÛ�ô ï! #"1<��� ��Åü Û�ä-Ú,ç1âIÙ�â¦Öméjèìá^Û ��<� rü�îÌí�Ú"Ü�ä:é�Ú1Û�Ý5�tó�Ü6à��Çõ-è1à�t�¨ Ú1è,Ö1à.á#ô[ï�Ömé�Øbõ-Û6àNÜ,áNÛ�Ü�é�ä:Ø ��صä�ØKÛ�á±Õrï�ð�ô¢áNÛ�é� #"�ô#��Ù� #"[ã1àNè,ä:ÛsØI×8å$Û6àNÛ ×"è�àNò$Ü�âKØ �§Û�Ý ä:è ��Ü�âÿÖìÛ�á5�yå$Øÿä-Ú"è"Ö1ä�Ù1âÿÖmé�è�áNÛ�Ü�Ý1Ý1Øÿä�ئè�× Ü�×1Ý?ÜsàNÛ�àNÛsã1àNÛ,á^Û§× ä:Û�ÝþÜ á�ä-Ú1Û�òGÛjܧ×0"� � ß"ù�ü �9× � z���ô�� � �±Õ ñ � ���(Õ56zÜs×"ܧâIç�áXØ�á$è�õÌÚ1ørúeÕ$�¥í�Ú�î ï�ðæñ�;�í)Ú,ï������ Ü�×"Ý Ú�î���z�� �¥Ü�á^Û òoÕ��Gø ØI×�Ý�ØIõ�õ:ÛsàNÛ�×�ä:ØIÜ�ä:ÛjÝ �[Üjé�è �-;��-ñ��[ 56 é�Û�âIâ�áÌé�Ömâÿä�Ö�àNÛ�ÝÇè1×Çã�è1à�è,Ö!áÌá9Ö�ã1ã�è1àÅäDØI×Òä-Ú"ÛGã1àNÛ�á^Û§×"é�Û2è�à Ü�ó�á^Û§×"é�Û±è1õ[;�y2òÊò$è�âKÛ,ô ï& #"�Ù�â¢Ömé�è�áNÛ±Ü�×1Ý �Åè�à5�¨;�y�¬7ò$ò$è�âcÛ�ô ï! #" ����Ü�éjÛ�ä�ç1âIÙ�â¦Öméjèìá^ܧòÊØI×�Û�� ���-øÌîeø��(õ-è1à�t�¨ÌÚ1è,Ö�à.á�ô Ú,ørúUÕ�� �KïÌ56«1í�Ú�îrï�ð$ñ�;��cïÌ56«1í�Ú�ï��56«�'���cïÌ56«?ܧ×"ÝþÚ1î���z�� �¥Ü�á^Û ��ïÌ56«0àNÜ�ä-ØIèìá±åæÛsàNÛ�×1è1àNò$Ü�âcØ �§Û�Ý äÅè ä-Ú1Û�é�è1×�ä-à:è�âUâIÛ��mÛ§âUØb× é�Û�âcâ�á é�Ö�âÿä�Ö�à^Û�Ý;�¬å$Øÿä-Ú"è"Ö1ä7Ü�Ý1Ý1Û�Ý0á-Ö�Ù�Üsà�ô(Õ Û�á9ÖmâÿäNá�ÜsàNÛ àNÛsã1àNÛ�á^Û�×�ä:Ü�ä-Ø���Û�è1õeä-Ú�àNÛ�Û�ØI×�Ý1Ûsã�Û�×1Ý1Û�×�ä7Û�ö1ãmÛsàNØIòGÛ�× äNá±Ü�×1Ý ÜsàNÛ;�5àNÛsã1à^Û�áNÛs× ä:Û�Ý'Ü�á2ò$Û�Ü�×�á "� �Çß,ù�ü �9× � <��#ô �����Çß�ä:Ü.ä-Øcá�ä-ØIéjܧâ$áNØIÙ�×1ØIõ�ØKé Ü�×1é�Û ��� � ¬�ôµ¬�y��±é6è�òoã�Ü6àNÛ�Ý ä:è;1;é�è1×�ä-à:è�â �� ��ß,ä:Ü.ä-Øcá9ä:ØIé�Ü�â2áNØbÙ�×1ØIõ�ØKé�Ü�×�é�Û � � � ¬�ôµ¬�y�� é�è1òoã�ÜsàNÛjÝ ����øÌîeø ä-àNÛjÜ�ä:Û�Ý é�ÛsâIâ�á��� ��ß � �Êè�×;�<áNØ¢Ù�×1Øcõ�ØKé�Ü�× äXô;1t

� � �� � �� 3 ��� � �!�� � � � �� ��� � ������������� ����� � � � �������� ��� ������ � � � � �����;�y

�9ø��GðUã1ã�Ûsà±ã�Ü�×�Û�â-Þ ÷�ø��Fß0ã1à^è�õ9ØKâKÛ�á è�õ �[Üjé�è �-;��-ñ��[ 'é�Û�âKâÅá±Öm×�ä-àNÜ6×�áNõ:Û�é�ä:Û�Ý �9ã�Üsà^Ûs×�ä:Ü�â �2Ü�×1Ý á9ä:Ü�ó�âIç;�zÛ�ö"ã1àNÛ�á�áNØI×1ÙGù�îr÷��¥í�ù�îr÷�����îrï�ð$ñ�;#���(ä:Ûsà�ò$ØI×,Ö�á�è1à(ù�î ÷��&�:î ï�ðæñ;#��âIè�è1ã2ésè1×�á-ä-à9Ömé#äNá#ô,ï�è"åæÛsà�ã�Üs×"Û�â-Þ;� ù�ã1Øbõ:â¦Ömè1àNÛ�á^é�Û�×1é�ÛFè�õìù)îr÷��¥í"ù)î ÷��&�:î ï�ðæñ;#� ��ä:Û6à�ò$Øb×1Ö!á�è1à&ù�îr÷�����îrï�ð$ñ�;#�9âIè�è1ã7ã�à�è�ä:Û6Øb×�á�ØI×���Ü�é�è#�;�¨;��-ñ��� eä-àNÜs×�áNõ-Ûjé�ä:Û�Ý$é�Û�âcâ�á�ô�ñ�è�ä-è#��<oØÅáÜ × Ömé§âKÛ Üsà�òÊÜsà�ý�Ûsà�ô�ù�×1Ý1è1Ù�Ûs×1è,Ö!á�Ú1îrï�ð$ñ�; � � ��Üs×1ÝGÚ ï�� � � ��� �;�«òoÕ��Gø Ûsö1ã1à^Û�á�áNØIè�× Ø�áGáNÚ"è"åU× õ�àNè�ò é�è�× ä-àNè1â�é�Û�âcâ�á �:Ö�× ä-àNÜs×�áNõ�Û�é�ä:Û�Ý è�àrù)î ÷��'Ûsö1ã1à^Û�á�áNØI×,Ù�éjÛ§âKâ�á��Uè�à<1¬õ�àNè�ò éjÛ§âKâ�áÌÛsö1ã1àNÛ�áXáNØI×1Ù�ù�îF÷�����î ï�ðæñ�; Ý1è�ò$Ü�ØI×�áNí�é�Ömâÿä�Ö�àNÛjÝÇè�×2ã�è1àNè"Ö!áÌá9Ö�ã1ã�è1à�ä�ØI×�Ù�â¢Ömé�èìá^Û �9ó�âKÜ�ésý<&5ó�Ü6à.áNí �0ܧ×"Ý�� ��è,à(õ�à9Ömé�ä-è�áNÛ��9Ú1Ü�ä:é6Ú1Û�Ýoó�Üsà�áNí�� ��õ-è1à(tÊÝ1Üsç�á#ô,Ú1îrï�ð$ñ�;��cïÌ56«ÊÜ�×1ÝGÚ�ï���� ���cïÌ56«GòoÕ��Gø<,;

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1

���

àNÜ�ä-ئèìá$å$Û6àNÛ ×"è�àNò$Ü�âcØ� ÛjÝ ä:è'ésè1×�ä-à:è�âFâKÛ���Û�â�áÊàNÛ�Ü�é�Ú�Û�Ý'Øb× é�Û�âcâ�á2ØI×8òÊÛ�Ý1ØcÜ åæØÿä-Ú1è,Ö1ä±á9Ö�Ù�Ü6à±Ü�Ý1Ý1Øÿä-ØIè1×5��Ý1è�äKä:Û�Ý âIØI×�Û ��ô �Åú � ��Ü�é�è#�9;��Åñ ��  é�Û�âIâ�á á9ä:Ü�ó�âIç Ûsö1ã1à^Û�á�áNØI×1Ù ù�îF÷�����î ï�ðæñ�; Ý1è�ò$Ü�ØI×�á åæÛsàNÛ;áNÛjé�è�×"Ý1ÜsàNØIâbç Ü�×1Ý ä-àNÜ6×�áNØKÛ�×�ä:â¦ç ä-àNÜs×�áNõ:Û�é�ä:ÛjÝ åUØÿä-Ú ä-Ú"Û Ú"î ï�ðæñ�; ã1à^è�ò$è,ä:Ûsà âÿÖmé�Øcõ:ÛsàNÜ�áXÛ é�è1×�á-ä-à9Ömé�ä^ô<ï�Ömé�ØIõ�Ûsà^Ü"á^Û�Ü�é�ä�Ø���Øÿä:ØKÛ�á ��Õ[ï�ð�ô¢áNÛ�é� #"�ô#��Ù #"Ìã1àNè�ä:ÛsØ¢× �±òGÛ Ü�á-Ö�àNÛ�Ý8ØI× t Ý1Üjçmá±õ�à9Ömé�ä:è�áNÛ�á�ä-ØbòoÖmâKÜ�ä:Û�Ý8é�Û�âIâ�átåæÛsàNÛG×1è1àNò$Ü�âcØ� Û�ÝÇä-è é�è�×"Ý�صä�ØIè1×�áDå$Øÿä:Ú1è,Ö1äeá-Ö�Ù�ÜsàÌÜ�Ý1Ý,Øÿä:ØIè�× ��Ý1è�äcä:Û�Ý âIØb×�Û���ô���ù �rù�×1Ý1è1Ù�Ûs×1è,Ö!áFÚ Ö�òÊÜ�×yîrï�ð$ñ�;�òoÕ��Gø Üsó,Öm×1Ý1Ü�×�é�ÛoØI×Gä-Ú1ÛÌã1àNÛ�áXÛ�×1é�ÛUè�õ�;�y�¬�ò$ò$è�âKÛ,ô ï! #"����:Ü�é�Û�ä-ç1âIÙ�â¦Öméjèìá^ܧò$ØI×�Û�� ���9øÌîeø��zØI×8éjè�× ä-àNè�âDè1à$Øb×�ù)î ÷�����îrï�ðæñ;#��âIè�è�ã ��Ü�é�è��9;��Åñ �� �é�Û�âIâ�á±õ-è1à7t�¨ Ú1è,Ö�à.á#ô(Ú1îrï�ðæñ;��KïÌ56« òoÕ$�Gø àNÜ�ä-ئèìá�å$Ûsà^Ûæ×"è�à:ò$Ü�âcØ��Û�Ý7ä:èÒòÌÕ �Êø âKÛ ��Û�âÅáDØI×2é�Û�âcâ�á�å$Øÿä:Ú1è,Ö1ä�á9Ö�Ù�Ü6à�Ü�Ý1Ý1Øÿä-ØIè1×�ô,ú$Ü�ä:Ü å$Û6àNÛoÛsö1ã1àNÛ,áXáNÛ�ݨÜ�á òGÛjܧ×�á "� �'ß,ù(ü ��× � z���ô �����þß,ä:Ü.ä-Ø�á9ä-ØIé Ü�â�áNØIÙ�×1ØKõ�ØKé�Ü�×1é�Û � � � ¬�ôµ¬�y�� é�è�òoã�Üsà^Û�Ý ä:è é6è�× ä-à�è1â«é�è1×1Ý1Øÿä:ØIè�×�á� � �$á9ä:Ü�ä-ØKá9ä:ØIé�Ü�âráNØIÙ�×1ØKõ�ØKé�Ü�×1é Û � � �'¬�ôµ¬�y��oé6è�òUã�ÜsàNØb×1Ù é�è1×�ä-à:è�â�Ü�×1Ý ù)î ÷�����îrï�ðæñ;#��âIè�è�ã56¬é�Û�âIâ�á� � �2ß ��×1è1×GáNØIÙ�×1ØIõ�ØKé�Ü�× äXô515

� � �� � ��� 3�� � ��� ��� �!� ��� ����������� � ����� � ����� ��� ����� � �� ����� � �� � ����� ������ ��� ��� � ��� #���� �5�;

�9ø�� ÌÖ�òæÜ§× î ï�ðæñ;�í�îrï�ð$ñ�y�í¥ï������ Üs×"Ý�ß�îrï�ñF57òoÕ��Gø Üsó,Öm×1Ý1Ü�×�é�Û7åæÜ�áÌòÊÛ�Ü�á9Ö�à^Û�Ý ØI× ��Ü�é�è#�56<;��-ñ��� ±é�Û�âIâÅá�Ö!áNØI×1Ù ��ÖmÜ§× ä�صä:Ü�ä-Ø���Û Õ ñ�� ����ÕUô,÷�ÖmâIâbç2Ý1ØIõ�õNÛsà^Ûs×�ä:ØIÜ�ä:Û�ݱéjÛ§âIâ�á(åæÛsàNÛoòÊÜ�ØI×�ä:Ü�ØI×�Û�ÝÒõ-è1à�;2Ý1Ü�çmá5�tØI×�á9Ö�ÙmÜsàFõ�àNÛjÛGòGÛjÝ�Ø¢Ömò �Åå$Ú1Øÿä:Û7ó�Üsà.á��^í3ómÛ§õ-è1àNÛÊésÚ�Ü�âbâKÛ�×�Ù�Ûæå$Øÿä-Ú2;�y2òGò$è�âcÛ�ô ï! #"!õ�à9Ömé�ä:è�áNÛ ��÷�í&Ú1Ü�ä:é6Ú�Û�Ý5�yó�Ü6à.á���è1à�;�yÊò$ò$è�âKÛ,ô ï& #"�õ�à9Ömé�ä:è�áNÛoÜ6×1Ý�5ÌòGò$è�âKÛ,ô ï! #"�âKÜ é�ä-Øcá^è�âIÛ��Å÷ "!ï�Ü�é�ä:í�Ù1àNÛsç�ܧ×"ÝÒÚ"Ü�ä:ésÚ�Û�ÝGó�Ü6à.á���õ-è1à56zt�¨ Ú1è,Ö�à.á#ô¥ü Û�á.á^Û�×,Ù�Ûsà.á ��ïÌ56« òoÕ��Gø àNÜ�ä-ØIèìáÌå$Û6àNÛ�×�è1à�ò$Ü�âIØ ��Û�Ý ä:è ó�Ü�áNÜ�âDâcÛ���Û§â�á$ØI×�é�Û�âcâ�á$ØI×�òGÛjÝ�ØKÜ56 å$Øÿä-Ú"è"Ö1ä á9Ö�Ù�Üsà Ü�Ý1Ý,Øÿä:ØIè1×�ô7úæÜ�ä:Üþå$Û6àNÛ Ûsö"ã1àNÛ�á.áXÛjÝ Ü,á�ä-Ú1Û òÊÛ�Ü�× "� �'ß"ù�ü è�õ�; ØI×�Ý1Ûsã�Û�×"Ý1Û§× ä5�¨Û�ö"ã�ÛsàNØcòÊÛ�×�äNá�ô�� ���8ß�ä:Ü.ä-Ø�á9ä-ØKé�Ü�âÇáNØIÙ�×1ØKõ�ØKé�Ü�×1é�Û � � � ¬!ôµ¬�y���é�è1òoã�Üsà^Û�Ý ä:è ésè1×�ä¶à�è1â2é�è1×1Ý1Øÿä:ØIè�×�á� � �56«ß,ä:Ü#ä-ØKá9ä:ØIé�Ü�â�áNØIÙ�×1ØKõ�ØKé�Ü�×1é�Û � � ��¬�ôµ¬&5 �Fé�è1òoã�ÜsàNØI×,ÙÇ÷�Ü�×�ÝÒ÷ "ìï)Ü�é�ä � ��ß �r×"è�× áNØ¢Ù�×1Øcõ�ØKé�Ü�× äXô � � �oß�Ûsò$Ø �;�¬��ÖmÜs× ä�Øÿä:Ü�ä-Ø ��Û�Õ ñ�� ���(Õ è1õFñF5.Õ < á-åÊÛ�Û�ä�ä:Ü�á�ä:ÛGàNÛjé�Ûsã,ä-è1àÌÜs×"Ý î

α ��� � �Øb× Ý1Øcõ-õ�Û6àNÛ�×�ä:ØIÜ�ä:Û�Ý ��Ü é�è �-;��-ñ��[ ;�5

é�Û�âIâ�á±é�Ömâÿä�Ö�àNÛjÝ å$صä�Ú"è"Ö1äÊá9Ö�Ù�ÜsàÊÜ�Ý1Ý,صä�ØIè1× �9ï�è"å ß"Ö�Ù�Ü6àNí)ïDß �Êè,à$Øb× òGÛjÝ�ØKÜ�á9Ö�ã1ã�âKÛ§òÊÛ�×�ä:ÛjÝ å$صä�Ú�;�y;1;òGòæè�âKÛ,ô ï& #"Ìõ�à9Ömé�ä:è�áNÛ �Å÷ �Nío;�y'ò7òæè�âKÛ,ô ï& #"FÙ�âÿÖ!éjèìá^Û ��î��Çõ-è�à t Ý1Üjçmá�ô���� � ��è1×1õ-è�é�Ü�â$òGØKésà^èìá^é�è�ã,ç;�<Üs×"ܧâIç�áXØ�á8è�õ�õ9ØKâÿä:Ûsà �9Ù1à^è"åU× Ý�ØIõ-õ�Ûsà^Û§× ä�ئÜ�ä:Û�Ý��Ü�éjè �9;��Åñ&��  é�Û�âIâ�á'âcÜsó�Û§âKâKÛ�Ý å$صä�Ú ñF5.Õr; Ü�×1Ý ñF5.Õ <;1tÜs× ä�Ø¢ó�è�Ý1ØIÛ�á�ôÌß�ÛsàNØKܧâ � á^Û�é�ä:ØIè1×�á è�õ ��Ü�é�è#�9;��-ñ��� 0éjÛ§âIâ�á2Ý1Ø�áNã�âKÜsç�Û�Ý áNØIòGØcâKÜsà±ã�Ü�ä�ä:Ûsà�×'è1õ7ó�Ü�áNè�â¦Ü�ä:ÛsàNÜ�â;�yâIè�é�Ü�ä:ØIè1×7õ-è1à�ñF5.Õr;ÊÜs×"Ý$ñ 5.Õ <eàNÛjé�Ûsã,ä-è,àXá�ô��8Ú1Øÿä:Ûró�Ü6à.á�àNÛsã1à^Û�áNÛs× äD56¬���ò±ô;�z

;� ;�¨;�«<1¬<&5

HA

L author manuscript inserm

-00170149, version 1H

AL author m

anuscript inserm-00170149, version 1