Synthesis, Structure-Activity Relationships, and Biological

Profiles of a Quinazolinone Class of Histamine H3 Receptor Inverse Agonists

Tsuyoshi Nagase, Takashi Mizutani, et al.

Journal of Medical Chemistry. Abril 2008

Pamela Meléndez V.

Melissa Salazar C.

Receptores H3

Acoplados a Proteínas G

Gi inhibición Adenilato ciclasaAMPc intracelular

Se expresa predominantemente en SNC

Autoreceptor regulación negativa de liberación y síntesis de histamina y modula liberación de otros NT.

Agonista Inverso H3

Disminuye señalización constitutiva de H3

Bloqueo de inhibición de liberación de Histamina

Potenciación de efectos histaminérgicos

Objetivo de la Publicación

Obtener nuevos fármacos no-imidazólicos agonistas inversos del receptor H3, para ser utilizados posteriormente en el manejo de trastornos a nivel de SNC.

Hipótesis

Los compuestos no imidazólicos derivados de quinazolinonas presentan actividad agonista inverso / antagonista de los receptores histamínicos H3, por lo tanto son candidatos a desarrollo clínico para usarse en tratamiento de padecimientos del SNC.

Metodología

Metodología

Librería de compuestos

Revisión Receptores H3 humanos

Quinazolinona

Metodología

Análisis de relación Estructura-Actividad

-Ensayo de unión [35S] GTPγS

-Evaluación de actividad inhibitoria

del canal de potasio hERG

Perfiles in Vitro e in Vivo

Ensayo de unión [35S] GTPγS

Medición del nivel de activación de Proteína G, luego de la ocupación de un agonista en un receptor acoplado a Proteína G.

Se determina la unión del [35S] GTPγS (análogo no hidrolizable) a las subunidades Gα.

Utilizado para determinar parámetros farmacológicos como potencia, eficacia y afinidad antagonista.

Evaluación de actividad inhibitoria del canal de potasio hERG

hERG gen que codifica subunidad α del canal de potasio.

Coordina la repolarización eléctrica del potencial de acción en miocitos.

Vestibulo interno de gran tamaño, provee amplio espacio para que los fármacos se unan y bloqueen el canal prolongación del intervalo QT.

Resultados y Discusión

R1: Me R2: 5-CF3, 5-MeO, 6-MeO, 8-F

Perfiles in Vitro e in Vivopara el compuesto 1

Potente afinidad a receptores H3 en humanos, ratas y monos rhesus.

Unión basal reducida de GTPγS indican agonismo inverso.

Antagoniza potentemente R-methylhistamina (agonista selectivo del receptor H3)

desplaza curva dosis-respuesta a la derecha.

Excelente potencia, selectividad y perfil farmacocinético (biodisponibilidad).

1 eleva significativamente los niveles de histamina en el cerebro de ratas.

Estudios de potencia alto grado de ocupación en receptores H3 cerebrales y bajos niveles plasmáticos en humanos.

Perfiles in Vitro e in Vivopara el compuesto 1

Estudio de ocupación del receptor ex Vivo: más del 90% en cerebro de ratas.

- Sustrato importante de P-gp en roedores, limitada eficacia por dependencia.

- Sustrato débil en humanos, se espera mayor penetrabilidad y mejor ocupación.

Perfiles in Vitro e in Vivopara el compuesto 1

Perfiles in Vitro e in Vivopara el compuesto 1

Perros anestesiados

Administración IV de

3 mg/kg, no se observaron efectos cardiovasculares

relacionados con el tratamiento.

Ratones

Administración oral de

100 mg/kg no registró cambios en actividad psicomotora, tono muscular, excitación

del SNC, respuesta autónoma ni reflejos.

Efectos Adversos

Conclusiones

Conclusiones

El compuesto 1 tiene potente actividad agonista inverso del receptor H3 y excelente selectividad sobre otros subtipos de receptores de histamina.

El compuesto 1 mostró perfiles farmacocinéticos y penetrabilidad cerebral satisfactorios en estudios preclínicos.

El compuesto 1 fue seleccionado como candidato a desarrollo clínico para ser utilizado como potencial tratamiento de varios trastornos del SNC.

Conclusiones

¡GRACIAS!