Sweet -kids Brand 12.02.2007 Diabetes – was gibt es Neues ?

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Diabetes – was gibt es Neues ?

Brand 2.2007


• Diabetes – Forschung

Der größte Teil der Gelder kommt aus den USA

Dort etwa 1 Prozent der Ausgaben für Diabetes im Gesundheitswesen

Würde in Deutschland circa 250 Millionen Euro entsprechen

Rechtliche Rahmenbedingungen in Deutschland schwierig

Zu viele Bestimmungen

Ergebnisse einzelner Arbeitsgruppen lassen sich international gut sehen

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• 1869 Paul Langerhans beschreibt Inselzellen

• 1921 Kanadier Banting und Best isolieren Insulin, Nobelpreis 1923

• 1922 Erste Patienten erhalten Insulin, u.a. Ted Ryder

• 1923 Beginn der industriellen Insulinherstellung (Schwein, Rind). Erstes Insulinpräparat „Isletin“ der Firma Lilly

• 1955 Frederick Sanger analysiert Aminosäuresequenz des Insulins, Nobelpreis 1958

• 1963 Prof. Zahn und sein Team (Aachen) gelingt erste chemisch Synthese des Insulins

• 1982 Gentechnische Herstellung von Human-Insulin

• 1996 Erstes Analoginsulin (Lispro)

• 2006 Erstes inhalierbares Insulin

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• Diabetes – Prävention

Nach Manifestation eines Typ-1-Diabetes Versuch, die körpereigene

Restproduktion zu erhalten. Hierzu internationale Studien mit verschiedenen Substanzen, die in das Immunsystem eingreifen und die Autoimmunreaktion stoppen. Die Substanzen stammen aus der Transplantationsmedizin.

Einige Studien haben positive Vorergebnisse gezeigt und müssen noch

an einer größeren Teilnehmerzahl bestätigt werden und sollten auch bei einer möglicht geringeren und damit erträglicheren Dosis wirksam sein.

Die Untersuchungen gehen über Jahre.

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• Insulin-Analoga

Die ersten Präparate mit schnellem Wirkungseintritt wurden wieder zurückgezogen, da sie beim Versuchstier krebserregend waren.Kurzwirksame Insulin-Analoga wirken über über Monomere, die im Gegensatz zu denHexomeren (6 Insulinmoleküle zusammengelagert) deutlich rascher aus dem subkutanen Fettgewebe ins Blut aufgenommen werden.

Analoga sind in unterschiedlicher Ausprägung vermehrt mitogen, d.h. die Zellteilung wird vermehrt gefördert. Jedoch ist auch das seit Jahrzehnten eingesetzte Insulin vermehrt mitogen und nichtmit einer Häufung der Krebsentstehung belastet.

Die wachstumsfördernde Wirkung bedeutet nicht gleich eine vermehrte Karzinogenität. Untersucht wird die Bindung zum Insulinrezeptor mit Hilfe verschiedener Zellsysteme (normale Zellen, Tumorzellen und veränderte Zellen von Zuchttierstämmen). Bedeutung wird besonders der Bindung an den IGF-1-Rezeptor beigemessen. Mit der Rezeptorbindung wird die wachstums- fördernde Wirkung des jeweiligen Insulins in Verbindung gebracht.

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• Insulin-Analoga

Bei schnellwirkenden Insulinanaloga findet sich nur eine geringe Abweichung der untersuchten Eigenschaften zum Humaninsulin.

Langsam wirkenden Insulinanaloga zeigen teilweise eine stärkere IGF-1-Rezeptorbindung.

Glargin (Lantus) zeigte vermehrte Anlagerung an IGF-1-Rezeptoren von humanen Oste- sarkomzellen mit vermehrtem Wachstum. Andere Zellen wurden weniger beeinflusst.

Detemir (Levemir) zeigt eine deutlich geringere Bindung.

Der Einfluß der Analoga auf den HbA1c-Wert stehen nicht im Vordergrund,sondern die bessere Lebensqualität und der geringere postprandiale BZ-Anstieg.

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• Insulin-Analoga

Trotz aller theoretischer Bedenken zu den derzeit zugelassenen

Analog-Insuline wurde bisher beim Menschen keine nachgewiesene

krebserregende Wirkung nachgewiesen.

Laborergebnisse können aber nicht einfach auf den Menschen übertragen

werden. Es sind weitere Untersuchungen und besonders Langzeitbeobachtungen erforderlich.

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• Inhalierbare Insuline

- Gelangt über Inhalationsgerät tief in die Lunge

- Jahrzehntelange Forschung war erforderlich

- Wirkung vergleichbar mit subkutaner Gabe von Insulin

- Keine signifikante Vorteile gegenüber subkutanem Insulin

- Dosis etwa 10fach so hoch wie bei subkutaner Gabe

- Vermehrte Bildung von Insulin–Antikörpern , scheinbar ohne Bedeutung

- Verzögerungsinsulin steht inhalativ nicht zur Verfügung

Inhalatives Insulin ist eine interessante Alternative, aber keine

revolutionäre Änderung

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• Inhalierbares Insulin

- Exubera (Pfizer) zugelassen seit Anfang 2006 zur Behandlung von Typ1- und Typ2-Diabetes

- Wirkungsmaximum etwas schneller als subkutanes Humaninsulin

- NW : leichter Husten , Hypoglykämien

- Kontraindikation : Lungenerkrankungen wie Asthma, Bronchitis ;

- Raucher müssen mindestens 6 Monate abstinent sein

- Nicht zugelassen für Kinder und Jugendliche

- In Studien keine nachteilige Wirkung auf die Lunge

- Vor Therapiebeginn Lungenfunktionsprüfung erforderlich

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• Stoffwechselkontrolle

• Lange Jahre nur Schätzung der Blutglucose über Urinzuckerausscheidung

• Blutzuckermeßgeräte

• Kontinuierliche Blutzuckermessung:

Continuous Glucose Monitoring System , Firma Medtronic

Messung bis zu 3 Tage über subkutan gelegenen Sensor

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• Closed loop system – geschlossenes System

Kontinuierliche Messung des Blutzuckers und Steuerung der Insulinabgabe

- „Künstliches Pankreas“ in Forschungs- und Kliniklabors

- Zentralvenöse Messung mit Langzeit-Glucosesensor in den Vorhof des rechten Herzens bis zu 6 Monate. Messergebnisse werden an implantierte Insulinpumpe weitergeleitet, die Insulin direkt in die Lebervene abgibt (Firma Medtronic).

Aber wegen schwieriger Programmierung der Insulindosierung und wegen Sicher- heitsbedenken ist mit einem breitem klinischen Einsatz in naher Zukunft nicht zu rechnen.

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• Unblutige BZ-Bestimmung

Bisher enttäuschend, falsche Hoffnungen

„Pendra“ – Continuous Non-Invasive Blood Glucose Monitor

Firma mittlerweile insolvent.

Bisher keine funktionierende unblutige BZ-Messung in Aussicht

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• Inselzelltransplantation und Pankreasorgantransplantation

- Einzige Verfahren bei denen sich Insulinunabhängigkeit erreichen läßt.

- Nachteil ist lebenslange immunsuppressive Behandlung mit dem Risiko der Medikamententoxizität, erhöhter Infektanfälligkeit und einer erhöhten Rate von bestimmten Malignomen.

- Indikation bisher nahezu ausschließlich bei Typ-1-Diabetiker mit chronisch Niereninsuffizienz und Dialysebehandlung

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• Pankreasorgantransplantation

- technisch aufwendiger Eingriff

- erstmals durchgeführt 1966

- Bisher wurden weltweit über 12.000 Pankreasorgantransplantationen bei Typ-1-Diabetikern

durchgeführt (überwiegend in den USA)

- Die Überlebensrate 1 Jahr nach Transplantation betrug bei gleichzeitiger Pankreas- und

Nierenübertragung 93% für die Patienten, 81% für das Pankreas und 85% für die Niere und

blieb über die ersten drei Jahre relativ konstant.

- Insulinfreiheit nach 1 Jahr 82 %, nach 5 Jahren über 60 %

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• Inselzelltransplantation

- risikoarm in Lokalanästhesie durchführbar

- erste erfolgreiche Transplantation an Ratten 1972

- erst weiterentwickelte Methoden zur Gewinnung der Inselzellen ergab ab 1988 eine deutlich bessere Rate an Insulinunabhängigkeit.

- bisher überwiegend simultan mit oder nach einer Nierentransplantation durchgeführt, seit 2000 auch als alleinige Transplantation bei Patienten mit schweren Unterzuckerungen

- Pankreasorganentnahme von hirntoten Organspendern bei Vorliegen des gesetzlich vorgeschriebenen Einverständnisses.

- Lebendspende derzeit nicht möglich.

- Organ wird über den Pankreasgang mit Kollagenaselösung gefüllt und enzymatisch sowie mechanisch in Bestandteile zerlegt.

- Die gewonnenen Inselzellen werden gereinigt und in lokaler Betäubung beim wachen Patienten über 15-20 Minuten in die Pfortader der Leber infundiert.

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Internationales Inseltransplantationsregister (Gießen) :

1974 – 1989 90 Transplantationen (weltweit)

1990 – 2004 851 Transplantationen (Gießen 83)längste Insulinunabhängigkeit 74 Monate

Verschiedene Empfängerkriterien für Inselzelle:- mit gleichzeitiger Nierentransplantation (1)- nach zuvor erfolgter Nierentransplantation oder Lebertransplantation (2)- als alleinige Inselzelltransplantation (3)

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Ergebnisse nach 1 Jahr (die ersten 67 Transplantationen in Gießen) :

(N+P) (P nach N)

- Patientenüberleben (%) 100 90

- Inselfunktion (C-Peptid >/= 0,5 ng/ml) 81 50

- Nierenfunktion 95 100

- Insulinunabhängig 16 23

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Langzeitverlauf :1 Jahr 5 Jahre

Insulinunabhängigkeit (%) 44 10

Neben einem geringeren Insulinbedarf und der Verbesserung der Lebensqualität findetsich auch bezüglich der transplantierten Niere durch die gleichzeitige Inselzelltransplantation eine bessere und längere Funktion.

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Ziele für die Zukunft :

- Inselzelltransplantation schon bei Diabetikern ohne bestehende Organkomplikationen

- langanhaltende Insulinunabhängigkeit

- bessere Immunsuppression oder Immuntoleranz des Empfängers

- ausreichend Beta - Zellen

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• Stammzellen

Aus einer Stammzelle können sich zahlreiche verschiedene Zelltypen entwickeln, auch eine insulinproduzierende Beta-Zelle gebildet werden.

Humane embryonale Stammzelle : Der Vorteil von embryonalen Stammzellen ist ihre sehr gute Vermehrung. Sie können sich in praktisch alle Zelltypen entwickeln.

Zur Gewinnung der embryonalen Stammzelle müssen frühe, menschliche Embryonen getötet werden. Es gibt ethische Bedenken und das Stammzellengesetz in Deutschland verbietet die Verwendung von entsprechenden Stammzellen, die nach dem 1.1.2002 hergestellt wurden.

Humane adulte Stammzellen : Vorläuferzellen in verschiedenen Geweben, können sich in bestimmte Körperzellen weiterentwickeln. Die Zellen könnten eventuell direkt vom Patienten gewonnen werden und nach der Umwandlung retransplantiert werden ohne anschließende Immunsuppression. Bei adulten Stammzellen gibt es keine ethischen Bedenken.

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Zellen aus den nichtendokrinen Anteilen der Bauchspeicheldrüse wurden unter die Nierenkapsel von immundefizienten Mäusen transplantiert zusammen mit fetalen Zellen.(Hao,E. et al , 2006)

Aus diesen Vorläuferzellen (Stammzellen) Gewinnung von insulinproduzierenden Beta-Zellen.

Zukünftig könnte es vielleicht möglich sein, auf diesem Weg ausreichend Zellen für die Transplantation zu gewinnen.

Alle neuen Therapieverfahren müssen mit der derzeitigen Behandlung bezüglich Effektivität und Nebenwirkungen verglichen werden. Ein breiter Einsatz für die Patienten ist erst nach Abschluss entsprechender Studien möglich.

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Tierexperimentelle Untersuchungen machen berechtigte Hoffnung,

dass die Zellersatztherapie mit Stammzellen in den nächsten

5 – 10 – 20 ?

Jahren in die klinische Anwendung für die Behandlung von Diabetikern

übertragen werden kann.

Mit dieser Therapieoption könnte es erstmals gelingen, den Diabetes

bei einer großen Zahl von Patienten zu heilen.

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