TargetedTemperatureManagementfor48vs24HoursandNeurologicOutcomeAfterOut-of-HospitalCardiacArrestA

RandomizedClinicalTrial

慈恵ICU勉強会2017/10/24

慈恵医⼤附属病院研修医 釘崎愛理

HansKirkegaard,MD,PhD,DMSci,DEAA,DLS;EldarSøreide,MD,PhD,FERC;IngedeHaas,MD;VillePettila,MD,PhD,EDIC;FabioSilvioTaccone,MD,PhD;UrmetArus,MD;ChristianStorm,MD,PhD;ChristianHassager,MD,DMSc;JørgenFeldbækNielsen,MD,DMSci;ChristinaAnkjærSørensen,MD;SusanneIlkjær,MD,PhD;AnniNørgaardJeppesen,MD;AndersMortenGrejs,MD,PhD;ChristopheHenriValdemarDuez,MD;JakobHjort,MPH;AlfIngeLarsen,MD,PhD,FESC;ValdoToome,MD;MarjaanaTiainen,MD,PhD;JohannaHastbacka,MD,PhD;TimoLaitio,MD,PhD;MarkusB.Skrifvars,MD,PhD,EDIC,FCICM

JAMA.2017;318(4):341-350.doi:10.1001/jama.2017.8978

INTRODUCTION

•神経障害は院外⼼停⽌患者においての死因の中で最多である。

IntensiveCareMed2004;30:2126.

• ⼼停⽌後の患者の22％から50％にCT上脳浮腫を認める。Stroke2000;31:2163.

• TTMはICPを軽減させ、脳ヘルニアを予防する。Stroke1998;29:2461.

• 1950年代後半より⼼停⽌後患者に⾏われるようになってきたが有効性は明らかにされていなかった。

AnnSurg 1958;148:462-68.

• 2002年にNormothermiaとHypothermiaを⽐較した2つの⼤きなRCTが⾏われた。

1.

2.

ICUシャーナルクラフ2015.09.25レシテント3年⽥中厚⼦のスライドより抜粋

ICUシャーナルクラフ2015.09.25レシテント3年⽥中厚⼦のスライドより抜粋

ICUシャーナルクラフ2015.09.25レシテント3年⽥中厚⼦のスライドより抜粋

ICUシャーナルクラフ2015.09.25レシテント3年⽥中厚⼦のスライドより抜粋

3targetsinTTM

1. DEPTH…何度まで下げるべきか

2. INITIATION…どのくらいの速度で冷やせばいいか

3. DURATION…何時間冷やせばいいか

• 33°Cと 36°C、どちらがより予後がいいかを調べた⼤規模RCTが⾏われた。

DEPTH

DEPTH

NEnglJMed. 2013Dec5;369(23):2197-206.

ICUシャーナルクラフ2015.09.25レシテント3年⽥中厚⼦のスライドより抜粋

予後良好群

予後不良群

ICUシャーナルクラフ2015.09.25レシテント3年⽥中厚⼦のスライドより抜粋

3targetsinTTM

1. DEPTH…何度まで下げるべきか

2. INITIATION…どのくらいの速度で冷やせばいいか

3. DURATION…何時間冷やせばいいか

• 6つの試験で院外⼼停⽌の全2379⼈の患者をTTM開始を病院到着前と後の群にランダムに分けた。病院到着前（⼼停⽌後1時間以内）TTM開始の群と到着後（1から4時間以内）開始の群で有意差を認めなかった。

Resuscitation.2015;96:170-179.

• 986⼈のTTM患者の観察研究では、⽬標体温までの到達時間と4から6時間以内のTTM開始は神経学的予後に明らかな関連性を認めなかった。

ActaAnaesthesiol Scand.2009;53(7):926-934.

• 4時間以降にTTM開始することは、TTMを⾏わないのに等しいと考えられる。CritCareMed.2011;39(6):1423-1430.

• 4時間以内に⽬標体温に到達した場合、TTMの⻑さによる治療結果に有意な差を認めない。

JAMA.doi:10.1001/jama.2017.8978

INITIATION

3targetsinTTM

1. DEPTH…何度まで下げるべきか

2. INITIATION…どのくらいの速度で冷やせばいいか

3. DURATION…何時間冷やせばいいか

• 24時間冷却が推奨されているものの、より⻑い時間（〜72時間）冷却している施設も少なくない。

Resuscitation. 2017;116:84-90

• 新⽣児の無酸素性脳損傷に対しては、72時間の冷却が標準治療とされている。N Engl J Med. 2013;369(23):2197-2206

• 動物実験では、冷却時間の延⻑の効果が⽰唆された。Crit Care Med. 2011;39(6):1423-1430

• しかし、この院外発症の⼼肺停⽌患者に対する効果は、⼩規模の後向き研究からしか⽀持されていない。

Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016;9(6):749-756

•低体温持続時間は何時間がいいのか

DURATION

JAMA.2017Jul 25;318(4):341-350.

METHODS

DESIGN

• Multicenter,randomized,controlled,partiallyblinded,clinicalstudy•実施施設：ヨーロッパ6か国のICU10施設•対象：院外⼼停⽌後、意識障害の患者355⼈•期間：2013年2⽉16⽇から2016年6⽉1⽇

Inclusioncritria

• Outofhospitalcardiacarrestwithapresumedcardiaccause• Reestablishedcirculationafterresuscitation(whenCPRisn’tnecessaryfor20minutesandthereareclinicalsignsofcirculation)• GlasgowComaScore(GCS)<8• Age18yearsand<80years

Exclusioncriteria• Estimatedtimeinterval>60minutesfromcollapsetoacceptablecirculation.

• Cardiacarrestswithpresumednon-cardiaccause (trauma,aortadissection,intracerebralhaemorrhage,stroke,massivehaemorrhage orhypoxia).

• Cardiacarrestatthehospital.

• Terminalillness.

• Coagulopathy(medicalanticoagulanttherapy,includingthrombolysis,isnotacontraindication).

• Unwitnessedasystole.

• Timefromcardiacarresttoinitiationoftherapeutichypothermia>240minutes.

• AnalertpatientwithGCS8.

• Pregnancy.

• Persistentcardiogenicshock,systolicbloodpressure<80mmHgdespitevasoactivetreatmentandaorticballoonpumpintervention.

• Cerebralperformancecategory(CPC)3-4beforecardiacarrest.

• Suspectedorconfirmedacuteintracerebralhaemorrhage.

• Suspectedorconfirmedacutestroke.

• AcuteCABG.

• Lackofconsentfromnextofkinorfamilydoctor/medicalofficerofhealth.

• Lackofconsentfromthepatientifhe/shewakesupandisalert.

Randomization

• 34℃以下に達してから23時間以内にコンピューターにより2群に分けられた

•年齢（<60vs≥60歳）と⼼停⽌時の波形（除細動適応の有無）の層別にランダム化

Blinding

•神経学的予後予測と治療撤回は研究チームから独⽴した医療者が⾏った

•結果判定と統計実施者はblinded

• ICUスタッフは治療上unblindedせざるを得ない

Intervention

• ⽬標体温：33°C(±1°C)

• ランダム化： 24時間 vs48時間

• 冷却⽅法：経⽪的、及び侵襲的冷却⽅法

• 体温測定部位：膀胱、直腸、⾷道または⾎管内

• TTM時間カウント開始：34℃以下に到達した時点

Intervention• 24時間または48時間経過した時点で、深部体温が37℃に到達するまで最⼤ 0.5°C/hで復温された。

• 復温が完了するまで両群で鎮静が⾏われた。

• 経過中、重症出⾎、致死的不整脈、低体温による⼼拍出量低下を認めた患者は、研究チームから独⽴した内科医により、36°Cから 37°Cに達していれば冷却を中断され、modifiedintention-to-treatとして統計を取った。

冷却⽅法、鎮静⽅法は各施設で⾃由

Neurologicprognostication

• 全ての参加機関において復温後72時間は積極的治療が⾏われた

• 鎮静停⽌後もunconsciousstateが続いた患者にはEEGやSSEP画像の検査検査が⾏われた

Outcome

• Primaryoutcome:6ヶ⽉後のCPCスコア1,2

• Secondaryoutcome:6ヶ⽉⽣存率,死亡までの時間その他,有害事象,リソースユース

サンプルサイズ• 2002年の2つのRCTと

からサンプルサイズを算出

• 検出⼒：80%• 有意⽔準：5%(両側検定)• Outcome発⽣率：48時間vs.24時間＝50% vs. 65% と⾒積もった⇨1:1の割り付けて338⼈必要（実際は355⼈解析）

Lancet. 2008Jun7;371(9628):1955-69.doi:10.1016/S0140-6736(08)60837-5.

Statisticalanalysis• カテゴリーデータ：カイ⼆乗検定またFisher正確試験• 分散データ：t検定、Wilcoxon検定• 結果数（⾃然数）：パーセンテージ• 平均値：標準偏差SD

• 中央値：四分位範囲IQR

• ⼆項アウトカム:割合（95%CI）• 群間⽐較：調整なしの差（95%CI）• robusterrorvarianceポワソン回帰分析：調整なしと調整ありの相対リスク（95%CI）• 6ヶ⽉⽣存率解析（未調整・調整）：Cox⽐例ハザード回帰を⽤いて結果はハザード⽐• ⽣存期間：Kaplan-Meier曲線で群間⽐較はlog-rank検定、⽐例性はSchoenfeld残差資源利⽤変数はlogに変換され未調整・調整解析は混合階層線形モデル、結果は幾何平均、幾何平均⽐、平均値のHodges-Lehmann差（95%CI）

• 多変量解析：事前に定義された共変数で調整• サブグループ解析：事前に設定されたサブグループ、結果はforestplot、異質性• 体温（TTMの最初の24時間と達成後復温）：反復測定分析• SASversion9.4とSPSSversion22.0両側P<0.05を統計学的有意差とした

Results

Patientflow

48時間群は175⼈、24時間群は176⼈が試験を完了

907⼈中552⼈はExclusioncriteriaにより除外

年齢が若い

バイスタンダー多い

MI、DMの既往が多い48時間群で⼼停⽌を起こしたことがある⼈がいないPCI、CABGを受けた⼈が多い

Characteristics

バイスタンダーのほとんどがCPRを開始している除細動適応が約半数

半数以上で緊急造影またはカテーテル治療が⾏われている

TTM詳細

• ROSCからTTM開始までは両群に有意差はないが，ROSCから⽬標体温到達時間の中央値は24時間群で320分48時間群で281分

• ICU⼊室時の体温中央値は，48時間群で 35°C(SD,1.1°C)24時間群で34.9°C(SD,1.0°C)

• 両群で⾎管内カテーテルによる冷却が最も多く⾒られた

• TTMは，48時間群は11⼈，24時間群は3⼈が有害事象により中断された

TTM中の体温経過

• ROSCから⽬標体温までの時間は48時間群の⽅が短い

• ⽬標体温到達以降は24時間⽬まで両群に明らかな差はなかった

Outcome

Primaryoutcome:6ヶ⽉後のCPCスコア1,248時間群：24時間群＝69％：64％Secondaryoutcome:6ヶ⽉⽣存率48時間群：24時間群＝27％：34％有害事象：1つ以上の有害事象が発⽣した患者の割合は48時間群が24時間群に⽐べ有意に⾼い⼈⼯呼吸器使⽤時間：48時間群で有意に⾼いICU在室⽇数：48時間群で有意に⾼い

サブグループ解析

TTM時間の差による神経学的結果は、どのサブグループ解析にても同じだった

SecondaryOutcome〜6ヶ⽉までの死亡率

死亡までの⽇数は両群で明らかな差はなかった

SecondaryOutcome〜死因と72時間以内の死亡率

死因の割合は両群で同等

AdverseEvents全⼊院期間で記録

ResourceUseAdverseeventsに対する医療介⼊

Discussion• 両群では6ヶ⽉後の神経学的結果や⽣存率に有意な差を認めなかった• 48時間群は有害事象の発⽣率が⾼く、ICU在室⽇数が⻑かった• サブグループ解析やランダム化前の条件を調節しても結果は同等だった

⇨臨床的予後の差を検出するにはサンプルサイズが⼗分ではないかもしれない

Discussion• 現⾏のガイドラインでは33°Cから 36°Cで最低24時間TTMを⾏うことを推奨している• 全⽣存率や神経学的予後良好群の割合はこれまでのTTM試験より⾼く、サンプルサイズ算出時に期待された成績よりも良かった• ⼀般的に⼼停⽌時の対応や治療が向上していることも今回の成績に加担しているかもしれない• 例えば、バイスタンダー症例やAED使⽤例がこれまでの臨床試験より多い• 除細動適応の症例、ROSCまでの時間が短い症例が多い• 迅速な⼼臓⾎管系の外科的処置が⾏われた症例が多い

Discussion

• 今回は24時間と48時間で⽐較したが、24時間より⻑時間の冷却時間を設定するのに48時間が適切だという科学的根拠はない

• 24時間と⽐較できるくらい⼗分な冷却時間とりたいが、ICU在室時間や有害事象の発⽣率を懸念し48時間が設定された

• 今回、有害事象の発⽣率は⾼頻度に捉えられるかもしれないが、過去の33℃TTMでの臨床研究と⽐べれば妥当である

• 48時間群では24時間群に⽐べTTM終了前に復温に⼊った患者が多いが、これも過去の研究と⽐べると妥当である

• 48時間TTMを完了できない患者や有害事象は、24時間群に⽐べより⾼くなると予想されたが、差は軽微であり、神経学的結果に影響しないと考えられる

• 低酸素脳症の新⽣児に対しては、 72時間33°CのTTMが標準治療とされており、48時間でTTMの有害事象である重症不整脈や肺炎を認めなかったという臨床結果や、120時間で明らかに有害だったことを⽰した臨床結果がある

Strength

•多施設研究であり、介⼊⽅法の推奨を明記している•侵襲的、⾮侵襲的冷却⽅法の両⽅を許可し、現⾏の標準治療を反映しており、結果の普遍性を向上している• TTMは神経学的結果に影響し、⻑時間経てから意識回復する患者もいるため、⽣命維持医療の中断の判断を統⼀するため多様な予後予測⽅法が⽤いられた•初期の治療介⼊が両群間で近似している

Limitation• Primaryoutcomeで発⽣率の差15％を取るためのサンプルサイズ計算はtypeIIerrorのリスクを増⼤させたかもしれない• 今回のプロトコールはTTMstudy発表前に書かれたもの• Primaryoutcomeの発⽣率の差を5%とするならば3000⼈が必要と計算されるため現実的ではなかった• ICUのスタッフをblindedするのは不可能（6ヶ⽉後の評価はICU外の⼈間が⾏いblinded）• CPC1,2というのは予後測定としては粗雑• ICU⼊室時の脳幹反射の有無が結果に含まれていない

Editorial• 24時間 vs.48時間などの２対⽴の研究で神経学的結果の差を証明するには何千もの被験者が必要であるため，治療量（時間，温度など）を決定する臨床試験は初めに固定値を設定するべきではない• TTM以外の治療（⼼⾎管系の外科的介⼊など）の効果が結果に反映していないか考える必要がある

• 患者の反応を⾒ながらtitrationTTMを⾏うのはどうか• Fixedvs.TitrateddosesofTTMの臨床試験はまだ⾏われていない

私⾒・まとめ

• 実際にTTM適応患者を⾒るとき，本研究の結果からは何時間で冷却を⾏うのが最適かまだわからない⇨TTMが本当に有効かということについてはまだ明らかなエビデンスがないため，積極的に低体温療法を⾏う必要はないと考えられる

• TTMtrialの結果を踏まえた36℃にてRCTを⾏うと，24時間 vs.48時間ではどうだろう

• 新⽣児の無酸素性脳損傷に対しては成⼈より⻑時間の72時間の低体温療法が推奨されているが，新⽣児や⼩児の場合は積極的に低体温療法を⾏うべきなのか

• ⼩児脳外科医志望として，⼩児におけるTTMの有効性を⽰唆する⽂献が散⾒されているが，成⼈例のように3つのターゲット（depth,initiation,duration）で検証するとどうなるのかと気になる