T-sejt alcsoportok és jelentőségük az autoimmun és reumatológiai betegségekben

Dr. Polgár Anna PhDOrszágos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet,

Budapest

„Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén 2012-14”2015. április 16-17.

• T-sejt aktiváció• T sejt differenciálódás

és szubtípusok• Autoimmun kórképek• T-sejt gátló kezelések

Antigen

APC

Endocytosis

T Cell Receptor

Peptide

MHC II

CD4+

T cell

APC és T-sejt interakció, kostimuláció

Hilde Cheroutre, Daniel Mucida & Florence LambolezNature Immunology 10, 1047 - 1049 (2009)

Kettős neg kettős pozCD4-CD8- CD4+CD8+

MHC kötődés a TCR.on

Túl erős saját MHC felismerés

A CD8+ cytotoxicus T-sejtek

Th1 és Th2 sejtek

TXB1 (T-boksz transcrfactor) /TBET

GATA3

A CCR6+ Th sejtpopuláció (Th17 sejtek)• Az IL-17A termelés CCR6-t

expresszáló T memóriasejtek sajátossága Th17 sejtek

• A kemokin receptor CCR6 ligandkötése (CCL20) aktiválja a sejtet

• RORC (retioid related orphan rec C) • Heterogén csoport

– citokin termelés – egyéb (nem RORC) traszkripciós faktor

expresszió alapján• Plaszticitás

– A Th17 csoport tagjai között– Th1 sejtekkel– Treg-ekkel

Multidrug transporter

PGE2 receptor

C-type lectin

Paulissen SMJ et al Cytokine (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2015.02.002

Ramesh R, Kozhaya L, McKevitt K, Djuretic IM, Carlson TJ, Quintero MA, et al. J Exp Med 2014;211:89–104.

Maggi L, Santarlasci V, Capone M, Rossi MC, Querci V, Mazzoni A, et al. Eur J Immunol 2012;42:3180–8.

Basu R, Hatton RD, Weaver CT. Immunol Rev 2013;252:89–103.

memória

Th17 citokinek

• IL-17A• IL-17F• IL-22• IL-26

Gaffen SL, Jain R, Garg AV, Cua DJ. Nat Rev Immunol 2014;14:585–600.Yang Y, Torchinsky MB, Gobert M, Xiong H, Xu M, Linehan JL, et al Nature 2014;510:152–6.Strobl B et al Frontiers in Bioscience 2011;16,:3224-3232

Az IL-17 jelátvitele receptorán (IL-17RA/IL-17RC)

T-sejtB-sejtMyelomonocytaCsontvelői stromasejtEndothelsejtFibroblastChondrocytaOsteoclast

Sheng Xu and Xuetao CaoCellular & Molecular Immunology (2010) 7, 164–174; doi:10.1038/cmi.2010.21; published online 19 April 2010

Th17 hatások

Pierre Miossec & Jay K. KollsNature Reviews Drug Discovery 11, 763-776 (October 2012)doi:10.1038/nrd3794

Th17 citokinek

• IL-17A• IL-17F• IL-22• IL-26

– Az IL-26 az IL10R2 és IL20R1 receptorokon az epithelsejteken hat, IL-8 és TNFα termelést indukál

Gaffen SL, Jain R, Garg AV, Cua DJ. Nat Rev Immunol 2014;14:585–600.Yang Y, Torchinsky MB, Gobert M, Xiong H, Xu M, Linehan JL, et al Nature 2014;510:152–6.Strobl B et al Frontiers in Bioscience 2011;16,:3224-3232

Hans Yssel and Jérôme Pène Immunology and Cell Biology (2009) 87, 574–576; doi:10.1038/icb.2009.68; published online 15 September 2009

Az IL-22 és a Th22 sejtek

Az IL-22 és a Th22 sejtek

• Vitatott, hogy külön sejtcsoport-e

• Mennyiségi különbségek: a Th17 sejtek IL-17, a Th22 sejtek IL-22 termelése magasabb

• Th22 sejtek a psoriasispatogenezisében fontosak, de RA-ban is emelkedett a szintjük

• Az erosiok kialakulásában van szerepük

Hao J-Q. Targeting interleukin-22 in psoriasis. Inflammation 2014;37:94–9.Leipe J, Schramm MA, Grunke M, Baeuerle M, Dechant C, Nigg AP, et al. Interleukin 22 serum levels are

associated with radiographic progression in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:1453–7.

A Th17.1 sejtek

• Th17 és Th1 jelleg együttesen• Th17: CCR6, RORC, IL-23R,

IL-17A• Th1: TBX21, CXCR3 kemokin

receptor, IFNγ, GM-CSF, nincs CCR4

• MDR1 transzmembrán pumpa: IL-23R↑, IL-10↓ (proinflammatorikus irány)

• Kortikoszteroid rezisztencia• A leginkább patogén

szubpopulációCosmi L, Liotta F, Maggi E, Romagnani S, Annunziato F. Th17 and non-classic Th1 cells chronic inflammatory disorders: two sides of the same coin. Int Arch Allergy Immunol 2014;164:171–7.Ramesh R, Kozhaya L, McKevitt K, Djuretic IM, Carlson TJ, Quintero MA, et al. Pro-inflammatory human Th17 cells selectivelyexpress P-glycoprotein and are refractory to glucocorticoids. J Exp Med 2014;211:89–104.Paulissen SMJ et al Cytokine (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2015.02.002

Egyéb Th17 sejtek

DP (kettős poz) CCR4 és CXCR3

Intermedier Th17-Th17.1

DN (kettős neg)Egészségesben, RA-sban

egyaránt?

Paulissen SMJ et al Cytokine (2015),http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2015.02.002

Th17 sejtek RA-ban

Paulissen SMJ et al Cytokine (2015),http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2015.02.002

Th17 egyéb AIB-ben

• RAKoenders MI, et al. Blocking of interleukin-17 during reactivation of experimental arthritis prevents joint inflammation and bone erosion

by decreasing RANKL and interleukin-1. Am J Pathol. 2005; 167:141–149. [PubMed: 15972960

• SMLangrish CL, et al. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. J Exp Med. 2005; 201:233–240.

[PubMed: 15657292]Nat Rev Rheumatol. Author manuscript; available in PMC 2013 March 21.

• Gyulladásos bőrbetegségek Eyerich S, et al. TH22 cells represent a distinct human T cell subset involved in epidermal immunity and remodeling. J Clin Invest.

2009; 119:3573–3585. [PubMed: 19920355]

• SLE szervi károsodások Crispín JC, Tsokos GC. Interleukin-17-producing T cells in lupus. Curr Opin Rheum. 2010;2:499–503.

Treg sejtek

Treg

Milojevic DPediatric Rheumatology 2008, 6:20 doi:10.1186/1546-0096-6-20

(forkhead box P3)

IL-10TGFβ

Glucocorticoid-inducedtumour-necrosis-factor-receptor-related protein

Milojevic DPediatric Rheumatology 2008, 6:20 doi:10.1186/1546-0096-6-20

Foxp3 (forkhead box P3)

Foxp3 (forkhead box P3)

A. Vignali, Nat Rev Immunol. 2008 Jul; 8(7): 523–532. doi: 10.1038/nri2343

Direkt sejtkontaktusCTLA4

granzyme

A regulatorikus T-sejtek funkciói

• Az effektor sejtek gátlása• Az immunválasz erősségének beállítása• Autoimmun folyamatok gátlása perifériás

tolerancia kialakításával• Allergiás folyamatok gátlása• Oralis tolerancia• Anyai tolerancia a magzattal szemben• Kommenzális baktériumok védelme

A Corthay Scand J Immunol. 2009 Oct; 70(4): 326–336.doi: 10.1111/j.1365-3083.2009.02308.x

Wing K1, Sakaguchi S. Nat Immunol. 2010 Jan;11(1):7-13. doi: 10.1038/ni.1818. Epub 2009 Dec 17.

Treg autoimmun betegségekben

• A keringő Foxp3+CD4+25high sejtszám változása nem jellemző

• Célszervekben inkább emelkedett– RA, JIA, Spondyloarthropathiák synovialis folyadék Treg ↑– Boeck: BAL ↑

• Foxp3 defektus– IPEX szindróma (immun dysregulatio, polyendocrinopathia,

enteropathia)– SM– Type 1 diabetes– SLE

• A fokozott IFNα, IL-1, IL-6termelés Treg gátló

Milojevic DPediatric Rheumatology 2008, 6:20 doi:10.1186/1546-0096-6-20

Follicularis helper T-sejtek (Tfh)

Craft JE Nat Rev Rheumatol. 2012 May 1;8(6):337-47. doi: 10.1038/nrrheum.2012.58.

A Tfh hatása a B-sejt aktivációraA másodlagos nyirokszervek

centrum germinativumábanA naiv T-sejtek a T-sejt zónában a DC-n

aktiválódnakCD28 és ICOS (inducible T-cell co-

stimulator) expresszió ↑CKCR5 ↑CCR7 és PSGL-1 (p-selectin glycoprotein

ligand-1) expresszió ↓T-zónából kiszabadulnakCCR7loPSGLloCXCR5hiICOShi

B-sejt zónában a B-sejtek CCR7 upreguláció

T-sejtes zóna felé haladnak

Intermedier területen kostimulációJoseph E. CraftNat Rev Rheumatol. ; 8(6): 337–347. doi:10.1038/nrrheum.2012.58

Joseph E. CraftNat Rev Rheumatol. ; 8(6): 337–347. doi:10.1038/nrrheum.2012.58

Xindong Liu, Roza I. Nurieva, and Chen DongImmunol Rev. 2013 March ; 252(1): 139–145. doi:10.1111/imr.12040

• B-sejtek szomatikus mutációja

• Affinitásérés• Osztályváltás• B-memória• Plazmasejt

Joseph E. CraftNat Rev Rheumatol. ; 8(6): 337–347. doi:10.1038/nrrheum.2012.58

Tfh humán autoimmun betegségekben• CXCR5hiPD-1hiICOShi keringő Tfh sejtek SLE-s és

Sjögren kóros betegek mintegy 30%-ának vérében; súlyos lefolyással asszociált

Simpson N, et al. Expansion of circulating T cells resembling follicular helper T cells is afixed phenotype that identifiesasubset of severe systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2010; 62:234–244. [PubMed: 20039395]

• Ectopiás centrum germinativum a célszervekben– LN vese– RA synovium– spondyloarthropathiák

Chang A, et al. In situB cell-mediated immune responses and tubulointerstitial inflammation inhuman lupus nephritis. J Immunol. 2011; 186:1849–1860. [PubMed: 21187439]

Cantaert T, et al. B lymphocyte autoimmunity in rheumatoid synovitis is independent of ectopiclymphoid neogenesis. J Immunol. 2008; 181:785–794. [PubMed: 18566445]

Th9 sejtek

Mark H. Kaplan Immunol Rev. 2013 March; 252(1): 104–115. doi: 10.1111/imr.12028

Quezada SA, Peggs KS Nature Immunology 15, 703-705 (2014) doi:10.1038/ni.2945

Th1/Th2 plaszticitás

Stefano Maglie et al Front. Immunol., 16 December 2014 | doi: 10.3389/fimmu.2014.00630

A Th17 plaszticitás

Stefano Maglie et al Front. Immunol., 16 December 2014 | doi: 10.3389/fimmu.2014.00630

T-sejt targeting

T-sejt gátló kezelések

• Kostimuláció gátlás• Th17 gátlás• Treg terápia

Arthritis Res Ther. 2014; 16(5): 469.Published online 2014 Oct 29. doi: 10.1186/s13075-014-0469-1

Arthritis Res Ther. 2014; 16(5): 469.Published online 2014 Oct 29. doi: 10.1186/s13075-014-0469-1

IL-17RA antitest: Brodalumab(Amgen, Astra-Zeneca)

Plakkos psoriasisArthritis psoriaticaRA

Fázis I biztonságosFázis II nem elég

hatékony

Martin DA, Churchill M, Flores-Suarez L, Cardiel MH, Wallace D, Martin R, et al. A phase Ib multiple ascending dose studyevaluating safety,pharmacokinetics, and early clinical response of brodalumab, a human anti-IL-17R antibody, in methotrexate-resistant rheumatoid arthritis.Arthritis Res Ther 2013;15:R164.

Nature Biotechnology 29, 615–624 (2011) doi:10.1038/nbt.1903

IL-23 gátlás / IL-12 gátlás: a naiv T-sejtek Th1 ill Th17 irányú differenciálódásának gátlása

IL-23 gátlás / IL-12 gátlás: a naiv T-sejtek Th1 illTh17 irányú differenciálódásának gátlása

Ustekinumab (Stelara, Janssen)

• IL-12/23 p40 elleni monoclonalis antitest

• Plakkos psoriasis kezelésére finanszírozott

• RA-ban fázis II folyamatbanGuselkumab• IL-23 p19 elleni

monoclonalis antitest• RA-ban fázis II

Wilder EG, Patel M, Hebeler K, Menter A. Ustekinumab treatment for psoriasis in 119 patients maintained on therapy for a minimum of one year: a review. J Drugs Dermatol2014;13:905–10.

RORC gátlás

• RORC (RAR-relatedorphan receptor-C) transzkripciós faktor

• RA-s állatmodellekben és kísérletes encephalomyelitisbenhatékony

• Humán vizsgálat még nincsMultidrug transporter

PGE2 receptor

C-type lectin

Huh JR, Littman DR. Small molecule inhibitors of RORgammat: targeting Th17 cells and other applications. Eur J Immunol2012;42:2232–7.Xiao S, Yosef N, Yang J, Wang Y, Zhou L, Zhu C, et al. Small-molecule RORgammat antagonists inhibit T helper 17 cell transcriptional network by divergent mechanisms. Immunity 2014;40:477–89

memória

Treg terápia

• In vitro Treg indukció– Embrionális őssejt (ESC) vagy indukált pluripotens őssejt (iPSC):

Foxp3 és Ag-specifikus TCR– Naiv T-sejt Foxp3 transzdukció

Haque R, Lei F, Xiong X, Bian Y, Zhao B, Wu Y, et al. Programming of regulatory T cells from pluripotent stemcells and prevention of autoimmunity. J Immunol (2012) 189(3):1228–36. doi:10.4049/jimmunol.1200633

• Ex vivo Treg sejt expanzióMiyara M, Wing K, Sakaguchi S. Therapeutic approaches to allergy and autoimmunity based on FoxP3+ regulatoryT-cell activation and expansion. J Allergy Clin Immunol (2009) 123(4):749–55;quiz56–7. doi:10.1016/j.jaci.2009.03.001

Mohammad Haqueet al Frontiers in Onkology 08 August 2014 doi: 10.3389/fonc.2014.00209

Treg terápia

• Előnyök– Potenciális antigénspecificitás szisztémás

immunszuppresszió nélkül– Hosszútávú in vivo reguláció– Személyre szabott

• Kérdések– Melyik sejt alkalmas?– Treg apoptózis hajlam, túlélés?– Plaszticitás, pl Th17 irányban?

Take home message

• A CD4+ T-sejt újabb szubpopulációit ismerjük meg

• Jellemzés transzkripciós faktor és citokin termelés alapján

• Epigenetikai tényezők által vezérelt plaszticitás• Az egyes autoimmun betegségekre jellemző

eltérések• Beavatkozási lehetőségek

– Kostimuláció gátlás– Th17 gátlás– Treg terápia

Köszönöm a figyelmet!