Tetrahedron Letters Vol. 21, pp 17:5 - l?lS @Fergamon Fress Ltd. 19YO. Printed ir, 3rerz: Britain

Abstract :

SYNTHESE DE MACROLIDES PAR METATHESE.

Didier VILLEMIN%

Laboratoire de Chimie Organique ERA NO 127

Universite P. et M. Curie ,4 Place Jussieu

75005 PARIS, France.

xAdresse actuelle : I.C.S.N., CNRS

91190 GIF sur YVETTE, France.

TU.Q syntheses ofmacrolidesvia olefinmetathesis arepresented.

The first (A) involves preparation of w-hydroxyacid 6 or 2 by meta- - thesis followed by cyclisation, while the second (B) involves

macrocyclic ring closure by metathesis of a w,w'diunsaturated

ester 12 -

Nous avons recenunent decrit la metathese croisee entre des

acetates d'alcools w-insatures et des olefines. Cette reaction a

permis la synthese d'acetates d'alcools insaturgs rares comme par

exemple des pheromones d'insectel. Le systeme catalytique employe

(WC16-Me4Sn) catalyse aussi la mgtathise des esters methyliques

d'acides insatur&s2. L'objet de cet article est l'extension de

ces deux reactions ?i la synthese de lactones macrocycliques qui 3 est un domaine trBs actif de recherches .

Deux mi?thodologies sont a priori possibles pour la synthsse de

macrolides : A) La metathsse crois&e d'un ester d'alcool insature

avec un ester d'acide insature qui permet la synthese de w-hydroxy-

acides insatures, cyclisables en lactones selon les methodes classi-

ques. B) La metathese interne d'un ester w,o'-diinsature qui conune 4 cela a ete decrit avec les dienes , conduit a un cycle insaturd par

la formation d'une liaison C=C5.

A) La metathese croisee de 9,9 g d'undecenoate de methyle 1 - avec 8,5 g d'acetate d'hexenyle &, catalysee par le systeme

WCl6-Me4Sn (1 / 2 / WC16 / Me4Sn = 20 / 20 / 1 / 1) dans un systsme - - ferme, conduit Z 3 ' - (1,l g), 4 a6 (1,9 g) et 2 a6 (2,7 g), qui ont

ete separes par chromatographie sur silice. Dans cette reaction,

les couples (1, 2) et (3, 4) rdcupdrds peuvent Btre reutilises pour

obtenir 5 puisque la r&action est un fquilibre. -

1713

1716

(1) CH2=CH(CH2)8 COOMe WCl6/Me4Sn

+ 80°, 18h, C6H5Cl

z

CH2=CH2

(2) CH2=CH(CH2)nOAc

{

a,n=4

b,n= 3

5 obtenu est un mslange d'isomeres Z et E d'apres la R.M.N. C 13

(z/E = 0,74 pour 2 et Z,S = 0,43 pour 3). Avec 2b nous avons obtenu _ de faGon similaire 2, 4b et 5b. L'acetate-ester a et6 hydrolysi! en - acide w-alcool 6 6 -

- et en 1 par hydrogenation catalytique. 5 a Bte

cyclisd en dehydroexaltolide

pyridinium (C.M.P.) selon la

5a AcO(CH~)~CH=CH(CH~)~COOM~ -

1 H2,PtO2, 1 atm

(95%) 1 RcCVTH2) 14 COOMe

I lo) HCl 2") NaOH

,CH+CH,) 7i_ o C.M.P.

B (CH2) 14 NEt3 _C Pt02, H2 @

10 1 atm. -

La lactone insaturee a ete rPduite catalytiquement en exaltolide

lo, identique au produit 8 nature1 .

8ab par l'iodure de chloro-2-methyl-l - 7 methode decrite par Mukaiyama et a2 .

1)NaOH

2) HCl y-(CH2)8COOH

(88%) CH (CH2)40~ 5

I C.M.P.

N Et3, CH2C12, reflux, 18h,

B) Le chlorure d'und&c&noyle 11 r&aqit sur le 5-hexenol, le - I-pentenol en presence de pyridine pour former 12a (Rdt = 90%) et - gb (Rdt = 92%). Les esters 12, sous l'action du m&e systsme cataly-

tique (12 / WCl6 / Me4Sn = 20 / 1 / 1) dans le chlorobenzene a 75OC - pendant 12h conduisent 3 des polymgres 13 si l'ester est en concen- - tration trop Blevee (c)15 10 -3 M.l-I) et aux macrolides attendus

(m&lanqe de Z et E) 8a6 (Rdt = 65%) et 8b (Rdt = 60%) en opgrant - - B grande dilution (c = 6 10 -3 Ml+).

1717

PY CH2 = CH -(CH2)% COCl + HO(CH2)n CH = CH2 >

11

CH2 = CH -(CH ) -C+’ WCl6/Me4Sn

28 b + CH2 CHw(CH 1-C Go

2%

CH2 = CH -(CH2)F;/ II +

II I 0

CH2 CH++CH2)/ P

12

t

a,n=4 - b,n=3

Y

D'apres ces premiers resultats, la metathsse d'olgfines fonction- nalisees paraEt gtre une voie trgs interessante pour la synthese de macrolides insaturds ou non, comportant peu de groupements fonctionnels, conune dans le cas d&crit ci-dessus de l'exaltolide. La synthese directe de %a et e, (B), est le premier exemple de synthese de lactones - macrocycliques par la formation d'une double liaison C = C et ceci de faGon catalytique.

Le financement de ce travail provient d'une ATP CNRS. Je tiens a exprimer ma gratitude a Monsieur le Professeur

J. LEVISALLES qui a rendu possible ce travail.

NOTES ET REFERENCES 1 J. Levisalles et D. Villemin, Tetrahedron soumis 2 la publication.

2 P.B. Van Dam, M.C. Mittelmeijer et C. Boelhouwer, J.C.S. Chem. comm. (1972) 1221 ; revue sur la metathese fonctionnalis@e :

R. Streck, Chem. 2. 99 395 (1973). -

3 Synthese de macrolides : K.C. Nicolau, Tetrahedron 33 683 (1977) ; - S. Masamune, G.S. Bates et.J.W. Corcoran, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 16 585 (1977) ; T.G. Back, Tetrahedron 33 3041 (1977). Chimie des - - macrolides naturels : W. Keller-Schierlein, Fortschr. Chem. Org. Naturst. 30 313 (1973) ; W.D. Celmer, Pure and appl. Chem. 28 - - 413 (1971).

4 La rdaction directe est connue avec le 1,7 octadisne et les reactions inverses avec le cyclooctsne, cyclound&&e... ; voir W.B. Hughes,

Organometallics in Chem. Synth. 1 348 et 354 (1972).

5 Quelques m&_hodes voisines, dans lesquelles la cyclisation a lieu par la formation d'une liaison C-C au moyen de mi?taux de transition, ont et6 d&rites rgcemment : E.J. Corey et H.A. Krist, J. Amer. Chem. Sot. 94 667 (1972) ; B.M. Trost et T.R. Verhoeven, J. Amer. - Chem. Sot. 99 3867 (1977) et Tetrahedron Lett. 2275 (197%). -

18

6 "RMN 1H et 13C dans CDC13/TMS", 3 F = 48-49' (ether), IR (film) - -1 1740 cm , RMN (1H) 6 = 5,30 (m, 2H) 3,60 (2, 3H) 2,44 a 1,28

(m, 32 H),RMN (13C) 6 = 174,ll (COOCH,) 130, 28 et 128,81

(CH=CH E et Z) 51,27 (OcHb ; 4 FNN ylH) 6 = 5,3O (m, 2H) 4,0 (2, 4H)

2,02 (2, 6~) 1,85 a 1,12 @I, 12H) ; 2 IR (film) 1735, 1240, 960 et

730 cm-l, SM (16 eV) m/e = 312 (M'), 281, 252, 221, RMN (1H)

6 = 5,38 a 4,64 (m, 2H) 3,97 (t, 2H) 3,55 (2, 3H) 1,98 (2, 3H)

2,40 a 017 @I, 26H), (13,) S = 174,12 (CH2-COO) 170,98 (OC0CH3)

13o,99 et 129,51 (CH=CH, E) 130,46 et 129,03 (CH=CH, Z) 64,40 (CH3-CO) -- -- 5 IR (film) 3420, 1715 cm-l ; ca IR (Nujol) 1740, 960, 730 cm-l,

RMN (lH) 6 = 5,3 (m, 2H) 4,0 (A, 2H) 2,43 a 1,08 (m, 22H),

541 (70 e V) m/e = 238 (M+), 210, 151, 137, 123, 109, 95, 82.

7 T. Mukaiyama, M. Usui et K. Saigo, Chem. Lett. 49 (1976) ; T. Mukaiyama, K. Narasaka et K. Kikuchi,Chem. Lett. 441 (1977).

8 L.D. Bergelson, J.G. Molotkovsky et M.M. Shemyakin, Chem. and Ind.

558 (1960)$ ; J. Carnduff, G. Eglinton, W. McCrae et R.A. Raphael,

Chem. and Ind. 559 (1960) ; H.H. Matur et S.C. Bhattacharyya

J. Chem. Sot. 3505 (1963).

(Received in France 10 December 1779)