Synthetic Genome Brings NewLife to Bacterium (Gibson DG et Al., Science, 20 May, 2010)

“Targeted therapy nella terapia del cancro del

colon retto metastatico”. A che punto siamo?

Prof. Roberto MazzantiDirettore, Oncologia Medica 2

AOUC.Firenze

Targeted therapy has proven efficacy in Targeted therapy has proven efficacy in colorectal cancer:colorectal cancer:

BevacizumabBevacizumab

CetuximabCetuximab

PanitumumabPanitumumab

Targeted therapy has proven efficacy in Targeted therapy has proven efficacy in colorectal cancer:colorectal cancer:

BevacizumabBevacizumab

CetuximabCetuximab

PanitumumabPanitumumab

Normal tissueNormal tissue Tumor tissueTumor tissue

Jain: Science; 307: 58-62, 2005Jain: Science; 307: 58-62, 2005

Neo-angiogenesi tumoraleNeo-angiogenesi tumorale

Il controllo dello switch angiogenetico dipende dall’equilibrio Il controllo dello switch angiogenetico dipende dall’equilibrio tra fattori PRO- ed ANTI-ANGIOGENETICItra fattori PRO- ed ANTI-ANGIOGENETICI

Bevacizumab (Avastin™): rhuMAb VEGFBevacizumab (Avastin™): rhuMAb VEGF

• Recombinant Humanized Recombinant Humanized Monoclonal Antibody to VEGFMonoclonal Antibody to VEGF

• 93% human, 7% murine93% human, 7% murine

• Recognizes all isoforms of VEGF, Recognizes all isoforms of VEGF, Kd = 8 x 10-10 MKd = 8 x 10-10 M

• Terminal half life 17-21 daysTerminal half life 17-21 days

• Somministrato e.v. insieme a chemioterapciSomministrato e.v. insieme a chemioterapci

• Approvato per il trattamento dei pazienti con carcinoma del colon-Approvato per il trattamento dei pazienti con carcinoma del colon-retto avanzatoretto avanzato

Sopravvivenza libera da progressione: IFL + placebo, 6,2 mesi; IFL + bevacizumab, 10,6 Sopravvivenza libera da progressione: IFL + placebo, 6,2 mesi; IFL + bevacizumab, 10,6 mesi (p<0,001)mesi (p<0,001)Risposta obiettiva: IFL + placebo, 34,8%; IFL + bevacizumab, 44,8% (p=0,004)Risposta obiettiva: IFL + placebo, 34,8%; IFL + bevacizumab, 44,8% (p=0,004)

Bevacizumab + chemioterapia vs. Placebo + chemioterapiaBevacizumab + chemioterapia vs. Placebo + chemioterapia

Hurwitz e coll. New Engl J Med, 2004 Hurwitz e coll. New Engl J Med, 2004

Effect of Avastin on treatment of metastatic colon cancer

BICC-C study. J Clin Oncol 2008;26:689–690.

Punt CJ, 2009

Bevacizumab in 3rd line C.T. in mCRC

Kang BW et al. Med Oncol. 2009;26(1):32-7

TKTK

Survival(anti-apoptosis)

PI3-K

STAT3

AKTPTEN

MEK

Gene transcriptionMAPK

Proliferation/maturation

Chemotherapy /radiotherapy

resistanceAngiogenesis Metastasis

pYpY

RAS RAFSOS

GRB2pY

G1

SM

G2

Anticorpi monoclonali

Piccole molecole anti-TK

Strategie anti-EGFR

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 2 4 6 8 10 12

MONTHS

PR

OP

OR

TIO

N

Mono ComboN 111 218No. events 92 152Median 1.5 4.1

HR (95% CI): 0.54 (0.42; 0.71)

log rank p-value < 0.0001

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 2 4 6 8 10 12 14 16

MONTHS

PR

OP

OR

TIO

N

Mono ComboN 111 218No. events 75 140Median 6.9 8.6

HR (95% CI): 0.91 (0.68; 1.21)

log rank p-value = 0.48

Cetuximab vs. CPT-11+Cetuximab in CPT-11 refractory CRC

Pat

ient

s su

rviv

ing

(%)

Pat

ient

s fr

ee o

f pr

ogre

ssio

n (%

)

Phase III CRYSTAL study: DesignPhase III CRYSTAL study: Design

Stratification factors: Stratification factors: • RegionRegion• ECOG performance statusECOG performance status

Populations:Populations:• Randomized patients (n=1217)Randomized patients (n=1217)• Safety population (n=1202)Safety population (n=1202)• ITT population (n=1198) ITT population (n=1198)

FOLFIRIFOLFIRI

IrinotecanIrinotecan 180 mg/m 180 mg/m22 + 5-FU+ 5-FU//LVLV every 2 weeks every 2 weeks

ERBITUX + FOLFIRIERBITUX + FOLFIRI

ERBITUXERBITUX IV 400 mg/m IV 400 mg/m22 on day 1, on day 1,then 250 mg/mthen 250 mg/m2 2 weeklyweekly

+ irinotecan+ irinotecan 180 mg/m 180 mg/m22 + 5-FU+ 5-FU//LVLV every 2 weeks every 2 weeks

RREGFR-expressing EGFR-expressing

mCRCmCRC

Van Cutsem E, et al. New Engl J Med 2009;360:1408–1417Van Cutsem E, et al. New Engl J Med 2009;360:1408–1417

Phase II OPUS study: DesignPhase II OPUS study: Design

ERBITUX + FOLFOX4ERBITUX + FOLFOX4aa

400 mg/m400 mg/m22 initial IV infusion (day 1) initial IV infusion (day 1)then 250 mg/mthen 250 mg/m2 2 weeklyweekly+ oxaliplatin 85 mg/+ oxaliplatin 85 mg/mm22 + 5-FU/LV + 5-FU/LV every 2 weeksevery 2 weeks

FOLFOX4FOLFOX4aa

Oxaliplatin 85 mg/Oxaliplatin 85 mg/mm22 + 5-FU/LV + 5-FU/LV every 2 weeksevery 2 weeks

EGFR-detectableEGFR-detectablemCRCmCRC RR

Stratification by:Stratification by:

• ECOG PS 0/1, 2ECOG PS 0/1, 2

Bokemeyer C, et al. Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol J Clin Oncol 2009;27:663–6712009;27:663–671

aaTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicityTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicity

aaTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicityTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicity

93,5% of the patient evaluated for the KRAS status93,5% of the patient evaluated for the KRAS status

FOLFOXFOLFOX(n=97)(n=97)

ERBITUX ERBITUX + + FOLFOXFOLFOX

((n=82)n=82)

0

10

20

30

40

50

60

70

Res

pon

se r

ate

(%)

Res

pon

se r

ate

(%)

Erbitux + chemioterapiaErbitux + chemioterapia

Chemioterapia da sola Chemioterapia da sola

57,357,3

34,034,039,739,7

57,357,3

ErbituxErbitux®® improves Response Rate in improves Response Rate in IIstst line KRAS wild-type patients line KRAS wild-type patients

CrystalCrystal11

P<0.0001P<0.0001 p=0.0027p=0.0027

1.1.Van Cutsem E, et al. ECCOESMO 2009 Abs 6077Van Cutsem E, et al. ECCOESMO 2009 Abs 6077

OpusOpus11

FOLFIRIFOLFIRI(n=350)(n=350)

ERBITUX ERBITUX + FOLFIRI+ FOLFIRI

(n=316)(n=316)

FOLFOXFOLFOX(n=97)(n=97)

ERBITUX ERBITUX + + FOLFOXFOLFOX

((n=82)n=82)

0

5

10

15

20

25

30

mO

S (

mon

ths)

mO

S (

mon

ths)

Erbitux + chemioterapiaErbitux + chemioterapia

Chemioterapia da sola Chemioterapia da sola

23,523,5

18,518,52020

22,822,8

ErbituxErbitux®® improves Overall Survival in improves Overall Survival in IIstst line KRAS wild-type patients line KRAS wild-type patients

CrystalCrystal11

p=0.0094p=0.0094 p=0.3854p=0.3854

1.1.Van Cutsem E, et al. ECCOESMO 2009 Abs 6077Van Cutsem E, et al. ECCOESMO 2009 Abs 6077

OpusOpus11

FOLFIRIFOLFIRI(n=350)(n=350)

ERBITUX ERBITUX + FOLFIRI+ FOLFIRI

(n=316)(n=316)

Punt, CJ, 2009

Panitumumab

Vectibix® è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico esprimenti il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) dopo fallimento di regimi chemioterapici contenenti fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, nel caso in cui i tumori presentino il gene KRAS non mutato (wild-type).

Conclusioni (I)

• Ad eccezione di Vectibix (3° linea) la targeted therapy nel mCRC è efficace solo insieme a C.T. tradizionale.

• Ove disponibili EGRF e Kras (non mutato) è possibile l’uso di cetuximab.

• Bevacizumab è meno tossico ed agisce anche nei Kras mutati

Conclusioni (II)

• Le triplette (CT+bevac.+cetux) non aggiungono efficacia ma tossicità e costi.

• Idealmente è buona pratica clinica in 1° linea associare CT e bevac. per passare in 2° al cetuximab (se Kras non mutato).

• Panitumumab trova indicazione ad oggi in 3° linea o 2° se Kras mutato.