前 言

机体在长期进化选择过程中，逐步形成了一套复杂的具有防御功能的免疫系统，通过区分“自我”

和“非我”成分，而中和、清除内外源性致病物质来保持机体的内环境稳定，使自身组织免受损伤。哺

乳动物的免疫系统分为获得性免疫和天然免疫两大抗感染机制。前者是由 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞介导

的针对病原成分而启动的特异性细胞免疫和体液免疫应答，并得到免疫学家的高度重视和快速发展；后

者是生物在进化过程中形成的一种古老而保守的防御体系，是机体非特异性抵御病原感染和有害物质侵

害的第一道防线，因对其最初研究得到的“显而易见性”的组成结构与功能的结论，致使其一直没有得

到应有的重视和深入的研究。

在 20 世纪 90 年代之后，法国科学家 Jules A. Hoffman 和美国科学家 Bruce A. Beutler 等在果蝇、小鼠

和人体内发现了天然免疫识别分子——Toll 蛋白和 Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR），从而揭开了天

然免疫系统的启动之谜，他们也因这一免疫学领域革命性的研究成果获得了 2011 年诺贝尔生理学或医学

奖。随着 TLR 多个成员的发现及对其作用机制的阐明，天然免疫系统的重要性重新得到关注，天然免疫

识别机制研究也成为现代生命科学领域的研究热点和重点。10 多年来许多脊椎动物的多种模式识别受体

（pattern recognition receptor，PRR），如 TLR、RIG-Ⅰ样受体（RLR）、NOD 样受体（NLR）、AIM2 样受

体（ALR）、C 型凝集素受体（CLR）、胞质 DNA 识别受体 cGAS（cGAMP synthase）及体液中可溶性受

体等分子相继被发现，并证实共同构成了识别多种多样病原体或损伤危险因子的“三位一体”的细胞与

分子网络防御体系，在机体的抗感染、抗肿瘤和免疫调节中发挥关键性作用，这也标志着天然分子免疫

学理论的基本形成，为感染性、炎症性和自身免疫性疾病的预防和治疗提供了新的思路，是当代免疫学

研究中最伟大的成就之一。

TLR 是天然免疫系统中重要家族的一个代表，对它的发现和研究使人们能以整体观来看待天然免疫

和获得性免疫的关系，具有划时代的意义。Toll 样受体最初在果蝇中被发现，随后在脊椎动物中鉴定了多

种多样的 TLR 同系物，这些分子能够识别在化学结构上与宿主自身成分不同的病原相关分子模式

（pathogen-associated molecule pattern，PAMP）或 MAMP/DAMP，即配体，如脂蛋白、脂多糖、核酸和核

酸类似物，而导致免疫细胞的激活。随着对 TLR 研究的深入，发现从低等到高等不同进化层次的动物体

内都可检测到 TLR 的存在，提示这是生命体古老的一种防御机制。虽然 TLR 和其他模式识别分子的功能

及其作用机制我们还没有完全认识清楚，但从已发现的 PRR 的功能来看，其在介导机体天然免疫应答，

促使机体免疫系统抵御病原体入侵的早期就开始启动，并且在诱导产生多种促炎症细胞因子的同时，也

使免疫细胞表达出多种膜表面分子，从而介导对入侵病原体的获得性免疫应答，在天然免疫应答和获得

性免疫应答之间架起了一座桥梁。

目前对 PRR 的研究方兴未艾，今后将主要集中在 PRR 对不同 PAMP 及机体自身结构的特异性识别

机制；PRR 胞内信号传导机制是否还存在其他更多的非 NF-κB 传导通路；在信号传导中，接头分子活化

过程是如何受到体内外因素（宿主自身和病原微生物等）调节的；PRR 在机体组织细胞内的广泛分布，

不同家族间、不同家族成员间及与其他模式识别受体间是如何准确地协同作用并构成“立体”识别“自

我”与“非我”的；PRR 在不同动物、不同组织细胞中的差异有何生物学意义等重点研究方向。

对这些问题的解答，将极大地拓展我们对病原体与宿主免疫反应之间相互作用规则及其复杂性的认

识，并且随着对模式识别和天然免疫理论研究和认识的不断深入，针对 PRR 及其信号传导通路为靶点的

药物研究也成为一个热点，对其某些环节的干预将可能成为一种新的防治策略，并为传染病的有效防控

带来希望。相信随着对 PRR 的深入研究，更多更有效的药物和疫苗将被进一步开发和应用，从而为防治

天然分子免疫学 ii

人类和动物疾病发挥应有的巨大贡献。

本书共分 6 篇 14 章，较全面系统地介绍了天然分子免疫学的形成和发展，天然免疫分子家族成员的

组成、分子结构及生物学功能，天然免疫信号转导途径及其正负分子调节机制，天然免疫的分子起源与

比较生物学，天然免疫效应的细胞与分子机制，天然免疫与获得性免疫的进化关系，以及天然免疫作用

在遗传抗病、免疫佐剂和药物的开发与应用等方面内容。内容涵盖了国际上机体模式识别与天然免疫领

域大量的最新研究成果，结合我们对天然免疫的研究经历和认识，从分子、细胞和机体“三位一体”角

度重新梳理了天然免疫学的概念和理论，提出了编写这一著作的计划。

目前国内外还没有系统的专门的天然分子免疫学专著出版，仅在各种免疫学相关书籍中的部分章节

中有所涉及，但大部分内容还在机体的组织和细胞水平，还没有上升到分子免疫学的高度。在各种现代

免疫学相关期刊中有大量关于天然免疫分子功能及其作用机制的介绍和报道，但天然分子免疫学的概念

不明确、涵盖的内容不系统全面。本书的编著出版可填补这一学科的空白，对从事生物学、医学和生命

科学研究的科学工作者及在校的本科生、研究生和教师等均有重要的参考价值和启迪意义。

由于编者的知识、能力和水平十分有限，同时该领域的研究日新月异，且可借鉴的相关著作很少，

本书肯定在内容、文字表述及对大量外文资料的理解上还存在诸多方面的疏漏、误解之处，既诚恳希望

得到读者的批评指正，又恳请容忍、理解并支持我们“斗胆”但执着为科学铺路的精神和行为。

景志忠 2017 年 8 月于兰州

目 录

前言

第一篇 免疫学概论

第一章 免疫学发展简史 ..................................................................................................................................... 3

第一节 经验免疫学时期 ..................................................................................................................................3

第二节 科学免疫学时期 ..................................................................................................................................4

第三节 现代免疫学时期 ..................................................................................................................................8

参考文献 ............................................................................................................................................................11

第二章 免疫组织、器官与系统 ....................................................................................................................... 12

第一节 免疫系统的概述 ................................................................................................................................12

第二节 免疫系统的器官、细胞和分子 ........................................................................................................13

第三节 免疫系统的基本功能与特性 ............................................................................................................17

参考文献 ............................................................................................................................................................19

第三章 天然分子免疫学的形成与发展 ........................................................................................................... 21

第一节 天然免疫学发展概况 ........................................................................................................................21

第二节 参与天然免疫的细胞与其功能特征 ................................................................................................22

第三节 天然分子免疫学理论的形成与发展 ................................................................................................33

参考文献 ............................................................................................................................................................43

第二篇 机体模式识别与免疫的分子基础

第四章 病原相关分子模式与天然免疫识别 ................................................................................................... 51

第一节 概述 ....................................................................................................................................................51

第二节 病毒相关模式分子结构特征与天然免疫识别 ................................................................................55

第三节 细菌相关模式分子结构特征与天然免疫识别 ................................................................................67

第四节 寄生虫相关模式分子结构特征与天然免疫识别.............................................................................75

第五节 危险相关模式分子结构特征与天然免疫识别 ................................................................................85

参考文献 ............................................................................................................................................................90

第五章 天然免疫 PRR 的分子结构与模式识别机制 ...................................................................................... 95

第一节 TLR 家族的分子结构与模式识别机制 ............................................................................................95

第二节 RLR 家族的分子结构与模式识别机制..........................................................................................120

第三节 NLR 家族的分子结构与模式识别机制 .........................................................................................129

第四节 ALR 家族的分子结构与模式识别机制 .........................................................................................137

天然分子免疫学 iv

第五节 OLR 家族的分子结构与模式识别机制 .........................................................................................145

第六节 其他 PRR 的分子结构与模式识别机制 .........................................................................................154

参考文献 ..........................................................................................................................................................162

第六章 机体模式识别受体的比较生物学 ..................................................................................................... 197

第一节 Toll 蛋白分子及其结构与功能演化 ...............................................................................................197

第二节 Toll 样受体的比较生物学 ...............................................................................................................203

第三节 RIG-Ⅰ样受体家族的比较生物学...................................................................................................212

第四节 其他受体家族的比较生物学 ..........................................................................................................222

参考文献 ..........................................................................................................................................................228

第三篇 机体模式识别与免疫的信号转导途径与调控机制

第七章 天然免疫模式识别受体介导的信号途径 ......................................................................................... 237

第一节 TLR 介导的信号转导途径..............................................................................................................237

第二节 RLR 介导的信号转导途径..............................................................................................................265

第三节 胞质 DNA 识别受体介导的信号途径............................................................................................283

第四节 炎症小体介导的信号途径 ..............................................................................................................302

第五节 NLR 介导的天然免疫信号转导途径 .............................................................................................333

参考文献 ..........................................................................................................................................................337

第八章 天然免疫信号转导途径的调控机制 ................................................................................................. 396

第一节 机体编码蛋白的调控分子及其作用机制 ......................................................................................397

第二节 病毒编码蛋白的调控分子及其作用机制 ......................................................................................408

第三节 机体与病原源 RNA 的调控分子及其作用机制 ............................................................................427

参考文献 ..........................................................................................................................................................455

第四篇 机体天然免疫效应的细胞与分子机制

第九章 机体参与天然免疫应答的分子、细胞及其作用机制...................................................................... 483

第一节 机体的细胞因子及其作用机制 ......................................................................................................483

第二节 机体的补体系统及其作用机制 ......................................................................................................512

第三节 宿主限制因子的结构与作用机制 ..................................................................................................524

第四节 机体参与天然免疫应答的细胞及其作用机制 ..............................................................................544

参考文献 ..........................................................................................................................................................552

第十章 机体参与的主要天然免疫应答反应 ................................................................................................. 567

第一节 天然类淋巴细胞的发育谱系、功能及作用机制...........................................................................567

第二节 炎症的发生过程与形成机制 ..........................................................................................................579

第三节 粒细胞跨血管内皮迁移的机制 ......................................................................................................588

第四节 天然免疫细胞吞噬作用的形成机制 ..............................................................................................598

参考文献 ..........................................................................................................................................................612

目 录 v

第五篇 天然免疫与获得性免疫的进化关系

第十一章 天然免疫和获得性免疫的进化关系 ............................................................................................. 631

第一节 脊椎动物免疫系统的进化与特征 ..................................................................................................631

第二节 天然免疫与获得性免疫的进化关系 ..............................................................................................639

第三节 天然免疫对获得性免疫的影响 ......................................................................................................646

参考文献 ..........................................................................................................................................................653

第六篇 天然免疫的作用与应用

第十二章 天然免疫与疾病 ............................................................................................................................. 661

第一节 TLR 与疾病的敏感性......................................................................................................................661

第二节 TLR 基因多态性与免疫缺陷对疾病的影响 ..................................................................................682

第三节 天然免疫群体遗传与感染性疾病 ..................................................................................................689

参考文献 ..........................................................................................................................................................703

第十三章 天然免疫与免疫佐剂研发 ............................................................................................................. 723

第一节 免疫佐剂在疫苗中的作用及与疫苗关系 ......................................................................................723

第二节 免疫佐剂的主要作用机制 ..............................................................................................................731

第三节 免疫佐剂的开发与应用前景 ..........................................................................................................742

参考文献 ..........................................................................................................................................................764

第十四章 天然免疫与治疗药物开发 ............................................................................................................. 777

第一节 天然免疫信号与药物作用原理 ......................................................................................................777

第二节 天然免疫药物的开发与应用 ..........................................................................................................787

第三节 抗病毒药物的研发与应用前景 ......................................................................................................810

参考文献 ..........................................................................................................................................................829

附录Ⅰ 主要的细胞因子及其功能 ................................................................................................................. 852

附录Ⅱ 趋化因子及其受体 ............................................................................................................................. 854

附录Ⅲ 主要的 CD 分子及其功能.................................................................................................................. 856

附录Ⅳ 名词术语表（中英对照） ................................................................................................................. 859

第一篇 免疫学概论

第一章 免疫学发展简史

免疫学是在人类与传染病的斗争过程中发展起来的，历经几个世纪的实践积累，已基本阐明了免疫

应答的普遍规律，对生命科学特别是现代医学理论的形成和发展产生了至关重要的影响。从我国人痘接

种预防天花的史实记载（17 世纪 70 年代）开始至今，可将其概括为经验免疫学时期（17 世纪 70 年代至

19 世纪中叶）、科学免疫学时期（19 世纪中叶至 20 世纪 70 年代）和现代免疫学时期（20 世纪 70 年代至

今）三大时期。

本章简要介绍免疫学发展的主要历程，以及与现代免疫学理论形成与技术发展相关的一些免疫学事

件和假说，旨在了解免疫学家科学探索免疫应答规律的历史过程，期望从中得到更多的启发。

第一节 经验免疫学时期

17 世纪我国采用人痘接种预防天花，是经验免疫学开创的重要标志。“以毒攻毒”预防和治疗疾病的

思想是世界各国人民在与传染病特别是天花的长期斗争中获得的经验总结，依据这一思想，我国 17 世纪

采用人痘接种和英国 18 世纪采用牛痘接种预防天花获得成功，标志着人类对免疫学的初步认识，并为人

类免遭天花的感染提供了重要预防手段，开始了经验免疫学的发展时期。

一、人痘接种：来自中国的贡献

自古以来，人类一直对瘟疫怀有莫大的恐惧，并把瘟疫给人类造成的灾难视为上帝或神灵对人类触

犯“天条”禁忌的一种惩罚。尽管古代社会缺乏对瘟疫的科学认识，但人们在防瘟疫的过程中积累了一

些预防传染病的经验，并在“理论”上提炼成“以毒攻毒”的指导思想。

天花是一种烈性传染病，正常人一旦接触患者，几乎无不遭受感染，但感染后的幸存者不会再次患天

花。早在公元 11 世纪的宋朝，我国就有关于吸入天花痂皮粉预防天花的传说。在 16 世纪的明代隆庆年间，

我国发明了用人痘痂皮接种预防天花的方法。在 17 世纪 70 年代，人痘接种已有正式的史实记载。即将患

者沾有天花疱浆的衣服给正常儿童穿戴，或将天花愈合后的局部痂皮磨成粉末，经鼻腔吸入，均可有效预

防天花的发生。在清朝，这些人痘接种方法已得到广泛应用。清朝康熙年间《庭训格言》（1689）记载：

“国初，人多畏出痘，至朕得种痘方，诸子女皆以种痘得无恙。今边外四十九旗……俱命种痘，凡所种

者皆得善愈。”人痘接种法后经陆路的丝绸之路西传至欧亚各国，经海上的丝绸之路东传至朝鲜、日本

及东南亚各国。1777 年华盛顿将军命令美国全军将士实施人痘接种。18 世纪的法国思想家 François Voltare

在《哲学通信》中写到：“我听说一百年来中国人一直有此习惯（指种痘），这是全世界 聪明、 讲礼

貌的一个民族作出的伟大先例和榜样……”。人痘接种预防天花有效，但也有患天花的危险。清朝有“苗

顺者十无一死，苗凶者十只八存”的记载。因此，“以毒攻毒”策略的所用之毒还有较大的风险，人痘接

种未能广泛应用，但该方法和策略对后来的天花预防产生了重大的影响。

二、牛痘接种：经验性疫苗的里程碑标志

在 18 世纪末，英国乡村医生爱德华·琴纳（Edward Jenner）（1749～1823）发现，奶牛也患类似于

人天花的牛痘病。当挤奶女工挤奶时，其手臂也因接触病牛而得“牛痘”，但患“牛痘”的女工不会再

得天花，他意识到接种“牛痘”可能会预防天花。于是他从一个正患“牛痘”的女工身上取少许脓疱脓

液，注射到一个八岁男孩的手臂内，其后仅导致手臂局部疱疹发生，但无全身天花出现，6 周后其“牛痘”

天然分子免疫学 4

症状消退。据此琴纳在 1798 年出版的《天花疫苗的来源及其效果的研究》专著中，将此技术方法称为

“Vaccination”（种痘），取意于拉丁文 Vacca（牛）。由于当时人类对生物科学认识的局限，以及社会公众

的迷信思想和社会习惯势力的阻挠，牛痘接种法的推广十分缓慢。但琴纳发明的牛痘苗，为人类后来预

防和根除天花做出了重大贡献。

第二节 科学免疫学时期

科学史家认为，免疫学作为一门科学诞生在法国微生物学家巴斯德（Pasteur）的实验室，并包含在

细菌学的理论之中。巴斯德有关细菌和病毒的减毒或无毒疫苗的研制开创了科学的免疫接种和保护性免

疫，具里程碑意义，并赋予“以毒攻毒”传统思想以科学内涵，达到了以“无毒”来“攻毒”的功效。

琴纳开创了经验性免疫的新纪元，而巴斯德为科学免疫学奠定了重要基础。

一、病原菌的发现：疫苗研制与应用的基础

显微镜的问世使人们能够观察到细菌的存在，并认识到瘟疫的实质是由病原微生物感染机体所造成

的传染病。1850 年，首先在病羊的血液中观察到炭疽杆菌。随后，法国的巴斯德证实在实验室培养的炭

疽杆菌可使动物感染致病。德国的 Robert Koch 发明了固体培养基，成功分离培养了结核杆菌，并提出了

病原菌致病的概念。在此基础上，人们进一步认识到由病原体感染而康复的患者，可以获得抵御同样病

原体再次感染的抵抗力，并把这种抵抗力称为免疫（immunity）。

巴斯德将炭疽杆菌经过高温灭活制成炭疽死疫苗；将鸡霍乱病原菌在室温下长期放置而减毒；将狂

犬病病原体经过兔脑传代获得减毒株，制备成减毒狂犬病活疫苗。他将这些疫苗接种相应动物，不仅预

防了动物的严重传染病，还避免了人畜共患病的发生。巴斯德的细菌学理论，引导人们十分关注细菌感

染宿主后所获得的免疫力，并使人们意识到琴纳的牛痘接种预防天花的科学性和重大意义。为纪念琴纳

的巨大贡献，巴斯德将疫苗称为“Vaccine”。

二、吞噬细胞理论：细胞免疫研究的先河

19 世纪后叶，俄国学者 Metchnicoff 发现，吞噬细胞具有清除微生物或其他异物的天然免疫功能，其

中白细胞在机体的炎症过程中有防御作用，提出了炎症的保护性作用的论点，于 1883 年创建了细胞免疫

假说，强调巨噬细胞在获得性免疫和天然免疫中的重要作用，开创了细胞免疫的先河。由于他在免疫学

研究上的巨大贡献，他与德国医学家 Paul Ehrlich 一同获得了 1908 年诺贝尔生理学或医学奖。另外，吞

噬细胞理论对生物学和医学的发展具有深远而广泛的影响。首先他认为，在进化上物种之间（interspecific）

的斗争与达尔文提出的物种内（intraspecific）的生存竞争具有同等的重要性。受感染的宿主和入侵宿主

的病原体之间发生了一场各自的生存保卫战，其中吞噬细胞是宿主一方的战士。其次，吞噬理论的另外

一个重要贡献属于病理学领域。当时，多数人认为炎症是疾病过程中自身的损害性反应，而 Metchnicoff

认为炎症反应是机体在进化过程中出现的抵抗病原体入侵的保护性机制。

三、抗体与抗原：体液免疫研究的开端

（一）毒素、抗毒素与抗体

1888 年 Emile Roux 和 Alexandre Yersin 从白喉杆菌培养上清中分离到一种可溶性毒素，其单独能引

起实验动物典型白喉的所有症状。这提示，白喉杆菌导致的白喉病症实质上并非由细菌本身而是由其产

生的毒素造成的。此后不久，在德国著名细菌学家 Koch 指导下，Emil von Behring 与 Kitasato 共同从事

白喉杆菌和破伤风杆菌致病机制研究，他们从中国传统医学的“以毒攻毒”医理得到启示，由此联想到

既然病原菌能产生毒素，毒害人和动物，就一定会有一种“攻毒”的抗毒素。于 1889 年 Behring 根据实

第一章 免疫学发展简史 5

验结果提出了“抗毒素免疫”的新概念。尽管这一概念和观点未得到认可，但他并不气馁，而且继续开

展大量研究工作， 终证实感染过破伤风杆菌的动物血清中存在着对抗破伤风毒素的抗毒素，它能中和

毒素，使之失效，这在医学上称为“抗毒素的被动免疫”，为此，他被誉为免疫学特别是血清治疗法的

创始人。1890～1891 年 Behring 继续开展白喉杆菌致病机制研究，在证实白喉抗毒素确实存在于耐受白

喉杆菌的动物血清中的基础上，他尝试用动物的白喉抗毒素血清治疗儿童的白喉，结果病儿奇迹般恢复

了健康。白喉抗毒素的发现和问世，挽救成千上万个病儿，这一伟大的济世成就，轰动了全世界。同时，

抗毒素的发现在理论上为后来抗体的发现奠定了重要的实验基础，也开创了人工被动免疫的先河。此时，

科学家终于意识到：减毒或无毒的抗原是通过抗体来攻击病原体产生的毒素，这样抗体作为机体免疫系

统中第一个重要分子被发现，开辟了以抗原与抗体为核心的体液免疫的免疫学时期。1901 年 Behring 由

于在抗毒素血清预防和治疗白喉和破伤风等方面的成就，获得了首届诺贝尔生理学或医学奖。

（二）血清疗法与过敏反应

法国科学家 Charles Robert Richet 是血清疗法和过敏反应的发现者，1913 年获得诺贝尔生理学或医学

奖。他将第一个免疫动物的血清输到第二个动物体内，第一个动物的免疫性也就传给第二个动物。他第

一次将血清注射人体内治疗获得成功，使血清治疗一时成为热门，并逐渐向多方面扩大研究领域。例如，

用含有特异性免疫球蛋白的抗血清来治疗某些传染病，因此，血清疗法为现代医学开创了一条新途径。

Richet 证明在结核病患者皮肤进行划痕实验，能导致局部出现明显的炎症性病理变化，他把这类由免疫

应答所致的疾病称为变态反应，从而揭示异常的免疫应答对机体存在不利影响。

（三）抗原结构与血型

20 世纪初，Karl Landstein 就着手研究抗原的结构及抗原与抗体反应的特异性。他发现抗原的特异性

是由抗原表面小的化学基团所决定的，该结构差异导致其抗原性不同。根据这一认识，他进一步发现人

红细胞表面的糖蛋白末端寡糖的性质差异是决定其抗原性的重要因素，并 终发现和鉴定了人类 ABO 血

型。将该成果应用于临床，即采用同血型血液输血，避免了异型输血所致过敏反应的发生。1930 年他获

得了诺贝尔生理学或医学奖。

（四）血清蛋白组分与活性

1937 年 Tiselius 和 Kabat 利用电泳方法将血清蛋白区分为白蛋白及 α、β和 γ球蛋白。他们发现在动

物接种免疫某种抗原后，其血清 γ 球蛋白的水平明显升高，并且其具有与抗原特异性结合的抗体活性。

因此，他们认定 γ球蛋白就是抗体。事实上，后来发现 α、β球蛋白也具有抗体活性。由于抗体作为蛋白

质分子广泛存在于血液、组织液和外分泌液中，因此人们把抗体介导的免疫功能称为体液免疫。

四、抗体产生的相关学说：免疫学的科学理论基础

（一）抗体生成侧链理论

1897 年 Pail Erhlich 提出了侧链理论（side chain theory），他认为抗体分子是细胞表面的一种受体，抗

原进入机体与其结合，刺激细胞产生更多的抗体，后者脱落入血。他富有想象力的理论曾一度在免疫学

界发挥了重要影响。随后，在免疫学领域发生的两个变化使侧链理论受到质疑。其一是研究发现，抗体

可以被多种动物和植物的成分诱导产生；其二是发现，抗体可被人工合成的物质所诱导产生。因此，个

体自然产生的抗体似乎不可能与众多的外源和人工合成的抗原特异性结合。

（二）抗体生成自然选择理论

1955 年 Niels K. Jerne 首次提出抗体生成的生物学选择学说——自然选择理论。他认为，宿主能够合

成整个抗体特异性库中一定数量的抗体，这些抗体以天然形式存在于血液中。这些天然抗体能选择性地

天然分子免疫学 6

与合适的抗原结合，并将抗原转运到抗体产生细胞中，通过一系列信号传导激活细胞产生相同特异性的

大量抗体。在初次免疫后，抗原对抗体的选择体现在高亲和力方面，即与抗原具高亲和力的抗体大量产

生。他将免疫耐受现象解释为：任何针对自身抗原的天然抗体在一开始立即被机体组织所吸收，因此机

体此后不再会出现自身抗体的产生。

（三）抗体生成克隆选择理论

1957 年 Burnet 提出了著名的抗体生成克隆选择学说，它发展了 Erhlich 的侧链学说、修正了 Jerne 的

自然选择学说。Burnet 认为，免疫细胞是随机生成的具多样性的细胞克隆，每一个免疫细胞克隆表达针

对某一个特定的特异性受体。在抗原存在条件下，一个抗原与一个免疫细胞克隆表面的抗原受体发生特

异性结合，导致该免疫细胞克隆的增殖反应，即数量级的扩增，所产生的大量后代细胞均可产生同一抗

原特异性的抗体。不同抗原结合不同特异性免疫细胞表面的抗原受体，选择活化不同的免疫细胞克隆，

导致产生不同抗原特异性的抗体。免疫耐受是由免疫细胞克隆在发育中途夭折所致，即与自身抗原结合

的免疫细胞克隆，在胚胎期前体细胞克隆发育阶段发生了流产。他和 Medawar 由于发现和证实了获得性

免疫耐受而荣获了 1960 年诺贝尔生理学或医学奖。现认为，在免疫学理论上，目前还未见到比他起更大

历史影响作用的免疫学家。

五、抗体结构的阐明

美国生物化学家 Gerald Maurice Edelman 主要从事抗体化学研究，阐明了抗体的分子结构，对生物化

学和免疫学研究做出了重大贡献，1972 年与 Porter 共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。他认为将抗体裂

解为较小的片段，是抗体结构研究的必由之路，并找到了用浓尿素还原抗体分子二硫键的理想方法，1961

年他发现了 IgG 的两种多肽链，后称为轻链和重链。1965 年他和 Porter 等先后查明了 IgG 轻链的氨基酸

结构，发现轻链都由氨基端的可变区及另一端的恒定区组成。后证实抗体重链也由可变区和恒定区组成，

并发现重、轻链之间由 4 个二硫键连接。他认为，抗体肽链的构型与抗体的结合能力密切相关，而肽链

的氨基酸顺序是抗体特异性的根源。与抗体识别功能有关的是其可变区，可变区的氨基酸顺序不同，从

而使抗体表现出特异性。相反，恒定区的氨基酸顺序，对于同种抗体的不同分子来说都是相同的，它具

有“普遍性”功能，如结合并激活补体，溶解外来抗原分子。抗体分子的化学结构即氨基酸顺序问题的

解决，成为解决抗体分子三维结构问题至关重要的一步，是一项重大成就。

英国生物化学家 Rodney Robert Porter 专门研究抗体化学，他也提出了抗体的四肽链模型，为阐明抗

体的结构及其特异性提供了重要的证据，他是分子免疫学的创始人之一。1957 年他利用结晶状木瓜蛋白

酶做家兔 IgG 抗体的裂解实验，发现了单价抗体片段即 Fab，意为“抗原结合段”，又称可变段，它能与

抗原结合形成不沉淀的可溶性复合物；以及 Fc，意为“结晶段”，又称“恒定段”，它不能与抗原结合，

但呈结晶形，在抗原与抗体结合时发挥“调节器”的作用。1961 年 Edelman 公开了他的抗体二硫键还原

实验结果，提出了抗体分子不是只有一个肽链，而是由多个肽链组成的。Porter 随后进行了一系列的比较

实验，获得了能与抗原结合的两种肽链，分别称为 A 链和 B 链，后统称为重链和轻链。在此基础上，他

提出了抗体分子结构的“四肽链模型”新设想。他认为，这个模型含有两个轻、重链对，每一对轻、重

链之内和两条重链之间都有二硫键连接，但轻链与轻链间不连接。

六、主要组织相容性复合物（MHC）的发现

美国遗传学家 George Davis Snell 是移植免疫和免疫遗传学的主要奠基人，他在器官移植和免疫机制

研究方面做出了杰出的贡献。由于他对器官移植和组织移植的相容性基因和免疫强化现象的研究成就，

1980 年与 Benacerraf、Dausset 一起获得了诺贝尔生理学或医学奖。1935 年他研究小鼠组织器官移植中的

免疫学和遗传学现象，当时伦敦的科学家已发现影响小鼠体内移植器官存活的那些基因中的一个位点，

第一章 免疫学发展简史 7

后被他命名为“组织相容性基因”。他采用培育纯系小鼠的方法，对这些基因进行分析。他培育了 69 种

所需纯系的小鼠，并在其染色体上发现了 11个位点与组织相容性关联，其中一个位点为组织相容性 H-2。

后发现 H-2 位点不是一个单一位点，而是由 3 个密切相连的多位点所组成的，是一个复合体。而且，

这种复合体并不为小鼠所独有，在包括人类及其他动物在内的染色体中都有。因此，他提出了所谓的“主

要组织相容性复合物（MHC）”的概念。

七、单克隆抗体技术：医学和生物学的革命

德国免疫学家 Kohler 与美国生物化学家 Cesar Milstein 从 1973 年开始研究单克隆抗体，1975 年研究

出一种可使小鼠细胞与人类细胞聚合的技术，产生了一种称为“杂交瘤”的细胞。对这种杂交瘤细胞进

行无性繁殖，即可诱导产生大量的单克隆抗体。基于此技术他们将适应于组织培养的小鼠骨髓瘤细胞与

免疫小鼠的脾细胞融合，获得了能分泌与免疫原起反应的抗体的杂交瘤细胞株。这种杂交瘤细胞株不但

能分泌大量的单克隆抗体分子，而且能在组织培养中大量增殖。后建立了有限稀释或软琼脂法，将单个

细胞分离出来，并在液体介质中培养生产单克隆抗体。若将杂交瘤细胞注入小鼠腹腔，则小鼠腹水中就

含有大量的单克隆抗体。单克隆抗体技术已广泛应用于生命科学和医学的所有领域，并产生了深远的影

响，为此 1984 年授予他们诺贝尔生理学或医学奖。

八、独特型网络学说

丹麦免疫学家 Niels K. Jerne 于 1955 年首先提出了抗体生成的“天然”选择学说，他认为 初进入动

物体内的抗原有选择地与“天生”就存在于体内的“天然”抗体结合，然后一起进入细胞，并给细胞以信

号，使细胞产生更多的相同抗体。后他提出了抗体多样性发生学说，他认为淋巴细胞内只存在一套种系基

因，其功能是专门编码针对某些自身抗原的抗体。在一般情况下，表达这些基因的细胞处于抑制状态，但

如果淋巴细胞受体分子上的氨基酸发生变化，在细胞表面出现新的结合抗原位点的抗体分子时，这些细胞

会成为突变细胞，这些不同的大量的突变细胞就能识别大量外来抗原而产生大量抗体。

1974 年他又提出了在独特型决定簇与抗独特型决定簇之间相互识别、相互作用基础上的免疫反应调

节网络学说。他认为，抗原刺激产生抗体，抗体上的独特型决定簇能引起抗独特型抗体的产生，而抗独

特型抗体又相应引起抗抗独特型抗体的产生。如此下去，免疫系统的各个组成部分（抗体和淋巴细胞），

通过独特型和抗独特型抗体相互识别和相互作用而连接成网络。这个网络的主要作用是抑制抗体的产生，

因为只有抑制才能保持机体的免疫自稳状态，使抗体维持在一定的水平上。否则，抗体无休止的产生，

反而会使机体患免疫性疾病。该学说已被实验所证明，并有力地促进和指导了基础免疫学的研究和发展，

开创了细胞免疫学，1984 年其获得了诺贝尔生理学或医学奖。

九、T、B 细胞的发现：细胞免疫学发展的里程碑

1957 年 Glick 发现，切除鸡的腔上囊（Bursa，也称法氏囊，主要由淋巴细胞组成）导致抗体产生缺

陷，确定腔上囊可能是抗 B 细胞的中心，称这类淋巴细胞为 B 淋巴细胞或 B 细胞（B 为 Bursa 的第一个

字母）。1961 年 Miller 和 Good 发现，在小鼠新生期切除胸腺（thymus）或新生儿先天性胸腺缺陷，都可

引起严重的细胞免疫和体液免疫功能障碍。故认为胸腺衍生的淋巴细胞是执行细胞免疫功能的主要细胞

成分，简称 T 细胞。1962 年发现切除腔上囊只影响抗体生成，但不影响移植排斥反应，提示 T 细胞参与

细胞免疫，而 B 细胞负责体液免疫。1967 年 Claman 和 Mitchell 等发现，在功能上 T 细胞和 B 细胞有协

调作用，T 细胞可辅助 B 细胞产生 IgG，从而科学地解释了胸腺切除后导致抗体产生缺陷的原因。此后，

Mitchison 等证明 T-B 细胞相互协作的分子基础是，T 细胞和 B 细胞分别识别同一抗原大分子上的不同抗

原决定基（表位），T 细胞识别 T 细胞表位，而 B 细胞识别 B 细胞表位。随后，Cantor 和 Reiherz 等分别

将小鼠和人类的 T 细胞群体分类成辅助性 T 细胞（Th）和细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）等细胞亚群。另

外，Cershon 等还证明了抑制性 T 淋巴细胞的存在。

天然分子免疫学 8

第三节 现代免疫学时期

20 世纪 70 年代中后期，免疫学进入了细胞与分子生物学的现代免疫学时期。免疫学家进一步探索免

疫应答的规律，阐明了抗原受体和抗体分子的多样性机制，免疫细胞免疫识别和相互作用的分子基础与

机制，免疫细胞发育、分化与活化的细胞和分子机制，以及病原抗原模式识别与天然免疫的分子机制等。

免疫学正在从细胞和分子水平、天然免疫和获得性免疫等层次上得到迅速的发展，成为生命科学的前沿

学科，并且在应用领域取得了一系列的重要成就。

一、抗体（Ig）和 T 细胞受体（TCR）分子多样性的发现及产生机制

日本分子生物学家利根川进（Susumu Tonegawa）在阐明机体如何制造如此众多的抵抗疾病所需的抗

体，即抗体多样性的研究中做出了卓越的贡献。

20 世纪 70 年代中期，他证明了抗体的多样性是由从 3～4 个分开的 DNA 片段中，将编码抗体蛋白

的基因进行组装而编码而成。第一个直接的证据是：一个抗体轻链的可变区和恒定区是分开编码的，然

后结合在一起。他们通过检测小鼠胚胎的 DNA 及一株产生抗体的小鼠 B 淋巴细胞性肿瘤细胞系的 DNA

发现，编码抗体蛋白的可变区和恒定区基因，在胚胎 DNA 上分开的距离比在抗体生成细胞的 DNA 上分

开的距离大。在测定来自肿瘤细胞的轻链基因序列时发现，原来实验确认分开的可变区和恒定区（分别

称为 V 区和 C 区）在肿瘤细胞中已连接到一起，但序列分析表明这两个基因片段仍由 1250bp 的 DNA 所

隔开，而且这段间隔序列并不编码轻链蛋白。也就是说 V 区和 C 区非常靠近，但它们并不是连续的。由

此他首次证明，抗体基因是由非编码 DNA 序列隔开的基因之一。

第二个证据是：在测定一个胚胎 DNA 片段的轻链可变区基因时发现，V 区基因在编码抗体蛋白的第

98 位氨基酸后终止，但可变区含有大约 110 个氨基酸，因此该基因太短不能编码完整的可变区。不久，

他们找到了丢失的 DNA 片段，并将其称为 J 片段，意为连接区。此外，他们发现编码抗体重链基因的组

装以类似的方式进行，即 3 个分开的 DNA 片段可以连接在一起而形成一个完整的重链可变区编码序列。

同时，他们在 V 区和 J 片段之间发现了第三个编码片段，称为 D 片段，意为多样性。依据上述结果认为，

不同的 V 区基因有数百个，可用其组成不同的重链和轻链，对于不同的抗体链还有数个 J 或Ｄ和 C 基因，

任何 V-J 或 V-D-J 组合都是有可能的，这就是说遗传重排能产生成千上万的轻链和重链，并且任何轻链又

可以与任何重链组合形成一个抗体分子，因此抗体所有组合的总数在亿万个以上。

20 世纪 80 年代初期，利根川进等完整地研究了抗体生成的基本原理及其组成系统，揭示了多拷贝基

因片段、基因重排和体细胞突变都与产生抗体的多样性相关。另外，利根川进还帮助阐明了识别外来抗

原的 T 细胞受体（TCR）结构。T 细胞受体蛋白在结构上与抗体相似，其基因也是由 3～4 个分开的 DNA

片段组装而成。由于他在探索免疫系统错综复杂的现象方面所取得的卓越成就，于 1987 年被授予诺贝尔

生理学或医学奖。

二、MHC 限制性的发现

许多特定抗原的免疫反应是由 Ir 基因来控制的，该基因是主要组织相容性复合物的一部分，而且其

对淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）的易感性与特定的 MHC 型别有关。Doherty 和 Zinkermagel

选择了一个测定效应细胞（细胞毒性 T 淋巴细胞）杀伤病毒感染细胞能力的体外系统进行研究发现，当

同一品系的小鼠体内产生细胞毒性 T 淋巴细胞时，该品系小鼠的病毒感染细胞可被杀伤。然而，当病毒

特异性的细胞毒性 T 淋巴细胞与病毒感染靶细胞的 MHC 型别不同时，即它们来自不同品系的小鼠，则

靶细胞通常不能被有效杀伤。由此他们认为，细胞毒性 T 淋巴细胞发挥作用的前提条件是必须识别病毒

感染细胞上的两种标志：一种来自病毒，另一种来自细胞表面正常表达的 MHC 分子。这就是 T 细胞双

第一章 免疫学发展简史 9

重识别和 MHC 限制性学说。1996 年 Doherty 和 Zinkermagel 因阐明了细胞毒性 T 淋巴细胞识别感染细胞

时具有 MHC 限制性而共享了诺贝尔生理学或医学奖，他们的研究成果同时为治疗自身免疫性疾病奠定了

重要的理论基础。

三、细胞因子

20 世纪 60 年代，免疫学家发现免疫细胞可产生和分泌一些多肽分子，根据其来源分别命名为淋巴因

子（来源于淋巴细胞）、单核因子（来源于单核细胞）等。1979 年在第二届国际淋巴因子专题讨论会上，

将单核巨噬细胞、T 淋巴细胞所分泌的某些发挥非特异性免疫调节作用及在炎症反应中起作用的因子称

为白细胞介素，简称白介素（interleukin，IL）。“细胞因子”的概念是 1974 年由 Stanley Cohen 首次创立

的，后得到广泛的承认和使用。随后将多种细胞分泌的能够调节细胞生长、分化、免疫，参与炎症反应

和创伤愈合等的小分子多肽统称为细胞因子，这包括白介素（IL）、干扰素（interferon，IFN）、集落刺激

因子（colony-stimulating factor，CSF）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和趋化因子（chemokine）

家族等。细胞因子通过自分泌或旁分泌方式发挥其生物学作用。细胞因子主要通过与其靶细胞表面的相

应受体的相互作用，将生物信号传导至细胞内。细胞因子实质上是免疫细胞在功能上相互联络的“语言”

之一。通过这种语言，整个免疫系统才能协调一致，才能在某一时空条件下完成主要的功能任务，同时

兼顾某一代谢过程诸方面的协调运转，保证生物级联反应的连续性和启动不同类型的生物反应。因此阐

述细胞因子的作用是揭示生命代谢活动，尤其是免疫应答本质的一种重要手段。事实上，细胞因子的研

究成果极大地推动了免疫学理论和应用的发展。

四、免疫细胞膜表面分子

免疫细胞膜表面分子可分为三类：其一，与抗原识别有关的分子，如 T 细胞表面的 TCR，B 细胞表

面的 BCR，以及抗原呈递细胞（APC）表面表达的 MHCⅠ和 MHCⅡ类分子。其二，与信号传导有关的

分子，如 TCR 复合物中的 CD3，BCR 复合物中下 Igα和 Igβ，以及表达在淋巴细胞和 APC 表面的一些受

体和配体分子，如 T 细胞表面的 CD28、CD40L、CD2 等，APC 表面的 CD80、CD40L、FA-1 等。CD3

或 Igα及 Igβ可直接将 TCR 或 BCR 识别的抗原信号传递至细胞内，导致细胞活化。而 CD28 与 CD80、

CD40 与 CD40L 等受体-配体的相互作用可向细胞内传递信号，通过不同的细胞信号途径传导兴奋性或抑

制性信号，导致细胞功能行为的变化。其三，细胞表面黏附分子，参与细胞-细胞之间的相互接触与黏附，

如 CD4 与 MHC Ⅱ、CD8 与 MHCⅠ、CD2 与 CD58 等。细胞间的相互黏附是细胞间相互交流的前提。

某些细胞黏附分子既参与细胞间的黏附，又参与细胞间的信号传导，如 CD28、CD4 既为细胞黏附分子，

又参与细胞信号传导。免疫细胞膜蛋白分子是免疫细胞之间、免疫细胞与其他组织细胞之间进行信息交

流的重要物质基础，它们可引发后继的细胞内一系列与功能相关的事件发生，实现细胞的社会学功能，

从而完成机体组织与器官的分工职能。在此意义上，免疫细胞膜蛋白分子是除细胞因子以外的另一种“语

言”，只不过是一种接触性对话，而细胞因子是非接触性短距离的对话“语言”。

五、获得性免疫的自我-非我识别理论

机体如何识别自我正常成分与非我的抗原物质是免疫学家必须要解决的 基本的免疫学理论问题。

自我-非我的识别是免疫学理论的核心，迄今为止自我-非我（SNSD）模式假说是阐述免疫系统识别自我-

非我的权威理论，为便于介绍将其分为基于获得性免疫系统和天然免疫系统两方面的自我-非我识别机制。

初的 SNSD 模式假说是基于 Burnet 克隆选择学说的基本思想提出的。他认为 B 细胞克隆性携带抗

原特异性受体，而抗原与其受体的相互作用启动了 B 细胞活化的信号，导致了免疫应答产生。机体为确

保免疫应答是直接针对非我的抗原物质，早在个体发生时期自身应答性的淋巴细胞就被删除了，从而避

免了自我的免疫应答。同样，T 细胞的抗原识别模式与 B 细胞相似。

天然分子免疫学 10

1969 年，Brescher 和 Cohn 对这一假说进行了补充，提出了“联合识别”的模式，即“双信号”识别

模式，后再被 Langman 和 Cohn 更新和发展。在“双信号”识别模式假说中，辅助细胞处于中心控制地

位，他们假定 B 细胞还及时地接受辅助细胞的第二信号，否则单一的抗原识别（第一信号）将导致 B 细

胞的死亡。现已明白，B 细胞可捕获与其 BCR 结合的抗原，再通过内化入胞，蛋白酶裂解等将其处理成

为抗原肽，该抗原肽再结合到 MHCⅡ类分子的抗原结合槽中，MHC Ⅱ-抗原肽复合物表达在 B 细胞表面，

供辅助性 T 细胞（Th）表面的 TCR 识别。

1974 年“双信号”识别模式被 Lafferty 和 Cunningham 进行了修改和完善，在该模式的基础上，又增

加了另一个新细胞和一个新信号。这个新细胞就是抗原呈递细胞（APC），新信号就是辅助刺激信号。他们

认为，T 细胞需要 APC 提供的种系非特异性的共刺激信号（第二信号）和特异性的抗原刺激信号（第一

信号）。经过 10 多年的发展，目前免疫学家已发现了 B7.1（CD80）、B7.2（CD86）、CD28、CTLA-4、

CD40 和 CD40L 等共刺激分子，建立了基于获得性免疫系统的自我-非我识别理论。

六、天然免疫的自我-非我识别理论

1989 年，Charlie Janeway 在获得性免疫系统的 SNSD 模式假学的基础上，增添了新内容，提出基于

天然免疫的自我-非我识别模式。他认为，机体天然免疫（非特异性免疫）细胞成分，是一套在遗传学上

编码的、可从进化的角度上来识别非我物质的系统。巨噬细胞与 T 细胞和 B 细胞一样，在没有抗原存在

时处于非活化状态，这与免疫系统具有主动和持续性免疫监视功能的观点是相反的。他假定免疫系统功

能基线是处于关闭状态的。机体为区别自我与非我，他提出天然免疫系统可辨别“感染非我”和“非感

染非我”。他将天然免疫针对的主要靶分子信号称为病原相关分子模式（PAMP），相对应的识别受体称

为模式识别受体（PRR）。APC 表达 PRR，通过 PRR 识别在进化上有区别的生物体（如细菌等）的保守

分子。例如，静息的巨噬细胞携带可识别细菌产物如脂多糖（LPS）的 PRR。当巨噬细胞的 PRR 与细菌

产物结合后，可激活巨噬细胞，导致其吞噬细菌或内化细菌产物，将细菌某些蛋白质处理成为抗原肽，

与 MHCⅡ类分子结合，形成 MHCⅡ-抗原肽复合物，再表达到其细胞膜表面；同时上调表达细胞膜的辅

助刺激因子，为 T 细胞活化提供第一信号和第二信号，使 T 细胞完全活化。Jeneway 的模式识别假说，

主要涉及机体防御机制的启动环节，重点强调 PRR 的作用。

现已证明，Jeneway 的模式识别假说是合理的。研究发现，PAMP 的基本特点是含有对病原体生存极

为本质的和高度保守的结构，能满足这一条件的分子可能并不多。因此，通过胚系编码的有限数量的基

因就能完成有效识别。近 10 多年来，已发现 Toll 样受体（TLR）、RIG 样受体（RLR）、NOD 样受体

（NLR）等多组与天然免疫密切相关的受体家族，其中大多数家族成员已证实在非脊椎动物和脊椎动物中

都是高度保守的，且在天然免疫防御中起重要的作用。其中，TLR4 的发现和作用机制的阐明分享了 2011

年诺贝尔生理学或医学奖。

1994 年 Polly Matzinger 提出了危险模式理论，她认为，是危险信号而不是简单的非我成分启动了免

疫应答。她对经典的 SNSD 模式假说持明确的反对态度，她认为，其一，机体没有必要对任何外源物质

作出应答，如摄入机体内的许多无害物质，进入机体细胞内而无损细胞正常代谢的病毒，肠道内以共生

关系寄生的细菌，以及繁衍下一代的胚胎等。其二，“自我”在个体的一生中是处于不断变化的，免疫

系统是如何应对不断变化的“自我”的。因此，危险模式理论主要强调危险信号，而不是非我信号对免

疫应答启动的激发作用。该假说认为，机体组织处于中心的控制地位。当机体组织的正常细胞处于危险

境地时，如感染、应激、损伤、坏死等，可向 APC 发出“危险”和“预警”信号（0 信号），从而活化局

部的 APC，后继事件同 SNSD 模式假学。近年来，基于对模式识别和天然免疫分子机制的研究，学术界

又提出了损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）的概念，意指机体自身细胞所

释放的来自受损或坏死组织的成分及某些激活的免疫细胞等，即内源性危险信号。现认为，TLR 识别外

源性 PAMP 或内源性 DAMP，向 APC 发出危险信号，使其活化并启动获得性免疫应答。在某种意义上，