Upload
floyd
View
47
Download
2
Embed Size (px)
DESCRIPTION
SZERZETT THROMBOPHILIÁK: ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA. Dr. Gadó Klára Dr.Domján Gyula. Szent Rókus Kórház, Budapest. ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA. „autoimmun thrombophilia” Vénás és artériás thrombosis kialakulása Terhességi komplikációk Antifoszfolipid antitestek jelenléte. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
SZERZETT THROMBOPHILIÁK:ANTIFOSZFOLIPID
SZINDRÓMADr. Gadó Klára Dr.Domján Gyula
Szent Rókus Kórház, BudapestSzent Rókus Kórház, Budapest
ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA
• „autoimmun thrombophilia”
• Vénás és artériás thrombosis kialakulása
• Terhességi komplikációk
• Antifoszfolipid antitestek jelenléte
• Laboratóriumi kritérium• Antifoszfolipid antitestek jelenléte
(legalább 1)
• +• Klinikai tünetek
(legalább 1)
TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS
• Első beteg: pozitív szifilisz teszt, infekció nélkül.• 1952: két SLE-s betegen thrombosis.• 1957. habituális vetélés és egy szérum faktor (LA) kapcsolata.
• 1965: Sneddon: generalizált livedo racemosa, ischaemiás cerebrovascularis tünetek, bőrbiopsia:kiserek gyulladásos elváltozása, endothel proliferáció
• 1983: Dr. Graham Hughes: antifoszfolipid antitestek és az artériás/vénás thrombosisok közti kapcsolat leírása
“There are two major ‘new’ diseases of the late twentieth
century –Aids and Hughes Syndrome”….
Dr. Vilardell, Barcelona.
• 1984 Dr Graham Hughes London
ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA (Hughes szindróma)
• Sapporo-i kritériumok:1990-es évek végén, 7th international meeting
• Ismétlődő vénás és artériás thrombosisok• Habituális vetélés• Neurológiai eltérések• Antifoszfolipid antitestek jelenléte
(LA, ACA, B2-glycoprotein, protein C, S, ATIII, prothrombin, annexin ellenes at-ek)
• Gyakori: livedo reticularis
• Epidemiológia• Klinikum• Antifoszfolipid antitestek• Patomechanizmus• Labor diagnosztika• Kezelés• Összefoglalás• Illusztráció
• Thrombosis rizikó növekedése aPL esetén: 5-10 x• Egészséges populációban aPL antitest előfordulása: 1-5%.• Korral nő• SLE-ben 50%
• APS: prevalencia: 2-4 %• 50 % primer APS,
10 %-ban későbbiek során SLE
• SLE: 30 % APS
• aPL jelenléte esetén:• Habituális vetélés gyakorisága 16 %• Habituális vetélők 20 %-ban aPL poz• 24% thrombosis a terhesség és a post-partum
alatt.• A kezeletlen APS-ben a vetélés gyakorisága 90 %
felett.• Kezelés hatására 25 %-ra csökkenthető!
Genetikai hajlam
– Családi halmozódás: – APS betegek rokonaiban gyakoribb aPL
antitest: 33%-os incidencia– HLA asszociáció:
ACA előfordulása gyakoribb• HLA-DR4, -DR7, -DRw53 and -DQB1*0302
esetén
– b2GPI gén Valine/Leucine247 polymorfizmusa
• Epidemiológia• Klinikum• Antifoszfolipid antitestek• Patomechanizmus• Labor diagnosztika• Kezelés• Összefoglalás• Illusztráció
KLINIKAI TÜNETEK
• Artériás és vénás thrombosisok• Stroke (lehet embolizáció következménye is)• AMI• MVT, tüdőembólia • Ulcus cruris• AV-i gangraena• Ritkább előfordulású thrombosisok: Budd-Chiari,
pilethrombosis, FV-i thrombosis• Szívbillentyű betegségek• Artériás embolizáció
KLINIKAI TÜNETEK
• Szülészeti-nőgyógyászati események:
• Habituális vetélés, • koraszülés, • halvaszülés,• Súlyos preeclampsia a 34. hét előtt• Fejlődésben elmaradt magzat
KLINIKAI TÜNETEK
• Livedo reticularis• 11-22 %
EGYÉB JELLEGZETESSÉGEK
• Thrombocytopenia 40-50 %
• Haemolyticus anaemia 14-23 %
KILINKAI TÍPUSOK
• Primer
• Secunder (leggyakrabban SLE-hez társul)
SECUNDER APSELŐFORDULÁS
• SLE• Gyógyszer-indukálta SLE• Periarteritis nodosa• CAH• Cirrhosis hepatis (alkoholos)• Myeloproliferatív betegségek• Malignus lymphomák• Fertőző betegségek (malária, hepatitis A, HIV, TBC)
SZEMÉSZETI VONATKOZÁSOK
• Amaurosis fugax
• Arteria centralis retinae occlusio
• Acut ischaemiás n. opticus laesio
• Vena centralis retinae thrombosis
Neurológiai manifesztációk I.• stroke
• Krónikus fejfájás• Epilepszia
• Demencia, kognitív diszfunkció
• Demielinizáció
• Migrén
• Chorea, ballizmus
• Pszichiátriai kórképek (depresszió)• Mielitis tranzverza, n. opticus neuropátia (Devic szindróma)
Neurológiai manifesztációk• Cerebrovaszkuláris kórképek,
stroke
Leggyakoribb neurológiai manifesztáció (50%)
• 45 éves kor alatti stroke betegek 20 %-a APS
• TIA
• Iszkémiás enkefalopátia
Mikor vizsgáljuk aPL antitestek jelenlétét?
• Nőgyógyászati indikációk:• Ismeretlen okú koraszülés, halvaszülés• ismétlődő (min. 3) vetélés) • Súlyos preeclampsia 34. hét előtt• Súlyos fejlődésben való elmaradás• Nem-nőgyógyászati indikációk:• Vénás és artériás thrombosis (trauma nélkül)• 50 évnél fiatalabb stroke-os beteg• Autoimmun thrombocytopenia• TIA
KATASZRTÓFÁLIS APS
• Acut kezdet• Egyidejűleg sok eret (és szervet) érintő thrombosis
kialakulása• Legalább 3 különböző szerv érintettsége • Általában kiserek érintettek több szervben• Szervérintettségek gyakorisága:• Vese 78 %• Tüdő 66 %• CNS 56 %• Szív 50 %
KATASZRTÓFÁLIS APS• Precipitáló tényezők:• Infekció• Sebészeti beavatkozás• Anticoaguláció felfüggesztése• Orális fogamzásgátlók
• 50 %-os mortalitás• DIC 25 %-ban• ARDS• Veseelégtelenség, malignus hypertonia • infarktusok kialakulása, sokszervi elégtelenség
• A kialakuló thrombosis önmagát felerősítő folyamattá válik „thrombotic storm”
• Agresszív kezelésre van szükség
• Epidemiológia• Klinikum• Antifoszfolipid antitestek• Patomechanizmus• Labor diagnosztika• Kezelés• Összefoglalás• Illusztráció
• Megtévesztő elnevezés, mert
• Nem foszfolipidekhez kötődnek, hanem:
• A negatív töltésű PL-hez kötődő proteinekhez
• foszfolipidek
• cardiolipin, • foszfatidil-glycerin, • foszfatidil-inozitol, • foszfatidil-szerin, • foszfatidil-kolin
• A véralvadás fontos elemei• Előfordulás:
endothel sejtekenthrombocytákbanneuronokban
• Antigénként szereplő proteinek:
• B2-glycoprotein I
• Protein C,
• protein S,
• ATIII,
• prothrombin
• Annexin
Az aPL-ek hatása
• In vitro: gátolja az alvadást
• In vivo: thrombosis hajlamot fokozza
aPL FELFEDEZÉSÉNEK TÖRTÉNETE
• 1906: syphilisben cardiolipin ellenes komplement kötő antitest
• Cardiolipin: marha szív mitochondrialis PL
• SLE-ben gyakori a VDRL pozitivitás, syphilis serológiai, vagy klinikai jele nélkül.
• (álpozitív VDRL)• 1990: SLE-ben b2-glycoprotein I jelenléte szükséges a
cardiolipin-ellenes antitest kapcsolódásához.• b2-glycoprotein I: PL-kötő fehérje
2-GLYCOPROTEIN I
• Az aPL antitestek legfontosabb antigénje
• 50 kDa plazmafehérje• Szerep:• antitest neg. töltésű foszfolipid
felületen történő kötődését segíti• Eltakarítja a keringésből az
apoptotikus „szemetet”, a koagulációs folyamatban vesz részt
AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK
• IgG, IgA, vagy IgM típusúak
• Heterogén csoport
• Felosztás alapvetően kimutatási módszerein alapul:
• lupus anticoaguláns (LA)
• Cardiolipin-ellenes antitest (ACA),
LUPUS ANTICOAGULÁNS
• LA antitestek felfedezése:
• PL igényes koagulációs tesztek megnyúlása
• Jelenlétük specifikusabb APS-re
• Alvadási faktorok ellen irányul
• Legnagyobb thrombosis rizikót okozó aPL
ANTICARDIOLIPIN ANTITEST (ACA)
• Jelenlétük kevésbé specifikus, de sokkal szenzitívebb
• Kimutatásuk ELISA-val• Direkt, vagy B2-glycoproteinen keresztül
kapcsolódnak a cardiolipinhez• IgG ACA szenzitívebb, és leginkább
thrombogén• Magas titernek van klinikai jelentősége
• Epidemiológia• Klinikum• Antifoszfolipid antitestek• Patomechanizmus• Labor diagnosztika• Kezelés• Összefoglalás• Illusztráció
Az APS autoimmun jelenség
• A szervezet antitesteket termel,
• Az antitestek olyan molekulákat ismernek fel, melyeknek az alvadásban van szerepük
• A thrombosis kialakulásának pontos mechanizmusa még nem ismert
• A thrombosis kialakulásáért több mechanizmus felelős
2006;65;2-6 Ann Rheum Dis
• endotél struktúrákkal reagálnak: poinflammációs és prokoaguláns mediátor termelés nő
• thrombocyta PL-kel reagálnak:thrombocyta aggregáció aktivációját idézi elő
• Komplement aktiváció szabályozási zavarát okozzák
• trophoblastok foszfatidil-szerin struktúrájával reagálva a placenta működést zavarják meg
• Protein C, Protein S, prothrombin ellen termelődő antitestek• LDL-ellenes antitestek,
mely atherosclerosis, és AMI-ra predisponál
aPL direkt hatása az agyi struktúrákra
aPL keresztreagálnak az agyi struktúrákkal chorea
aPL okozta idegvégződés depolarizáció epilepszia (IgG ACA)
• Epidemiológia• Klinikum• Antifoszfolipid antitestek• Patomechanizmus• Labor diagnosztika• Kezelés• Összefoglalás• Illusztráció
• Probléma:
• Sokféle antitest
• Labor vizsgálatok standardizálásának nehézségei
ACA:
• Meghatározás ELISA-val
• szemikvantitatíve értékeljük: alacsony, közepes, magas pozitivitás.
Lupus antikoaguláns
• az alvadási tesztek paradox megnyúlását észleljük:aPTI, kaolin-alvadási teszt, DRVTT
• LA jelenlétének igazolása (elkülönítés az alvadási faktor hiánytól:konfirmációs vizsgálatthrombocyta szegény plazmát összekeverjük a beteg plazmával:Ha LA van jelen, a megnyúlt alvadási idő nem korrigálódik
Mikor vizsgáljuk aPL antitestek jelenlétét?
• Nőgyógyászati indikációk:• Ismeretlen okú koraszülés, halvaszülés• ismétlődő (min. 3) vetélés) • Súlyos preeclampsia 34. hét előtt• Súlyos fejlődésben való elmaradás• Nem-nőgyógyászati indikációk:• Vénás és artériás thrombosis (trauma nélkül)• 50 évnél fiatalabb stroke-os beteg• Autoimmun thrombocytopenia• TIA
Diagnosztikus kritériumok• LA antitestek jelenléte nagy mennyiségben, • legalább két alkalommal, • 6 hetes időközönként• Vagy:• ACA (IgG, ELISA)• Legalább két alkalommal• 6 hetes időközönként• Thrombocytopenia• ANA, anti-DNS• Klinikum
!
DIAGNÓZIS
• Képalkotó eljárások:
• CT, MRI
• Angiográfia
• echocardiográfia
• Epidemiológia• Klinikum• Antifoszfolipid antitestek• Patomechanizmus• Labor diagnosztika• Kezelés• Összefoglalás• Illusztráció
PROFILAXIS• Bertolaccini, Lupus 2006, 15:172.
• Kis dózisú ASA adható:Közepes/magas titerű ACALA jelenléte esetén
• Kis dózisú ASA + LMWH profilaxis+ thrombosis rizikó (sebészeti beavatkozás, utazás, terhesség)
• Rizkófaktorok eliminációjadohányzás, fogamzás gátlók, magas vérnyomás, hyperlipidaemia
Nőgyógyászati szövődmények kezelése
• APS + terhesség:• Sc. nem-frakcionált heparin, vagy LMWH + kis dózisú ASA a szülésig, majd 6
hétig postpartum• Kumarin, warfarin kontraindikált (1. és 3. trimeszterben)• Cytostatikum kontraindikált• IVIG• Corticosteroid:
hatásossága nem bizonyított, viszont az anyai morbiditást és a koraszülés gyakoriságát növeli. SLE-hez társult APS esetén adandó.
• Splenectomiaszteroid refrakter esetben a 2. trimeszterben, vagy sectio c. során
• Sec. APS: mindig az anya szempontja az elsődleges• szoptatás alatt:
heparin és kumarin is adható .
Nagy jelentősége van a hatékony kezelés szempontjából:
• a beteg együttműködési szándéka, • individuális mérlegelés• a rizikó faktorok számát,• típusát, • a gesztációs időt, • a beteg compliance-ét figyelembe véve. • Prekoncepcionális gondozás jelentősége• Tartós heparin adás esetén osteoporosis profilaxis• Szoros megfigyelés, trombózis tünetek keresése
KEZELÉSMVT + terhesség Terápiás antikoaguláció
a terhesség teljes ideje alatt és 6 hétig postpartum
Habituális vetélés LMWH + kis dózisú ASA
MVT Standard terápia INR:2-3
Antikoaguláció mellett ismétlődő MVT
INR:3-4
Artériás thrombosis,strokeismétlődő
INR: 2-3INR: 3-4 + kis d. ASA
Tünetmentes egyén, aPL pozitivitás
ASA profilaxis ?Ha más rizikófaktor is
• SLE, szekunder APS:• Immunszupresszív kezelés
corticosteroid, azathioprin, cyclophosphamid• Thromboprofilaxis
hydroxychloroquin• Vesemanifesztáció irányában kivizsgálni
Katasztrófális APS kezelése
• Általában súlyos SLE
• Intenzív anticoaguláció, thrombolysis
• Plasmapheresis
• Immunszupresszív szerekcorticosteroid, cyclophosphamid,
• intravénás immunoglobulin
A kezelés hatékonyságának monitorozása
• Heparin terápia monitorozása:
• LA jelenléte esetén a kiindulási aPTI megnyúlt, így nem mérvadó
• Ilyen esetben Xa aktivitás meghatározása segíthet
Thrombocytopenia
• Enyhe: klinikai tüneteket nem okozó
• Súlyos: steroidcyclophosphamidIVIGpótlás?
• Epidemiológia• Klinikum• Antifoszfolipid antitestek• Patomechanizmus• Labor diagnosztika• Kezelés• Összefoglalás• Illusztráció
MIKOR KELL GONDOLNI APS-ra ?
• Artériás thrombosis
• Vénás thrombosis
• Thrombocytopenia
• Vetélések
• kombinációk
A DIAGNÓZIS FELÁLLÍTÁSA
• Fiatal beteg
• Szívbillentyű hiba
• Anamnézisben trombózis, vetélés
• Atípusos megjelenésű kórforma
• Terápia rezisztencia
• Citopénia
• Epidemiológia• Klinikum• Antifoszfolipid antitestek• Patomechanizmus• Labor diagnosztika• Kezelés• Összefoglalás• Illusztráció
Sinus sagittalis thrombosis
APS + epilepszia
Artériás thrombosis
Livedo reticularis
Mélyvénás thrombosis
THROMBOSIS VENAE CENTRALIS RETINAE
A placentában kialakuló thrombosis vetélést okoz
Köszönöm megtisztelő Köszönöm megtisztelő
figyelmüketfigyelmüket