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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA
“Propuesta de una formulación de gomitas pediátricas
con metamizol sódico”
T E S I S
PARA OBTENER EL TÍTULO DE:
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO
P R E S E N T A:
Anahí Cecilia Picazo Estrada
Director de Tesis: M. en F. Idalia Leticia Flores Gómez
Asesor: M. en F. Leticia Huerta Flores
México, D.F. 2012
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 1
DEDICATORIA
Este trabajo está dedicado a mis padres por ser mi guía, soporte y fuerza
para salir adelante, gracias por su cariño y sus consejos brindados, por creer en mí
y enseñarme a ser cada día mejor ser humano. A ustedes quienes sin escatimar
esfuerzo alguno, han sacrificado gran parte de su vida para formarme y educarme.
A mi hermano por su apoyo y comprensión; recuerda, nunca olvides tus
sueños, porque donde quiera que estés y haciendo lo que hagas, siempre existe la
posibilidad de que los alcances.
A mis amigos, es maravilloso saber que puedes contar con algunas personas
para llegar más allá; gracias por comprender y dar lo mejor de si mismos sin
esperar nada a cambio, por saber escuchar y brindar ayuda cuando es necesario.
A mis profesores por compartir sus conocimientos y experiencias conmigo,
por enseñarme que para alcanzar el éxito se requiere de tres cosas: voluntad, valor
y decisión. A ustedes mi respeto y mi más profundo agradecimiento.
A mis sinodales por su ayuda, apoyo, tiempo y conocimientos para la
realización de esta tesis. En especial a las profesoras Leticia Huerta e Idalia Flores
por sus consejos y enseñanzas.
Quiero expresar un profundo agradecimiento a quienes con su ayuda,
apoyo y comprensión me alentaron a conseguir mi meta. Ustedes saben quienes
son.
Gracias
Anahi Picazo Estrada
“Nunca te rindas ante dificultades, siempre sigue
adelante que el éxito tarda pero llega”
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 2
TABLA DE CONTENIDO
Pág.
Introducción 1
1. Marco teórico 2
1.1. Estudios de preformulación 2
1.1.1. Caracterización del principio activo 2
1.1.2. Estabilidad del principio activo 5
1.1.3. Compatibilidad principio activo-excipientes 6
1.2. Estudios de formulación 7
1.3. Generalidades de la forma farmacéutica 8
1.3.1. Definición de forma farmacéutica 8
1.3.2. Clasificación de las formas farmacéuticas 8
1.3.3. Formulaciones pediátricas 9
1.3.4. Definición de Gomitas 12
1.3.5. Ventajas y desventajas de la forma farmacéutica 12
1.3.6. Componentes de la forma farmacéutica 13
1.3.7. Método de fabricación general 14
1.3.8. Gomitas comerciales 15
1.3.9. Metamizol sódico 16
1.4. Validación de métodos analíticos 20
2. Planteamiento del problema 21
3. Objetivo general y específicos 22
4. Hipótesis 23
5. Metodología 24
6. Resultados y análisis de resultados 36
7. Conclusiones 57
8. Sugerencias 58
9. Anexos 59
10. Referencias bibliográficas 74
20. Referencias electrónicas 77
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 3
ABREVIATURAS
oC: Grados Centígrados
CCF: Cromatografía en Capa Fina
CDB: Calorimetría Diferencial de Barrido
C.V.: Coeficiente de Variación
FEUM: Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos
g: Gramos
g/mol: Gramos por mol
HPLC: High-Performance Liquid Chromatography (Cromatografía Líquida de Alta
Eficiencia)
H.R. : Humedad Relativa
ICH: International Conference on Harmonisation
IR: Infrarrojo
Kg: Kilogramos
L: Litros
mL: Mililitros
mg: Miligramos
N: Normalidad
nm: Nanómetro
OMS: Organización Mundial de la Salud
p.a.: Principio activo
pH: Potencial de hidrogeno
pKa: Potencial de acidez
s: Desviación estándar
SRef: Solución de referencia
Rf: Factor de retención
UFC: Unidades Formadoras de Colonia
UV Ultra Violeta
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 1
INTRODUCCIÓN
El desarrollo farmacéutico se le denomina al conjunto de actividades que se relacionan dentro del conocimiento de la ciencia y la tecnología farmacéutica, destinada a obtener un medicamento y proporcionar el soporte técnico a las áreas de producción y control de calidad. Las actividades de preformulación van desde la identificación de los nuevos agentes activos descubiertos hasta la caracterización de las propiedades fisicoquímicas y tecnológicas necesarias para el diseño de las formas farmacéuticas. Los estudios de preformulación pueden resultar muy útiles para predecir posibles problemas de formulación e identificar los métodos más apropiados en la tecnología de las formas farmacéuticas (Aulton, 2004). En el presente trabajo se desarrolla un estudio de preformulación y formulación para una forma farmacéutica de gomitas pediátricas de metamizol sódico, con la finalidad de que sean aceptadas por dicha población; ya que actualmente en el mercado solo existen gomitas de vitamina C y multivitaminas con minerales; por otra parte, actualmente el metamizol sódico solo se encuentra en las formas farmacéuticas de tabletas, jarabe, solución inyectable, solución oral, supositorio y grageas (COFEPRIS, 2012). Se efectuó un estudio de preformulación determinando las características fisicoquímicas del fármaco, así como estudios de estabilidad en estado sólido y en solución del principio activo, encontrando que el principio activo sufre oxidación, reducción, hidrólisis ácida y básica; así mismo sufre degradación a pH=9 . También se llevo a cabo la compatibilidad con varios excipientes, con la finalidad de determinar cuales eran los adecuados para la formulación; los excipientes estables con el principio y que son utilizados en la formulación son: grenetina, azúcar, ácido cítrico, benzoato de sodio, saborizante, colorante. Se establecieron la concentración de los excipientes para la formulación. Se realizó el escalamiento de la formulación de la forma farmacéutica de gomitas pediátricas de metamizol sódico, a un lote piloto de 1.5Kg.
Así mismo los análisis propuestos para llevar a cabo el control de calidad de las gomitas fueron: aspecto, características organolépticas, variación de peso, deformación, pH, desintegración, valoración y límites microbianos. Posteriormente una vez seleccionada la formulación tentativa se procedió a realizar un estudio de ciclaje para elegir el material de empaque para la forma farmacéutica, se llevo a cabo al exponer a dos ciclos de dos días a la temperatura de refrigeración (2-8oC) seguidos por dos días bajo una temperatura de 20oC; encontrando que se puede usar indistintamente el material de empaque. Finalmente se obtuvo una forma farmacéutica de gomitas de metamizol sódico que cumple con las especificaciones establecidas propuestas.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 2
1. Marco teórico
1.1. Estudios de preformulación
Los estudios de preformulación pueden describirse como una fase del proceso de
investigación y desarrollo en la que el químico responsable caracteriza
fisicoquímicamente al principio activo antes de formularlo, de esta forma poder
conseguir calidad durante el desarrollo de la forma farmacéutica, pudiéndonos
anticipar a los posibles problemas que se pudieran presentar durante la formulación,
identificando el mejor camino para la elección de la tecnología requerida para su
manufactura; con el fin de desarrollar formas farmacéuticas estables, seguras y
eficaces.
El propósito de la preformulación es determinar experimentalmente todas las
variables necesarias para desarrollar una fórmula y un proceso óptimos para la
manufactura de una forma farmacéutica. Una gran cantidad de pruebas físicas,
químicas, de estabilidad, entre otras deben ser realizadas antes de establecer la
formulación final (Llera, 2009).
Son tres los objetivos principales de la preformulación (Allen, 2005):
Determinar las características fisicoquímicas del principio activo
Determinar su perfil cinético de degradación
Establecer su compatibilidad con los excipientes con los que se desea mezclar
Los estudios de preformulación consta de tres etapas: la primera es la caracterización
del principio activo, la segunda es la estabilidad del principio activo y la última es la
compatibilidad de principio activo-excipiente (Valdovines, 2010).
1.1.1. Caracterización del principio activo
La caracterización del principio activo no puede ser tan completa como uno podría
desear sino más bien se compone de la selección de los parámetros más importantes.
Algunos cuantos parámetros que deben ser conocidos para cualquier forma
farmacéutica que se desarrolle, los más destacados están los datos de solubilidad y
estabilidad. Los otros difieren en su relación en el desarrollo de las diversas formas
farmacéuticas (Grim, 1993).
La solubilidad de un fármaco candidato puede ser un factor crítico para determinar su
utilidad, desde la solubilidad acuosa dicta la cantidad del compuesto que se disolverá,
y por lo tanto, la cantidad disponible para la absorción. (Gibson, 2009).
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 3
La solubilidad se define como la cantidad de soluto que se disuelve en determinada
cantidad de disolvente bajo condiciones específicas.
A partir del conocimiento adquirido de la caracterización servirá posteriormente en el
desarrollo de la forma farmacéutica. La tabla 1 recoge una lista de información
recomendada que se necesita para la preformulación.
Tabla 1. Caracterización de un fármaco mediante la preformulación (Aulton, 2004)
Prueba Método/función/caracterización
Espectroscopia Ensayo simple con UV
Solubilidad Acuosa pKa Sales Disolventes Coeficiente de partición Disolución
Solubilidad de fases, pureza Solubilidad intrínseca, efectos del pH Control de solubilidad, formación de sales Solubilidad, higroscopicidad, estabilidad Vehículos, extracción Lipofilia, actividad de la estructura Biofarmacia
Punto de fusión CDB: polimorfismo, hidratos, solvatos
Desarrollo del ensayo UV, CCF, HPLC
Estabilidad (en solución y en estado sólido)
Térmica, hidrólisis, oxidación, fotólisis, iones metálicos, pH
Microscopía Morfología, tamaño de las partículas
Flujo de polvo Densidad interna Ángulo de reposo
Presentación en comprimidos y cápsulas
Propiedades de compresión Formación de comprimidos y cápsulas
Compatibilidad con el excipiente Elección del excipiente
De acuerdo a la Grim (1993) Stability testing debe de tenerse un conjunto básico de
conocimientos indispensables sobre las propiedades fundamentales, la tabla No. 2
muestra algunos parámetros que deben ser conocidos por cualquier forma
farmacéutica a ser desarrollada, las más destacadas es la solubilidad y la estabilidad.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 4
Tabla 2. Significancia de las propiedades para el desarrollo de formas farmacéuticas (Grim, 1993)
Propiedad, Parámetro
Sólidos Líquidos Parenterales Tópicos Transdérmicos Inhaladores,
aerosoles
Solubilidad en agua pH= 1 ... 10
+ + + + + +
Estado electrolítico pKa
+ + + + + +
Lipofilicidad log Poct.
+ + + + + +
Estabilidad (en sólido y en solución)
+ + + + + +
Higroscopicidad + +/- +/- +/- +/- + Morfología + +/- -/+ + + + Tamaño de
partícula + +/- -/+ + + +
Propiedades de molienda
+ +/- - +/- +/- +
Humectabilidad + +/- +/- +/- +/- +/- Sabor + + - - - + Olor + + - + + +
Compatibilidad - tableta de
excipientes + - - - - -
- otros excipientes
- + + + + +
- materiales de envase:
- vidrio - + + - - - - otro - +/- +/- + + +
- corrosividad + -/+ +/- +/- +/- +/- - otros
parenterales - + - - - -
+ fundamental
- no requerida, no esencial
+/- útil, usualmente requerida, pero no bajo ciertas circunstancias significantes
-/+ usualmente no importante, pero en ciertos casos requerida propiedades de importancia fundamental
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 5
1.1.2. Estabilidad del principio activo
Los estudios de estabilidad pueden definirse como las pruebas que se efectúan a un
fármaco o medicamento por un tiempo determinado, bajo la influencia de factores
ambientales como temperatura, humedad o luz en el envase que lo contiene para
determinar el periodo de caducidad y las condiciones de almacenamiento (NOM-073-
SSA1-2005). Resulta indispensable conocer la estabilidad de un principio activo
porque esto nos permite tomar medidas necesarias para protegerlo del medio
ambiente y asegurar así, que sus características se mantendrán inalterables desde el
proceso de fabricación hasta el consumo.
Un fármaco por lo regular se degrada por cuatro procesos fundamentales:
Hidrólisis
Oxidación
Fotólisis
Catálisis por oligoelementos metales
La hidrólisis y la oxidación son los mecanismos más frecuentes y, en general, la luz y
los iones metálicos catalizan un proceso oxidativo posterior (Aulton, 2004).
Dentro del programa de estabilidad de la sustancia, esta se somete a diferentes
pruebas al estar en estado sólido y en solución, las pruebas se muestran de acuerdo a
la tabla No. 3:
Tabla 3. Estabilidad del principio activo en solución (Grim, 1993)
Concentración (0.05 ...) 1g/100mL
pH Inyección de gas Estrés (detalles a
continuación) Agua 7 O2 ó N2 Calor, Luz 0.1N HCl 1
3; 4.5 6;7.4
12
ninguno(=aire)
0.1N AcOH Buffers: Acetato Calor Fosfato Borato 0.1N NaOH
Estrés Temperatura (º C) Tiempo de exposición
Calor 25,50,80 2 días, 1 semana
100 2 horas 120 20 minutos
Luz aproximadamente 30 6horas, 24 horas
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 6
La estabilidad de la sustancia sólida se pone a prueba dentro del programa de
compatibilidad. Como regla general el método preferido para un análisis simple y
cualitativo es la Cromatografía en Capa Fina. Las sustancias con estabilidad crítica
requieren una mayor atención con respecto a las condiciones que causan degradación
(Grim, 1993).
1.1.3. Compatibilidad principio activo-excipientes
La selección de excipientes es vital en el diseño de una forma farmacéutica de calidad.
Los excipientes y su concentración en la formulación no solo son seleccionados
basándose en su funcionalidad, sino también en la compatibilidad entre el fármaco y
los excipientes. Los estudios de compatibilidad son conducidos principalmente a
predecir una incompatibilidad potencial del fármaco en la forma farmacéutica final.
Estos estudios también proveen una justificación para la selección de excipientes y su
concentración en la formulación (Qiu, 2009).
Los estudios de compatibilidad se llevan a cabo en condiciones aceleradas que
involucran humedad y temperaturas controladas. Las muestras se componen de
mezclas binarias, en una proporción 1:1 o se pueden usar mezclas múltiples las cuales
consta de una formulación prototipo; estas muestras se colocan en recipientes o viales
(Grim, 1993).
Las muestras se evalúan por inspección visual, es decir, se observan cambios físicos;
HPLC y Cromatografía en Capa Fina; y por último análisis térmico (Calorimetría
Diferencial de Barrido, Microcalorimetría, etc.). La tabla siguiente muestra los tipos de
mezcla usados y las condiciones a las que son sometidas:
Tabla 4. Compatibilidad principio activo- excipientes (Grim, 1993).
Muestra Condiciones
Temperatura (ºC)
1 semana 3 semanas 9 semanas
Principio activo
25 50 65
+
+ +
+ +
Mezclas binarias con excipientes
(1:1)
Mezclas múltiples
65 80 Luz
+ + +
+
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 7
El éxito en la formulación de un preparado farmacéutico sólido estable y eficaz
depende de una cuidadosa selección de los excipientes que se le añadirán para
facilitar la administración, conseguir una liberación y una biodisponibilidad
mantenida, además de proteger al fármaco de la degradación (Aulton, 2004).
En la siguiente figura 1 se proporcionan los pasos a seguir para realizar los estudios
de compatibilidad entre fármaco y excipiente (Valdovines, 2010):
Fig. 1 Diagrama de decisiones para los estudios de compatibilidad fármaco-excipiente
(Valdovines, 2010)
Una incompatibilidad puede ser definida como una interacción indeseable del fármaco
con uno o más componentes de una formulación resaltando en cambios físicos,
químicos, microbiológicos o propiedades terapéuticas de la forma farmacéutica.
1.2. Estudios de formulación
Los estudios de preformulación comprenden aquellas pruebas que se realizan
variando los porcentajes de los excipientes para el efecto que estos tienen en la
formulación hasta llegar a las proporciones adecuadas para que la forma farmacéutica
cumpla con los requisitos establecidos para el producto.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 8
Una formulación obtenida mediante un buen proceso de preformulación será segura,
eficaz y estable; además de que mantendrá sus propiedades aún si se escala su
producción a nivel industrial (Grim, 1993)
La formulación de un medicamento debe procurar el empleo del menor número de componentes posibles y permitir la obtención del mejor costo/efectividad del fármaco porque entre mayor sea el número de componentes, mayor es la probabilidad de incompatibilidades o manifestaciones de inestabilidad y mayor el costo por la adición de posibles etapas innecesarias al proceso de fabricación. Dentro de esta etapa se definen los aditivos, correctivos e intermedios que le confieren las propiedades fisicoquímicas al medicamento (Olaya, 2006)
1.3. Generalidades de la forma farmacéutica
1.3.1. Formas farmacéuticas
Mezcla de uno o más fármacos con o sin aditivos, que presentan características físicas
propias para su dosificación, conservación y administración (FEUM, 2008).
1.3.2. Clasificación de las formas farmacéuticas
El siguiente esquema representa las diferentes formas farmacéuticas que existen
actualmente, de acuerdo a la FEUM 9º edición (2008):
Figura 2. Clasificación de formas farmacéuticas (FEUM,9ª edición)
Clasificación
de las formas
farmacéutica
s
Aerosol
Colirio
Cápsula
Crema
Elixir
Emulsión
Espuma
Gel
Goma de masticar
Gragea
Granulado
Jalea
Jarabe
Linimento
Ovulo
Loción
Parche
Pasta
Pastilla
Polvo
Solución
Supositorio
Suspensión
Tableta
Ungüento
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 9
1.3.3. Formulaciones pediátricas
La clasificación de la población pediátrica en relación con la edad y su proceso biológico de acuerdo a NOM-008-SSA2-1993 Control de la nutrición, crecimiento y desarrollo del niño y del adolescente. Criterios y procedimientos para la prestación del servicio; se clasifica en:
menor de 28 días (recién nacido) menor de un año (lactante menor o infante) de uno a cuatro años (lactante mayor: un año a un año 11 meses y preescolar:
dos a cuatro años) de cinco a nueve años (escolar) de diez a diecinueve años (adolescente)
Las formulaciones pediátricas son liberadas por muchas rutas de administración
incluyendo la oral, rectal, nasal, bucal/sublingual, tópica/transdérmica, inyectable,
pulmonar, ocular y gotas para los oídos. Las formulaciones pediátricas obviamente
están diseñadas para ser administradas a infantes y niños, pero también pueden ser
administradas para adultos quienes desean la habilidad de ajustar su dosis, para
facilitar el tragar o lograr un efecto farmacocinético deseado, con un inicio de acción
más corto o una mayor concentración plasmática en comparación con una
formulación convencional como una tableta. (Strickley, 2007).
Existen diferentes tipos de formulaciones pediátricas orales que pueden estar listas
para usar como una solución, jarabe, suspensión, tabletas, tableta recubierta o una
tableta masticable. (Strickley, 2007).
Para el desarrollo de estas formulaciones es importante tomar diversos factores, el
primero de ellos es la administración, la cual depende de la edad por ejemplo los
supositorios son preferidos para neonatos, soluciones y jarabes para infantes;
mientras que soluciones, jarabes, suspensiones o formas farmacéuticas efervescentes
para el grupo de 2-5años; tabletas de desintegración oral o tabletas masticables para
las edades de 6-11 años. Tabletas, cápsulas, polvos, tabletas de desintegración oral, y
tabletas masticables para adolescentes. (Strickley, 2007).
Otros factores importantes durante el desarrollo de la formulación son el sabor, olor,
color y textura de la forma farmacéutica.
Se recomienda evitar los sabores inusuales y mezclas de sabor complejas para
incrementar la posibilidad de que la formulación sea aceptada por los niños. Otra
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 10
consideración son los factores socio-culturales ya que puede tener fuertes efectos en
las actitudes o preferencias de los niños. Un estudio de mercado demostró que los
sabores chicle y uva son preferidos en los Estados Unidos, mientras que los cítricos y
las frutas rojas son preferidos en Europa y el regaliz en Escandinavia (Strickley, 2007).
La dulzura de la formulación es también un factor clave, los niños prefieren un alto
nivel de dulzura que los adultos por eso lo edulcorantes intensos como la sacarina, el
aspartamen y la sucralosa son a veces usados. El edulcorante más usado es la sucrosa
pero es recomendado ser evitado en preparaciones dirigidas a terapias de largo plazo
y debe ser remplazado con azúcar; las formulaciones con sucrosa causan la formación
de caries. Mientras tanto la sacarosa es un edulcorante 300 veces más dulce que la
sucrosa, la sacarina es un derivado de sulfonamida que se debe evitar en los niños con
alergia a las sulfonamidas. Se recomienda que la ingesta diaria de sacarina se
mantenga por debajo de 1 g debido a un riesgo de cáncer de vejiga.
El sorbitol es un sustituto adecuado para los niños cuyo consumo de sacarosa debe ser
restringido, pero este edulcorante es un laxante hiperosmótico, y la diarrea ha sido
reportada en niños que reciben sólo 9g/día.
La lactosa no es recomendada como un edulcorante para la población pediátrica
debido a la alta incidencia de la intolerancia de lactosa en la población general.
(Banker, 2002).
Hay pocos colorantes que pueden ser usados en productos medicinales para humanos
desde una perspectiva regulatoria. No obstante el color es otro factor importante en
las formulaciones pediátricas ya que los niños prefieren preparaciones brillantemente
coloridas, pero al mismo tiempo el uso de agentes colorantes debe ser limitado debido
a que son asociados con hipersensibilidad y otras reacciones adversas.
Los pacientes pediátricos prefieren las texturas suaves, por eso la viscosidad puede
ser modificada en un nivel óptimo en soluciones y suspensiones; además de
minimizar la textura de arenosidad en formas farmacéuticas sólidas orales.
Otros factores importantes para la elección del tipo de formulación pediátrica a
desarrollar son la medición de la dosis, la solubilidad, la estabilidad química.
(Strickley, 2007).
La tabla 5 presenta una lista de excipientes usados en formulaciones pediátricas
comerciales disponibles (Strickley, 2007).
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 11
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1.3.4. Definición de Gomita
En confitería la gomita se puede definir como un producto elaborado con agua potable
o leche pasteurizada, gelatina o grenetina de grado comestible adicionado de azúcares
u otros edulcorantes; y que pueden agregársele aditivos para alimentos (PROY-NOM-
217-SSAI-2002).
Otra definición de gomita de acuerdo a la confitería, es un caramelo de consistencia
gomosa, obtenidos de soluciones concentradas de azúcar y/o azúcares a los que se
incorporan gomas y/u otros gelificantes (Madrid, 1999).
De acuerdo a Thompson (2006) un caramelo medicado es un preparado sólido cuyo
fin es disolverse o desintegrarse lentamente en la boca. Contiene uno o más
medicamentos, por lo común incorporados en una base dulce con sabor. Se prepara
por moldeo, o bien por compresión de tabletas con un excipiente de azúcar. Por lo
general se prescriben para el tratamiento de irritaciones o infecciones locales de la
boca o garganta, pero pueden contener ingredientes activos destinados a la absorción
sistémica posterior a la deglución.
1.3.5. Ventajas y desventajas de la forma farmacéutica
La tabla número 6 indica las ventajas y desventajas de las gomitas como forma
farmacéutica (Thompson, 2006).
Tabla 6. Ventajas y desventajas (Thompson, 2006)
Ventajas Desventajas
Uso pediátrico
Por su alto contenido de azúcar no es recomendable para personas diabéticas,
aunque se pueden ocupar algunos edulcorantes para evitar este problema.
Enmascarar sabores Deben mantenerse fuera del alcance de
los niños
El proceso de fabricación es rápido
Existe un mayor riesgo de dosificación excesiva ya que se pueden consumir en
un mayor número y dentro de un periodo más corto de tiempo.
Útil para pacientes con dificultades para deglutir
Debe tenerse cuidado cuando se incorporen los principios activos
sensibles al calor.
No requiere equipos especiales. El método de llenado de los moldes debe
ser estandarizado.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 13
1.3.6. Componentes de la forma farmacéutica
Fármaco (Principio activo), a la sustancia natural o sintética que tenga alguna
actividad farmacológica y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o
acciones biológicas, que no se presenten en forma farmacéutica y que reúna
condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento
(NOM-073-SSA1-2005).
Agente solidificante, usado por formar capas finas para encerrar un fármaco para la
facilidad de administración (Allen, 2005).
Clarificante, utilizado como un ayudante de filtración por sus cualidades
adsorbentes (Allen, 2005).
Acidulante, sustancia alcalinizante y reguladora de pH; provee de un medio ácido
para la estabilidad del producto (Allen, 2005).
Colorante, pueden definirse como compuestos utilizados con el único objetivo de
impartir color (Remington, 2003).
Saborizante, son adicionados para normalizar o mejorar el sabor o el olor de los
alimentos y medicamentos, facilitando el consumo de estos (Aulton, 2004).
Disolvente, Usado para disolver otra sustancia en la preparación de una solución.
Edulcorante, aquella sustancia que sensorialmente confiere un sabor dulce (PROY-
NOM-217-SSAI-2002).
Antioxidante, es una sustancia capaz de inhibir la oxidación que puede ser agregada
con este propósito a productos farmacéuticos expuestos al deterioro por oxidativos
(Remington, 2003).
Conservador, en el sentido farmacéutico habitual, es una sustancia que previene o
inhibe el crecimiento microbiano y puede ser agregado a las preparaciones
farmacéuticos con este fin (Remington, 2003).
La tabla número 7 muestra algunos componentes de los cuales están compuestas las
gomitas.
Tabla 7. Componentes de las gomitas Componente (Duche, 2012)
Agente solidificante Grenetina Clarificante y
acidulante Ácido Cítrico
Colorante Amarillo 5, amarillo 6, rojo 40 Saborizante Saborizantes artificiales Disolvente Agua
Edulcorante Glucosa Antioxidante Ácido Sorbico, Sorbato de Potasio Conservador Benzoato de sodio
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 14
1.3.7. Método de fabricación general
A partir de agua en ebullición se agrega uno de los excipientes hasta disolver (en la
industria se prefiere agregar primero el azúcar para evitar cristales; en pequeñas
producciones, por el contrario, es preferible agregar primero la glucosa para pesarla
directamente sobre el recipiente). Después de agregado el primer ingrediente se
agrega el segundo (grenetina) y se espera a que el jarabe este transparente. Cuando la
mezcla esta lista, se suspende el movimiento porque se trata de una solución saturada,
en la que la mínima acción mecánica causará la unión de cristales de azúcar formando
una masa desordenada. Durante el calentamiento del jarabe, los cristales se
mantienen en la disolución en forma saturada y mantienen su estabilidad gracias a las
sustancias humectantes como a la glucosa, por la ausencia de la acción mecánica o
movimiento. Ambos factores evitan el choque entre los granos de azúcar. Esas
sustancias humectantes pueden ser, además de los diferentes tipos de glucosa, la
fructuosa, el azúcar invertido, la glicerina, el sorbitol, etc., los cuales, además de
mantener disueltos los cristales, proporcionan movilidad y flexibilidad a los dulces.
El saborizante y el color se agregan al final. El color porque el proceso determina el
color final del producto y puede variar según calidad del azúcar y la glucosa, el
proceso, entre otros factores. El sabor, porque, los vehículos que se usan son volátiles.
(Curiel, 2007).
Incorporar las sustancias uniformemente y vaciar en molde; tradicionalmente estos
productos se depositan sobre moldes de almidón, esto es depresiones marcadas sobre
el almidón, otro sistema alternativo de moldeo es depositar la mezcla en moldes de
goma. Posteriormente se dejan reposar en los moldes para permitir que el producto se
enfríe y solidifique las gomitas a temperatura ambiente (Edwards, 2000).
Fig. 3 Proceso de fabricación de las gomitas (Edwards, 2000).
Disolución (Azúcar,
jarabe de glucosa,
goma o agente
solidificante)
Concentración
Depósito en moldes
Reposo
Solidificación
Producto
terminado
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 15
1.3.8. Gomitas comerciales
En la actualidad en el mercado solo existen en su mayoría gomitas de vitamina C y
multivitaminas. Así mismo el metamizol sódico solo se encuentra en las formas
farmacéuticas de jarabe, supositorios, solución en gotas, tabletas e inyectables. La
tabla 8, indica las formas farmacéuticas de metamizol sódico y los laboratorios
innovadores:
Tabla 8. Forma farmacéutica y laboratorio innovador (COFEPRIS, 2012)
Fármaco Forma farmacéutica Producto de referencia
Laboratorio innovador
Metamizol sódico
Jarabe* NEO-MELUBRINA Sanofi-Aventis de México
Solución inyectable* NEO-MELUBRINA Sanofi-Aventis de México
Solución oral* NEO-MELUBRINA Sanofi-Aventis de México
Supositorio* NEO-MELUBRINA Sanofi-Aventis de México
Tableta NEO-MELUBRINA Sanofi-Aventis de México
Metamizol sódico/ Clorhidrato de
Pramiverina Gragea
SISTALIN COMPOSITUM
Merck, S. A. de C. V.
NOTA: * Formas farmacéuticas pediátricas
La tabla 9 muestra los tipos de gomitas que existen en el mercado actualmente con otros principios activos.
Tabla 9. Gomitas comerciales (referencias electrónicas: c,e,f,g,h,i)
Nombre comercial Principio activo Laboratorio o Marca
Redoxitos Vitamina C Bayer HealthCare Gomositos Vitamina C Laboratorios Medick
Vitaminositos Vitaminas A, B1, B2, B6, B12, C, D3, E, B3 (Niacina), Acido Fólico, L-Lisina, Zinc, Calcio,
OBoutique naturista Gripitositos Suplemento alimenticio adicionado con Vitamina C y Zinc
Inteligentositos Acido Glutámico, Vitaminas B1, B2, B3 (Niacina), B6, B12, C, Acido Fólico y L-Lisina
Simi Gomitas Echinacea, vitamina C y Zinc
Laboratorios Best Vitaminas y minerales Vitamina C
Animalin Vitamina C Naturex
Gomitas Kiddy Vitamina C
Interfarma Vitamina A + Luteína Vitaminas + Minerales
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1.3.9. Metamizol sódico 18
C13H16N3NaO4S,H2O
Fig. 4. Molécula de metamizol sódico (Martindale, 2005).
Descripción Es un polvo cristalino de color blanco o amarillento con un peso molecular de 351.4g/mol (Clarke, 1986). Propiedades fisicoquímicas Solubilidad: Fácilmente soluble en agua; soluble en metanol, ligeramente soluble en etanol; casi insoluble en éter dietílico, acetona, benceno y cloroformo. Punto de fusión 172ºC (Clarke, 1986).
Indicación terapéutica
El metamizol sódico funge como analgésico, antipirético, antiespasmódico y antiinflamatorio. Puede ser administrado por vía oral, en inyección intramuscular o intravenosa, y en supositorios rectales.
Efectos adversos y precauciones.
La administración de metamizol se asocia con un mayor riesgo a granulocitosis y
shock (Martindale, 2005).
Farmacocinética
Tras su administración oral el metamizol es rápidamente hidrolizado en el jugo
gástrico a su metabolito activo, 4-metil-amino-antipirina, el cual, tras su absorción se
metaboliza a 4-formil-aminoantipirina y otros metabolitos. Tras la administración
intravenosa, rápidamente deja de detectarse metamizol en plasma. Ninguno de los
metabolitos del metamizol se une en elevada proporción a las proteínas plasmáticas.
La mayor parte de la dosis se excreta por la orina en forma de metabolitos
(Martindale, 2005).
Toxicidad y dosis
La dosis mínima letal estimada es 5g, pero las muertes por intoxicación aguda son
raras. Dosis: 0.5 a 1g tres veces al día. De acuerdo a algunos artículos científicos la
dosis recomendada de metamizol sódico administrada vía oral para niños es de 15-
20mg/Kg. (Bezerra, 1995; Bezerra, 2007; Mang, 2011; Prado, 2006).
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 17
Mecanismo de acción
El metamizol es clasificado como un agente perteneciente al grupo de los
antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Se sabe que los efectos analgésico y
antiinflamatorio de la mayoría de los AINEs son debidos a la inhibición de la síntesis
de prostaglandinas (PGs) a nivel periférico. Sin embargo, se ha demostrado que para
el metamizol existen mecanismos adicionales. Se ha descrito que el metamizol
también activa la vía óxido nítrico-GMP cíclicocanales de potasio a nivel periférico.1
La apertura de los canales de potasio lleva a una hiperpolarización de la neurona
primaria o nociceptor, que provoca su desensibilización. Es decir que un estímulo que
normalmente activaría al nociceptor no es capaz de hacerlo en presencia de
metamizol y esto resulta en un efecto analgésico. Por otro lado, existe evidencia de
que la activación de la vía óxido nítrico-GMP cíclico-canales de potasio también
interviene en la relajación del músculo liso, lo que podría explicar el efecto
antiespasmódico que se observa con el metamizol.
Se tiene entonces que el metamizol produce analgesia a nivel periférico por dos
mecanismos diferentes: la inhibición de la síntesis de PGs y la activación de la vía
óxido nítrico-GMP cíclico-canales de potasio. Además, existe evidencia de que el
metamizol actúa a nivel del sistema nervioso central, tanto por la inhibición de la
síntesis de PGs, como por la activación de fibras inhibitorias descendentes y de
sistemas opioidérgicos. Estos mecanismos producen analgesia independientemente
de su acción antiinflamatoria. Para el efecto antipirético, la inhibición de la síntesis de
PGs a nivel central es el principal mecanismo de acción del metamizol (Arcila, 2004).
En las siguientes figuras se muestran los espectros ultravioleta, infrarrojo y de masas
de metamizol sódico.
Fig. 5. Espectro ultravioleta. Ácido acuoso, longitud de onda de 258nm (A11= 266a).
(Clarke, 1986).
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Fig. 6. Espectro infrarrojo. Picos principales en las longitudes de onda de 1672, 1064,
1179, 1163, 1208, 1639 (KBr disk). (Clarke, 1986).
Fig. 7. Espectro de masas. Principales iones en m/z 56, 42, 83, 57, 77, 51, 97, 54.
(Clarke, 1986).
Rutas de degradación
El metamizol sódico fácilmente sufre hidrólisis y oxidación. La ruta de degradación de
este principio activo se muestra a continuación en la figura número 8:
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Fig. 8. Ruta de degradación del metamizol sódico. I. 4-Metil amino antipirina; II. 4-amino
antipirina; III. 4-hidroxiantipirina; IV. 4-formil amino antipirina; V. 4-formil metil
aminoantipirina; VI. bismetil-anpirinil-metano. VII. iminobis antipirina y VIII. ácido
metilrubazónico (Fabre, 1982).
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1.4. Validación de un método analítico
Los métodos analíticos son una descripción de la secuencia de actividades, recursos
materiales y parámetros que se deben cumplir para llevar a cabo el análisis de un
componente específico de la muestra.
La validación de un método analítico se define como un proceso por el cual se
demuestra por estudios de laboratorios, que la capacidad del método satisface los
requisitos para la aplicación analítica deseada (Colegio Nacional de Químicos
Farmacéuticos Biólogos, 2000). La validación surge de la necesidad de tener métodos
analíticos que no presenten variaciones durante su uso cumpliendo con su propósito
analítico para obtener datos exactos, precisos y sobre todo confiables. (Pérez, 2006)
La validación de un método analítico debe de cumplir con las características de
linealidad, exactitud, precisión, reproducibilidad y/o repetibilidad y especificidad
(NOM-073-SSA1-2005). A continuación se muestra una tabla con los parámetros de
validación y su respectiva definición:
Tabla 10. Parámetros para la validación de métodos analíticos (Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos, 2000)
Parámetro Definición
Especificidad
Capacidad de un método analítico para obtener una respuesta debida únicamente al analito de interés y no a otros componentes de la muestra.
Exactitud
Concordancia entre un valor obtenido empleando el método y el valor de referencia.
Estabilidad analítica de la
muestra
Propiedad de una muestra preparada para su cuantificación, de conservar su integridad fisicoquímica y la concentración del analito después de almacenarse durante un tiempo determinado bajo condiciones específicas.
Linealidad
Habilidad para asegurar que los resultados obtenidos directamente o por medio de una transformación matemática definida, son proporcionales a la concentración del analito dentro de un intervalo determinado.
Precisión
Grado de concordancia entre resultados analíticos individuales cuando el procedimiento se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homogénea del producto o de una referencia.
Precisión intermedia
Precisión de un método analítico, expresada como la concordancia relativa obtenida entre determinaciones independientes realizadas en el mismo laboratorio, pero diferentes analistas, en distintos días.
Repetibilidad
Precisión de un método analítico expresada como la concordancia obtenida entre determinaciones independientes realizadas por un solo analista, usando los mismos instrumentos y método.
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2. Planteamiento del problema
De acuerdo al Instituto Nacional de Estadística y Geografía en México existen 32 516 000 niños entre las edades de 0 a 14 años representando un 28.9% de la población total en el 2010.
Actualmente cada año mueren cerca de nueve millones de niños menores de 5 años, muchos de ellos por causas que podrían tratarse con medicamentos eficaces y seguros, además son prescritos con medicamentos desarrollados para adultos en dosis ajustadas, esto es un grave problema ya que los niños no son adultos en pequeño; su organismo no reacciona igual a los medicamentos, que deben estar adaptados a su edad, peso corporal y condiciones fisiológicas. La OMS asegura que son pocos los medicamentos pediátricos que se han formulado específicamente para niños, además que muchos de estos medicamentos utilizados en todo el mundo en los niños no han sido aprobados para este fin, es decir, sus efectos no han sido estudiados en la población pediátrica.
Los medicamentos adecuados para uso pediátrico son aquellos que están diseñados para su edad, condiciones fisiológicas y peso corporal; y que están disponibles en formas farmacéuticas orales sólidas y flexibles que se puedan tomar enteras, disueltas en diferentes líquidos o espolvoreadas sobre los alimentos, para facilitar su ingestión por el niño (OMS, 2012).
Es por ello que en este trabajo de investigación se considero desarrollar una formulación de gomitas pediátricas que contengan 200mg de metamizol sódico, el cual tiene un efecto analgésico, antipirético, antiespasmódico y antiinflamatorio.
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3. Objetivo general
Desarrollar una formulación de gomitas de metamizol sódico dirigida a la población
pediátrica.
Objetivos específicos
Realizar los estudios de preformulación.
Realizar el estudio de formulación de gomitas.
Establecer una formulación que sea estable y que cumpla con los controles de
calidad.
Implementar y validar un método analítico para la cuantificación de metamizol
sódico.
Desarrollar el escalamiento y la optimización de las gomitas de metamizol
sódico y elaborar una orden de producción y de acondicionamiento maestra
para un lote de 500 gomitas.
Desarrollar un estudio de ciclaje para seleccionar el material de envase más
adecuado.
Diseñar un material de empaque secundario.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 23
4. Hipótesis
A partir de los estudios de preformulación y formulación se obtendrá una formulación de gomitas de metamizol sódico que cumpla con las características de calidad.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 24
5. Metodología
5.1. Material
Material de vidrio y aditamentos
Portaobjetos Lauke
Tubos capilares Marienfeld
Vasos de precipitados Pyrex 30mL, 50mL, 100mL, 250mL y 1L
Termómetro -10 a 400ºC Brannan
Matraz volumétrico Pyrex de 200mL,100mL y 1L
Celdas de cuarzo
Gradilla
Cubreobjetos Deckgläser
Tubos de ensayo Kimax
Soporte universal
Pinzas dobles de presión
Bureta graduada Pyrex de 25mL
Matraces yodométricos Pyrex 250mL
Varilla de vidrio
Probeta Pyrex 10mL, 50mL 100mL y 1L
Matraz kitazato Pyrex
Pipetas graduadas de Pyrex 1, 2, 5 y 10mL
Pipetas volumétricas Pyrex 1 y 2mL
Anillo metálico
Agitador magnético marca Spinbar
Embudo de vidrio tallo corto
Termómetro -20 a 150ºC Brannan
Espátula de acero inoxidable
Jeringas SensiMedical de 10mL
Molde para gomitas de 272 piezas
Mechero Fisher
Cajas Petri Kimax
Matraz Erlenmeyer con tapón Pyrex 250mL
Tubo de ensaye con tapón Kimax
Vaso de acero inoxidable 250mL y 1L
Banda para dosificadora
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Equipos e Instrumentos
Balanza analítica Ohaus modelo PA214
Balanza granataria Ohaus modelo Scout Pro
Espectrofotómetro Perkin modelo Lambda 2
Estufa de estabilidad de 50ºC y 40ºC marca Caisa Modelo 1NC242TR
Fisher Jones para determinar punto de fusión Fisher Scientific Company
Parrilla de agitación y calentamiento Thermo scientific
Lámpara de luz UV marca Entela UVGL-25
Potenciómetro Cole Parmer modelo 05996-60
Incubadora marca Felisa
Autoclave
Bomba para vacío marca Felisa modelo FE-15002
Estereoscopio American Optical modelo Cicloptic
Dosificadora de supositorios de acero inoxidable Erweka AR400 Materias Primas
Metamizol sódico, Helm de México Lote: ANBC
Grenetina, Duche Lote: 571
Goma Xantana, Sehyex Lote: 2504043
Carboximetilcelulosa de sodio, Casa Guasco Lote: 41328671
Azúcar blanca refinada
Acesulfame, Nutrerfarma Lote: 7D030411
Sacarina sódica, Sehyex Lote: 20060220
Fructuosa,
Ácido cítrico, Tecsiquim Lote: ACA-02-DK-R
Citrato de sodio, Casa Guasco Lote: 321/2222/25
Ácido ascórbico, Drguería Cosmopolita 114/001050/05
Ascorbato de sodio, Merck
Ácido Benzoico, Duche
Benzoato de sodio, Baker Lote: T11C56
Sorbato de Potasio, Central de drogas Lote: 0169
Colorantes, Deiman
Saborizantes, Deiman
Agua purificada Laboratorios Zaragoza Planta Piloto Destiladore Millipore
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Reactivos y disolventes
Ácido clorhídrico Baker Lote: C20459
Hidróxido de sodio Meyer Lote:L1210657
Solución buffer de pH 4 y 7
Solución de fosfatos pH=9
Solución de citratos pH= 7
Solución de acetatos pH=5
Hexano Baker Lote: B05C60
Metanol Meyer Lote: B0112038
Etanol Meyer Lote: B0310137
Acetona Baker Lote: C02C74
Cloroformo Meyer Lote: U0612251
Benceno Baker Lote: E31601
Benzaldehído Baker Lote: M322448
Tolueno Baker Lote: M39212
Acetato de etilo
Sílica Gel 60 GF254 Merck Lote: TA1666931 217
Almidón soluble Merck Lote: 692536
Yoduro de potasio Meyer Lote: J1210699
Trióxido de arsénico Baker Lote: M28775
Yoduro mercúrico rojo Baker Lote: C10706
Bicarbonato de sodio Baker Lote: M32162
Zinc metálico Mallinckrodt chemical works
Acido acético Merck Lote: 508432N
Agar Soya Tripticaseína Dibico Lote: 9769032
Agar Dextrosa Sabouraud Dibico Lote: 9942072
Fosfato monobásico de potasio Meyer Lote: FP0108013
Acetato de sodio trihidratado Baker Lote: M86
Ácido cítrico Tecsiquim Lote: ACA-02-DK-R
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 27
Preparación de soluciones (FEUM,2008):
SV de Solución de Yodo 0.1N
En un matraz volumétrico de 1000 mL, disolver 14 g de yodo en una solución de 36g
de yoduro de potasio en 100mL de agua, agregar 3 gotas de ácido clorhídrico y llevar a
volumen de agua.
Valorar la solución como se indica a continuación: disolver 80mg de trióxido de
arsénico en 20 mL de hidróxido de sodio 1M y 10 mL de ácido clorhídrico 2 M.
Agregar 3g de bicarbonato de sodio. Titular con SV de yodo, usando SI de almidón
soluble.
SI de Almidón soluble
Mezclar 1 g de almidón soluble con 10mg de yoduro mercúrico rojo y suficiente agua
fría para hacer una pasta fina, agregar 200mL de agua en ebullición y dejar hervir
durante 1min. con agitación constante, dejar enfriar. Usar únicamente la solución
clara.
Ácido clorhídrico 0.1N
En un matraz volumétrico de 1000 mL, depositar 200mL de agua, agregar lentamente
8.5 mL de ácido clorhídrico. Enfriar a temperatura ambiente y llevar a volumen con
agua.
Hidróxido de sodio 0.1N ó 1M
En un matraz volumétrico de 1000 mL disolver 4.2g de hidróxido de sodio en agua
libre de dióxido de carbono. Llevar a volumen con el mismo disolvente.
Ácido acético 6%
En un vaso de precipitados de 150 mL, depositar 100mL de agua, agregar lentamente
6mL de ácido acético glacial. Enfriar a temperatura ambiente.
Ácido clorhídrico 10%
En un vaso de precipitados de 30 mL, depositar 10mL de agua y posteriormente
agregar 11 mL de ácido clorhídrico.
Ácido clorhídrico 2M
En un vaso de precipitados de 150 mL, depositar 100mL de agua, agregar lentamente
4.5 mL de ácido clorhídrico. Enfriar a temperatura ambiente.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 28
Solución Buffer de Fosfatos pH=9
En un matraz volumétrico de 100 mL, disolver 1.74g de fosfáto monobásico de potasio
en 80mL de agua. Ajustar el pH a 9.0 con solución de hidróxido de sodio 1M. Llevar a
volumen con agua.
Solución Buffer de Citratos pH=7
En un matraz volumétrico de 100 mL, mezclar 82.4 mL de solución de Fosfato
monobásico de sodio (71.5g/L) con 13mL de solución de ácido cítrico (21g/L).
Ajustar el pH a 7.0 con ácido clorhídrico. Llevar a volumen con agua.
Solución Buffer de Acetatos pH=5
En un matraz volumétrico de 1000 mL, disolver 4.1g de acetato de sodio trihidratado
en 500mL de agua; agregar 6 mL de ácido acético glacial. Llevar a volumen con agua.
Solución amortiguadora de fosfatos pH=7.2
En un matraz volumétrico de 1000mL, disolver 34g de fosfato monobásico de potasio
en 500mL de agua y ajustar el pH a 7.2 ± 0.1 con una solución de hidróxido de sodio
0.1N (aproximadamente 175mL) llevar a volumen, mezclar, envasar y esterilizar.
Almacenar en refrigeración.
Solución de uso para la prueba de Limites microbianos
Diluir 1.25 mL de la solución concentrada amortiguadora de fosfatos pH=7.2, en 1000
mL de agua purificada. Envasar de 90 a 9 mL y esterilizar.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 29
5.2. Metodología
Fig. 9. Diagrama de flujo del desarrollo de la formulación de gomitas de metamizol sódico
Revisión bibliográfica
Estudios de Preformulación
Caracterización del
principio activo
Estabilidad del
principio activo
Compatibilidad
(p.a.-excipiente)
Desarrollo de la formulación
Cumple
criterio
Producto final
Análisis de resultados y conclusiones
Cumple criterio
s
NO
SÍ
Implementar y
validar el método
analítico
Formulaciones propuestas
Formulación final
Análisis
NO
SÍ
Ciclaje
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 30
5.3. Método
5.3.1. Estudios de Preformulación
5.3.1.1. Caracterización del metamizol sódico
Para la caracterización del metamizol sódico se realizaron las pruebas de descripción, punto de fusión, solubilidad, pH, Valoración, espectro UV, espectro IR.
Descripción. Polvo cristalino blanco casi blanco, inodoro.
En una caja Petri se coloco 1g de metamizol sódico y se observar las características
físicas del fármaco y se describe su forma, color y olor.
Punto de fusión. Entre 232 a 234oC.
Colocar una pequeña muestra del principio activo sobre un cubreobjetos redondo. Se
ajusta este sobre el aparato Fisher-Johns, colocar un termómetro de -5 a 400oC y se
incrementar la temperatura lentamente, esto se hace al ajustar la perilla de
calentamiento a una velocidad lenta. Registrar el intervalo de fusión de la muestra
Solubilidad. Fácilmente soluble en agua; soluble en metanol, ligeramente soluble en
etanol; casi insoluble en éter dietílico, acetona, benceno y cloroformo.
Lavar y secar 10 tubos de ensaye y etiquetar cada uno de ellos con el nombre de los
disolventes a usar. Agregar una parte de metamizol sódico (500mg) y otra del
disolvente (0.5mL) y agitar con ayuda de un vortex durante 5min; después de ese
tiempo ir agregando otra parte de disolvente y agitar. Registrar cuantas partes de
disolvente propician la solubilidad del principio activo en un 100%. pH. Entre 7.0 y 7.7.
Determinar el pH en una muestra al 10 por ciento después de 15min. de su
preparación. Determinar valor de pH con el potenciómetro previamente calibrado.
Valoración. Contiene no menos del 98.0 por ciento y no más del 101.0 por ciento de metamizol sódico. Preparación de la muestra. En un matraz volumétrico de 100mL colocar 25mg de la muestra, disolver con 50mL de ácido clorhídrico 0.1N y llevar al aforo con la misma solución. Filtrar a través de papel filtro descartando los primeros 20mL del filtrado. En otro matraz volumétrico de 50mL colocar 3mL del filtrado aforar con solución de ácido clorhídrico 0.1N y mezclar. Preparación de referencia. En un matraz volumétrico de 100mL colocar 25mg de la muestra, disolver con 50mL de ácido clorhídrico 0.1N y llevar al aforo con la misma solución. Filtrar a través de papel filtro descartando los primeros 20mL del filtrado. En otro matraz volumétrico de 50mL colocar 3mL del filtrado aforar con solución de ácido clorhídrico 0.1N y mezclar. Blanco. Solución de ácido clorhídrico 0.1N.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 31
Procedimiento. Obtener la absorbancia de la solución de referencia y de la solución
de la muestra, a la longitud de onda de máxima absorbancia de 258nm, en celdas
cuarzo de 1cm y solución de ácido clorhídrico 0.1N como ajuste de blanco.
Espectrofotometría UV. Leer las muestras preparadas para la valoración utilizando
como blanco HCl 0.1N realizando un barrido de 200 a 400nm.
Espectrofotometría IR. Se solicito un espectro IR para la muestra de metamizol sódico.
5.3.1.2. Estabilidad del metamizol sódico en solución
Estabilidad en solución. Colocar en cuatro tubos de ensaye limpios, 500mg de metamizol sódico y adicionar por separado 5mL de las siguientes soluciones:
NaOH 0.1N (Hidrólisis básica) HCl 0.1N (Hidrólisis ácida) H2O2 al 30% (Oxidación) HCl al 10% + Zinc metálico (Reducción)
Calentar en un baño maría durante 12 horas. Evaluar cada 2 horas por medio de Cromatografía en Capa Fina. Perfil de pH. Adicionar a 3 tubos de ensaye 500mg de metamizol sódico y agregar por separado 5mL de soluciones buffer de pH 5, 7 y 9. Someter a un baño maría a 80oC, durante 12 horas. Evaluar por medio de Cromatografía en Capa Fina usando un sistema de elusión de Hexano - Metanol (80:20).
5.3.1.3. Estabilidad del metamizol sódico en estado sólido
Pesar 500mg del fármaco y agregarlo en ampolletas de vidrio transparentes limpias y secas (con capacidad de 3mL). Someter las muestras identificadas y selladas a las siguientes condiciones: Luz blanca, 20oC, 50oC y 45oC/75% humedad relativa (estas últimas muestras no sellarlas). Las muestras se mantendrán en estas condiciones durante 6 semanas y el muestreo se realizará cada 2 semanas; analizar por cromatografía en capa fina comparando un estándar.
5.3.1.4. Compatibilidad principio activo-excipientes
Mezclas Binarias. Realizar mexclas 1:1 de metamizol sódico y del excipiente seleccionado en ampolletas de vidrio. Las mezclas se someterán a 50oC durante 6 semanas; realizar los muestreos cada semana y comparar por medio de cromatografía en capa fina con un estándar. La tabla 12 nos muestra la lista de excipientes seleccionados:
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 32
Tabla 12. Excipientes seleccionados
Función Excipiente
Edulcorante
Acesulfame
Azúcar refinada blanca
Sacarina sódica
Fructuosa
Acidulante Ac. Cítrico
Citrato de Sodio
Antioxidante
Ac. Ascórbico
Ascorbato de Sodio
Ac. Cítrico
Conservador
Ac. Benzoico
Benzoato de Sodio
Sorbato de Potasio
Saborizantes
Fresa
Limón
Piña
Mango
Tutifruti
Colorantes
Rojo Fresa
Verde limón
Amarillo Limón
Amarillo Huevo
Rojo 22
5.3.1.5. Formulación
Formulaciones tentativas
De acuerdo a los resultados obtenidos en los estudios de preformulación, elegir los excipientes que son compatibles con el principio activo, para elaborar formulaciones tentativas; con la finalidad de establecer la mejor formulación. El tamaño de lotes a fabricar fue de 10 gomitas.
5.3.1.6. Escalamiento
Una vez seleccionada la formulación, se realizara el escalamiento de un lote de laboratorio de 50 piezas a 500 piezas, con la finalidad de elaborar una orden de producción.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 33
5.3.1.7. Análisis de producto terminado
Evaluar la mejor formulación tentativa realizando los siguientes controles de calidad:
Aspecto Procedimiento. Observar las características físicas de la forma farmacéutica y se describe su forma y color, además observar si presenta partículas extrañas.
Características organolépticas Procedimiento. Evaluar las características de sabor, olor, color de la forma farmacéutica.
Variación de peso Procedimiento. Pesar individualmente en una balanza analítica 25 gomitas y calcular el peso promedio.
Deformación Procedimiento. En una hoja de papel blanca, marcar la circunferencia de la gomita. Colocar la gomita en una placa de vidrio 15 x 15 cm, limpias y colocarle encima otra placa del mismo tamaño. Posteriormente colocarle una pesa de 500g. Después de 5min. Retirar la pesa y volver a marcar la circunferencia de la gomita en la hoja de papel, observar si la gomita si es deformada. Repetir la misma operación pero ahora usando una pesa de 1Kg.
pH Procedimiento. En un vaso de precipitados agregar 60mL de agua y calentar a 37ºC. Disolver la gomita manteniendo esta temperatura. Determinar valor de pH con el potenciómetro previamente calibrado. (FEUM, 2008).
Desintegración Procedimiento. Colocar 60mL de agua en un vaso de precipitados, mantener la temperatura del agua a 37ºC, agregar una gomita y registrar el tiempo transcurrido hasta la obtención de la solución por desintegración de la gomita.
Valoración (FEUM, 5ª edición). Procedimiento. Pesar 20 gomitas y determinar su peso promedio, cortar en pedazos pequeños. Pesar una cantidad equivalente a 200mg de metamizol sódico, transferir a un matraz yodométrico de 250mL transferir cerca de 200mg de la muestra (1 gomita) y disolver calentando a 41oC en 50mL de agua, agregar 3mL de solución al 6% de ácido acético. Enseguida valorar lentamente con solución 0.1N de yodo utilizando un agitador magnético y agregando casi al punto final la SI de almidón. Cada mL de solución 0.1N de yodo equivale a 16.67mg de C13H16O4N3SNa ó 17.57mg de
C13H16O4N3SNa · H2O.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 34
Limites microbianos. (FEUM, 9ª edición). Procedimiento.
Preparación de la muestra. Pesar exactamente 10g de muestra y transferirlo a 90mL de el diluyente seleccionado (Ver Solución de uso, pág. 28).
Dilución de la muestra. Efectuar por lo menos hasta la dilución 10-3 y ampliar y reducir el número de diluciones con base en la experiencia.
Recuento de mesófilos aerobios (Método en Placa). Efectuar las diluciones decimales necesaria para que 1mL contenga entre 30 UFC/mL y 300 UFC/mL. Inocular por duplicado 1 mL de cada dilución del producto en cajas Petri estériles, añadir a cada caja de 15 a 20 mL del medio agar soya tripticaseína o agar soya tripticaseína-lecitina de soya-polisorbato 80 antes de su uso fundir y mantener en baño de agua a una temperatura aproximadamente de 45ºC a 48ºC. Con movimientos rotatorios suaves, mezclar la alícuota de la muestra con el medio de cultivo, evitar derramar el líquido. Permitir que el medio de cultivo solidifique e incubar las placas en posición invertida entre 30ºC y 35ºC durante 48 h a 72 h. Después del periódo de incubación y auxiliándose de una lupa, determinar las UFC de la placa 1 (UFC1) y de la placa 2 (UFC2). Calcular el promedio de las UFC de las dos placas con la ecuación 1:
[√ √
]
Anotar el promedio de las colonias por dilución, informar el número de unidades formadoras de colonia por gramo (UFC/g) o formadoras de colonia por mililitro (UFC/mL) del producto, considerando el factor de dilución de la muestra. Si las placas no presentan colonias informar: menos de 10 UFC por gramo o mililitro de producto.
Recuento de hongos filamentosos y levaduras. Proceder como se indica en el recuento de microorganismos mesófilos aerobios, excepto que se utiliza el medio agar dextrosa Saboraud o agar papa dextrosa en lugar de los medios agar soya tripticaseína y agar soya tripticaseína-lecitina de soya-polisorbato 80, e incubar entre 20ºC y 25ºC de 5 días a 7 días.
5.3.1.8. Implementación y validación de un método analítico
Desarrollar e implementar un método analítico validado para la cuantificación de metamizol sódico en gomitas, de acuerdo a las características físicas y químicas del principio activo.
Linealidad de sistema
Preparar por lo menos por triplicado 3 niveles de concentración de la solución de referencia, a concentración central debe ser igual a la que se prepara en el método, la concentración que represente el 100% en la muestra procesada para su medición. Medir la respuesta analítica bajo las mismas condiciones.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 35
Precisión de sistema
Preparar por lo menos un sextuplicado de soluciones a la concentración del analito que represente la concentración de la solución de referencia utilizada o en ciertos casos, la concentración que represente el 100% de la muestra procesada para su medición. Medir la respuesta analítica bajo las mismas condiciones.
Especificidad
Preparar por triplicado soluciones de metamizol sódico, una con placebo más metamizol sódico y una tercera solución solo con placebo, medir la respuesta analítica bajo las mismas condiciones.
Exactitud y repetibilidad
En un matraz yodométrico se coloco en cada una gomita de placebo y se le adiciono la cantidad correspondiente a 100% del analito. Realizar este parámetro por sextuplicado.
Linealidad de método
Preparar 5 niveles de concentración del analito (120, 160, 200, 240 y 280%) y cada uno agregar un placebo. Realizar por triplicado cada nivel y medir la respuesta analítica bajo las mismas condiciones.
Precisión de método
Analizar por triplicado una muestra homogénea del producto que tenga un nivel cercano o igual al 100%, añadir un placebo y analizar en dos días diferentes y por dos analistas.
5.3.1.9. Ciclaje
Acondicionar las gomitas de metamizol sódico en dos diferentes materiales de empaque en este caso en bolsas de celopolial y en bolsas de celofán, sellar. Exponer los materiales de empaque a dos ciclos de dos días a la temperatura de refrigeración (2-8oC) seguidos por dos días bajo una temperatura de 20oC. (Guidance for Industry, stability testing of drug substances and drug products, 1998)
5.3.1.10. Envase secundario
Diseñar un envase secundario de acuerdo a la NOM-072-SSA1-1993, Etiquetado de medicamentos; para las gomitas de metamizol sódico.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 36
6. Resultados y análisis
6.1. Caracterización del principio activo
Tabla 13. Caracterización del metamizol sódico
ANÁLISIS ESPECIFICACIÓN RESULTADO
Descripción Polvo blanco cristalino,
inodoro CONFORME
Punto de fusión 232-234oC 234-240oC
Solubilidad
Fácilmente soluble en agua; soluble en metanol,
ligeramente soluble en etanol; casi insoluble en éter dietílico, acetona, benceno y
cloroformo
CONFORME
pH Entre 7.0 y 7.7 7.35
Valoración
Contiene no menos del 98.0 por ciento y no más del
101.0 por ciento de metamizol sódico.
X1= 99.60% X2=100.38% X3=100.31%
= 100.09% C.V.= 0.4311
Espectro IR
El espectro IR de la solución de la muestra corresponde
con el obtenido con una preparación similar de la SRef de metamizol sódico.
CONFORME (Ver figuras 13 y 14)
Espectrofotometría UV
El espectro UV de la solución de la muestra corresponde
con el obtenido con una preparación similar de la SRef de metamizol sódico.
CONFORME (Ver figuras 11 y 12)
Análisis: Se realizó el análisis del metamizol sódico, de acuerdo al certificado emitido el metamizol cumple con todas las especificaciones de las pruebas, se observa una pureza del 100.09 por ciento, este entra dentro de la especificación de 98 – 101 por ciento. La fig. 10 muestra el espectro UV de la solución de referencia mientras que la fig. 11 es el espectro UV de la muestra, como puede observar, ambas gráficas constan de una longitud de onda máxima de 257.2nm. Posteriormente se encuentra la fig. 12 del espectro infrarrojo de la solución de referencia y la fig. 13 de la solución problema y de acuerdo a bibliografía presenta picos en la región de 1500-2000 se pueden presentar los grupos C=O y C=C, mientras que la región por debajo de 1500 se puede representar a C – N, mientras tanto de 1660 a 2000 se puede encontrar los anillos aromáticos y de 2960 a 2850 se encuentra C – H.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 37
Fig. 10. Espectro UV del estándar de metamizol sódico, HCL 0.1N.
Fig. 11. Espectro UV de la muestra metamizol sódico, HCL 0.1N.
λmáx=257.2
λmáx=257.2
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 38
A continuación se muestra el espectro IR de metamizol sódico de muestra y el de referencia.
Fig. 12 Espectro IR de referencia, KBr (Clarke, 1986)
Fig. 13 Espectro IR de la muestra
1208 1672
1064
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 39
Solubilidad La tabla 14 muestra la solubilidad de una parte de metamizol sódico con diferentes disolventes.
Tabla 14. Prueba de solubilidad Disolvente Resultado
Agua Fácilmente soluble Metanol Fácilmente soluble Etanol Ligeramente soluble Cloroformo Ligeramente soluble Acetona Ligeramente soluble Benceno Ligeramente soluble Hexano Insoluble Tolueno Insoluble Acetato de etilo Insoluble Benzaldehído Poco soluble
Análisis: En la tabla 14 de observa que el metamizol es soluble en agua y metanol. Por otro lado se probaron disolventes como benceno, hexano, tolueno, acetato de etilo y benzaldehído de los cuales no existe un reporte sobre la solubilidad con el metamizol sódico y se puede observar que en benceno es poco soluble y en los demás no hay solubilidad del p.a.
6.2. Estabilidad en solución
Tabla 15. Estudio de estabilidad en solución del metamizol sódico
Condición Rf
Criterio Referencia Muestra
Hidrólisis ácida 0.645 0.478 Degradación
Hidrólisis básica 0.648 0.451 Degradación Oxidación 0.709 0.651 Degradación Reducción 0.675 0.534 Degradación
Tabla 16. Estudio de estabilidad a diferentes pH´s
Condición Rf
Criterio Referencia Muestra
Solución buffer de acetatos (pH =5) 0.581 0.538 Sin degradación Solución buffer de citratos (pH=7) 0.587 0.518 Sin degradación Solución buffer de fosfatos (pH= 9) 0.634 0.543 Degradación
Análisis: En las tablas 15 y 16 muestran la estabilidad del metamizol sódico en solución. La tabla 8 nos muestra los Rf ´s al ser sometido el p.a. a diversas condiciones y podemos observar que el metamizol sódico es susceptible a las reacciones degradativas de hidrólisis ácida y básica, reducción y oxidación, estos resultados concuerdan con lo reportado en bibliografía (Fabre, 1982). De acuerdo a los datos de la estabilidad del metamizol sódico a diferentes pH´s (tabla 16) nos indican que este p.a. es estable en un rango de pH de 5-7. Cabe mencionar que para eluir las placas cromatograficas se uso un sistema de elución de Metanol-Hexano (80:20); el metanol
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 40
evita la degradación rápida del metamizol y es usado para eluirlo al realizar CCF (Fabre, 1982), por ello se probó este disolvente, pero no se obtuvieron buenos resultados; así mismo se añadió el hexano para definir mejor la mancha de la placa.
6.3. Estabilidad en estado sólido
Tabla 17. Estabilidad del Metamizol sódico en estado sólido
Condición Rf
Criterio Referencia Muestra
Luz Blanca 0.507 0.478 Degradación 40oC /75% H.R. 0.514 0.491 Degradación
20oC 0.549 0.483 Sin degradación 50oC 0.554 0.540 Degradación
Análisis: Acorde a los resultados obtenidos en el estudio de estabilidad en estado sólido, se encontró que el metamizol se degrada al estar bajo las condiciones de Luz blanca, 50ºC y 40ºC/75% de humedad relativa.
6.4. Compatibilidad p.a. - excipientes
Tabla 18. Compatibilidad del metamizol sódico con diferentes excipientes a 50oC
Función Excipiente Rf
Criterio Referencia Muestra
Edulcorante
Azúcar 0.572 0.557 Compatible
Fructuosa 0.587 0.579 Compatible
Sacarina 0.587 0.495 Incompatible
Acesulfame 0.619 0.515 Incompatible
Acidulante Ac. Cítrico 0.577 0.531 Compatible
Citrato de Sodio 0.582 0.507 Compatible
Antioxidante
Ac. Cítrico 0.577 0.531 Compatible
Ac. Ascórbico 0.615 0.492 Incompatible
Ascorbato de Sodio 0.539 0.395 Incompatible
Conservador
Ac. Benzoico 0.545 0.544 Compatible
Benzoato de Sodio 0.556 0.523 Compatible
Sorbato de Potasio 0.574 0.497 Incompatible
Saborizantes
Fresa 0.528 0.536 Compatible
Mango 0.555 0.546 Compatible
Piña 0.556 0.555 Compatible
Limón 0.625 0.547 Incompatible
Tutifruti 0.532 0.421 Incompatible
Colorantes
Rojo Fresa 0.592 0.550 Compatible
Rojo 22 0.517 0.562 Compatible
Amarillo Limón 0.580 0.523 Compatible
Amarillo Huevo 0.571 0.560 Compatible
Verde limón 0.542 0.497 Incompatible
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 41
Análisis: El estudio de compatibilidad del principio activo con los excipientes se realizó al colocar mezclas 1:1 a 50oC durante seis semanas, se analizó por medio de Cromatografía en Capa Fina utilizando un sistema de elusión de Hexano-Metanol (80:20) y se obtuvieron los Rf ´s; se encontró que los excipientes incompatibles son: acesulfame y sacarina (edulcorantes), en cuanto a los antioxidantes ninguno es compatible; sorbato de potasio (conservadores), los saborizantes limón y tutifruti y los colorantes verde limón y rojo no. 22.
En la primera semana de muestreo se observó que el metamizol es incompatible con el sabor limón debido a que presentó un cambio físico de la mezcla. Así mismo en la semana 4 también se presento un cambio físico en la mezcla del p.a. con ácido benzoico y un ligero cambio de color en la mezcla con el saborizante de piña. Estos cambios se observaron en las semanas posteriores.
Respecto a los agentes gelificantes no se logro realizar el análisis mediante C.C.F. debido a que fue muy difícil la aplicación de la muestra, por lo tanto, solo se evaluó la apariencia física y se encontró que los tres agentes solidificantes (grenetina, goma xantana y carboximetilcelusosa) son compatibles con el principio activo. No se reportan en bibliografía incompatibilidades de los excipientes con el metamizol sódico.
A continuación se muestran fotografías de placas cromatografías de los excipientes que son compatibles con el metamizol sódico y los cuales fueron usados en la formulación:
Azúcar p.a. + p.a.
Ácido p.a. cítrico + p.a.
Benzoato p.a. de sodio + p.a.
Saborizante p.a. de mango + p.a.
Colorante p.a. amarillo 5, amarillo 6, y rojo 40 + p.a.
Fig. 14. Se muestran las placas de compatibilidad del metamizol sódico en la última semana del estudio. Del lado izquierda de cada placa se encuentra la muestra estándar
de metamizol sódico mientras que la muestra problema del excipiente y el p.a. fue aplicada a la derecha.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 42
6.5. Formulación
Ta
bla
19
. Fo
rmu
laci
on
es t
enta
tiv
as
Fo
rmu
laci
on
es
(%)
12
3.1
7
10
.31
55
.55
1.1
9
0.0
1
1.1
1
0.0
6
28
.60
10
0
11
3.1
7
9.5
2
55
.55
1.1
9
0.0
1
1.1
1
0.0
6
29
.39
10
0
10
3.1
7
11
.11
55
.55
1.1
9
0.0
1
0.9
5
0.1
1
27
.91
10
0
9
3.1
7
11
.90
63
.49
1.1
9
0.0
1
0.9
5
0.1
1
19
.18
10
0
8
3.1
7
11
.11
63
.49
1.1
9
0.0
1
0.9
5
0.1
1
19
.97
10
0
7
3.1
7
12
.69
63
.49
1.1
9
0.0
1
0.9
5
0.1
1
18
.39
10
0
6
3.1
7
11
.90
55
.55
1.1
9
0.0
1
0.8
7
0.1
1
27
.2
10
0
5
3.1
7
11
.11
47
.61
1.1
9
0.0
1
0.6
3
0.1
1
36
.17
10
0
4
3.1
7
10
.31
39
.68
1.1
9
0.0
1
0.5
5
0.1
2
44
.96
10
0
3
3.1
7
9.2
0
33
.87
1.1
9
0.0
09
0.4
7
0.1
4
52
.02
10
0
2
3.1
7
7.5
3
23
.80
1.1
1
0.0
1
0.1
5
0.1
5
64
.08
10
0
1
3.1
7
7.1
4
24
.73
1.1
9
0.0
1
0.1
5
0.1
5
63
.46
10
0
Ma
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a
pri
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amiz
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car
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Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 43
En seguida se muestra una figura con las fotografías de las diferentes formulaciones de gomitas, realizadas en el laboratorio, se puede apreciar la apariencia de cada una de ellas. se observa la cara superior y posterior de las gomitas.
Fig. 15. En esta figura se muestra las formulaciones desarrolladas.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 44
Análisis: En la tabla 19 se muestra las doce diferentes formulaciones de las cuales las formulaciones 1 y 2 presentaron una mala consistencia debido a la falta de agente solidificante. En cuanto a la formulación 3, 4 y 5, presentaron una buena consistencia pero no lograron enmascarar el sabor. Las formulaciones 6 y 7 lograron enmascarar el sabor, pero su consistencia era un poco dura por ello se elaboraron las formulaciones 8, 9, 10 y como se puede observar se bajo el % de grenetina y se modifico el % de azúcar pero ahora el problema presentado fue su mala apariencia ya que se observaban espuma en las gomitas además el color de las gomitas no estaba muy acorde al sabor elegido. Posteriormente se fabricaron la formulación 11 y 12 de estas se redujo de nueva cuenta el % de grenetina y también el % de colorante para darle una apariencia acorde al sabor elegido, al mismo tiempo se incremento el % de saborizante; pero de nuevo se presento el problema de la espuma en las gomitas. La formulación final seleccionada es la número 11, la cual se desglosa a continuación:
Tabla 20.Formulación final
Excipiente Cantidad Porcentaje (%)
Metamizol sódico 200mg 3.17 Grenetina 650mg 9.52
Azúcar 3.5g 55.55 Ac. cítrico 75mg 1.19
Benzoato de sodio 1mg 0.01 Saborizante 70mg 1.11
Colorante 4mg 0.06 Agua c.b.p. 6g 100
Análisis: Finalmente la formulación elegida fue la número 11 debido a que presentaba un buen aspecto, consistencia y sabor.
6.6. Escalamiento y Optimización
Una vez seleccionada la formulación final, se procedió a realizar el escalamiento a 500 piezas. Se realizaron en total 3 lotes. El primero de ellos, se fabricó usando una batidora de inmersión pero el resultado no fue satisfactorio debido a que se incorporo demasiado aire a la mezcla provocando que se solidificara muy rápido y quedara con apariencia chiclosa y espumante.
El segundo lote fabricado se realizó en un mezclador de supositorios; y se observó que este mezclador tiene una gran ventaja para la fabricación porque se puede mantener la temperatura de la mezcla, además se determinó que una vez mezclados todos los Ingredientes se deben dejar reposar la mezcla durante 10min, con el objetivo de que toda la espuma suba a la superficie y pueda ser retirada sin ningún problema y no
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 45
afecte la apariencia de las gomitas. El único problema presentado ahora en este lote fue el ajuste de volumen.
El tercer lote fabricado sirvió para optimizar el proceso de fabricación del lote 2. Por último se estableció una orden de fabricación (Ver Anexo I) para la forma farmacéutica. Se realizo otra orden de fabricación para gomitas de metamizol sódico con un peso de 2g, esto con la finalidad de disminuir el costo de la formulación.
6.7. Control de Calidad
Se implementaron pruebas de control de calidad para la forma farmacéutica, las cuales se describen a continuación: Al lote de producción de gomitas de metamizol sódico se le realizaron los análisis, se le realizó por triplicado los controles de calidad pertinentes, se establecieron las especificaciones y los resultados obtenidos son los siguientes:
Tabla 21. Control de Calidad de la Formulación
ANÁLISIS ESPECIFICACIÓN RESULTADO
Aspecto
Sólido en forma de mango de color amarillo translúcido, homogéneo, sin grumos y
libre de partículas extrañas.
Sólido en forma de mango de color amarillo translúcido,
homogéneo, sin grumos y libre de partículas extrañas.
Características organolépticas
Olor Sabor
Sabor: Mango Olor: Mango
Sabor: Mango Olor: Mango
Variación de peso 5.9-6.3g
Dosificadora de supositorios: 6.2845 C.V.= 2.790%
Jeringa: = 6.3827 C.V. = 7.060%
Deformación Buena Buena
pH 3 - 4 3.54
Desintegración 15-25 min 20.02 min
Valoración 95-105%
x1=100.85%
x2=100.02% x3=100.85%
= 100.57% C.V. = 0.4812
Limites microbianos
No más de 1000UFC/mL de mesófilos aerobios
Mesófilos aerobios: 400 UFC/mL
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 46
Análisis: Se establecieron los posibles análisis y especificaciones de acuerdo a la forma farmacéutica.
Variación de peso
Se dosifico de forma manual con una jeringa de 10mL marca SensiMedical y con la dosificadora de supositorios, a un molde de piezas. Se determino el peso promedio.
Tabla 22. Resultados de variación de peso.
Jeringa Dosificadora de supositorios
= 6.3827 σ= 0.4506
C.V.= 7.060%
= 6.2845 σ= 0.1753
C.V.= 2.790 %
Análisis: Se puede observar que la mejor forma de dosificación es a través de la Jeringa, debido a que no hay mucha variación de los datos; de esto nos damos cuenta al observar el coeficiente de variación; pero en la práctica la mejor forma de dosificación es usar la dosificadora de supositorios debido a que mantiene la mezcla caliente y es muy fácil vaciarla en el molde a diferencia de la jeringa donde se tiene el problema de que la mezcla se enfría y por lo tanto se solidifica muy rápido; teniendo así pérdidas.
6.8. Validación
Se implemento un método analítico para la cuantificación de metamizol sódico en la forma farmacéutica, el cual se describe en seguida:
Fig. 16. Método de valoración de metamizol sódico (FEUM, 5ª ed.)
A un matraz Erlenmeyer
de 250mL transferir
cerca de 200mg de la
muestra (1 gomita).
Disolver
en 50mL
de agua.
Agregar 3mL de
solución al 6%
de ácido acético.
Valorar lentamente
con solución 0.1 N
de yodo.
Utilizar un
agitador
magnético.
Agregar casi al punto
final la solución
indicadora de almidón.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 47
Posteriormente se muestran los resultados de los parámetros de validación para el método analítico implementado.
Linealidad de sistema
Tabla 23. Resultados del parámetro de linealidad del sistema
% Peso (mg) mL Yodo
80 160 8.5
80 160 8.6
80 160 8.8
100 200 10.5
100 200 10.6
100 200 10.5
120 240 11.8
120 240 11.8
120 240 11.7
Fig. 17. Gráfica de los resultados obtenidos de los 5 niveles de concentración para el parámetro de linealidad del método.
y = 0.0392x + 2.4778 R² = 0.9812
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240
mL
de
yod
o g
asta
do
Peso (mg)
Linealidad del sistema
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 48
Tabla 24. Resultados obtenidos de linealidad del sistema y criterios de aceptación
Parámetro Criterio de aceptación Resultado r2 ≥ 0.98 0.9811
Pendiente (b1) - 0.039166 Ordenada al origen (b0) - 2.477777 Intervalo de confianza
para la pendiente. I.C.(β1) I.C.(β1) no debe incluir el
cero 0.03431, 0.04401
Precisión de sistema
Tabla 26. Criterios de aceptación y resultados obtenidos de precisión del sistema. Parámetro Criterio de aceptación Resultado
s - 0.03466
- 12.133
C.V. ≤ 1.5% 0.28571%
Especificidad
Tabla 27. Resultados del parámetro de especificidad
Muestra
mL de yodo gastado
Metamizol sódico
Placebo con metamizol
sódico
Placebo sin metamizol
1 12.4 12.2 0.1 2 12.2 12.5 0.1 3 12.0 12.1 0.1
Tabla 25. Resultados del parámetro de linealidad del sistema
% Peso (mg) mL Yodo
100 200.6 12
100 200.9 12.3
100 200.5 11.9
100 200.7 12
100 200.6 12.3
100 200.4 12.3
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 49
Exactitud y Repetibilidad
Tabla 28. Resultados de los parámetro de exactitud y repetibilidad
Placebo analítico
adicionado
Cantidad adicionada (mg)
Cantidad recuperada (mg)
% de Recobro
1 200.1 198.37 99.14
2 200.5 200.87 100.19
3 200.2 200.04 99.92
4 200.2 200.04 99.92
5 200.4 201.71 100.65
6 200.6 202.54 100.97
Tabla 29. Criterios de aceptación del parámetro de exactitud y repetibilidad junto con los resultados obtenidos.
Parámetro Criterio de aceptación Resultado
s - 0.641
- 100.13 C.V. No mayor de 2% 0.640 %
I.C.(μ) 98 - 102% 99.46 – 100.80%
Linealidad del método
Tabla 30. Resultados del parámetro de linealidad del método
Placebo analítico adicionado
Cantidad adicionada (mg)
Cantidad recuperada (mg)
% de Recobro
1 120.7 116.69 96.68
2 120.2 120.02 99.85
3 120.3 118.36 98.38
4 160.7 158.37 98.55
5 160.5 158.37 98.67
6 160.3 156.70 97.75
7 200.1 198.37 99.14
8 200.5 200.87 100.19
9 200.2 200.04 99.92
10 240.2 240.05 99.94
11 240.6 245.05 101.85
12 240.5 234.21 97.39
13 280.6 280.89 100.10
14 280.3 286.72 102.29
15 280.3 280.06 99.91
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 50
% de Recobro
Tabla 31. Criterios de aceptación y resultados obtenidos de linealidad del método
Parámetro Criterio de aceptación Resultado
s - 1.536
- 99.37
C.V. No mayor de 2% 1.546 % I.C.(μ) 98 - 102% 98.52 – 100.22 %
Cantidad adicionada-Cantidad recuperada
Tabla 32. Criterios de aceptación y resultados obtenidos de linealidad del método
Parámetro Criterio de aceptación Resultado r2 ≥ 0.98 0.9979
Pendiente (b1) - 1.0260
Ordenada al origen (b0) - -5.9694 Intervalo de confianza para la
pendiente. I.C.(β1) I.C.(β1) debe incluir la unidad 0.9979 , 1.0542
Intervalo de confianza para la ordenada .I.C.(β0)
I.C.(β0) debe incluir el cero -11.8277 , -0.1100
C.V. no mayor de 2% 1.4288 %
Fig. 18. Gráfica de cantidad adicionada contra cantidad recuperada del parámetro de linealidad del método
y = 1.026x - 5.9693 R² = 0.9979
0.0020.0040.0060.0080.00
100.00120.00140.00160.00180.00200.00220.00240.00260.00280.00300.00320.00
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
Can
tid
ad r
ecu
pe
rad
a (
mg)
Cantidad adicionada (mg)
Cantidad adicionada vs. Cantidad recuperada
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 51
Precisión del método
Tabla 33. Resultados obtenidos para precisión del método de analista 1 y 2 en los días 1 y 2 respectivamente
DÍA 1
DÍA 2
Analista 1 Analista 2
Analista 1 Analista 2
Cantidad adicionada
(mg)
Cantidad adicionada
(mg)
Cantidad adicionada
(mg)
Cantidad adicionada
(mg)
Cantidad adicionada
(mg)
Cantidad adicionada
(mg)
Cantidad adicionada
(mg)
Cantidad adicionada
(mg)
200.4 199.21 200.4 185.87
200.3 200.87 200.4 195.04
200.7 197.54 200.2 198.37
200.9 204.21 200.3 190.74
200.5 201.71 200.4 187.54
200.6 200.04 200.1 194.21
Tabla 35. Criterios de aceptación y resultados obtenidos de precisión del método.
Parámetro Criterio de aceptación Resultado
s - 1.0412
- 99.80
C.V. ≤ 2% 1.0433%
Tabla 34. Resultados obtenidos de % de Recobro Analista
1 2
Día
1 99.40 101.06 98.42 100.33
100.60 98.98
2 100.29 99.82 101.65 98.20 99.72 99.14
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 52
Precisión intermedia
Tabla 37. Tabla de ANDEVA con los resultados obtenidos
Fuente Producto
Desarrollado Simbólico
Suma de cuadrados
grados de libertad
(g.l.)
Media de cuadrados
Fc Ftablas
Analista 2-1=1 53.1301 1 0.5461 0.55139 5.3177
Día 2-1=1 4.9794 1 6.7x10-5 6.7641x10-5 5.3177
Interacción (2-1)(2-
1)=1 0.1344 1 3.456 3.4891 5.3177
ej(kl) (2)(2)(3)- (2)(2)=8
28.6341 8 0.9905 - -
Total (2)(3)(2)-
1=11 86.878 11 - - -
Conclusión:
Se observa que F calculada es menor que F de tablas por lo tanto se concluye que no hay efecto entre analistas, entre día y no existe interacción analista-día. Para ver las fórmulas de dichos cálculos ir a Anexo II.
Tabla 36. Resultados obtenidos para precisión
intermedia
ANALISTA
1 2 y.l.
DÍA 1 298.43 300.37 598.8
2 301.66 297.16 598.82
yk.. 600.09 597.53 1197.62
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 53
Tabla 38. Resumen de los resultados de validación
Parámetro Criterio de aceptación Resultado
Linealidad del Sistema
r2 ≥ 0.98 I.C. (β1)= no debe incluir el cero
r2 ≥ 0.9811 I.C. (β1)= 0.03431,0.04401
Precisión del Sistema C.V. ≤ 1.5% C.V. = 0.285714%
Especificidad La respuesta del método
únicamente debe ser debida al analito.
La respuesta del método únicamente se debe al analito.
Exactitud y Repetibilidad
C.V. = no mayor de 2% I.C. (μ)= 98 – 102%
C.V.= 0.640% I.C. (μ)= 99.46 – 100.80%
Linealidad del Método
% Recobro C.V. = no mayor de 2%
I.C. (μ)= 98 – 102%
C.V.= 1.546%
I.C. (μ)= 98.52 – 100.22%
Cantidad adicionada vs Cantidad recuperada
r2 ≥ 0.98 C.V. = no mayor de 2%
I.C. (β1)= debe incluir la unidad I.C. (β0)= debe incluir el cero
r2 = 0.9979 C.V. = 1.4288%
I.C. (β1)= 0.9979, 1.0542 I.C. (β0)= -11.8277, -0.1100
Precisión del Método C.V. ≤ 2% C.V.= 1.0433%
Análisis: Se estableció un método yodométrico para la cuantificación de metamizol sódico para la forma farmacéutica, este método fue validado. Dentro del parámetro de linealidad de método se realizó un análisis estadístico utilizando una regresión lineal se encontró que r2 es mayor a 0.98 y un C.V. de 1.428%, así mismo la pendiente y el intervalo de confianza de este no se incluye el cero por lo tanto nos indica que existe una recta. Al cumplir estos criterios podemos decir que el método es lineal.
Después se tiene el parámetro de precisión, el cual no cumple el método debido a que cuenta con un C.V. mayor a la especificación del 2%, por lo que se procedió a realizar un análisis estadístico usando un modelo de análisis de varianza cruzado y a la conclusión que se llegó es que existe una diferencia significativa entre analistas, pero no hay interacción entre los analistas y el día.
En cuanto al parámetro de linealidad del sistema este cumple con todos los criterios; se obtuvo un r2 de 0.9811 además el intervalo de confianza no incluye al cero por lo que se observa una recta.
La tabla 38 muestra el resumen los criterios de aceptación y resultados obtenidos de los parámetros evaluados del método analítico. Posteriormente observamos que el método yodométrico cumple con los parámetros de exactitud y repetibilidad, cumpliendo los criterios establecidos. Finalmente podemos concluir que el método yodométrico propuesto para la cuantificación de metamizol sódico en gomitas está validado ya que cumple satisfactoriamente su objetivo.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 54
6.9. Ciclaje T
ab
la 3
9. E
spec
ific
acio
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par
a g
om
itas
de
met
amiz
ol s
ód
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rob
ian
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Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 55
Análisis: Comparando los resultados de el control de calidad de la forma farmacéutica y el control de calidad de la forma farmacéutica después del ciclaje se puede observar que no hay gran variación en los resultados de ambos materiales de envase por lo tanto, se puede usar cualquiera de los dos envases primarios. Las bolsas de celopolial tienen la ventaja de proteger de la luz a la forma farmacéutica y evitar la descomposición del principio activo.
A continuación se muestran fotografías de los materiales de empaque usados en el ciclaje y del envase secundario.
Fig. 19. Se muestra cada material de envase vacío, usado para el ciclaje del lado
izquierdo una bolsa de celopolial y del otro lado una bolsa de celofán..
Fig. 20. Del lado izquierdo se muestra una bolsa de celopolial abierta con gomitas. La fotografía del lado derecho muestra una bolsa de celofán con gomitas de metamizol
sódico.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 56
Fig. 21. Se muestra cada material de envase con su respectivo envase secundario.
El diseño del marbete para la forma farmacéutica ver Anexo III.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 57
7. Conclusiones Se desarrolló una formulación de gomitas de metamizol sódico con una dosis de
200mg, dirigida a la población pediátrica, a partir de estudios de preformulación.
Dicha formulación esta conformada por 3.17% de metamizol sódico, 9.52% de
grenetina, 55.55% de azúcar, 1.19% de ácido cítrico, 0.01% de benzoato de sodio,
1.11% de saborizante de mango, 0.06% de colorante (Amarillo #5, amarillo #6 y rojo
#40) y agua c.b.p. Además se establecieron los análisis y especificaciones para la
formulación así mismo se implemento y validó un método para la cuantificación de
metamizol sólido para la forma farmacéutica. Se desarrollo un estudio de ciclaje para
evaluar dos materiales de empaque, los cuales fueron las bolsas de celopolial y bolsas
de celofán, y se llegó a la conclusión de que se pueden usar cualquiera de estos
empaques ya que no afectan a la forma farmacéutica.
Se elaboro una orden de producción para gomitas de peso de 2gr. y 6gr. con la misma
dosis de 200mg.
Por otra parte se diseño un marbete con todos los requisitos que debe llevar de
acuerdo a la NOM-072-SSA1-1993 de Etiquetado de medicamentos.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 58
8. Sugerencias
Realizar un estudio de estabilidad de acuerdo a Norma Oficial Mexicana NOM-
073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y medicamentos.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 59
ANEXO I
ORDEN MAESTRA DE FABRICACIÓN
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 60
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA
LABORATORIOS FARMACÉUTICOS ZARAGOZA CARRERA: QUÍMICA FARMACÉUTICA BIOLÓGICA PROCEDIMIENTO MAESTRO PARA FABRICACIÓN
DE GOMITAS DE METAMIZOL SÓDICO
ÁREA DE PRODUCCIÓN PROCEDIMIENTO MAESTRO CÓDIGO :
PROCEDIMIENTO MAESTRO PARA LA FABRICACIÓNY CONTROL DE GOMITAS
DE METAMIZOL SÓDICO
EN VIGOR: PÁG. 1 de 5
ELABORADO POR: ANAHÍ CECILIA PICAZO ESTRADA M. en F. LETICIA HUERTA FLORES M en F. IDALIA FLORES GÓMEZ
REVISADO POR: M. en F. MA. MARTHA UGALDE HERNÁNDEZ M. en C. JOSÉ LUIS TREJO MIRANDA
APROBADO POR: COMITÉ ACADÉMICO DE CARRERA
ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO
PRODUCTO: Metamizol Sódico FORMA FARMACÉUTICA: Gomitas
FÓRMULA UNITARIA USO DOCENCIA
FÓRMULA
Cada gomita contiene:
Cantidad %
Metamizol sódico 200mg 3.17
Grenetina 650mg 9.52
Azúcar 3.5g 55.55
Ácido cítrico 75mg 1.19
Benzoato de sodio 1mg 0.01
Saborizante (Mango) 70mg 1.11
Colorante (Amarillo #5, amarillo #6 y rojo #40) 4mg 0.06
Agua c.b.p. 6g 100
Todas las materias primas deben ser grado farmacéutico
TAMAÑO DE LOTE DE PRODUCCIÓN
El tamaño del lote para uso docencia es de 500 piezas.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 61
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA
LABORATORIOS FARMACÉUTICOS ZARAGOZA CARRERA: QUÍMICA FARMACÉUTICA BIOLÓGICA PROCEDIMIENTO MAESTRO PARA FABRICACIÓN
DE GOMITAS DE METAMIZOL SÓDICO
ÁREA DE PRODUCCIÓN PROCEDIMIENTO MAESTRO CÓDIGO :
PROCEDIMIENTO MAESTRO PARA LA FABRICACIÓNY CONTROL DE GOMITAS
DE METAMIZOL SÓDICO
EN VIGOR: PÁG. 2 de 5
ELABORADO POR: ANAHÍ CECILIA PICAZO ESTRADA M. en F. LETICIA HUERTA FLORES M en F. IDALIA FLORES GÓMEZ
REVISADO POR: M. en F. MA. MARTHA UGALDE HERNÁNDEZ M. en C. JOSÉ LUIS TREJO MIRANDA
APROBADO POR: COMITÉ ACADÉMICO DE CARRERA
MATERIAL Y EQUIPO
Dosificadora de supositorios de acero inoxidable Erweka AR400 Vaso de acero inoxidable 1L Molde Espátula Banda para dosificadora Probeta de 1000mL Jeringa de 10mL marca SensiMedical
PRECAUCIONES DE OPERACIÓN
Proteger el metamizol sódico de la luz. La velocidad del mezclado y la temperatura se debe cuidar en cada etapa del
proceso.
CONTROLES DEL PROCESO Aspecto Variación de peso
LIMPIEZA Y EQUIPO Y ÁREA DE TRABAJO
REALIZÓ SUPERVISÓ FECHA Y
HORA
1. LIBERACION DE ÁREA Para el uso de cada equipo o área se requiere su liberación. A. Lavar con agua y jabón el equipo y/o área de trabajo. B. Enjuagar con agua purificada. C. Sanitizar con solución de etanol al 70% v/v o con alcohol isopropílico al 60% v/v. D. Colocar la etiqueta de Área Limpia. E. Solicitar al asesor la inspección del área para su liberación.
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 62
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA
LABORATORIOS FARMACÉUTICOS ZARAGOZA CARRERA: QUÍMICA FARMACÉUTICA BIOLÓGICA PROCEDIMIENTO MAESTRO PARA FABRICACIÓN
DE GOMITAS DE METAMIZOL SÓDICO
ÁREA DE PRODUCCIÓN PROCEDIMIENTO MAESTRO CÓDIGO :
PROCEDIMIENTO MAESTRO PARA LA FABRICACIÓNY CONTROL DE GOMITAS
DE METAMIZOL SÓDICO
EN VIGOR: PÁG. 3 de 5
ELABORADO POR: ANAHÍ CECILIA PICAZO ESTRADA M. en F. LETICIA HUERTA FLORES M en F. IDALIA FLORES GÓMEZ
REVISADO POR: M. en F. MA. MARTHA UGALDE HERNÁNDEZ M. en C. JOSÉ LUIS TREJO MIRANDA
APROBADO POR: COMITÉ ACADÉMICO DE CARRERA
PROCEDIMIENTO DE PRODUCCIÓN
PROCEDIMIENTO REALIZÓ SUPERVISÓ FECHA Y
HORA
A. Surtir ________ g de metamizol sódico, ________ g de grenetina, _______ g de azúcar, _________ g de ácido cítrico, __________ mg de benzoato de sodio __________ g de saborizante y ___________ g de colorante. B. Agregar en el mezclador 300 mL de agua, la temperatura a manejar es de 65 a 70ºC esperar a que el agua se caliente y posteriormente ir adicionando lentamente el azúcar. C. En un vaso de acero inoxidable de 1000mL agregar 300mL de agua y adicionar la grenetina poco a poco para hidratarla. D. Una vez disuelta toda la azúcar, incorporar la grenetina hidratada. E. Adicionar el saborizante, manteniendo la velocidad de mezclado a 20rpm, hasta que se encuentre homogénea la dispersión. F. En seguida adicionar a la mezcla el ácido cítrico y el benzoato de sodio y agitar hasta que se incorpore. G. Una vez homogéneo adicionar el colorante. H. Finalmente agregar el metamizol sódico. Una vez mezclado perfectamente dejar reposar durante 5 min sin bajar la temperatura.
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ÁREA DE PRODUCCIÓN PROCEDIMIENTO MAESTRO CÓDIGO : PROCEDIMIENTO MAESTRO PARA LA
FABRICACIÓNY CONTROL DE GOMITAS DE METAMIZOL SÓDICO
EN VIGOR: PÁG. 4 de 5
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REVISADO POR: M. en F. MA. MARTHA UGALDE HERNÁNDEZ M. en C. JOSÉ LUIS TREJO MIRANDA
APROBADO POR: COMITÉ ACADÉMICO DE CARRERA
PROCEDIMIENTO DE PRODUCCIÓN
PROCEDIMIENTO REALIZÓ SUPERVISÓ FECHA Y
HORA
I. Vaciar con ayuda de la dosificadora de supositorios, el producto obtenido en los moldes previamente engrasados con aceite de cártamo y dejar solidificar a temperatura ambiente. j. Desmoldar las gomitas.
I. Tomar una muestra para realizar los controles de
proceso:
Aspecto
Variación de peso 5.9-6.3g
Documentar los resultados en el apartado de control de
proceso. Realizar la carta de control por variables para el
parámetro de variación de peso.
K. Recibir el producto a granel en un tarro de polietileno
opaco con capacidad para 2 kg, identificado con la
etiqueta de “Producto a Granel” y con la etiqueta de “Uso
no Autorizado”.
L. Tomar una muestra representativa del lote y proceder a realizar los análisis establecidos para el producto a granel. M. Mediante el resultado obtenido proceder a aprobar o rechazar el lote. N. Si el resultado es aprobado, acondicionar.
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ÁREA DE PRODUCCIÓN PROCEDIMIENTO MAESTRO CÓDIGO : PROCEDIMIENTO MAESTRO PARA LA
FABRICACIÓNY CONTROL DE GOMITAS DE METAMIZOL SÓDICO
EN VIGOR: PÁG. 5 de 5
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REVISADO POR: M. en F. MA. MARTHA UGALDE HERNÁNDEZ M. en C. JOSÉ LUIS TREJO MIRANDA
APROBADO POR: COMITÉ ACADÉMICO DE CARRERA
MÉTODO DE VALORACIÓN DEL PRINCIPIO ACTIVO Reactivos
Solución de ácido acético 6% Solución de yodo 0.1N Solución Indicadora de Almidón soluble
Procedimiento. Pesar 20 gomitas y determinar su peso promedio, cortar en pedazos pequeños. Pesar una cantidad equivalente a 200mg de metamizol sódico, transferir a un matraz yodométrico de 250mL transferir cerca de 200mg de la muestra (1 gomita) y disolver calentando a 41oC en 50mL de agua, agregar 3mL de solución al 6% de ácido acético. Enseguida valorar lentamente con solución 0.1N de yodo utilizando un agitador magnético y agregando casi al punto final la SI de almidón. Cada mL de solución 0.1N de yodo equivale a 16.67mg de C13H16O4N3SNa ó 17.57mg de
C13H16O4N3SNa · H2O.
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ÁREA DE PRODUCCIÓN PROCEDIMIENTO MAESTRO CÓDIGO :
PROCEDIMIENTO MAESTRO PARA LA FABRICACIÓNY CONTROL DE GOMITAS
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EN VIGOR: PÁG. 1 de 5
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APROBADO POR: COMITÉ ACADÉMICO DE CARRERA
ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO
PRODUCTO: Metamizol Sódico FORMA FARMACÉUTICA: Gomitas
FÓRMULA UNITARIA USO DOCENCIA
FÓRMULA
Cada gomita contiene:
Cantidad %
Metamizol sódico 200mg 3.17
Grenetina 220mg 9.52
Azúcar 1.5g 55.55
Ácido cítrico 25mg 1.19
Benzoato de sodio 0.5mg 0.01
Saborizante (Mango) 24mg 1.11
Colorante (Amarillo #5, amarillo #6 y rojo #40) 1.5mg 0.06
Agua c.b.p. 2g 100
Todas las materias primas deben ser grado farmacéutico
TAMAÑO DE LOTE DE PRODUCCIÓN
El tamaño del lote para uso docencia es de 500 piezas.
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ÁREA DE PRODUCCIÓN PROCEDIMIENTO MAESTRO CÓDIGO :
PROCEDIMIENTO MAESTRO PARA LA FABRICACIÓNY CONTROL DE GOMITAS
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EN VIGOR: PÁG. 2 de 5
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APROBADO POR: COMITÉ ACADÉMICO DE CARRERA
MATERIAL Y EQUIPO
Dosificadora de supositorios de acero inoxidable Erweka AR400 Vaso de acero inoxidable 1L Molde Espátula Banda para dosificadora Probeta de 1000mL Jeringa de 10mL marca SensiMedical
PRECAUCIONES DE OPERACIÓN
Proteger el metamizol sódico de la luz. La velocidad del mezclado y la temperatura se debe cuidar en cada etapa del
proceso.
CONTROLES DEL PROCESO Aspecto Variación de peso
LIMPIEZA Y EQUIPO Y ÁREA DE TRABAJO
REALIZÓ SUPERVISÓ FECHA Y
HORA
2. LIBERACION DE ÁREA Para el uso de cada equipo o área se requiere su liberación. A. Lavar con agua y jabón el equipo y/o área de trabajo. B. Enjuagar con agua purificada. C. Sanitizar con solución de etanol al 70% v/v o con alcohol isopropílico al 60% v/v. D. Colocar la etiqueta de Área Limpia. E. Solicitar al asesor la inspección del área para su liberación.
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PROCEDIMIENTO DE PRODUCCIÓN
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HORA
A. Surtir ________ g de metamizol sódico, ________ g de grenetina, _______ g de azúcar, _________ g de ácido cítrico, __________ mg de benzoato de sodio __________ g de saborizante y ___________ g de colorante. B. Agregar en el mezclador 300 mL de agua, la temperatura a manejar es de 65 a 70ºC esperar a que el agua se caliente y posteriormente ir adicionando lentamente el azúcar. C. En un vaso de acero inoxidable de 1000mL agregar 300mL de agua y adicionar la grenetina poco a poco para hidratarla. D. Una vez disuelta toda la azúcar, incorporar la grenetina hidratada. E. Adicionar el saborizante, manteniendo la velocidad de mezclado a 20rpm, hasta que se encuentre homogénea la dispersión. F. En seguida adicionar a la mezcla el ácido cítrico y el benzoato de sodio y agitar hasta que se incorpore. G. Una vez homogéneo adicionar el colorante. H. Finalmente agregar el metamizol sódico. Una vez mezclado perfectamente dejar reposar durante 5 min sin bajar la temperatura.
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PROCEDIMIENTO DE PRODUCCIÓN
PROCEDIMIENTO REALIZÓ SUPERVISÓ FECHA Y
HORA
I. Vaciar con ayuda de la dosificadora de supositorios, el producto obtenido en los moldes previamente engrasados con aceite de cártamo y dejar solidificar a temperatura ambiente. j. Desmoldar las gomitas.
I. Tomar una muestra para realizar los controles de
proceso:
Aspecto
Variación de peso 1.8-2.3g
Documentar los resultados en el apartado de control de
proceso. Realizar la carta de control por variables para el
parámetro de variación de peso.
K. Recibir el producto a granel en un tarro de polietileno
opaco con capacidad para 2 kg, identificado con la
etiqueta de “Producto a Granel” y con la etiqueta de “Uso
no Autorizado”.
L. Tomar una muestra representativa del lote y proceder a realizar los análisis establecidos para el producto a granel. M. Mediante el resultado obtenido proceder a aprobar o rechazar el lote. N. Si el resultado es aprobado, acondicionar.
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MÉTODO DE VALORACIÓN DEL PRINCIPIO ACTIVO Reactivos
Solución de ácido acético 6% Solución de yodo 0.1N Solución Indicadora de Almidón soluble
Procedimiento. Pesar 20 gomitas y determinar su peso promedio, cortar en pedazos pequeños. Pesar una cantidad equivalente a 200mg de metamizol sódico, transferir a un matraz yodométrico de 250mL transferir cerca de 200mg de la muestra (1 gomita) y disolver calentando a 41oC en 50mL de agua, agregar 3mL de solución al 6% de ácido acético. Enseguida valorar lentamente con solución 0.1N de yodo utilizando un agitador magnético y agregando casi al punto final la SI de almidón. Cada mL de solución 0.1N de yodo equivale a 16.67mg de C13H16O4N3SNa ó 17.57mg de
C13H16O4N3SNa · H2O.
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ANEXO II
FÓRMULAS PARA PRECISIÓN INTERMEDIA
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Modelo cruzado
Donde: αk = Efecto del analista βl = Efecto del día αβkl =Efecto de la interacción del analista con respecto al día ej(kl) = Error experimental
Fuente Producto
Desarrollado Simbólico
Suma de cuadrados Grados de
libertad (g.l.)
Media de cuadrados
F
αk k-1 ∑
(a-1)
βl l-1 ∑
(b-1)
αβkl kl-k-l+1 ∑∑
∑
∑
(a-1)(b-1)
ej(kl) klj-kl ∑∑∑
∑∑
ab(r-1)
-
Total klj-1 ∑∑∑
abr-1 - -
Donde:
l=índice de fila k=índice de columna j=índice de celda o tratamiento a=Número de columnas b=Número de filas r=número de observaciones por celda.
Ykl.=Suma de la celda kl Yk..=Suma de observaciones por columna Y.l.=Suma de observaciones por fila Y...=Suma de todas las observaciones
Criterio de aceptación Fcal > Ftablas
Analista α
1 (k) 2 (k) y.l.
Día
β
1 (l)
Y111 Y121 Y1. Y112 Y122
Y113 Y123
2 (l)
Y211 Y221 Y2. Y212 Y222
Y213 Y223
yk.. Y.1 Y.2 y...
)()(
kljkllkkljY
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ANEXO III
PROYECTO DE MARBETE
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Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 74
10. Referencias bibliográficas
1. Allen L. V., Ansel C. H. Popovich G. N. (2005). Ansel´s Pharmaceutical Dosage Form and Drug Derively Systems. 8ª ed. Lippincott Williams and Wilkins. U.S.A.
2. Arcila H. Barragan S., Borbolla E., Canto A., Catañeda G., (2004). Concenso de un grupo de expertos mexicanos. Eficacia y Seguridad de Metamizol (Dipirona). Gaceta Médica en México. [en línea]. Vol. 4. No. 1. 99-101. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/gaceta/gm-2004/gm041p.pdf. Fecha de consulta: 09 de febrero de 2012.
3. Attwood D. Florence A. (2008). Physical Pharmacy. Pharmaceutical Press. London.
4. Aulton M.E. (2004). Farmacia, la ciencia del diseño de las formas farmacéuticas. 2ª ed. Elsevier. España.
5. Avedaño L. C. (2001). Introducción a la Química Farmacéutica. 2ª ed. McGraw-
Hill. España.
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7. Bar-Shalom D. (2011). Pediatric Formulations – Are We Living in the Past?. American Pharmaceutical Review. Pediatric Formulations. [en línea]. Disponible en:http://www.americanpharmaceuticalreview.com/Specialty/ Formulation_Development/Featured-Articles/37218-Pediatric-Formulations-Are-We-Living-in-the-Past/. Fecha de consulta: 20 septiembre de 2012.
8. Bezerra A.J. et al. (2008). Tepid sponging plus dipyrone versus dipyrone alone for redcing body temperatura in febril children. Sao Paulo Med. j. [en línea] 126(2); 107-111. Disponible en: http://www.scielo.br/pdf/spmj/v126n2 /a08v1262.pdf. Fecha de consulta: 07 de febrero de 2012.
9. Bezerra A.J. et al. (2007). Dipyrone and acetaminophen correct dosing by parents?. Sao Paulo Med. j. [en línea] 125(1);57-59. Disponible en: http://www.scielo.br/pdf/spmj/v125n1/a11v1251.pdf. Fecha de consulta: 07 de febrero de 2012.
10. Carstensen J. (1990). Drug stability, Principles and practices. Marcel Dekker. 1990. U.S.A.
11. Comisión Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. (2008). Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 9 ed. México. Secretaria
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 75
de Salud. Comisión Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos.
12. Comisión Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. (1988). Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 5 ed. México. Secretaria de Salud. Comisión Permanente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos.
13. Clarke, E. Coverley, G. (1986). Clarke's isolation and identification of drugs : In pharmaceuticals, body fluids, and post-mortem material. 2ª ed. The pharmaceutical press. London.
14. Curiel J.L. (2007). La dulcería mexicana: historia, ciencia y tecnología. Limusa. México.
15. Edwards W. P. La ciencia de las golosinas. Editorial Acribia. 2000. España.
16. Fabre H., Hussam Eddine N., Bressolle F. and Mandrou B. (1982). Stability Indicating Assay for Dipyrone, Part 1. Analyst , Vol. 107: 61-66.
17. Food and Drug Administration. (1998). Guidance for Industry, stability testing of drug substances and drug products. Food and Drug Administration. [en línea]. U.S.A. Disponible en: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/ 980362gd.pdf. Fecha de consulta: 20 de septiembre de 2012.
18. García A., Soberon E. (2000). Guía de validación de métodos analíticos. Colegio Nacional de Químicos Farmacéuticos Biólogos A.C. México.
19. Gibson M. (2009). Pharmaceutical Preformulation and Formulation. 2ª ed. Informa healthcare. U.S.A.
20. Grim W., Krummen K. (1993). Stability Testing in the EC, Japan and USA., Editorial
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22. Madrid A. Confiteria y pastelería: Manual de formación. Mundi-Prensa Ediciones España. 1999.
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24. Maldonado S., Schaufelberger D. (2011). American Pharmaceutical Review. Pediatric Formulations. [en línea]. Disponible en: http://www.american
Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 76
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25. Mang. A. M., Kashiwamura S.D., Bruniera P. (2011). Antipyretic effect of ibuprofen and dipyrone in febril children. Journal de Pediatría. [en línea]. Vol. 87. No. 1. 36-42. Disponible en: http://www.scielo.br/pdf/jped/v87n1/ en_v87n01a07 .pdf. Fecha de consulta: 09 de febrero de 2012.
26. Narayan P. (2011). Overview of Drug Product Development. Current Protocols
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28. Norma Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de fármacos y
medicamentos. Secretaría de Salud. México. 2006.
29. Norma Oficial Mexicana NOM-072-SSA1-1993, Etiquetado de medicamentos. Secretaría de Salud. México. 2000.
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32. Prado J. Daza R. et al. (2006). Antipyretic efficacy and tolerability of oral ibuprofen oral dipyrone and intramuscular dypirone in children a randomized controlled trial. Sao Paulo Med. Journal.[en línea]. 124(3). 135-140. Disponible en: http://www.scielo.br/pdf/spmj/v124n3/a05v1243.pdf. Fecha de consulta: 07 de febrero de 2012.
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Gomitas pediátricas con metamizol sódico | 77
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