Embed Size (px)
Citation preview
i
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
ECZACILIK FAKÜLTESİ
BİYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞMALARI
Hazırlayan
Deniz TUGAY
Danışman
Doç. Dr. M. Betül AYCAN
Farmakoloji Ana Bilim Dalı
Bitirme Ödevi
MAYIS 2013
KAYSERİ
i
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK
Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde
edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu
çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve
referans gösterdiğimi belirtirim.
Deniz TUGAY
ii
“Biyoeşdeğerlik Çalışmaları” adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez
Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve Farmakoloji Anabilim
Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir.
Tezi Hazırlayan Danışman
Deniz TUGAY Doç. Dr. M. Betül AYCAN
Farmakoloji ABD Başkanı
Doç. Dr. M. Betül AYCAN
ONAY:
Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın……..…………… tarih
ve …………………sayılı kararı ile onaylanmıştır.
…../…../…….
Prof.Dr. Müberra KOŞAR Dekan
iii
TEŞEKKÜR
Farmakoloji Anabilim Dalı’nda yaptığım bitirme ödevi çalışmalarım sırasında beni
yönlendiren, bilgi ve birikimlerinden sıkça faydalandığım, birlikte çalışmaktan mutluluk
duyduğum hocam Doç. Dr. M. Betül AYCAN’a,
Ayrıca bugünlere gelmemde en büyük emeğin sahibi olan, hayatım boyunca benden
maddi ve manevi desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen sevgili aileme sonsuz
teşekkürler…
iv
BİYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞMALARI
Deniz TUGAY
Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Bitirme Ödevi, Mayıs 2013
Danışmanı: Doç. Dr. M. Betül AYCAN
ÖZET
Jenerik ilaçlar, orjinalleri ile aynı etkinlik, kalite ve güvenilirliktedir, ancak daha ucuza
imal edilmekte ve satılmaktadır. Biyoeşdeğerlik testi, terapötik eşdeğerliğin en önemli
göstergesidir. Ayrıca, biyoeşdeğerlik, bugün artık tüm ülkelerde ilaç ürünlerinin
ruhsatlandırılması için gerekli belgeler içinde bir zorunluluk olarak yer almaktadır.
Bu çalışmada, gün geçtikçe önemi artan biyoeşdeğerlik çalışmaları üzerine literatür
taraması yaparak derleme bir kaynak oluşturulması amaçlanmıştır.
Biyoeşdeğerlik, farmasötik eşdeğer olan iki müstahzarın, aynı molar dozda verilişinden
sonra biyoyararlanımlarının ve böylece etkilerinin hem etkinlik, hem de güvenilirlik
bakımından esas olarak aynı olmasını sağlayacak derecede benzer olması olarak
tanımlanmıştır. Biyoeşdeğerlik çalışmalarında test ürün ile referans ürün karşılaştırılır.
İki ilacın eşdeğer kabul edilmesi için, sağlıklı gönüllülerle yapılan in vivo
biyoyararlanım çalışmaları sonucu elde edilen değerlerin belli bir kabul aralığında
(%80-%125) olması gerekir. Böylece eşdeğer olan piyasa müstahzarları tedavide
birbirinin yerine kullanılabilirler.
Anahtar Kelimeler: Biyoeşdeğerlik, eşdeğer ilaç, biyoeşdeğerlik çalışmaları
v
BIOEQUIVALENCE STUDİES
Deniz TUGAY
Erciyes Univercity, Pharmacy Faculty
Final Project, Mayıs 2013
Advisor: Doç. Dr. M. Betül AYCAN
ABSTRACT
Generic drugs, are the drugs those have the same efficiency, quality and safety as
originals, but are sold more cheaply. The most important indicator of bioequivalence
testing is therapeutic equivalency. Also bioequivalence, is one of the documents
required for registration of pharmaceutical products today in all countries is an
obligatory.
With this study, it’s aimed to prepare a collected reference review that consists of there
cent literature studies on bioequivalence that have a greater importance nowadays.
Bioequvalence is described as, beingsimilar of bioavailability and so efficiency and
safety of two medicines that are pharmaceutically equivalent after administration at the
same doses. A bioequivalence study compares the test product and reference product. In
order to be considered two drugs as equivalent in healthy volunteers, the values
obtained by the in vivo bioavailabillity studies must be within a certain acceptance
(%80-%125).Thus in the market equivalent treatment preparations can be used
interchangeably.
KeyWords: Bioequivalence, equivalent drug, bioequivalence studies.
vi
İÇİNDEKİLER
BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK ............................................................................... i
KABUL ve ONAY ....................................................................................................... ii
TEŞEKKÜR ............................................................................................................... iii
ÖZET ....................................................................................................................... iv
ABSTRACT ................................................................................................................ v
İÇİNDEKİLER .......................................................................................................... vi
TABLO ve ŞEKİL LİSTESİ...................................................................................... ix
KISALTMALAR ........................................................................................................ x
1. GİRİŞ VE AMAÇ ................................................................................................... 1
2. GENEL BİLGİLER ................................................................................................ 3
2.1. TANIMLAR ...................................................................................................... 3
2.2. BİYOYARARLANIM VE BİYOEŞDEĞERLİĞİN ÖNEMİ ............................. 4
2.3. BİYOEŞDEĞERLİK.......................................................................................... 5
2.4. BİYOYARARLANIM ....................................................................................... 6
2.5. BİYOYARARLANIM ÖLÇÜTLERİ ................................................................. 7
2.5.1. Eğri Altında Kalan Alan .............................................................................. 7
2.5.2. Plazma Doruk Derişimi ............................................................................... 8
2.5.3. Plazma Doruğa Erişme Süresi ...................................................................... 9
2.5.4. İdrarla Atılan Etkin Madde Miktarı .............................................................. 9
2.5.5. İdrarla Atılma Hızları .................................................................................. 9
2.6. BİYOYARARLANIM VE BİYOEŞDEĞERLİK İNCELEMELERİNİN
DEĞERLENDİRME KRİTERLERİ ............................................................. 10
2.7. BİYOEŞDEĞERLİK İNCELEMESİ İSTENMEYEN DURUMLAR ............... 11
2.8. DOSYA HAZIRLAMADA DİKKAT EDİLECEK HUSUSLAR ..................... 13
vii
2.9. BİYOYARARLANIM VE BİYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞMALARINDA
KULLANILAN YÖNTEMLER .................................................................... 16
2.9.1. Farmakokinetik Çalışmalar ........................................................................ 17
2.9.1.1. Çalışmanın Tasarımı ve Standarlaştırılması ....................................... 17
2.9.1.2. Araştırılacak Karakteristikler ............................................................ 21
2.9.1.3. Denekler ve Gönüllü Sayısı ............................................................... 22
2.9.1.4. Referans ve İncelenecek Müstahzarlar .............................................. 27
2.9.1.5. Kan Örneklerinin Alınma Sıklığı....................................................... 29
2.9.1.6. Analiz Yöntemi ................................................................................. 29
2.9.1.7. Verilerin Analizi ............................................................................... 30
2.9.2. Farmakodinamik Çalışmalar ...................................................................... 32
2.9.3. Klinik Çalışmalar ...................................................................................... 33
2.9.4. İn Vitro Çalışmalar .................................................................................... 34
2.10. AŞIRI (SUPRA) BİYOYARARLANIM ........................................................ 35
2.11. PATENT ........................................................................................................ 35
2.11.1. Türk İlaç Sanayiinde Ar-Ge ..................................................................... 35
2.11.2. İlaçta Patent ............................................................................................. 35
2.12. VERİ KORUMA ............................................................................................ 36
2.13.VERİ İMTİYAZI ............................................................................................ 37
2.14.EŞDEĞER KULLANIM FAYDALARI ......................................................... 37
2.15. BİYOYARARLANIM VE BİYOEŞDEĞELİK İNCELEMELERİNİN
YAPILACAĞI YERLER, BELGELENDİRME VE DENETİMİ .................. 38
3. KAYNAKLAR ...................................................................................................... 40
EKLER ...................................................................................................................... 43
Ek-1 BİLGİLENDİRİLMİŞ GÖNÜLLÜ OLUR FORMU .......................................... 43
viii
Ek-2 BİYOYARARLANIM/BİYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞMALARI BAŞVURU
FORMU ........................................................................................................ 47
ÖZ GEÇMİŞ ............................................................................................................. 56
ix
TABLO VE ŞEKİL LİSTESİ
Sayfa No
Tablo 2.1. Orijinal ve jenerik ürünler arasındaki farklar .............................................. 37
Şekil 2.1. Eğri altında kalan alan ................................................................................... 8
Şekil 2.2. İyi tasarlanmış bir çalışma profili .................................................................. 9
Şekil 2.3. ∆Au/∆t profili ............................................................................................. 10
Şekil 2.4. İki yollu çapraz biyoeşdeğerlik çalışması .................................................... 17
Şekil 2.5. Tek doz biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmalarında en fazla kullanılan
biyoyararlanım ölçütleri ............................................................................ 18
Şekil 2.6. Sıfırdan tx zamanına ve tx'den sonsuza kadar eğri altında kalan alan ........... 18
Şekil 2.7.Yinelenen doz uygulamada en fazla kullanılan biyoyararlanım ve
biyoeşdeğerlik ölçütleri ............................................................................. 20
Şekil 2.8. Yıllara göre BY/BE çalışmaları ................................................................... 38
Şekil 2.9. Araştırma sayılarının yıllara göre dağılımı .................................................. 38
x
KISALTMALAR
ANOVA Varyans analizi (Analysis of Variance)
AUC(EAA) Eğri altında kalan alan
BBY Bağıl biyoyararlanım
BCS/BSS Biyofarmasötik sınıflandırma sistemi
BE Biyoeşdeğerlik
BY Biyoyararlanım
Cmax Maksimum plazma konsantrasyonu
Cmin Kararlı durumda her dozlama aralığı sonundaki ilaç konsantrasyonu
Cav Kararlı durumda ortalama ilaç konsantrasyonu
dAe/dt İtrah hızı
DK Değişken katsayısı
FDA Besin ve İlaç Yönetmeliği (Food and Drog Administration)
GCP İyi klinik uygulamaları (Good Clinical Practice)
GLP İyi labaratuvar uygulamaları (Good Laboratuary Practice)
GMP(İİU) İyi İmalat Uygulamaları
LOD Teşhis sınırı
LOQ Analiz sınırı (limit of quantification)
MBY Mutlak biyoyararlanım
PCT Pateny İşbirliği Anlaşması
tmax Maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı
t1/2 Yarılanma ömrü
TPE Türk Patent Enstitüsü
TRIPs Ticaretle Bağlantılı Fikri Mülkiyet Hakları
WIPO Dünya Fikri Mülkiyet Teşkilatı
1
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Bu çalışmada, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik kavramları açıklanarak, biyoeşdeğerlik
çalışmalarının önemi, çalışmalarda kullanılan yöntemler,biyoeşdeğerlik dosyası
hazırlamada dikkat edilecek hususlar, eşdeğer kullanımının faydaları, patent gibi
biyoeşdeğerlik çalışmaları ile ilgili konulara yer verilmiştir.
Piyasada aynı etkin maddeyi içeren ancak farklı firmalar tarafından üretilmiş olan bir
çok ilaç bulunmaktadır (3). O ilacı patent altına almış olarak ilk kez geliştiren, üreten
firmanın piyasaya verdiği ilaç 'orijinal ilaç' adını alırken, diğer firmaların üretip
piyasaya verdikleri, orijinal ilaç ile aynı etkin maddeyi, aynı miktarda ve aynı
farmasötik şekilde içeren ilaçlara da 'jenerik ilaç' adı verilmektedir (25). Hekimin
hastaya yazdığı marka yerine, aynı etkin maddeyi içeren birçok farklı üründen birini
diğerinin yerine belli bir endikasyon için kullanmak zorunda kaldığında başka bir
firmanın preparatı sık sık verilmektedir (3). Bu yüzden piyasadaki prepartlar açısından
ilaçların birbirinin eşdeğeri olup olmadığının bilinmesi gerekmektedir (25).
Eşdeğer ürünün referans ürünleaynı tedaviyi sağladığı, yani terapötik eşdeğer
olduğunun kanıtı biyoeşdeğerlilikçalışmalarıdır (6).Bugün imal edilen bir müstahzar,
farmasötik denetimlerinden geçtikten sonra da ilaveten, biyoyararlı olmak zorundadır.
Bunun kanıtı formülasyon geliştirme aşamasında yapılan biyoyararlanım ve
biyoeşdeğerlik çalışmalarıyla ortaya koyulur (3). Çünkü Sağlık Bakanlığı, 2000 yılından
bu yana jenerik ilaçlara ruhsat vermek için biyoeşdeğerliği zorunlu tutmaktadır. 2000
yılından önce üretilen biyoeşdeğerlik sertifikasına sahip olmayan belirli bir süre
içerisinde biyoeşdeğerliklerini kanıtlamaları istenmiştir (24). Dolayısıyla ilaçların
ruhsatlandırılmasında kalite, etkinlik ve güvenlik kadar bunların birbiri yerine
kullanılabilir olması hastanın sağlığı ve emniyeti açısından önem taşımaktadır
(22).Jenerik ilaçlar orjinallerine ile aynı etkinlik, kalite ve güvenlikte olup, daha ucuz
imal edilip daha ucuza satıldıklarından dolayı gün geçtikçe eşdeğer ilaca rağbet
artmaktadır (24).
2
Bu çalışmada, önemi giderek artan biyoeşdeğerlik çalışmaları ile ilgili bir literatür
taraması yaparak derleme bir kaynak hazırlamak amaçlanmıştır.
3
2. GENEL BİLGİLER
2.1 TANIMLAR
Etkin madde: Tedavide kullanılan ve herhangi bir şekilde biyolojik etkinliği olan
molekül veya madde (3).
Müstahzar: Belirli bir formülasyona göre belirli bir farmasötik şekil halinde araştırma /
geliştirme boyutunda veya üretim boyutunda imal edilen ilaç(4).
Referans ilaç: Buluşçu firma tarafından geliştirilerek patent koruması altında pazara
verilen ilk ürün(3).
Jenerik ilaç: Orijinal ilacın patent altındaki koruma süresi sona erdiğinde pazara
girebilen, orijinal ilaçla aynı etkin maddeyi aynı miktarda ve aynı farmasötik biçimde
içeren ve biyoeşdeğer olduğu kanıtlanmış ilaçlardır(5).
Eşdeğerlik:Bir ürünün diğer bir ürün ile karakter, fonksiyon ve standartlar yönünden
kıyaslanabilir olduğunu gösteren karşılaştırma sözcüğü(5).
Kimyasal eşdeğerlik: Aynı etkin maddeyi aynı miktarda içeren, fakat değişik imalatçılar
tarafından farklı yardımcı madde ve farklı teknolojilerle hazırlanmış ve ticari isimleride
farklı olan müstahzarlardır(3).
Farmasötik eşdeğerlik: İki farklı müstahzar aynı etkin maddenin veya maddelerin aynı
miktarını aynı veya karşılaştırılabilir standartlara uyan farmasötik şekiller içinde
içermesi(4).
Terapötik eşdeğerlik: Bir müstahzarın, etkinliği ve güvenilirliği daha önce tespit edilmiş
bir başka müstahzar ile aynı etkin maddeyi veya terapötik molekül kısmını içermesi ve
aynı etkinlik ve güvenliliği klinik olarak göstermesi hali(4).
Klinik eşdeğerlik: Benzer klinik yanıtı gösteren farmasötik eşdeğerdir(3).
Biyoyararlanım: Etkin maddenin veya onun terapötik molekül kısmının farmasötik
şekilden absorbe edilerek sistemik dolaşıma geçme ve böylece vücuttaki etki yerinde
4
veya onu yansıtan biyolojik sıvılarda (genellikle serum veya plazmada) var olma hızı ve
derecesi(4).
İnnovatör firma:Bir etkin maddeyi bulan, araştırıp geliştirerek piyasaya ilk müstahzarını
süren firmadır(3).
Farmasötik alternatif: Müstahzardaki etkin maddenin kimyasal olarak aynı çekirdek
olmakla bereber, değişik türevler, değişik tuzlar, değişik dozaj şekilleri veya değişik
dozlarda olması(3).
Eşdeğer ilaç: Etkin maddeler açısından referans tıbbi ürün ile aynı niteliksel ve
nicelikselterkibe ve aynı farmasötik forma sahip olan ve referans tıbbi ürün ile
biyoeşdeğerliliği uygunbiyoyararlanım çalışmaları ile kanıtlanmış tıbbi ürünü ifade
eder(6).
Patent:Bir ülkenin resmi bir kurumu tarafından veya birçok ülke adına hareket etme
yetkisine sahip bölgesel bir ofis tarafından başvuruya dayanılarak verilen, buluşu
tanımlayan ve patentli buluşun ancak patent sahibinin yetkisiyle üretilmesine,
kullanılmasına, satılmasına, vb. izin veren ve hak veren belgedir(30).
2.2.BİYOYARARLANIM VE BİYOEŞDEĞERLİĞİN ÖNEMİ
Farklı firmalar tarafından üretilen aynı etkin maddeyi taşıyan eşdeğer oldukları
varsayılan ilaçların hastadan hastaya terapötik etkilerinde farklılıklar olmasında
biyoyararlanım anahtar rol oynamaktadır. Çünkü ilaçların terapotik etkinliğinin önemli
oranda etkin maddenin fizyolojik yararlanıma bağlıdır.
Biyoyararlanım farkı aynı firmada üretilen aynı ilacın değişik şekilleri arasında
görülebilir(9).Herhangi bir biyoyararlanım çalışması yapılmadan hiçbir ilacın
biyoeşdeğerliği konusunda konuşulmamaktadır(3).
Biyoyararlanım çalışmalarında dozaj şeklinden in vivo koşullardan serbest hale geçerek
kan dolaşımına değişmeden geçen etkin maddenin oranı önemlidir(9). Ayrıca etkin
maddenin sistemik dolaşıma geçiş hızı yani akut tedavide hastanın kan ilaç seviyesinin
en kısa zamanda tedavi edici seviyeye gelmesi önemlidir. Örneğin dişi ağrıyan bir hasta,
aldığı analjezik bir ilacın hemen etki etmesini beklemektedir yada astım krizi geçiren
veya hiperglisemi şokundaki bir hasta rahatsızlığın geçmesi için acil bir beklenti
içindedir. Buna karşılık bazı hipertansif ilaçlarda olduğu gibi yan etkilerin
önlenebilmesi için ilk aşamada yüksek kan düzeyi istemeyebilir (3).
5
Biyoyararlanım çalışmaları ilaçların kan düzeylerinin saptanmasına veya idrarla atılım
verilerine dayanır. Bu çalışmalar daha ucuz ve daha zaman kazandıran yöntemler olup
iyi tasarlanıp gerçekleştirildiği ölçüde yeni bir ilacın farmakokinetik verilerinin
saptanmasında kantitatif ve güvenilir sonuçlar sağlar. Ayrıca orijinal ilaçla, jenerik
versiyonun biyoetkinliğini değerlendirmede çok yararlı bilgiler elde edilir. Yalnız
biyoyararlanım çalışmalarının sonuçları hastadaki ilaç etkinliğini tam olarak
yansıtmaz, çünkü gastrik pH, gastrointestinal motilite, gastrik alıkonma gibi faktörler
hastalarda farklılıklar gösterir. Bu sebepten dolayı, biyoyararlanım çalışmaları tam
olarak klinik çalışmaların yerini alamaz(9).
İlk üretilen ilaç ve onun kopyalarının tedavi edici niteliklerinin, eşdeğerliğinin ayrıca
etkin ve güvenilir olup olmadığının belirlenmesinde biyoeşdeğerlik çalışmalarından
yararlanılır (2).
Yeni bir ilaç geliştirilmesi amacıyla üzerinde çalışılan yeni bir araştırma ilacının bir
geliştirme döneminden diğerine geçiş izni alınması veya araştırmanın tamamlanan
innovatör ilaç ürününün ruhsatlandırılması için yapılacak başvurular bağlamında da
biyoeşdeğerlik çalışmalarının yapılması gereklidir. Klinik denemelerin erken veya son
dönemlerinde kullanılan formülasyonlar arasında, klinik denemelerde kullanılan
formülasyon ve pazarlanacak formülasyonlar arasında, stabilite çalışmaları ve klinik
denemeler sırasında kullanılan formülasyonlar arasında biyoyararlanım bakımından
karşılaştırma yapmak ve aralarında bağlantı kurmak için biyoeşdeğerlik çalışması ilgili
resmi kuruluş tarafından istenir (1 ). Bununla birlikte çözünürlüğü ve emilimi yüksek
bazı etkin maddelerde biyoeşdeğerlik çalışması gerekmemektedir (3). Biyoeşdeğerlik
sertifikası olmayan imal ruhsatlı ürüne ise satış izni verilmemektedir (10).
2.3 BİYOEŞDEĞERLİK
Biyoeşdeğerlik, farmasötik eşdeğer olan iki ilaç ürününün (biri test ürün, diğeri referans
ürün) aynı molar dozda verilişinden sonra biyoyararlanımlarının (hız ve derece
boyutlarıyla) ve böylece terapötik etkilerinin hem etkinlik hemde güvenlik bakımından
aynı olmasını sağlayacak derecede benzer olmasıdır. Başka bir tanıma göre,
biyoeşdeğerlik "uygun olarak tasarımlanmış bir klinik çalışmada benzer koşullarda aynı
molar dozda verildikleri zaman farmasötik eşdeğer veya farmasötik alternatif olan iki
ilaç ürünü arasında, etkin maddenin yada etkin molekül kısmının etki yerinde var olma
hızı ve derecesi bakımından anlamlı fark olmayışı" diye tanımlanır (1).
6
Yeni bir etkin madde ile ilaç üretildiğinde ilacın yeterliliği ispatlanıp patenti alındıktan
yirmi yıl sonra aynı etkin madde ile yeni ilaçlar geliştirilebilmekte ve bu ilaçların
reçetelere yazılabilmeleri ve kullanılabilmeleri için üretilen ilk ilaca eşdeğer
olduklarının ispatlanması gerekmektedir. Bu yüzden ilk üretilen ilaç ve onun
kopyalarının tedavi edici niteliklerinin eşdeğerliğinin, etkin ve güvenilir olup
olmadığının belirlenmesinde biyoeşdeğerlik çalışmalarından yararlanılmaktadır (2).
Biyoeşdeğerlik çalışması uç-noktanın farmakokinetik bir parametre olduğu
karşılaştırmalı klinik deneme sayılır(1). Biyoeşdeğerlik test ve referans ilacın
biyoyararlanımlarının karşılaştırılmasıdır (2).
Biyoeşdeğerliğin klinik açıdan önemi, aynı ilacın farmasötik eşdeğer olan farklı
ürünlerinin terapötik eşdeğerliğinin temel koşulu olmasından ileri gelir ve
biyoeşdeğerlik terapötik eşdeğerliğin yerine geçebilir. İki ilaç ürününün terapötik
eşdeğerliliğinin klinik denemelerle gösterilmesi pratik bakımdan kolay değildir; fazla
sayıda hastadan oluşan örneklemlerde çalışmayı, ürünlerin eşdeğer etkinlik ve
güvenliliğini değerlendirmek için uygun uç noktaların bulunmasını, bunların yeterli bir
kesinlikle ölçülmesini, fazla masraf yapmayı ve uzun zaman harcamayı gerektirir.
Bundan dolayı daha kolay kanıtlanan biyoeşdeğerlik terapötik eşdeğerlik yerine
kullanılır (ancak bazı özel durumlarda biyoeşdeğerlik terapötik eşdeğerliği yeterince
yansıtamaz: (i) ilacın vücutta dokulara geri dönüşsüz şekilde bağlanması, (ii) ilaç
ağızdan verilse bile lokal etki göstermesi, (iii) eksipiyanların etkiyi bozması veya yan
tesir yapması (iv) ilacın farmakokinetiğinin karışık olması )(1).
Biyoeşdeğerlik çalışmalarında çoğunlukla aktif madde ve aktif kısmın sistemik
dolaşıma hangi oranda ve ne ölçüde var olduğunun değerlendirmesi ve karşılaştırması
yapılır (8). Test ve referans ilaç ürünlerinin EAA, Cmax ve tmax değerleri ölçülerek
biyoyararlanım karşılaştırması yapılır (1). Teorik olarak, aynı aktif ürünün iki
formülasyonu benzer sistemik konsantrasyon profili gösteriyorsa, etki yerinde benzer
konsantrasyon profili gösterir ve karşılaştırılabilir farmakolojik etki oluşturur (8).
2.4 BİYOYARARLANIM
Biyoyararlanım; sistemik etki oluşturmak için verilen ilaçtan vücudun ne kadar
yararlandığını gösteren somut bir ölçüdür. Vücutta ilaçtan yararlanılması istenen kısım
ilacın etki yeri olan dokular ve organlardır. Biyoyararlanım geniş anlamıyla, farmasötik
7
şekil içinden aktif maddenin absorbe edilme ve vücut içindeki etki yerine erişebilme
hızı ve derecesi diye tanımlanabilir (1).
İki tür biyoyararlanım vardır;
Mutlak biyoyararlanım (MBY, Absolute BA); ilacın tamamen kana geçen bir yol ile
verildiğinde (sözgelimi i.v. yolla), elde edilen kan derişimi-zaman eğrisi ve bu eğri
altında kalan toplam alandır. Bu değer %100 olarak kabul edilir ve referans olma
durumundadır. Deneme ilacın (test preparatından) emilim yoluyla elde edilen alan bu
alanla orantılıdır.
Bağıl biyoyararlanım (BBY, Relative BA); biyoyararlanımın iyi ve emiliminin tam
olduğu kabul edilen bir preparatla kıyasla değerlendirilmesidir. Kan derişim-zaman
eğrisi ve bu eğrinin altında kalan toplam alandır. Bu durumda, elde edilen profilin
referans kabul edilen preparatın oluşturduğu aynı eğri altındaki alana bölünüp, 100 ile
çarpılması ile elde edilir. Diğer taraftan aynı Cmax üzerindende yapılabilir (3).
2.5 BİYOYARARLANIM ÖLÇÜTLERİ
Bir preparatın verilmesiyle oluşan biyoyararlanım aşağıdaki ölçütlerle değerlendirilir:
Eğri altında kalan alan (EAA, Area Under The Curve, AUC)
Plazma doruk derişimi (Cmax)
Plazma doruk derişimine erişme süresi (tmax)
İdrarla atılan toplam etkin madde miktarı
İdrarla atılma hızları
2.5.1 Eğri Altında Kalan Alan (AUC)
Kan derişim-zaman eğrisini altında kalan alandır. Standardize edilmiş, kuralları bilimsel
olarak belli in vivo çalışmalarla yapılan ve yeterli sayıda sağlıklı gönüllülerle yapılmış
deneyler sonunda elde edilmiş plazma profili altında kalan alan (3).
8
Şekil 2.1. Eğri altında kalan alan
AUC nin hesaplanmasında iki yöntem kullanılmaktadır;
İntegral yöntemi
Trapez yöntemi
Doğrusal AUC
Logaritmik AUC
2.5.2 Plazma Doruk Derişimi (Cmax)
Kan derişimi-zaman profilindeki en yüksek değerdir. Etkin maddenin emilim hızıyla ve
miktarıyla doğru orantılıdır ve AUC'den sonra en önemli biyoyararlanım ölçütüdür.
Etkin maddenin emilim hızıyla ve miktarıyla doğru orantılıdır (3). µg /mL, ünite/mL
gibi birimlerle gösterilir (9). Değeri, iki yöntemle saptanabilir;
1)Doğrudan deneysel verilerden
2)Eğrinin denkleminin türevini sıfıra eşitleyip çözerek .
Birinci yöntem daha çok uygulanır ve iyi tasarım yapılmış çalışmalarda tutarlı sonuçlar
verir. Eğer tasarım iyi değilse gerçek Cmax kaçırılabilir. Resmi otoriteler Cmax’ı bu
yöntemle isterler. Ancak ikinci yöntem birinciden daha tutarlı sonuçlar verir (3).
9
Şekil 2.2. İyi tasarlanmış bir çalışma profili
2.5.3 Plazma Doruğa Erişme Süresi (Tmax)
Kan derişimi zaman profilinin tepe noktasının apsis değeridir. tmax da aynı şekilde iki
yöntemle bulunur. Resmi otoriteler, deneysel bulgulardan elde edilen tmax kabul edilir,
bilimsel çalışmalarda ise kan-plazma profil denkleminden elde edilen değerler tercih
edilmektedir (3).
2.5.4 İdrarla Atılan Etkin Madde Miktarı
Biyoyararlanım ilaçların kan düzeylerinin saptanması veya idrarla atım verilerine
dayanır (9). İdrarla toplam atılan miktar hız ve sigma –minus yöntemleriyle bulunur (3).
2.5.5 İdrarla Atılma Hızları (∆Au/∆t)
İdrar deneyleri, belirli aralıklarla idrar toplayarak gerçekleştirilir. Herhangi bir zaman
aralığında atılan etkin madde miktarı analizle bulunacaktır. Bulunan bu miktar zaman
aralığına bölününce, o zaman aralığındaki ortalama atılım hızı bulunur. Pratikte ise idrar
örnekleri kan örnekleri gibi sık alınmadığından bu yöntem kullanılmamaktadır (3).
10
Şekil 2.3. ∆Au/∆t profili
2.6 BİYOYARARLANIM VE BİYOEŞDEĞERLİK İNCELEMELERİNİN
GEREKLİLİĞİNİ DEĞERLENDİRME KRİTERLERİ
İlaçlar veya ilaç ürünlerinin biyoeşdeğerliğinin kanıtlanmasının öncelik sırası aşağıdaki
kriterlere göre yapılmaktadır ;
İlaç Ürününün Veriliş Yolu ve Farmasötik Şekli: Biyoeşdeğerlik incelemelerinin
gerekliliği sıralamasında oral yoldan verilen ürünler önceliklidir. Bunu sırasıyla
sistemik etki için rektal yoldan verilenler, transdermal uygulanan ürünler, parenteral
yoldan verilen ürünler ve lokal uygulanan ürünler izler. Farmasötik şekil açısından ise
oral verilmeye özgü katı farmasötik şekiller başta yeralır. Bunlar içinde ise uzatılmış
salımlı şekillerin, hemen salan şekillere ve enterik veya film kaplı olanların kaplamasız
olanlara göre önceliği daha fazladır. Oral süspansiyonlar katı farmasötik şekillerden
daha sonra gelir ve en sonda oral solüsyonlar yeralır ve çoğunlukla in vivo
incelemelerden muaftır.
Etkin Maddenin Farmakokinetik Özellikleri: İlacın absorbsiyonunun terapötik doz
aralığı içinde doza bağımlı (non-lineer) kinetik göstermesi, absorpsiyonunun %70’den
az olması, presistemik eliminasyonunun % 70’den fazla olması, elverişsiz
fizikokimyasal özelliklerinin bulunması (çözünürlüğünün %1’den az olması, instabilite,
metastabil modifikasyonlar gibi), absorbsiyon ve eliminasyon hızının bireyler arası
fazla değişkenlik göstermesi gibi durumlar ürünün biyoeşdeğerliğinin incelenme
gerekliliği açısından önceliğini artırır (1).
11
İlacın Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemindeki Yeri: Biyofarmasötik sınıflandırma
sisteminde (BSS/BCS Biopharmaceutic Classification System) ilaçların sudaki
çözünürlükleri ve barsaktan geçebilme yetenekleri üzerine kurulmuştur ve bu etkin
maddeleri kullanarak, oral katı ilaç şekilleri ile formülasyonları yapıldıktan sonra, bu
şekillerden oluşan çözünme hızları ile beraber değerlendirilmesine dayanır. Kısacası
BCS oral katı ilaç şekillerinden oluşan biyoyararlanımı, şu üç etken ile değerlendirilir;
sudaki çözünürlük, barsak permeabilitesi, dozaj şeklinden oluşan çözünme (3).
BCS'de ilaçlar dört sınıfa ayrılır:
Sınıf 1: yüksekçözünürlüklü / yüksek geçirgenlikli ilaçlar.
Sınıf 2: düşük çözünürlüklü / yüksek geçirgenlikli ilaçlar.
Sınıf 3: yüksek çözünürlüklü / düşük geçirgenlikli ilaçlar
Sınıf 4: düşük çözünürlüklü / düşük geçirgenlikli ilaçlar (1).
Sınıf 1 ve 2 ‘deki ilaçların biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik sorunu oluşturma olasılığı
düşüktür. BSS/BCS sınıfı ve dissolüsyon verilerine dayanarak bir ilaç in vivo
biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmalarından muaf tutularak ruhsatlandırılabilir
(3).
Etkin Maddenin Terapötik İndeksinin Genişliği: Oral kullanılan dar terapötik indekse
sahip ilaç ürünlerinin biyoeşdeğerliği incelenme bakımından önceliğe sahiptir.
Doz Yanıt Eğrisinin Dikliği:Yukarıdaki parmetrelerle ilişkili olan bir parametredir.
İlacın Terapötik Konsantrasyon Aralığının Konsantrasyon-Etki Eğrisindeki Yeri
Diğer Kriterler: Bu iki kriter ilaç ürünü ile ilgili değil hastalıkla ilgili olduğu için in
vivo biyoeşdeğerlik çalışmasının gerekliliğini değerlendirmek açısından önemi
azalmıştır.
İlacın başlıca indikasyonunda yaşamsal önem derecesi
İlaç ürünlerinin etkin maddesinin ait olduğu farmakolojik ilaç grubu (1).
2.7 BİYOEŞDEĞERLİK İNCELEMESİ İSTENMEYEN DURUMLAR
Biyoeşdeğerlik incelemesinin istenmediği durumlar aşağıdaki şekilde sıralanabilir:
Aşağıdaki şartlar geçerli olmak şartıyla müstahzarın sadece etkin maddenin dozu
bakımından fark göstermesi;
12
Terapötik doz aralığı boyunca farmakokinetiğin doğrusal olması,
Nitel kompozisyonun aynı olması,
Etkin madde ile yardımcı madde arasındaki oranın aynı olması veya etkin maddeyi
düşük konsantrasyonda içeren preparatlarda (%5'ten daha az) yardımcı maddeler
arasındaki oranın aynı olması,
farmasötik ürünlerin aynı üretici tarafından aynı yöntemle üretilmesi
Orijinal müstahzarla biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik incelemesinin yapılmış olması,
Aynı koşullar altında çözünme profillerinin benzer olması.
Müstahzarların küçük değişiklerle yeniden formüle edilmesi veya aynı üretici tarafından
üretim metodunda biyoyararlanımı etkilemeyecek bilimsel gerekçelere dayalı küçük
değişiklik yapılmış olması durumudur. Biyoyararlanımın incelendiği ve in vivo ile in
vitro çalışmalar arasında kabul edilebilir bir korelasyonun sağlandığı durumlarda, aynı
test koşulları altında, yeni ürünün çözünme hızı onaylanmış ürünün çözünme hızına
benzerlik gösterirse,
Jenerik ürün halen izin verilmiş olan innovatör ürün ile aynı etkin maddeyi aynı
konsantrasyonda içeren sulu bir intravenöz çözelti halinde verilecekse, diğer parenteral
yollarda (intramusküler, subkütan gibi) eğer jenerik ürün halen izin verilmiş olan
innovatör ürünle aynı çözelti tipinde ise (sulu veya yağlı), aynı etkin maddenin aynı
konsantrasyonunu veya karşılaştırılabilir yardımcı maddeleri içeriyorsa,
Kullanılan yardımcı maddeler gastrointestinal geçişi, absorpsiyonu veya etkin maddenin
in vivo stabilitesini etkilemediği müddetçe, ürün oral çözelti halinde ve etkin maddeyi
ruhsatlandırılmış oral çözelti tipi ürünle aynı konsantrasyonda içeriyorsa,
Ürünler lokal uygulamalar için formüle edilmiş ürünlerse (oral, nazal, oküler, dermal,
rektal vajinal gibi),
İn vivo ve in vitro çözünme hızı arasında kabul edilebilir bir korelasyonun kurulmuş
olması ve yeni ürünün in vitro çözünme hızının daha önceden onaylanmış ilaç ürünü ile
benzer olması söz konusu ise,
Müstahzar inhalasyonla uygulanacak gaz halde bir ürün ise (22).
13
2.8 BİYOEŞDEĞERLİK SUNUM DOSYASI HAZIRLARKEN DİKKAT
EDİLECEK HUSUSLAR
Dosya Sunumları:
Protokol Sunumu
İn vivo BE Dosya Sunumu
İn vitro BE Dosya Sunumu
İn vivo ÇalışmalardanVazgeçme
Ortak pazarlanan ürün (co-marketing)
Protokol Sunumu:
Çalışmanın yürütüleceği merkezler
Referans ürün seçimi
Resmi onaylı GLP ve GCP belgesi
Farmakokinetik özellikler
Kabul kriterleri
Analitik yöntem
Gönüllü sayısı
Örnek alma zamanları
Arınma/Arındırma dönemi (Wash-out periot)
Yayınlanan protokol ön inceleme formu hazırlanmalıdır.
İn vivo BE Dosya Sunumu:
1) Türkçe Özet
a) Çalışmanın Başlığı
b) Sözleşmeli Araştırma Kuruluşu (SAK)(Contract Research Organization-CRO)Adı ve
Adresi
c) Klinik Merkez Adı ve Adresi
d) Analitik Merkez Adı ve Adresi
14
e) Test Ürün Adı, Ruhsat Sahibi ve İmal Yeri
Parti numarası (Batch numarası)
İmal ve son kullanma tarihleri
f) Referans Ürün Adı, Ruhsat Sahibi ve İmalYeri
Parti numarası (Batch numarası)
İmal ve son kullanma tarihleri
g) Referans Ürün Temin Belgesi
h) Arınma Süresi
ı) Denek Sayısı
i) Analitik Yöntemle İlgili Kısa Bilgi
Kullanılan cihaz,
Miktar tayini
Yapılan madde veya maddeler,
Ekstraksiyon yöntemi,
Belirlenebilirlik sınırı ( limit of quantitation-LOQ),
Çalışma aralığı
j) Sonuç [Test/Referans AUC(0-tlast) ve Cmaks için]
k) Yorum
2) Farmakokinetik paramatreler
a) Biyoyararlanım
b) C maks
c) t maks
d) Eliminasyon yarı ömrü
e) Dağılım hacmi
f) Proteinlere bağlanma
g) Yiyecek etkisi
15
h) AUC
ı) Metabolizasyon ve metabolitler
i) Atılım
Farmakokinetik paramatreler tablo halinde hazırlanmalıdır.
3)Protokol Onay Yazısı
4)Akreditasyon Belgeleri
a) Klinik merkeze ait resmi onaylı GCPbelgesi
b) Analitik merkeze ait resmi onaylı GLPbelgesi
c) Diğer akreditasyon sertifikaları (Bu belgeler Türkçe veya İngilizce olarak
sunulmalıdır)
5) Etkin Madde Kaynağı ve Analiz Sertifikası
a) Etkin madde üreticisinin adı ve adresi
b) Analiz sertifikası
6)Birim formül
Biyoanalitik metot validasyonu ve istatistiksel değerlendirme bilgileri ayrı klasörlerde
sunulup, klasörler 'biyoanalitik metot validasyonu' ve 'istatistiksel değerlendirme'
ibareleri yazarak etiketlenmelidir.
İn Vitro Biyoeşdeğerlik Dosya Sunumu:
Etkin maddeye ait in vivo BE onayı alınmış veya başvurulmuş olmalı,
Referans ürün-orijinal ürün olmalı,
Test ürün hakkında açıklayıcı bilgi olmalı,
Karşılaştırmalı birim formüller ve etkin madde kaynağı sunulmalı,
Dissolüsyon ortamı (kullanılan cihaz, pH, ortam hacmi, Rpm, hücre sayısı, dalga
boyu,detektör, v.s.)
Örnek alma zamanları verilmeli,
Çözünme hızı profillerinde test ve referans ürün aynı grafikte verilmeli,
Farmakope metodu kullanılmamış ise durum açıklanmalı,
16
Farmakope metodu kullanılmış ise ilgili monografın bir sureti sunulmalı,
Dissolüsyon yöntemi ve çözünme hızı yöntemine ait analitik metot validasyonları
sunulmalıdır.
İn vivo Çalışmalardan Vazgeçme:
Vazgeçme gerekçeleri açıklanmalı,
İn vitro BE çalışması sunulmalı,
Literatür bilgisi verilmelidir.
İn vivo BE çalışmasından prensip kararıyla vazgeçilen etkin maddeler;
Fenprobamat,
Kloramfenikol,
Hemen salım sağlayan teofilin,
Diazepam,
Hemen salım sağlayan metamizol sodyum,
Prednisolon ve metil prednisolon,
Levofloksasin'dir.
Co-Marketing:
Co-marketing anlaşması,
Anlaşma yapılan firmanın biyoeşdeğerlik sertifika sureti,
Anlaşma yapılan firmanın ürünü ve orijinal ürün ile in vitro çalışma sunulmalıdır (10).
2.9 BİYOYARARLANIM VE BİYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞMALARINDA
KULLANILAN YÖNTEMLER
Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ve Avrupa Birliği'nin ilaçların eşdeğerliği ile ilgili
uygulamalarımda bir farmasötik ürünün terapötik eşdeğerliğini gösterebilmek için etkin
madde ve/veya farmasötik dozaj şeklinin özelliklerine göre aşağıda belirtilen
çalışmalardan birinin gerçekleştirilmesi gerekmektedir (11,13,14):
Farmakokinetik çalışmalar
İn vitro çözünme testleri
17
Farmakodinamik çalışmalar
Klinik deneyler.
Ürünün biyoyararlanımı ve biyoeşdeğerliği sıklıkla Cmax, AUC gibi sistemik
maruziyeti gösteren farmakokinetik ölçütlere dayanır (14).
2.9.1 Farmakokinetik Çalışmalar
Etki yerindeki aktif fonksiyonel grubu ölçmek genellikle mümkün değildir. Sistemik
dolaşımdaki aktif madde yada aktif metabolitinin konsantrasyonu ile etki/güvenlik
arasında ilişki vardır. Ürünün biyoyararlanım derecesinde ya da biyoeşdeğerliğinin
belirlenmesinde ilacın sistemik dolaşıma salımının tayin edildiği farmakokinetik
parametreler kullanılır (13).
2.9.1.1 Çalışmanın Tasarımı ve Çalışmanın Standartlaştırılması
Biyoeşdeğerlik çalışmalarının büyük çoğunluğu oral tablet ve kapsüller üzerinden
olmaktadır. Bu çalışmalar tek dozluk veya çok dozluk olabilir (3). Genellikle tek dozluk
çalışmaları istenen ve yeterli çalışmalardır (13,14).
Biyoeşdeğerlik çalışmalarında deney düzeni tekrarlı olmayan tasarımlar tekrarlı çapraz
tasarımlar olmak üzere iki bölümde incelenir. Tekrarlı olmayan tasarımlar, standart iki
formülasyonlu, iki dönem ve iki sıralı çapraz tasarımlardır. Bunlar genellikle ortalama
yada popülasyon yaklaşımının olduğu biyoeşdeğerlik karşılaştırmaları için seçilen
yöntemdir.Tekrarlı çapraz tasarımlar ise bireysel biyoeşdeğerlik çalışmaları için kritik
çalışmalardır, bu tasarımla test ve referans ürüne ait biyoyararlanım ölçütlerinin gönüllü
içi varyans ile gönüllü formülasyon varyansının kestirimine olanak verir (16).
Şekil 2.4. İki yollu çapraz biyoeşdeğerlik çalışması
18
Çalışma, tedavinin tesiri (formülasyon tesiri)nin diğer tesirlerinden ayırt edilebileceği
şekilde tasarımlanmalıdır. Değişkenliği azaltmak için, çapraz inceleme tasarımı
genellikle ilk seçimdir. Diğer tasarımlar ve yöntemler özel durumlarda seçilebilir. Fakat,
verilen protokol ve inceleme raporunda haklılığı tam olarak belirtilmelidir.
Gönüllülerin, tedavi ardışımlarına katılması rasgele olmalıdır (4).
İlaçla ilgili yasal düzenlemeler ve rehberler tarafından tek doz biyoyararlanım ve
biyoeşdeğerlik çalışmalarında aşağıda belirtilen farmakokinetik ölçütlerin belirlenmesi
önerilir.
Şekil 2.5. Tek doz biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmalarında en fazla kullanılan
biyoyararlanım ölçütleri
Sıfırdan tx zamanına kadar plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan
(EAA0-tx), burada tx; ölçülen son konsantrasyon olan Cx'e karşılık gelen zamandır.
Şekil 2.6. Sıfırdan tx zamanına ve tx'den sonsuza kadar eğri altında kalan alan
Sıfırdan sonsuza kadar plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan
19
Maksimum ilaç konsantrasyonu (Cmax) ve maksimum ilaç konsantrayonuna
ulaşabilmesi için gerekli süre (tmax) (16).
Tek dozluk çalışmaların tasarımı:
Test ve referans preparatın karşılaştırması sağlıklı gönüllülerde yapılmalıdır. Ürünler bir
gece açlıktan sonra verilmelidir (en az 10 saatlik bir gece açlığından sonra ve ilaç
verildikten sonra 1 veya 2 saat sonrasına kadar su dışında sıvı verilmemelidir, standart
öğün ilacın alındıktan 4 saat sonra verilmelidir). Ancak referans ilaç ürününün
prospektüsünde yemek sırasında ya da tok karna alınması yazılı ise ilaç standart bir
kahvaltıdan sonra verilir (1).
İlaçla ilgili olmayan değişkenleri önlemek amacıyla iki yollu çapraz çalışma tasarımı
uygulanmalıdır. Çapraz çalışmada öznelere ilk aşamada birinci preparat ikinci aşamada
diğer preparat verilir. Her aşamada değişik deneklere değişik preparatlar verilir.
Çapraz deneylerde iki deney arası temizlenme süresi (yıkanma süresi) etkin maddenin
veya metabolitlerinin en az beş yarı ömrü kadar olmalıdır. Fakat yedi yarı ömrü kadar
olması daha güvenlidir (3). İlacın eliminasyon yarı ömrü çok uzunsa çapraz-geçişli
tasarım yerine paralel tasarım kullanılması tercih edilebilir (1).
Genelde, tek doz incelemeleri yeterlidir; fakat aşağıdaki hallerde kararlı-durum(çoklu
doz) incelemeleri istenebilir:
a) Ölçümlerde duyarlık sorunları tek dozdan sonra yeterince doğru bir plazma
konsantrasyonu ölçümünü olanaksız kılıyorsa,
b) Plazma konsantrasyonlarındaki ve eliminasyon hızındaki birey-içi değişkenlik doğal
olarak büyükse,
c) Doza veya zamana bağımlı farmakokinetik geçerli ise,
d) Uzatılmış salan ürünler söz konusu ise (tek doz incelemelerine ilave olarak).
Yinelenen doz biyoyararlanım biyoeşdeğerlik çalışmalarında ise aşağıda belirtilen
farmakokinetik ölçütlerin belirlenmesi önerilmektedir;
Kararlı durumda bir dozlama aralığını aşan bir zamana kadar olan plazma
konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan
20
Son doz uygulamasından sonra doğrudan gözlem değerinden elde edilen maksimum ilaç
konsantrasyonu ve maksimum ilaç konsantrasyonuna ulaşabilmesi için gerekli süre
Kararlı durumda her dozlama aralığı sonundaki ilaç konsantrasyonu (Cmin)
Kararlı durumda ortalama ilaç konsantrasyonu (Cav)
Kararlı durumdaki dalgalanma derecesi
Kararlı durumdaki salınım derecesi.salınım=(Cmax-Cmin)÷Cmin (16).
Şekil 2.7. Yinelenen doz uygulamada en fazla kullanılan biyoyararlanım ve
biyoeşdeğerlik ölçütleri
Bu tür kararlı durum incelemelerinde, ilaç veriş şeması, mutad dozaj tavsiyelerine
uygun olmalıdır (4).
Ayrıca çalışmada şu hususlarda yer almalıdır:
1)Çalışma çift kör yöntemiyle yürütülmelidir. Yani çalışmanın farklı aşamalarında
deneklere verilen ilaçların test veya referans ilaçtan hangisi olduğunu denekler ve
deneklerle temasta bulunan hekim bilmemelidir.
2)Deney boyunca gıda ve sıvı alımları standardize edilmeli ve ilk dört saat boyunca
sigara içilmesi engellenmelidir. Deneyden en az 24 saat önceden veya deney sırasında
alkol alımı önlenmelidir.
21
3)Çalışma süresince denekler normal fiziksel aktivitelerini sürdürmeli, ağır fiziksel
hareketlerden kaçınmalıdır ve yatar durumda değil gezer durumda olmalıdır (3).
Çalışmanın standartlaştırılması için ise ilaç değişkenliği dışındaki tüm faktörlerin
değişkenliğini en aza indirmek gerekir. Bu da birinci periyotta alınan ürünle ikinci
periyotta alınan ürünün aynı koşullar altında alınmasının sağlanması ve ilaçtan sonra
öznenin iki periyot sırasında aynı koşullar altında kalmasını sağlamakla mümkün olur
(1). Ayrıca gönülüler, incelenecek test ve referans ürünlerin verilmesinden önceki gece
boyunca aç kalmalı, gün boyu yemek yeme zamanları belirlenmeli, sıvı alımı mideden
geçişi etkileyebileceğinden sıvı hacmi sabit tutulmalıdır ( en az 150 mL olmalı). İlaç
uygulamasından sonraki bütün yemekler ve sıvılar bileşimleri ve alınma zamanları
bakımından örnek alma süresi boyunca standart hale getirilmelidir. Etkin maddenin
dozaj şeklinden biyoyararlanımının gastrointestinal sürelerine vebölgesel kan akımına
bağlı olmasından dolayı fiziksel etkinlik ve postür standart hale getirilmesi gerekebilir
(22).
2.9.1.2 Araştırılacak Karakteristikler
Biyoyararlanım incelemelerinde, etkin maddenin veya etkin metabolitlerin ve gereken
durumlarda ilaç molekülünün etkin kısmının, esas olarak plazma konsantrasyonu-zaman
eğrisi belirlenerek, bu eğrinin altındaki alan (EAA) en az üç yarılanma ömrüne eşit bir
süre boyunca ölçülmek ve bu eğri ile ilgili olan doruk plazma konsantrasyonu (Cmaks)
ve doruk plazma konsantrasyonuna erişme süresi (tmaks) ölçülmek suretiyle
değerlendirme yapılır. Kan örneği alma zamanları ve araları ölçülecek karakteristiklerin
yeterli derecede ayrıntılı bir zaman seyrini ortaya koyabilecek şekilde seçilmelidir (4).
Plazma ilaç konsantrasyonu yeterli bir kesinlik ve doğrulukla ölçülmeyecek kadar
düşükse (bifosfanat tabletlerinde olduğu gibi) kümülatif renal itrah edilen miktar (Ae)
itrah hızına (dAe/dt) bakılır (1). Tümüyle absorbe edilip itrah edilme süresi (t)
ölçülerek değerlendirme yapılabilir. Plato düzeyi (kararalı durum) incelemelerinde doz
aralığı boyunca, eğri altındaki alan (EAA)ô ve dalgalanma genliği hesaplanmasına
gerek olup olmadığına, Bakanlıkça karar verilir.
Gerekli olan durumlarda ilave olarak, farmakodinamik tesirleri zamana göre ölçmek
suretiyle değerlendirme yapılır (4). Böyle çalışmalarda farmakokinetik etkinin ölçümleri
yeterli derecede ayrıntılı bir zaman seyri sağlamalı ve her bir periyotta başlangıç
değerleri aynı olmalıdır ve etki zaman eğrisinin tümü maksimum fizyolojik yanıtın
22
altında kalmalıdır (1). Ölçümlerin özgüllüğü, kesinliği (prezisyonu) ve
tekrarlanabilirliği yeterli derecede olmalıdır. Doz/cevap ilişkisinin non-lineer karakteri
dikkate alınmalıdır(4). Veri analizi sırasında taban-hattı (başlangıç) ölçümlerinde
farklılık varsa ona göre düzenleme yapılmalıdır (1).
2.9.1.3 Denekler ve Gönüllü Sayısı
Araştırmadan beklenen bilimsel faydalar ve kamu menfaati, araştırmaya katılacak
gönüllü sağlığından veya sağlığı bakımından ortaya çıkabilecek olası risklerden ve diğer
kişilik haklarından daha üstün tutulamaz. Araştırmanın insan sağlığı üzerinde
öngörülebilir zararlı ve kalıcı bir etki bırakmaması şarttır. Elde edilecek faydaların
araştırmadan doğması muhtemel risklerden daha fazla olduğuna ilgili etik kurulca
kanaat getirilmesi durumunda, kişilik hakları gözetilerek, usulüne uygun bir şekilde
bilgilendirilmiş gönüllü olur formu alınması kaydıyla, ilgili etik kurulun onayı ve
biyoyararlanım çalışmaları, biyoeşdeğerlik çalışmaları ve biyobenzer ürünler için
kıyaslanabilirlik çalışmaları için Bakanlık izni alındıktan sonra araştırma başlatılabilir.
Araştırma ancak bu şartların sağlanması halinde yürütülür(17).
Biyoeşdeğerlik çalışmasına alınan deneklerin standardize edilmeleri, sağlıklı olması
gerekir ve bu sebepten dolayı deneyden önce hem kan analizleri yapılarak
biyokimyaları incelenmeli, hem de çalışmadaki hekim tarafından fiziksel muayeneleri
yapılmalıdır. Daha önceden geçirmiş oldukları hastalıklar kaydedilmelidir. Zihinsel
açıdan normal olanlar denek olarak kabul edilir. Deneğin beyazlar ve siyahlar bazı
maddeleri değişik metabolize ettikleri için ırkı da dikkate alınmalıdır. Ayrıca kadın
deneklerle çalışılıyorsa deney başında ve süresince hamile olup olmadıklarının
izlenmesi önemlidir. Çünkü bazı etkin maddeler embriyo üzerinde ciddi olumsuz etkiler
oluşturabilir (talidomid örneği)(3).
Gönüllüler mümkünse sigara içmemeli, alkol ve ilaç suistimali öyküleri
bulunmamalıdır.Eğer orta derecede sigara içiciler (günde 10 sigaradan az) deneye
alınmışsa bunların durumu belirtilmeli ve çalışma bulguları bakımından olası sonuçlar
tartışılmalıdır(22). Ayrıca gönüllüler yiyecek, içecek,ve hareketler açısından standardize
edilmelidir, ilaç uygulamadan önceki gece gönüllüler aç kalmalıdır, çalışmaya
başlamadan önce ve çalışma sırasında gönüllüler kesinlikle başka bir ilacı
kullanmamalıdır. Çapraz çalışmalarda güvenilirlik ve farmakokinetik nedenlerle dikkatli
olunmalıdır (13,14).
23
Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmalarında gönüllü sayısı;
İncelenecek birincil karakteristikle ilgili olarak bir pilot çalışmadan, daha önceki
çalışmalardan veya yayınlanmış verikerden kestirilen hata varyansına,
Önem düzeyine,
Biyoeşdeğerlik koşuluna uygun olması şartı ile referans üründen beklenen sapma(delta)
değerine,
İstenilen istatistiksel güce göre belirlenir.
Ancak klinik ve analitik standartlar istatistiksel olarak belirlenen sayıyı
etkileyebilmektedir (22). Çalışmalarda kullanılacak gönüllü sayısı en az 12 olması
istenir(14). ancak bugün ilaçların özelliklerine bağlı olarak; istisnalar dışında; sağlık
otoritelerinin istedikleri denek sayısı çoğunlukla 18 veya 24'tür (22).
Çocuklar, gebeler, lohusa ve emziren kadınlar ile kısıtlılar üzerinde klinik araştırma
yapılamaz. Ancak çocuklarda, hamilelik, lohusalık ve emzirme dönemlerinde ve
kısıtlılık durumunda; gönüllüler yönünden araştırmadan doğrudan fayda sağlanacağı
umuluyor ve araştırma gönüllü sağlığı açısından öngörülebilir ciddi bir risk taşımıyorsa,
usulüne uygun olarak alınmış bilgilendirilmiş gönüllü olur formu ile birlikte ilgili etik
kurulun onayı ve Bakanlık izni alınmak suretiyle araştırmaya izin verilebilir(17).
Özne olarak 18-55 (tercihen 18-45) yaşlar arasında her iki cinsten vücut ağırlığı vücut
kitle indeksine göre normal aralıkta olan veya kiloları ideal kilodan%10 eksik veya fazla
olabilir bazı kriterlere uyan sağlıklı kişiler seçilmelidir. İlaç ürünü yaşlı hastalarda daha
çok kullanılacaksa 60 yaş üzeri hastalarla çalışmaya özen gösterilmelidir (1).
Gönüllülerin böbrek veya karaciğer rahatsızlığı olmamalıdır. Bazı etkin maddeler için
sağlıklı gönüllüler bulunamayabilir böyle durumlarda hasta gönüllülerle çalışmak
gerekir(metotreksat gibi yüksek toksisiteye sahip bazı kanser ilaçları)(3).
Araştırmaya iştirak etmek üzere gönüllü olmak isteyen kişi veya yasal temsilcisi,
araştırmaya başlanılmadan önce; araştırmanın amacı, metodolojisi, beklenen yararları,
öngörülebilir riskleri, zorlukları, kişinin sağlığı ve şahsi özellikleri bakımından uygun
olmayan yönleri ve araştırmanın yapılacağı, devam ettirileceği şartlar hakkında ve
araştırmadan istediği anda çekilme hakkına sahip olduğu hususunda yeterince ve
anlayabileceği şekilde araştırma ekibinden bir araştırmacı tarafından bilgilendirilir.
24
Gönüllünün serbest iradesi ile araştırmaya dahil edileceğine dair oluru alınır ve bu
durum Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formu ile belgelenir. Bilgilendirilmiş Gönüllü
Olur Formu iki nüsha halinde düzenlenir. Bu nüshalardan biri imza karşılığında
gönüllüye verilir, diğeri ise araştırmacıda kalır.Gönüllünün, kendi sağlığı ve
araştırmanın gidişatı hakkında istediği zaman bilgi alabilmesi ve bu amaçla irtibat
kurabilmesi için araştırma ekibinden en az bir kişi görevlendirilir. Gönüllü, gerekçeli
veya gerekçesiz olarak, kendi rızasıyla, istediği zaman araştırmadan ayrılabilir ve
bundan dolayı sonraki tıbbi takibi ve tedavisi esnasında mevcut haklarından herhangi
bir kayba uğratılamaz (17). Bazı durumlarda özellikle birkaç ay süren tekrarlı doz
çalışmalarında veya yarılanma ömrü uzun olan ilaçlarla yapılan tek dozlu çalışmalarında
çalışmayı bırakanların yerine yeni denekleri koymak oldukça komplikedir. Gönüllülerin
çalışmayı bırakmasına bağlı olarak tek sayılı gönüllü durumu ortaya çıkabilir. Böyle
durumlarda çapraz ANOVA yönteminin kullanılabileceği belirtilmiştir (22).
Denekler istedikleri zaman çalışmadan ayrılabileceklerinden dolayı gereğinden daha
fazla denekle çalışmalara başlanmalıdır. Ayrılan deneklerin ayrılma sebepleri ve analiz
bulguları hazırlanacak raporda bildirilmelidir. Ayrıca deneklere, hizmet karşılığı uygun
bir ücret verilir (3).
Sigorta teminatı dışında, gönüllülerin araştırmaya katılımı veya devamının sağlanması
için destekleyici tarafından herhangi bir ikna edici teşvikte ve/veya mali teklifte
bulunulamaz. Ancak gönüllülerin araştırmaya katılımı ile ortaya çıkacak masraflar ile
sağlıklı gönüllülerin çalışma günü kaybından doğan gelir azalması araştırma bütçesinde
belirtilir ve bu bütçeden karşılanır.
Bir gönüllü aynı anda birden fazla klinik araştırmaya iştirak edemez; ancak gönüllünün
hastalığının gerektirdiği durumlarda, Bakanlık gönüllüye birden fazla klinik araştırmaya
katılması hususunda izin verebilir.
Araştırmaya iştirak eden gönüllünün tıbbi takip ve tedavisi ile ilgili kararlar, bunların
gerekli kıldığı mesleki nitelikleri haiz hekim veya diş hekimine aittir.
Araştırma sonucunda elde edilecek bilgilerin yayımlanması durumunda gönüllünün
kimlik bilgileri açıklanamaz.
Gönüllülerin klinik araştırmadan doğabilecek zarara/zararlara karşı güvence altına
alınması amacıyla, bu Yönetmelik kapsamındaki klinik araştırmalara katılacak
25
gönüllüler için BY/BE çalışmalarında ve biyobenzer ürünler için kıyaslanabilirlik
çalışmalarında gönüllülerin sigortalanması şarttır(17).
Çocukların Araştırmaya İştirak Etmeleri
Çocuklar üzerinde araştırma yapılamaz, ancak araştırma konusunun doğrudan çocukları
ilgilendirdiği veya sadece çocuklarda incelenebilir klinik bir durum söz konusu
olduğunda veya yetişkin kişiler üzerinde yapılmış araştırmalar sonucu elde edilmiş
verilerin çocuklarda da geçerliliğinin kanıtlanmasının zorunlu olduğu durumlarda;
araştırma gönüllü sağlığı açısından öngörülebilir ciddi bir risk taşımıyor ve araştırmanın
gönüllülere doğrudan bir fayda sağlayacağı umuluyor ise aşağıdaki hususlar
çerçevesinde çocuklar üzerinde araştırma yapılmasına izin verilebilir:
a) Çocuk kendisine verilen bilgi hakkında değerlendirme yapabilecek ve bu konuda bir
kanaate varabilecek kapasitede ise, araştırma ile ilgili gerekli tüm bilgiler çocuğa uygun
bir şekilde anlatılır. Çocuğun araştırmaya iştirak etmeyi reddetmesi veya araştırmanın
herhangi bir safhasında araştırmadan çekilme yönünde istekte bulunması durumunda
araştırmadan çıkarılır.
b) Çocuklarda yapılacak klinik araştırmalarda çocuk psikiyatrisi uzmanı veya çocuk
sağlığı ve hastalıkları uzmanı bir hekimin, çocuklar üzerinde yapılacak diş hekimliği ile
ilgili klinik araştırmalarda ise çocuk diş hekimliği alanında doktora veya uzmanlığını
almış bir diş hekiminin araştırmanın çocuklar üzerinde yapılması hususunda müspet
görüşü olmadan etik kurul bu araştırmaya onay veremez.
c) Araştırılacak ürünün çocuklar üzerinde bilinen herhangi bir riskinin olmadığı
hususunda genel tıbbi bir kanaatin bulunması gerekir.
ç) Yasal temsilcinin bilgilendirildikten sonra yazılı olarak oluru alınır. Yasal temsilci
yazılı olarak verdiği oluru, araştırma çocuğun sağlığı üzerinde olumsuz bir etkiye neden
olmasa da istediği zaman geri alabilir.
d) İlgili etik kurul, araştırmayla ilgili klinik, etik, psikolojik ve sosyal problemler
konusunda çocuk psikiyatrisi bir hekim veya çocuk sağlığı ve hastalıkları uzmanı bir
hekim tarafından, diş hekimliği ile ilgili araştırmalarda ise çocuk diş hekimliği alanında
doktora veya uzmanlığını almış bir diş hekimi tarafından bilgilendirilir ve protokol bu
yönde değerlendirilir.
26
e) Çocuklarda yapılacak klinik araştırmalar için çocukların araştırmaya katılımı ile
ortaya çıkacak zorunlu masrafların karşılanması dışında herhangi bir ikna edici teşvik
ve/veya mali teklifte bulunulamaz (17).
Gebeler, Lohusalar ve Emziren Kadınların Araştırmaya İştirak Etmeleri
Gebeler, lohusalar ve emziren kadınlar üzerinde araştırma yapılamaz. Ancak araştırma
konusunun doğrudan gebe, lohusa veya emziren kadınları ilgilendirmesi veya sadece
gebe, lohusa veya emziren kadınlarda incelenebilir klinik bir durum olması durumunda,
araştırma gönüllü ile fetus/bebek sağlığı açısından öngörülebilir ciddi bir risk taşımıyor
ve araştırmanın gönüllülere doğrudan bir fayda sağlayacağı umuluyor ise Klinik
Araştırmalar Hakkındaki Yönetmeliğin 5. maddesinde belirtilen hususlar da dikkate
alınmak suretiyle, aşağıdaki hususlar çerçevesinde gebeler, lohusalar ve emziren
kadınlar üzerinde araştırma yapılmasına izin verilebilir:
a) Gebe, lohusa veya emziren kadınlar, araştırmaya iştirak etmeyi reddetmeleri veya
araştırmanın herhangi bir safhasında araştırmadan çekilme yönünde istekte bulunmaları
durumunda araştırmadan çıkarılır.
b) Gebe, lohusa veya emziren kadınlar, yönetmeliğin 5. maddesine göre
bilgilendirildikten sonra yazılı oluru alınır.
c) Fetus/bebek sağlığı yönünden, gebel6er üzerinde yapılacak araştırmalarda bir
perinatalog hekimin veya kadın hastalıkları ve doğum uzmanı bir hekimin, lohusalar ve
emziren kadınlar üzerinde yapılacak araştırmalarda ise bir yeni doğan uzmanı hekimin
veya çocuk sağlığı ve hastalıkları uzmanı bir hekimin bu hususta müspet görüşü
olmadan etik kurul bu tür araştırmalara onay veremez.
ç) Araştırılacak ürünün gebeler, lohusalar, emziren kadınlar ve fetus/bebek üzerinde
bilinen herhangi bir riskinin olmadığı hususunda genel tıbbi bir kanaatin bulunması
gerekir.
d) Gebe, lohusa veya emziren kadınlarda yapılacak klinik araştırmalar için bunların
araştırmaya iştiraki ile ortaya çıkacak zorunlu masrafların karşılanması dışında herhangi
bir ikna edici teşvik ve/veya mali teklifte bulunulamaz.
Kısıtlıların Araştırmaya İştirak Etmeleri
27
Kısıtlılar üzerinde araştırma yapılamaz, ancak araştırma konusunun doğrudan kısıtlıları
ilgilendiren ya da sadece kısıtlılarda incelenebilir bir durum olması halinde veya
kısıtlının hastalığıyla ilgili mevcut tedavi seçeneklerinin tamamen tüketildiği
durumlarda, araştırma kısıtlı sağlığı açısından öngörülebilir ciddi bir risk taşımıyor ve
araştırmanın kısıtlılara doğrudan bir fayda sağlayacağı umuluyor ise bu yönetmeliğin 5
inci maddesinde belirtilen hususlar da dikkate alınmak suretiyle, aşağıdaki hususlar
çerçevesinde kısıtlılar üzerinde araştırma yapılmasına izin verilebilir:
a) Kısıtlı ve/veya yasal temsilcisi yönetmeliğin 5. maddesi uyarınca bilgilendirildikten
sonra yasal temsilcisinin yazılı oluru alınır.
b) Kısıtlı, kendisine verilen bilgi hakkında değerlendirme yaparak bu konuda kanaate
varabilme kapasitesine sahip ise araştırmaya iştirak etmeyi reddetmesi durumu veya
araştırmanın herhangi bir safhasında araştırmadan çekilme yönündeki isteği dikkate
alınarak araştırmadan derhal çıkarılır.
c) Araştırılacak ürünün kısıtlılar üzerinde bilinen herhangi bir riskinin olmadığı
hususunda genel tıbbi bir kanaatin bulunması gerekir.
ç) İlgili etik kurul, araştırmayla ilgili klinik, etik, psikolojik ve sosyal problemler
konusunda, araştırma konusu ile ilgili alanda uzmanlığını almış bir hekim ile psikiyatri
uzmanı bir hekim tarafından bilgilendirilir ve protokol bu yönde değerlendirilir.
d) Kısıtlılarda yapılacak klinik araştırmalar için kısıtlıların araştırmaya iştiraki ile ortaya
çıkacak zorunlu masrafların karşılanması dışında herhangi bir ikna edici teşvik ve/veya
mali teklifte bulunulamaz (17).
2.9.1.4 Referans ve İncelenecek Müstahzarlar
Referans ürün, o ülkede satılan ve innovatör firmanın ürettiği ürün olmalıdır (3).
İnnovatör ilaç ürünün kendilerine uyan dozlam şekliyle karşılaştırılmalıdır. Biyolojik
çalışmada kullanılacak test ve referans ürünler İyi İmalat Uygulamaları (GMP/İİU)
uygun olarak imal edilmiş olmalıdır(1).
Yıllardır kullanılan etkin maddeler veya innovatör firması olmayan etkin maddelerle
çalışılacağı zaman, yetkili otoritelerin kabul önereceği müstahzar referans olarak kabul
edilebilir. Piyasaya çıkacak jenerik ürünler bu preparata eşdeğer olmak zorundadır.
28
Başka bir ülkeye dış satım yapılması düşünülüyorsa, biyoeşdeğerlik çalışmaları o
ülkedeki innovatör firmanın ürünü olmalıdır.
Deneyde kullanılacak ürünler doğrudan piyasadan satın alınarak kullanılmalıdır ve bu
ürünler aynı seriden olmalıdır (3). Sistemik etkili oral katı dozaj şekillerinde test ürünü
genellikle üretim şarjının en az 1/10'u kadar veya 100.000'lik bölümden alınmalıdır.
Biyolojik çalışmada bu üretim şarjlarından hangisi daha büyükse örneklerin o şarjdan
alınması gerektiğini belirtmektedir (22). Hem test hem de referans üründe kalite
kontrollerin yapılması gerekir. Farmakopelerde miktar tayininde %5 eksik veya %5fazla
olmaya kadar farklı olmasına izin verilir(3). Farmakokinetik göstergelerin, test ve
referans ürünlerin farmasötik şekilleri arasındaki ortalama içerik farkı ile orantılı olarak
düzeltilmesine bazı düzenleme makamları izin verir (1).
Referans müstahzara göre absorpsiyon hızı bakımından fark gösteren, fakat absorpsiyon
derecesi bakımından fark göstermeyen bir müstahzar, eğer absorpsiyon hızındaki
gecikme geçerli bir amaç için kasten yapılmış ise ve bu durum prospektüste
belirtilmişse ve/veya absorpsiyon hızındaki fark ilacın etkinliği ve güvenilirliği
yönünden sakınca teşkil etmiyorsa biyoeşdeğer kabul edilebilir (4).
Tam üretim serisinden alınmış örnekler ile test serisinden alınmış olanlar
karşılaştırılmalı ve uygun çözünme testi koşulları uygulandığında benzer in vitro
çözünme profili göstermelidir.
Çalışmadaki araştırma ürünlerinin hepsinden, raf ömrünün bir yıl fazlasına eşit süre
veya denemenin tamamlanmasından iki yıl sonraya kadar yada onaylanmaya kadar
hangisi daha uzunsa ileride ilgili makamlar tarafından istendiğinde tekrar test edilmesini
sağlamak için yeterli sayıda referans ve test ürün çalışmanın destekleyicisi olarak
saklanmak zorundadır.
İyi üretim uygulamaları ile ilgili AB kılavuzu uyarınca biyoeşdeğerlik denemesine
katılan her bir özne için test ve referans ürün ayrı ambalajlanmalıdır (1).
Kombine müstahzarların biyoyararlanımının incelenmesinde biyoyararlanım hızı ve
derecesi etkin maddeleri tek başına içeren müstahzarınki ile karşılaştırılır. Kombine
müstahzarın ruhsatlı, biyoyararlanımı onaylanmış ve piyasada bulunan farmasötik
eşdeğeri mevcut ise biyoeşdeğerlik çalışmasında referans olarak kullanılabilir. Bu tür
referanslar mevcut değilse uygun bir alternatif, Bakanlığın onayı ile seçilebilir (4).
29
2.9.1.5 Kan Örneklerinin Alınma Zamanı ve Sıklığı
Biyoeşdeğerlik çalışmalarında kan en çok kullanılan biyolojik sıvıdır. Plazma veya
serum bu amaçla kullanılır. Bazı etkin maddeler eritrositlere aşırı bağlandığı için tüm
kan kullanılmalıdır (3).
Ancak bazı ilaçların plazma seviyeleri çok düşük olduğundan dolayı ilaç içilmeden önce
ve içildikten sonra belirlenen aralıklarla idrar içinde etken madde miktarının tespiti ile
testler yapılır (2). Eğer biyoeşdeğerlik idrar verileriyle saptanıyorsa örnek alma sıklığı
idrar atılım hızı ve oranını belirleyecek şekilde olmalıdır. İdrar örnekleri en az bir yarı
ömür aralıklarda alınmalıdır (3).
Denekler ilaç verilip kan örneği alınmaya başlanacağı günden önceki gece kliniğe
yatırılır ve kan alma süresi bitene kadar klinikte kalırlar. Ancak ilaç verilisinden 24 saat
sonra da kan örneği alınması gerekiyorsa, 24 saat sonra klinikten çıkartılır ve örnek
alma zamanında kan örneği vermek için kliniğe dışarıdan gelir. İlk 24 saatten sonraki
örnek alma süreleri genellikle 12 saat veya daha uzun aralıklara sahip olduğu için
dışarıdan gelmeye elverişlidir (1).
Kan alma sıklığı etkin madde derişim-zaman profilinin yükselen ve inen bölgelerini
yeterince tanımlayacak şekilde olmalıdır ve etkin madde ve metabolitlerinin kandaki
doruk konsantrasyonlarını yakalayabilmelidir(3).
Plazma ilaç konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alanı hesaplamak için üç
yarılanma ömrü boyunca uygun aralıklarla kan örnekleri alınması gerekir. Üç yarılanma
ömrü toplam eğri altında kalan alanın %87.5’ini gösterir.bu amaçla, 10-15 kan örneği
alınması gerekir (16).
Her denekten alınan toplam kan hacmi, 475 mL’yi geçmemelidir.(3)
2.9.1.6 Analiz Yöntemi
Plazma, serum, kan ve idrar veya uygun olan diğer ortamda etkin maddenin ve/veya
biyotransformasyon ürünlerinin tayini için kullanılan biyoanalitik yöntemler özgüllük,
doğruluk, duyarlık ve kesinlik ile ilgili gereklere uymalıdır (4).
Kan örneklerinin stabilitesi, analiz derişim sahası (Range), doğrusallık(Linearity),
doğruluk(Accuracy), incelik (Precision), duyarlık (Sensitivity, Limit of quantification,
LOQ) , öznellik veya seçicilik (Specificity) validasyon bulguları bildirilmelidir (3).
30
Etkin maddenin ve/veya onun biyotransformasyon ürününün stabilitesinin bilinmesi
güvenilir bulgular elde etmek için bir ön şarttır (4).
Geliştirilmiş yöntemle etkin maddenin plazmada vermesi gereken derişimler kolaylıkla
ve doğrulukla analiz edilebilmelidir. Bir yöntemin saptayabildiği en düşük derişime
saptama derişimi (Limit of detection, LOD) denir. Bu derişim çok güvenli değildir ve
gürültü içerir.Gürültünün daha üzerinde olan ve güvenilebilecek durumda olan derişime
duyarlılık veya analiz sınırları denir(Limit of quantification,LOQ). Bu değerler analitik
yöntemin geliştirilmesi sırasında belirlenir. Önemli olan gürültüden kaçarak sağlam bir
analiz yapmaktır.Yöntem oturtulduktan sonra çok noktalı bir kalibrasyon yapılır. Bunun
dışında her analiz gününde, en az altı noktalı bir kalibrasyon, analize başlamadan önce
yapılır. Ayrıca gün boyunca özel hazırlanmış ve derişimi kesin bilinen kalite kontrol
örnekleri de analizler arasına yayılarak analize sokulur. Böylece analiz yönteminin
çalışma ve gün boyunca özelliklerini değiştirip değiştirmediği denetlenir. Kalite kontrol
örnekleri farklı konsantrasyonlarda hazırlanır.
Deneklerden alınan kan örneklerinden plazma veya serum elde edilir. Bunlar eğer
hemen analiz edilmeyecekse derin dondurucuda bekletilir. Ne kadar süre dayanıklı
oldukları önceden yapılan stabilite testleriyle bulunmuş olmalıdır.
Bilinen yöntemlerle yapılan denetimlerde analiz yöntemi en fazla %15 bağıl sapma
gösterebilir. Ayrıca etkin madde dışında başka maddelere duyarlı olmamalı ve etkin
maddenin metabolitlerini birbirinden ayıracak güçte olmalıdır (3).
Biyoeşdeğerliğin değerlendirilmesi, etkin maddenin ölçülen konsantrasyonlarına
dayanarak yapılır. Bunun mümkün olmadığı durumlarda ana (majör)
biyotransformasyon ürününün kan konsantrasyonlarının ölçülmesi esastır. İdrarla itrah
(hız) ölçülüyorsa; tayin edilen ürün, dozun büyük (majör) fraksiyonunu temsil etmelidir
ve itrah hızı etkin maddenin plazma konsantrasyonuna paralel mütalaa edilmelidir(4).
2.9.1.7 Verilerin Analizi
Bir biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmasının değerlendirilmesinde üç temel kriter
esas alınır;
Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmasında kullanılan ölçüt
Bu ölçüt için belirlenen güven aralığı
31
Önceden saptanmış biyoeşdeğerlik sınırları (19,20).
Biyoeşdeğerlik incelemesinin hedefi, klinik bakımdan anlam ifade eden bir kabul
edilme aralığı içinde (% 80-125) eşdeğerliği göstermektir. Ancak, özel durumlarda
kabul edilme aralığı, bilimsel dayanaklı olarak değişebilir. Biyoeşdeğerliği
değerlendirmede başta gelen ilgi odağı, biyoeşdeğerliği yanlış yere kabul etme riskini
sınırlamaktır (4).
Biyoeşdeğerlik testleri için istatistiksel metotlar, değerlendirilecek parametreler
arasındaki oranın %90 güven aralığı içinde olması esasına dayanır. Bu metot;Null
hipotezi ile Two-one Sided Test prosedürüne göre %5 önemlilik derecesinde
biyoeşdeğersizliği saptayan uygulama ile aynı esasa dayanır.Normal dağılım
gösterdikleri kabul edilen veya dönüştürülmüş olan farmakokinetik parametreler
varyans analizi (Analysis of Variance-ANOVA) testi kullanılarak analiz edilebilir (10).
Sadece % 5’lik nominal risk sınırını aşmayan istatistiksel prosedürler onaylanabilir ve
onlar arasında biyoeşdeğerliği yanlış yere reddetme riski en düşük olan seçilmelidir.
Pararmetrik bir yaklaşım kullanılması durumunda; kabul etme aralığı (biyoeşdeğerlik
aralığı) içindeki bağıl biyoyararlanımın seçilmiş ölçüsü için klasik % 90 güven
aralığının dahil edilmesi, en tercih edilen yöntemdir. Bu yöntem biyoeşitsizlik
hakkındaki iki tek yanlı (one-sided) hipotezin % 5’lik nominal düzeyde reddedilmesine
eşdeğerdir. Konsantrasyonlar ve konsantrasyonla ilişkili karakteristikler (örneğin EAA),
tercihen logaritmik dönüşüm yapıldıktan sonra istatistik yönden analiz edilmelidir.
Parametrik yaklaşımda, log normal (EAA, Cmaks) dağılımın veya normal (tmaks)
dağılımın, varsayılması şüpheli ise, buna karşılık olan non-parametrik bir yaklaşım
tavsiye edilir. Bu yaklaşım; belirli bir inceleme boyunca, bütün biyoyararlanım
karakteristiklerini değerlendirmek için genel istatistik yaklaşım olarak da seçilebilir.
Eğer aşırı biyoyararlanım bulunmuş ise, diğer bir deyişle yeni ürün, onaylanmış
üründen belirgin derecede büyük bir biyoyararlanım gösteriyorsa (% 125’den daha
büyük ise), terapötik eşdeğerliği garantiye almak için daha düşük dozaj yitiliğine
(strength) indirecek şekilde yeniden formülasyon ve onaylanmış ürün ile karşılaştırmalı
biyoyararlanım çalışmaları gerekir (4).
Doruk plazma konsantrasyonuna erişme süresinin (t max) istatistiksel değerlendirilmesi
Yan etkiler veya hızlı salım söz konusu olduğunda önemle dikkate alınır (10).
32
2.9.2 Farmakodinamik Çalışmalar
Farmakodinamik çalışmalar çeşitli durumlarda iki farmasötik ürün arasındaki
eşdeğerliğin ölçülmesi amacıyla kullanılabilecek bir yöntemdir(21).İlaç ve/veya
metabolitleri plazma veya idrarla yeterli derecede doğruluk yada duyarlılıkta tayin
edilemediği durumlarda farmakodinamik çalışmalar gerekebilir(12). Ayrıca ilaç
konsantrasyon ölçümleri etki ve güvenlik bakımından kullanılmıyorsa farmakodinamik
çalışmalar gerekebilir;örneğin sistemik dolaşıma geçmesi istenmeyen topikal ürünler
için bu durum geçerlidir(21). Bu çalışmalarda farmakolojik etkinin (kalp hızına veya
kan basıncına etki gibi) ölçülmesiyle ilacın biyoyararlanım ve biyoeşdeğerliği
incelenebilir. Ancak farmakolojik etkinin en az üç yarılanma ömrü boyunca ölçülmesi
gerekmektedir(12). Farmakodinamik çalışmalar biyoeşdeğerlik çalışmalarında olduğu
gibi denetlenen ve iyi klinik uygulamalar gereksinimlerine uygun olan koşularda
yapılmalıdır(21).
Bu tür çalışmalarda verilerin eşdeğerlik yönünden değerlendirildiği durumlarda dikkate
alınması gereken kurallar şunlardır;
Ölçülen yanıt, ilacın öne sürülen etkinliği ve/veya güvenilirliği ile ilgili farmakolojik ve
terapotik etkinligi ile ilgili bir etki olmalıdır.
Kullanılan yöntem kesin doğru tekrarlanabilir ve özgül olmalıdır.
Belirli dozlarda kullanılan formülasyonlar arasındaki maksimum yanıtı birbirinden
ayırmak olanaksız olacağından, test ve refarans ürünler çalışma sırasında maksimum
yanıt oluşturmamalıdır. Doz yanıt etkileşimleri çalışma planında yer almalıdır.
Yanıt, nicelik olarak çift-kör koşullarda tekrarlanabilir nitelikte ve farmakodinamik
olayların uygun duyarlı araç gereçlerle kaydedildiği plazma konsantrasyonlarının
ölçümüdür. Böyle ölçümler mümkün değilse görsel analog değerler kullanılabilir ve
veriler nitel ölçümlerle sınırlı ise özel istatistiksel analizler gerekebilir. Şöyle ki;
Yanıt vermeyen gönüllüler ön elemeyle çalışmadan çıkarılmalıdır. Yanıt veren ve
vermeyenleri belirleyen nitelikleri belirlenerek protokolde belirtilmelidir.
Önemli bir plasebo etki oluşursa bu durum çalışma planına üçüncü aşama olarak
eklenerek belirtilebilir.
33
Gönüllülerin öyküsü ve patolojisi çalışma planında dikkate alınmalıdır. Başlangıç
koşulları ile tekrarlanabilirliği kayıtlı olmalıdır.
Çapraz karşılaştırma uygun değilse paralel grup çalışması planlanmalıdır.
Çok sayıda değişkenin kaydedildiği çalışmalarda verilerin veriler genelde plazma
konsantrasyonlarının ölçümlendiği gibi tanımlanabilir (21). Biyoyararlanım ve
biyoeşdeğerlik , doz-cevap eğrisinin veya farmakolojik etki-zaman eğrisi altında kalan
alan tayin edilerek değerlendirilebilir (12). Çalışma sonuçlarının değerlendirilmesi
amacıyla istatistiksel yöntemler biyoeşdeğerlik çalışmalarında yapıldığı gibidir. Ancak
olası doğrusal olmayan değerler elde edildiğinde bir düzeltme yapılmalıdır.Geleneksel
kabul aralıkları biyoşdeğerlik çalışmalarında çok geniştir.Bu çalışmalar için uygun
değildir. Bu çalışmalarda aralıklar ayrı ayrı belirlenmeli ve protokolde
tanımlanmalıdır(21).
2.9.3 Klinik Çalışmalar
Bazı ilaç ve dozaj şekilleri için plazma konsantrasyonu zaman eğrileri iki formülasyon
arasında eşdeğerliğin saptanmasında yeterli olmayabilir. Farmakodinamik çalışmalar
bazen eşdeğerliğin belirlenmesinde uygun bir çalışma olmakla beraber, bazı
durumlarda bu tür çalışmalar anlamlı ve ölçülebilir verilerin eksikliği nedeni ile
yapılmayabilir. Böyle durumlarda eşdeğerliğin gösterilmesi için karşılaştırılmalı klinik
denemeler yapılmalıdır. Bu tür bir denemede eşdeğerlik çalışmalarındaki istatistiksel
kurallar geçerlidir. Hedef parametrenin değişkenliğine ve kabul aralıklarına göre
hastalar çalışmaya dahil edilmelidir. Hasta sayıları genellikle farmakokinetik çalışmalar
için gerekenden daha fazladır (21).
Beklenen klinik cevaplardaki farklılıklar ilacın bireyler arasındaki farmakokinetik ve
farmakodinamik özelliklerindeki farklılıklardan kaynaklanmaktadır. Biyoeşdeğer
ilaçların aynı biyoyararlanıma sahip olması ve aynı klinik cevabı vermesi beklenir.
Ancak ilacın farmakodinamik özelliklerinden dolayı, bireyler arası değişken klinik
cevaplar, biyoyararlanımla direkt ilişkili olmayabilir. Farmakodinamik farklılıklar yaş,
ilaç toleransı, ilaç etkileşimleri ve bilinmeyen patofizyolojik yönlerden
kaynaklanabilir. biyoyararlanım ve biyoeşdeğerliği desteklemek amacıyla iyi kontrol
edilmiş klinik çalışmaların kullanılabileceği, ancak biyoeşdeğerliğin gösterilmesi
amacıyla karşılaştırmalı klinik çalışmaların genellikle duyarsız olduğu ve mümkün
34
olduğunca kullanılmaması gerektiği belirtilmiştir. Ayrıca klinik çalışmalarda kabul
aralıkları için kesin veriler yoktur, olgulara göre değişmektedir(12).
Hedef parametreler, kabul aralığının büyüklüğü, kullanılan istatistiksel yöntem çalışma
protokolünde açıklanmalıdır(21).
2.9.4 İn vitro Deneyler
Biyofarmasötik sınıflandırma sistemine göre çözünürlüğü, permeabilitesi veçözünme
hızı yüksek olan oral olarak verilen ilaçların biyoeşdeğerliğinin gösterilmesinde bir in
vivo yaklaşım kullanılmasının uygun olacağı belirtilmiştir (12). İki ürünün biyoeşdeğer
olduğunu göstermek için yapılması gereken in vivo klinik çalışmalardan önce in vitro
çözünme açısından eşdeğer veya benzer olduklarının gösterilmesi gerekir. İn vitro
dissolüsyon testleri, in vivo biyoeşdeğerlik çalışmalarının bir ön basamağıdır. Belirli
koşullarda in vivo biyoeşdeğerlik çalışmalarının yerini tutar, onların yapılmasına gerek
kalmaz (1).
Bu deneylerin kısıtlı öngörüsel değerleri vardır. İn vitro deneylerde aynı sonuç veren iki
ürün klinik biyoyararlanım denemelerinde eşdeğer sonuç vermesi gerekmez yada in
vitro dissolüsyon hızı farklı bulunan iki ilaç ürünü in klinik deneylerde biyoeşdeğer
bulunabilir. Bazı durumlarda da bunun tam tersi olabilir. Ancak in vitro deneyler daha
az masraflı olmaları kısa zamanda ve basit tekniklerle yapılmalarından dolayı pratik ve
ekonomik öneme sahiptir. Gerçekte biyoyararlanımın bir göstergesini oluşturabilirler.
Bu testler katı farmasötik şekillere uygulanır.
İn vitro deneyler için en sık kullanılan yöntem dissolusyon hızı testidir. İn vitro
dissolusyon testi de denilir. Dissolusyon testi sadece ilacın çözünmesini değil ondan
önceki disintegrasyon ve deagregasyon proçeslerini de kapsar.
Biyoeşdeğerlik çalışması çerçevesinde yapılan in vitro dissolusyontestlerinde katı
farmasötik şekildeki ilacın belirli ortamda (örneğin yapay mide ve barsak suyunu taklit
eden yapay tamponlarda) belirli deney koşulları altında (örneğin 37°C pH 1 ile 8
arasında üç farklı tampon solüsyonunda) çözünme hızı belirlenir. Bu üç pH değerinden
ilki mide suyunun, ikincisi ince barsağın, üçüncüsü ise kalın barsağın pH'sını temsil
eder. Testin sonucu belirli zaman noktalarında ilacın çözünen yüzde miktarı yani ‘Q=y
dakika içinde %x’ yaklaşımı ile kümülatif olarak değerlendirilir.
35
İn vitro dissolusyon testi her bir deneyde aynı seriden genellikle 12 dozlam birimi ile
yapılır ve her bir zaman noktasındaki ölçümlerin ortalaması, standart sapması ve
%değişken katsayısı (%DK/CV) hesaplanır ortalama dissolusyon eğrisi çizilir (%
değişken katsayısı=(standart sapma/ortalama)x100 formülünden hesaplanır.)
Suda iyi çözünmeyen BSS/BCS sınıf 3 ve sınıf 4 ilaçlar, sınıf 1 ve sınıf 3 ilaçlara göre
daha yavaş çözündükleri için bu tür ilaçların dissolüsyonlarını daha uzun süre
incelemek gerekir (1).
2.10 AŞIRI (SUPRA) BİYOYARARLANIM
Yeni ürün onaylanmış üründen belirgin derecede fazla biyoyararlanım gösteriyorsa
(>%125), yani aşırı biyoyararlanım sözkonusu ise, ürünün daha düşük doza
indirgenecek şekilde yeniden formülasyonu ve onaylanmış ürünle karşılaştırmalı
biyoyararlanım çalışması gerekir. Böyle bir ürün referans ürüne eşdeğer olarak kabul
edilmemelidir.Eğer pazarlanma izni almışsa aşırı biyoyararlanım gösteren ürün yeni bir
ilaç ürünü olarak düşünülebilir. Aşırı biyoyararlanım ürünü innovatör ürünle esasta
benzediği iddia edilemez(22).
2.11. PATENT
2.11.1 Türk İlaç Sanayiinde Ar-Ge
Ülkemizde, ilaç endüstrisinde araştırma faaliyetlerinin çok yüksek harcamalar
gerektirmesi, endüstride kar oranlarının çok düşük olması sebebiyle, araştırmaya kaynak
ayrılamaması, endüstrinin araştırma için gerekli meslek ihtisas gruplarına ve teknolojik
donanıma bütünüyle sahip olmayışı, devletten yeterli teşvik alamaması nedeniyle, temel
araştırma yapılamamaktadır. Ancak, formül geliştirme ve adaptasyon çalışmalarına
kaynak ayrılabilmektedir (19).
2.11.2 İlaçta Patent
Patent, bir ülkenin resmi bir kurumu tarafından veya birçok ülke adına hareket etme
yetkisine sahip bölgesel bir ofis tarafından başvuruya dayanılarak verilen, buluşu
tanımlayan ve patentli buluşun ancak patent sahibinin yetkisiyle üretilmesine,
kullanılmasına, satılmasına, vb. izin veren ve hak oluşturan belgedir (18).İlaçta patent,
yeni bir ilacın üretimi ve satışı ile ilgili tüm hakların belirli bir süre için yalnızca o ilacı
bulan kişi ya da firmaya ait olmasıdır (8). Teorik olarak, tüm Avrupa Birliği (AB) üye
devletlerinin taraf olduğu Münih Anlaşması altında verilen patentler 20 yıllık bir
36
koruma sağlamaktadır. Bu süre patent başvurusu dosyalandığı gün başlamaktadır.
Uygulamada ise bir tıbbi ürün geliştirilip, pazarlama ruhsatı alındığında geriye sadece 8-
10 yıl kalmaktadır (23). Usul Patenti (Process Patent) ve Ürün Patenti (Product Patent)
olmak üzere iki tür patent vardır.
USUL PATENTİ:Usul patenti, bir ürün ya da yan ürünler meydana getiren ya da ürün
niteliği taşımayan sonuçlar meydana getiren teknik çözümlere verilir (15). Yani başvuru
dosyasında belirtilen sentez yöntemine verilen patenttir. Aynı etkin maddeyi başka bir
sentez yöntemi ile üretenler kendi adlarına patent alabilir.
ÜRÜN PATENTİ: Üretim yöntemine bakılmaksızın etkin maddeye verilen patenttir.
Ürün patenti almış bir maddenin farklı yöntemle dahi izinsiz üretimi sözkonusu
değildir.Ürün patenti yöntem patentini de kapsar (29).
Patent uygulaması, buluş yapma faaliyetini özendirmek ve buluşların sanayide
kullanılması ile teknik, ekonomik ve sosyal ilerlemenin sağlanmasına katkıda
bulunulmasını amaçlamaktadır (7).
Patent bir tekel hakkıdır (26). Örneğin, patent sahibi diğer kişileri ve kuruluşları
taleplerinin tanımladıklarını yapmaktan alıkoyma hakkına sahiptir. Yani patent bilgileri
diğer kişi ve kuruluşlara sadece rakiplerin ilgi alanlarının nerelerde olduğunu
belirtmekle kalmaz; aynı zamanda nelerin yapılamayacağını da belirler (27).
Patent sisteminin alt yapısı; uluslararası standartlara uygun patent yasası, Patent
Enstitüsü, bilgi ve dökümantasyon sistemi, patent vekilleri ve İhtisas Mahkemeleri
olmak üzere beş temel öğeden meydana gelmektedir. Bu öğelerden herhangi birinin
eksikliği veya işlerliğinin yetersizliği sistemin işlememesine neden olur (28).
2.12 VERİ KORUMA
Yeni bir kimyasal madde içeren ilacın pazarlanabilmesi için, ülke otoritesine sunulması
zorunlu olan açıklanmamış testlerin veya diğer verilerin haksız ticari kullanıma karşı
korunması ve başka şirketler tarafından referans alınmaması için belli süre
açıklanmaması yükümlülüğüdür. Yürürlükte bulunan 551 sayılı kanun hükmünde
kararname ve beşeri tıbbi ürünler ruhsatlandırma yönetmeliğinin hükümleri
çerçevesinde ruhsat almak amacıyla sunulan bilgilerin gizliliği güvence altına
alınmıştır. Bilgilerin gizliliğinin korunması Sağlık Bakanlığı'nın sorumluluğundadır
(24).
37
2.13 VERİ İMTİYAZI
Veri imtiyazı, 2/97 sayılı Ortaklık Konseyi Kararı'nda ifade edildiği şekliyle, belli bir
süre için sağlık otoritelerinin eşdeğer ruhsat başvurularını kabul etmelerini engelleyen
ve patentten ayrı bir Pazar koruması olup süresi ülkeden ülkeye değişmektedir.19 Ocak
1995 de yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği ile 31 Aralık
2004 sonrasında AB de ruhsatlandırılan ve 31 Aralık 2000 tarihinden sonra AB' de
ruhsat alan ancak Türkiye'de eşdeğer ruhsat başvurusu bulunmayan referans ürünler için
6 yıllık veri imtiyazı süresi öngörülmüştür (24).
2.14 EŞDEĞER KULLANIM FAYDALARI
Nüfusun gittikçe yaşlandığı ve sağlık harcamalarının arttığı dönemimizde, eşdeğer
ilaçlar hastaların referans ilaçlara oranla %20-80 daha ucuz fiyatlarla güvenli etkin ve
yüksek kaliteli ilaçlara ulaşmalarının yolunu açarak sağlık bütçesinde önemli tasarruflar
sağlar (6). Patent süresinin dolmasıyla ortaya çıkan rekabet ortamında referans ilaç
fiyatının düşmesine neden olarak yeni ilaç arayışlarının devamı sağlanır (24). İlaç
harcamalarında sağlanan tasarruflar doğru politikalarla hükümetlerin yeni veya daha
pahalı ilaçları geri ödeme listelerine almalarına olanak sağlamaktadır. Eşdeğer ilaçlar
ekonomik olmaları nedeni ile ilaca erişimi kolaylaştırır ve tedavinin yaygınlaşmasını
sağlar (6).
Tablo 2.1. Orijinal ve jenerik ürünler arasındaki farklar
38
Şekil 2.8. Yıllara göre BY/BE çalışmaları
Şekil 2.9. Araştırma sayılarının yıllara göre dağılımı
2.15 BİYOYARARLANIM VE BİYOEŞDEĞELİK İNCELEMELERİNİN
YAPILACAĞI YERLER, BELGELENDİRME VE DENETİMİ
Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik incelemeleri: gönüllüler üzerinde, onlara invazif
girişimlerin yapılabileceği ve kimyasal analizlere elverişli yeterince donatılmış
laboratuarları ve nitelikli teknik personel bulunan tıp merkezlerinde uygun bir uzmanın
sorumluluğu ve koordinatörlüğü altında ve İlaç Araştırmaları Hakkında Yönetmelik
hükümlerine uyularak yapılır, Bakanlıkça uygun görülen durum ve şartlarda gerekçesi
uygun görüldüğü takdirde, alınan numunelerin analizi, kuruluşun dışında uygun bir
laboratuarda yaptırılabilir.
39
İncelemelerin, yapılacağı merkez ve laboratuarlarda gönüllülerle, uygulamalarla ve
ölçümlerle ilgili kayıtlar tutulur, bilgisayar ve diğer enstrümanların ölçümlerle ilgili
verilen, en az beş yıl süre ile saklanır. Sağlık Bakanlığı bu yerleri en az iki uzmanın
katılımı ile teknik donatım, çalışma koşulları ve kayıtlar bakımından denetler.
Uygun görülmek şartı ile Türkiye’de üretilen bir müstahzarın biyoyararlanım ve
biyoeşdeğerlik incelemeleri yurt dışında, yapıldığı ülkenin yetkili sağlık makamlarından
onay almış uygun bir yerde yaptırılabilir veya yurt dışında böyle bir yerde yapılmış
incelemeler gerekçesi Bakanlıkça kabul edilmek şartı ile geçerli sayılabilir (4).
40
3. KAYNAKLAR
1. Kayaalp O. Klinik Farmakolojinin Esasları ve Temel Düzenlemeler, Pelikan Yayını,
Ankara, 2008: 377-455
2.Gündüz İ, Biyoeşdeğerlik Çalışmalarında İstatistiksel Yöntemler, Yüksek Lisans Tezi,
Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Ankara 2005: 4-12
3. Ağabeyoğlu İ. Biyofarmasötik, In: Modern Farmasötik Teknoloji, Türk Eczacılar
Birliği Eczacılık Akademisi Yayını, Ankara, 2007: 407-452
4. Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliğinin Değerlerdirilmesi
Hakkında Yönetmelik, T.C. Resmi Gazete, 27 Mayıs 1994, sayı: 22218.
5.Demirtürk E. Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmalarının jenerik ilaçların
değerlendirilmesindeki önemi, Adana eczacı odası yayınları/adeob 12 Mart 2006:42-43.
6.Türk Eczacılar Birliği , Raporlar Dizisi-2, Eşdeğer ilaçlar raporu, 2009: 25: 3-23.
7.Yeğenoğlu S, Acar A. Türkiye’de ilaçta patent. 2004; 17: 6-11
8.Colucci P, Turgean J, Ducharme MF, How critical is theduration of the sampling
schreme for determination of thehalf-life, characterization of exposureandassesment of
bioequivalence?. J PharmaPharma Sci 2011 ;14(2):217-26
9.Çapan Y, Biyoyararlanım, In: Farmasötik Teknoloji- Temel Konular ve Dozaj
Şekilleri, Gürsoy A.Z.(edt) Kontrollü Salım Sistemleri Derneği Yayını , İstanbul, 2004:
159-168
10.Uçar T. Biyoeşdeğerlik çalışma dosyası hazırlarken dikkat edilmesi gereken
hususlar. 2009; 6: 2-6
11.WHO, Technical Report Series, 863, WHO Expert Committee on Specifications for
Pharmaceutical Preparations, WHO, Geneva pp 114-140, 1996.
12.Sayar E. Jenerik Bir Trimetoprim ve Sülfametoksazol Tablet Üzerinde BSS ve
Biyoeşdeğerlik Araştırmaları, Doktora Tezi, Hacettepe Üniversitesi Sağlık Bilimleri
Enstitüsü, Ankara 2005: 15-39
13.EC-Note for guidance ‘The investigation of bioavailability and bioequivalence’,
CPMP/EWP/QWP/1410/98, 2001.
41
14.FDA: Guidance for Industry. Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally
Administered Drug Products-General Considerations, US Department of Healthy and
Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and
Resarch, March 2003; 26: 2.10.
15. Oruçoğlu P. Patent Verilebilirlik Şartları, Özel Hukuk Anabilim Dalı Yüksek Lisans
Tezi, Akdeniz Üniversitesi Sağlık Bilimler Enstitüsü, Antalya 2007: 7-10
16. Öner L. Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik, Değiştirilebilir ilaç ve eşdeğerlik.
MISED (2003 Mayıs 01) 5-6: 48-54
17. Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik, Resmi Gazete,19 Ağustos 2011, sayı:
28030.
18.Baykara T, Çaylı H, Çelik H., Tokat M., Ünalan T.,“Patent”, Türkiye’de İlaçta Veri
Koruması ve Uygulamasının Mali Etkileri, 6-8, Ankara 2003
19.Sekizinci Beş Yıllık Kalkınma Planı İlaç Sanayii Özel İhtisas Komisyonu Raporu,
DPT, I, Ankara, 2001.
20. Williams R.L. Patnaik R.N. Chen M.L. The basis for indivual bioequivalence.
European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics 2000; 25: 13-17
21. Pekiner C. Biyoyararlanım- Biyoeşdeğerlik, Terapötik Eşdeğerlik Farmakodinamik
ve Klinik Çalışmalar. (2003 Mayıs 01) MISED 5-6: 64-66
22. Hıncal A. Şahin S. Biyoeşdeğerlik In: Farmasötik Teknoloji- Temel Konular ve
Dozaj Şekilleri, Gürsoy A.Z.(edt), Kontrollü Salım Sistemleri Derneği Yayını , İstanbul,
2004: 171-179.
23. TEB, “Terapötik İnnovasyonun ve Fikri Mülkiyetin Daha İyi Korunması”, Avrupa
Birliği ile Oluşturulacak Gümrük Birliği ve İlaç Sektörü Üzerine Etkileri,1995: 58-59
24. Süzer Ö. Biyoeşdeğerlik ve Jenerik İlaçlar 2006; 16: 3-15.
25. Alp H. Veteriner hekimlikte biyoeşdeğerliğin önemi ve değerlendirilmesi 2009;8:1-
3.
26.Brimelow A. “The Effect of Protection of IP Rights on Economic Development”,
Sinai Mülkiyet Hakları ve Ekonomik Gelişme Sempozyumu, Ankara, 2 Temmuz 2004.
42
27. Memişoğlu E. “Patent Bilgisi- Bir Güç mü Yoksa Bir Yük müdür?”, (Ekim- Aralık
2001) TÜFTAD Haberler, 8 (4), 3- 4.
28. Hıncal A.A. Yenice İ. “Patent Sistemine Genel Bir Bakış ve Sağlık Ürünlerinde
Patent- I”, (Ekim- Aralık 2001)TÜFTAD Haberler, 8 (4), 6- 10.
29. Saçaklıoğlu F. İlaçta patent ve getirdikleri. 2006; 65: 25-27.
30.Büyüktanır Ö. Türk hukukunda ilaç patentine genel bakış, Hacettepe hukuk fak.
derg. 2012; 76-88.
43
EKLER
EK-1 BİLGİLENDİRİLMİŞ GÖNÜLLÜ OLUR FORMU
Tüm İlaç/ Tıbbi Ürün/ Tıbbi Cihaz/Genetik Materyal/Kök Hücre ile yapılacak Klinik
Araştırmalar İçin:
BİLGİLENDİRİLMİŞ GÖNÜLLÜ OLUR FORMU (BGOF)
Bilgilendirilmiş gönüllü olur formu (BGOF), araştırmaya iştirak edecek gönüllüye veya
gerekli durumlarda yasal temsilcisine, araştırmayla ilgili tüm bilgilerin yanı sıra
uygulama ve riskin insan sağlığı açısından önemi hakkında bilgi verildikten sonra;
gönüllünün tamamen özgür iradesi ile araştırmaya iştirak etmeye karar verdiğini
gösteren yazılı belgedir. Gönüllünün okur-yazar olmadığı durumda, araştırmadan
bağımsız en az bir tanığın huzurunda ve tanığın imzası alınmak suretiyle gönüllünün
sözlü oluru alınır.
Gönüllüye ve/veya ebeveyn(ler)ine/yasal temsilcisine verilen bilgiler; kısa, net, anlamlı
ve sağlık mesleği mensubu olmayan kişiler tarafından da anlaşılır nitelikte olmalıdır. Bu
bilgiler, hem Türkçe hem de gönüllü yeterli derecede Türkçe bilmiyorsa gönüllünün
bildiği dilde yazılmalıdır.
Gönüllüye hitaben, düz metin şeklinde yazılması gereken BGOF, ayrı sayfalarda
değil, ardışık iki bölüm halinde hazırlanmalı; ilk bölüm olan “Bilgilendirme” başlığı
altında, araştırmaya katılma/katılmama yönündeki kararlarından önce, araştırmaya ait
her türlü bilgi, gönüllülere (ve/veya ebeveyn(ler)e/yasal temsilciye) yazılı olarak
sunulmalıdır. İkinci bölüm olan “Gönüllü Oluru” başlığı altında, gönüllünün özgür
iradesiyle verdiği olur ifade edilmelidir.
“Bilgilendirme” ve “Gönüllü Oluru” başlıkları altında bulunması gereken asgari
açıklama ve bilgiler, aşağıda verilmiştir:
Bilgilendirme:
İştirak edilecek çalışmanın bir araştırma olduğu;
Araştırmanın amacı;
44
Araştırmada uygulanacak tedavi(ler); varsa farklı tedaviler için gönüllülerin araştırma
gruplarına rastgele atanma olasılığının bulunduğu;
Araştırma sırasında uygulanacak olan invazif yöntemler dahil olmak üzere izlenecek veya
gönüllüye uygulanacak yöntemlerin tümü;
Gönüllünün sorumlulukları;
Araştırmanın deneysel kısımları;
Gönüllü (hamileler ve loğusalarda yapılacak araştırmalarda, embriyo, fetüs veya süt
çocukları)’nün maruz kalabileceği öngörülen riskler veya rahatsızlıklar;
Araştırmadan makul ölçüde beklenen yararlarla ilgili olarak gönüllü açısından hedeflenen
herhangi bir klinik yarar olmadığında gönüllünün bu durum hakkında bilgilendirildiği;
Gönüllüye uygulanabilecek alternatif yöntem(ler) veya tedavi şeması ile bunların olası yarar
ve riskleri;
İlgi mevzuat gereğince gerekiyorsa, gönüllüye verilecek tazminat ve/veya sağlanacak
tedaviler;
Varsa, gönüllülere yapılacak ulaşım, yemek gibi masraflara ilişkin ödemeler hakkındaki
bilgiler;
Gönüllünün araştırmaya katılımının isteğe bağlı olduğu ve gönüllünün istediği zaman, bir
cezaya veya yaptırıma maruz kalmaksızın, hiçbir hakkını kaybetmeksizin, araştırmaya
katılmayı reddedebileceği veya araştırmadan çekilebileceği;
Etik Kurul, izleyiciler, yoklama yapan kişiler, Bakanlık ve ilgili diğer sağlık otoritelerinin
gönüllünün orijinal tıbbi kayıtlarına doğrudan erişebilecekleri, ancak bu bilgilerin gizli
tutulacağı, BGOF’un imzalanmasıyla gönüllü veya yasal temsilcisinin söz konusu erişime izin
vermiş olacağı;
İlgili mevzuat gereğince gönüllünün kimliğini ortaya çıkaracak kayıtların gizli tutulacağı,
kamuoyuna açıklanamayacağı; araştırma sonuçlarının yayımlanması halinde dahi gönüllünün
kimliğinin gizli kalacağı;
Araştırma konusuyla ilgili ve gönüllünün araştırmaya katılmaya devam etme isteğini
etkileyebilecek yeni bilgiler elde edildiğinde gönüllünün veya yasal temsilcisinin zamanında
45
bilgilendirileceği,
Gönüllünün araştırma hakkında veya araştırmayla ilgili herhangi bir advers olay hakkında
daha fazla bilgi temin edebilmesi için; temasa geçebileceği kişiler ve/veya araştırmacı adları
ile günün 24 saatinde erişebileceği telefon numaraları;
Gönüllünün araştırmaya katılımının sona erdirilmesini gerektirecek durumlar ve/veya
nedenler;
Gönüllünün araştırmaya devam etmesi için öngörülen süre;
Araştırmaya katılması beklenen tahmini gönüllü sayısı;
Gönüllülerden elde edilecek olan Biyolojik Materyallerin hangi amaçla kullanılacağı;
Biyolojik materyallerde analizlerin yurtdışında yapılıp yapılmayacağı hususunun
açıklanması;
Etik Kurulun olumlu görüşü.
Gönüllü Oluru:
“Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formundaki tüm açıklamaları okudum. Bana, yukarıda
konusu ve amacı belirtilen araştırma ile ilgili yazılı ve sözlü açıklama, aşağıda adı
belirtilen hekim tarafından yapıldı. Araştırmaya gönüllü olarak katıldığımı, istediğim
zaman gerekçeli veya gerekçesiz olarak araştırmadan ayrılabileceğimi biliyorum”
benzeri ifade ile;
“Söz konusu araştırmaya, hiçbir baskı ve zorlama olmaksızın kendi rızamla katılmayı
kabul ediyorum” benzeri ifade yer almalıdır.
• Gönüllünün adı / soyadı / imzası / tarih
• Araştırma ekibinde yer alan ve yetkin bir araştırmacının adı / soyadı / imzası / tarih
• Gerekiyorsa olur işlemine tanık olan kişinin adı / soyadı / imzası / tarih
• Gerekiyorsa yasal temsilcinin adı / soyadı / imzası / tarih
bilgileri de BGOF’ta bulunmalıdır.
Gönüllü oluru alabilmek için, sorumlu araştırmacı veya araştırma ekibinden bir kişi,
araştırmanın ayrıntılarını sorabilmesi ve araştırmaya katılıp katılmama kararını
verebilmesi için, gönüllüye veya yasal temsilcisine geniş bir zaman tanımalıdır.
46
Gönüllünün sadece yasal temsilcisinin onayıyla katılabileceği bir araştırma söz konusu
olduğunda; gönüllü (örneğin: çocuklar/ileri derece demans hastaları), kendi algılama
ölçüsünde araştırma hakkında bilgilendirilmeli ve mümkünse BGOF, gönüllünün
kendisi tarafından onaylanmalı, imzalanmalı ve tarih atılmalıdır.
Yazılı BGOF, iki nüsha halinde düzenlenir. Bu nüshalardan biri, imza karşılığında
gönüllüye verilir, diğeri araştırma ana dosyasına konulur.
NOT:
1. BGOF, gönüllü ve/veya yasal temsilcisinin yasal haklarını ortadan kaldıracak bir
hüküm veya ifade içeremez ayrıca araştırmacıyı, kurumu, destekleyici veya
bunların temsilcilerini kendi ihmallerinden kaynaklanan herhangi bir
yükümlülükten kurtaracak hüküm veya ifade taşıyamaz.
47
EK-2 BİYOYARARLANIM VE BİYOEŞDEĞERLİK ÇALIŞMALARI
BAŞVURU FORMU
A. ARAŞTIRMA A.1 Araştırmanın açık adı: A.2 Varsa protokol kod numarası: A.3 Araştırma başvurusunun yapıldığı başka ülkeler var mı? Evet
Hayır
A.3.1. A.3’e cevabınız evet ise, ülkeleri lütfen belirtiniz: A.4 Araştırmanın onaylandığı başka ülkeler var mı? Evet
Hayır
A.4.1 A.4’e cevabınız evet ise, ülkeleri lütfen belirtiniz: A.5 Araştırma ürününün ülkemizde piyasaya verilmesi
planlanıyor mu? Evet
Hayır
B. BAŞVURUDAN SORUMLU DESTEKLEYİCİ B.1 Destekleyici B.1.1 Kurum / kuruluşun adı: B.1.2 Temasa geçilecek kişinin adı soyadı: B.1.3 Açık adresi: B.1.4 Telefon numarası: B.1.5 Faks numarası: B.1.6 E-posta adresi: B.2 Destekleyicinin yasal temsilcisi B.2.1 Kurum / kuruluşun adı: B.2.2 Temasa geçilecek kişinin adı soyadı: B.2.3 Açık adresi: B.2.4 Telefon numarası: B.2.5 Faks numarası: B.2.6 E-posta adresi : B.3 Destekleyicinin statüsü B.3.1 Ticari B.3.2 Ticari değil C. ARAŞTIRMA ÜRÜNÜNE İLİŞKİN BİLGİLER C.1 Araştırma ürünü C.1.1 Test edilen araştırma ürününü lütfen belirtiniz: C.1.2 Araştırma ürünün üretim yerini lütfen belirtiniz (adı, adresi): C.1.3 Araştırma ürünün birim formülünü lütfen belirtiniz: C.1.4 Araştırma ürününün seri (batch) numarasını lütfen belirtiniz: C.1.5 Araştırma ürününün imal ve son kullanma tarihlerini lütfen belirtiniz:
48
C.2 Araştırma ürününün ruhsat durumu
C.2.1 Araştırmada kullanılacak araştırma ürünü ruhsatlı mı? Evet
Hayır
C.2.2 C.2.1’e cevabınız evet ise, lütfen ülkeleri belirtiniz:
C.3 Araştırma ürününe ait farmakolojik ve farmakokinetik bilgilerin verildiği kaynak / literatür varsa lütfen başvuru dosyasına ekleyiniz.
C.4 Araştırma ürününe ait varsa, kullanma talimatı/ kısa ürün bilgisini lütfen başvuru dosyasına ekleyiniz.
C.5 Araştırma ürünü, daha önce destekleyicinin ülkemizde,
Avrupa Birliği üye ülkelerinde veya Amerika Birleşik Devletleri içinde gerçekleştirdiği bir klinik araştırmada kullanılması için onay almış mı?
Evet Hayır
C.5.1 C.5’e cevabınız evet ise ülkeleri belirtiniz: C.6 Araştırma ürününün tanımı C.6.1 Etkin madde adını lütfen belirtiniz: C.6.2 Farmasötik formunu lütfen belirtiniz (standart ifadeler kullanınız): C.6.3 İzin verilen maksimum dozunu lütfen belirtiniz (günlük veya toplam doz;
birim ve uygulama yolu olarak): C.6.4 Uygulama yolunu lütfen belirtiniz (lütfenstandart ifadeler kullanınız): C.6.5 Araştırma ürünü aşağıdaki etkin maddelerden hangisini içeriyorsa lütfen
uygun kutucuğu işaretleyiniz. C.6.5.1 Kimyasal kökenli mi? Evet
Hayır
C.6.5.2 Bitkisel tıbbi ürün mü? Evet
Hayır
C.6.5.3 Başka bir tür tıbbi ürün mü? Evet
Hayır
C.6.5.3.1 C.6.5.3 için cevabınız evet ise, lütfen belirtiniz C.6.6 Etki mekanizmasını lütfen belirtiniz (lütfenserbest metin olarak belirtiniz): D. KARŞILAŞTIRMA AMACIYLA KULLANILAN ARAŞTIRMA ÜRÜNÜNE
(REFERANS ÜRÜNE) İLİŞKİN BİLGİLER D.1 Referans ürünü D.1.1 Karşılaştırma amacıyla kullanılan araştırma ürününü (referans ürünü) lütfen
belirtiniz: D.1.2 Referans ürünün üretim yerini lütfen belirtiniz (adı, adresi): D.1.3 Referans ürününün seri (batch) numarasını lütfen belirtiniz: D.1.4 Refarans ürününün son kullanma tarihlerini lütfen belirtiniz: D.2 Referans ürününün ruhsat durumu
D.2.1 Araştırmada kullanılacak referans ürün ülkemizde ruhsatlı mı?
Evet
Hayır
D.2.2 Başka ülkelerde ruhsatlı ise, lütfen ülkeleri belirtiniz:
D.3 Etkin maddenin fizikokimyasal ve farmakokinetik özellikleri (çözünürlük, biyoyararlanım, AUC, Cmax, tmax ,eliminasyon, yarı ömrü
49
(t1/2), dağılım hacmi, proteinlere bağlanma, yiyecek etkisi, metabolizasyonu ve metabolitleri, atılımı) tablo halinde lütfen başvuru dosyasına ekleyiniz.
D.4 Araştırma ürününe ait varsa, kullanma talimatı/ kısa ürün bilgisini lütfen
başvuru dosyasına ekleyiniz. D.5 Referans ürününün tanımı D.5.1 Etkin madde adını lütfen belirtiniz: D.5.2 Farmasötik formunu lütfen belirtiniz (lütfenstandart ifadeler kullanınız): D.5.3 İzin verilen maksimum dozunu lütfen belirtiniz (günlük veya toplam doz;
birim ve uygulama yolu olarak): D.5.4 Uygulama yolunu lütfen belirtiniz (lütfenstandart ifadeler kullanınız): D.5.5 Referans ürünü aşağıdaki etkin maddelerden hangisini içeriyorsa lütfen
uygun kutucuğu işaretleyiniz. D.5.5.1 Kimyasal kökenli mi? Evet
Hayır
D.5.5.2 Bitkisel tıbbi ürün mü? Evet
Hayır
D.5.5.3 Başka bir tür tıbbi ürün mü? Evet
Hayır
D.5.5.3.1 D.5.5.3 için cevabınız evet ise, lütfen belirtiniz: D.5.6 Etki mekanizmasını lütfen belirtiniz (lütfenserbest metin olarak belirtiniz): E. ARAŞTIRMAYA İLİŞKİN GENEL BİLGİLER E.1 Araştırmanın amacını lütfen belirtiniz: E.2 Araştırılan tıbbi ürünün endikasyonunu lütfen belirtiniz (lütfenserbest
metin olarak belirtiniz): E.3 Araştırılacak farmakodinamik/farmakokinetik parametreler E.3.1 Birincil parametreler: E.3.2 İkincil parametreler: E.4 Gönüllülerin araştırmaya dâhil edilme kriterleri (lütfen maddeler halinde
sıralayınız): E.5 Gönüllülerin araştırmaya dâhil edilmeme kriterleri (lütfen maddeler halinde
sıralayınız): E.6 Araştırmanın kapsamı (Lütfen uygun olan kutuyu işaretleyiniz) E.6.1 Biyoyararlanım E.6.2 Biyoeşdeğerlilik E.7 Araştırmanın tasarımı (Lütfen uygun olan kutu/kutuları işaretleyiniz) E.7.1 Kontrollü Evet Hayır E.7.1.1 Kontrollü ise, lütfen karşılaştırma ürününü belirtiniz: E.7.2 Randomize Evet Hayır E.7.3 Açık etiketli Evet Hayır
50
E.7.4 Tek kör Evet Hayır E.7.5 Çift kör Evet Hayır E.7.6 Çift sağır (Double-dummy) Evet Hayır E.7.7 Paralel grup Evet Hayır E.7.8 Çapraz (cross-over) Evet Hayır E.7.9 Diğer ise lütfen belirtiniz: E.8 Araştırmadaki periyot sayısını lütfen belirtiniz: E.9 Araştırmada planlanan arınma dönemi süresi var
mı? Evet Hayır
E.9.1 E.9’a cevabınız var ise arınma dönemi süresini belirtiniz: E.10 İstatiksel yöntemi lütfen belirtiniz: E.11 Araştırma merkezi E.11.1 Tek bir klinik merkez var Evet Hayır E.11.2 Birden çok klinik merkez var Evet Hayır E.11.3 Klinik merkezlerin isimlerini ve adresini lütfen belirtiniz: E.11.4 Tek bir analitik merkez var Evet Hayır E.11.5 Birden çok analitik merkez var Evet Hayır E.11.6 Analitik merkezlerin isimlerini ve adresini lütfen belirtiniz: E.11.7 Bu araştırma başka ülkelerde de yürütülüyor mu? Evet Hayır E.11.7.1 E.11.7’ye cevabınız evet ise başka ülkelerde öngörülen merkez sayısını ve ülkeleri
lütfen belirtiniz: E.12 Bu araştırmada bağımsız bir veri izleme komitesi var
mı? Evet Hayır
E.12.1 E.12’ye cevabınız evet ise komitenin yapısına ve iletişim bilgilerine ait bilgileri belirtiniz:
E.13 Araştırma süresi E.13.1 Araştırmanın tahminen ne kadar süreceği1 (gün, ay ve yıl olarak): E.13.1.1 Araştırmanın tahminen ülkemizde ne kadar süreceğini lütfen
belirtiniz:
E.13.1.2 Varsa, araştırmada yer alan bütün ülkelerde araştırmanın tahminen ne kadar süreceğini lütfen belirtiniz:
E.13.2 Araştırmaya gönüllü almaya başlamak için önerilen tarih (gün, ay ve yıl olarak): E.13.2.1 Ülkemizdeki tarihi lütfen belirtiniz: E.13.2.2 Varsa, diğer ülkelerdeki tarihi lütfen belirtiniz: F. ARAŞTIRMADAKİ GÖNÜLLÜ POPÜLASYONU F.1 Yaş aralığı (Araştırmanın tamamı için her yaş aralığında planlanan tahmini gönüllü
sayısını belirtiniz2) F.1.1 Araştırmanın yapılması planlanan yaş aralığını ve gönüllü sayısını lütfen belirtiniz:
F.1.2 Araştırmada özellikle tercih edilen bir yaş aralığı var mı? Evet
Hayır
1 Araştırmaya ilk gönüllünün katılımından son gönüllüye yapılan son ziyarete kadar. 2Bu rakamlar başlangıçtaki tahminler olacaktır. Başvuru sahiplerinin bu bilgileri güncellemeleri gerekmeyecek ve söz konusu rakamlar bu sayıdaki hastayı araştırmaya dahil etmede bir izin veya kısıtlama niteliğinde olmayacaktır. Dahil edilmesine izin verilen gönüllü sayısı, protokolün onaylı versiyonunda veya daha sonraki onaylı değişikliklerinde belirtilenlerdir.
51
F.1.2.1 F.1.2’ye cevabınız evet ise bu yaş aralığının tercih edilme nedeniyle birlikte yaş aralığını lütfen belirtiniz:
F.2 Cinsiyet F.2.1 Kadın F.2.2 Erkek
F.4 Araştırmaya dahil edilmesi planlanan gönüllü sayısı F.4.1 Ülkemizdeki gönüllü sayısını belirtiniz: F.4.2 Çok uluslu araştırma ise; lütfen uygun olan bölümü doldurunuz. F.4.2.1 Avrupa Birliğine üye ülkelerdeki gönüllü sayısını belirtiniz: F.4.2.2 Amerika Birleşik Devletleri’ndeki gönüllü sayısını belirtiniz: F.4.2.3 Diğer ülkelerdeki gönüllü sayısını ülkeleri ile birlikte belirtiniz: F.4.2.4 Çalışmanın tamamındaki gönüllü sayısını belirtiniz: G. BAŞVURUDA YER ALAN KLİNİK ARAŞTIRMA MERKEZLERİ /
ARAŞTIRMACILAR G.1 Koordinatör (Çok merkezli araştırmalar için) ve sorumlu araştırmacı (Tek
merkezli araştırmalar için) G.1.1 Adı Soyadı: G.1.2 Unvan : G.1.3 Uzmanlık alanı: G.1.4 İş adresi: G.1.5 E-posta adresi: G.1.6 Telefon numarası:
F.3 Araştırmadaki gönüllü grubu F.3.1 Sağlıklı gönüllüler Evet Hayır
F.3.2 Hastalar Evet Hayır
F.3.3 Doğum kontrol yöntemi kullanmayan ve çocuk doğurma
potansiyeli olan kadınlar Evet Hayır
F.3.4 Doğum kontrol yöntemi kullanan ve çocuk doğurma
potansiyeli olan kadınlar Evet Hayır
F.3.5 Postmenapozal kadınlar Evet Hayır
F.3.6 Diğer ise, lütfen belirtiniz:
52
G.2 Sorumlu araştırmacı (Çok merkezli araştırmalar için gerektiğinde bu bölümü lütfen tekrarlayınız)
G.2.1 Adı Soyadı: G.2.2 Unvan : G.2.3 Uzmanlık alanı: G.2.4 İş adresi: G.2.5 E-posta adresi: G.2.6 Telefon numarası: G.3 Yardımcı araştırmacı(Gerektiğinde bu bölümü lütfen tekrar ediniz) G.3.1 Adı Soyadı: G.3.2 Unvan : G.3.3 Uzmanlık alanı: G.3.4 İş adresi: G.3.5 E-posta adresi: G.3.6 Telefon numarası: G.4 Varsa izleyici (monitör) bilgileri (Birden çok kişi olması halinde bu bölümü lütfen
tekrarlayınız) G.4.1 İzleyicinin adı soyadı: G.4.2 Bağlı bulunduğu Kurum/Kuruluşun adı: G.4.3 Telefon numarası: G.4.4 E-posta adresi: G.5 Araştırma Eczacısı(Gerektiğinde bu bölümü lütfen tekrar ediniz) G.5.1 Adı Soyadı: G.5.2 İş adresi: G.5.3 Telefon numarası: G.5.4 E-posta adresi: G.6 Araştırmanın gerçekleştirilmesinde kullanılacak olan merkezi teknik tesisler,
temel değerlendirme kriterlerinin ölçümü veya değerlendirilmesinin merkezileştirildiği laboratuar veya diğer teknik tesisleri lütfen belirtiniz (Birden çok organizasyon olması halinde lütfen gerektiği kadar tekrarlayınız. Bu amaçla ek sayfalar kullanabilirsiniz):
G.6.1 Organizasyon: G.6.2 Temasa geçilecek kişinin adı soyadı: G.6.3 Adresi: G.6.4 Telefon numarası: G.6.5 Dışarıya verilen görevler: G.7 Araştırmanın analitik bölümüne ait bilgiler G.7.1 Kurum/Kuruluş: G.7.2 Temasa geçilecek kişinin adı soyadı: G.7.3 Adresi: G.7.4 Telefon numarası: G.7.5 E-posta adresi: G.8 Analitik yöntemle ilgili kısa bilgi G.8.1 Kullanılacak Cihaz G.8.2 Miktar Tayini Yapılan Madde veya Maddeler
53
G.8.3 Ekstraksiyon Yöntemi G.8.4 LOQ G.8.5 Çalışma Aralığı G.9 Varsa, destekleyicinin araştırmaya ait görev ve işlerini devrettiği
kurum/kuruluşlar (birden çok kurum/kuruluş olması halinde bu bölümü tekrarlayınız)
G.9.1 Temasa geçilecek kişinin adı soyadı: G.9.2 Adresi: G.9.3 Telefon numarası: G.9.4 Devredilen görev / işler için aşağıdaki uygun kutucuğu lütfen işaretleyiniz. G.9.4.1 Destekleyiciye ait bütün görevler Evet Hayır
G.9.4.2 İzleme Evet Hayır
G.9.4.3 Başvuruların hazırlanması Evet Hayır
G.9.4.4 Veri yönetimi Evet Hayır
G.9.4.5 E-veri yakalama Evet Hayır
G.9.4.6 Güvenlilik bildirimlerinin raporlaması Evet Hayır
G.9.4.7 Kalite güvence sistemleri ve yoklamalar Evet Hayır
G.9.4.8 İstatistiksel analizler Evet Hayır
G.9.4.9 Tıbbi metinlerin yazımı Evet Hayır
G.9.4.10 Dışarıya devredilen diğer görevler: Evet Hayır
G.9.4.10.1 G.9.4.10 için cevabınız evet ise, lütfen belirtiniz: H.İLGİLİ BELGELER Bu bölümde belirtilen belgeler sırası ile başvuru dosyasına eklenmelidir. H.1 İlgili etik kurul kararı *,**
*Etik kurul kararının aslı veya aslı gibidir onaylı örneği sunulmalıdır. **Varsa daha önce ret edilen etik kurul kararının aslı veya aslı gibidir onaylı örneği sunulmalıdır.
H.2 Araştırma protokolü Varsa, versiyon numarası: Tarihi:
H.2.1 Uluslararası bir araştırma ise, Türkçe protokol özeti H.3 Araştırma akış şeması H.4 Araştırmanın yapıldığı merkezlerin akreditasyon/onay belgeleri (varsa) H.5 Karşılaştırma amacıyla kullanılan araştırma ürününün referans ürün olarak
kullanılmasını destekleyici belgeler* * Ürünün, Orange Book’da referans ürün olduğunun gösterilmesi veya Avrupa’da bu ürünün referans olarak kullanıldığının gösterilmesi ya da ürünün orijinalliğini gösteren literatür veya belgeler vb.)
H.6 Referans ürünün/ürünlerin temin belgesi (Seri numarası ve son kullanma tarihinin yer aldığı fatura/Seri numarası ve son kullanma tarihi faturada yer almıyor ise bu bilgilerin yer aldığı ambalaj fotokopisi ve fatura)
54
H.7 Araştırma ürünü ithal bir ürün ise, araştırma ürünün/ürünlerin temin belgesi (Seri numarası ve son kullanma tarihinin yer aldığı belge)
H.8 Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formu (BGOF)* Versiyon numarası: Tarihi: *BGOF’nin hem Türkçe hem İngilizce örneğinin başvuru dosyasına eklenmesi gerekmektedir. İngilizce dışındaki dillerde olan BGOF’lerin orijinali ve yeminli tercüman tarafından onaylı tercümesinin ilave edilmesi gerekmektedir.
H.9 Olgu Rapor Formu (ORF) Versiyon numarası: Tarihi:
H.10 Araştırma broşürü (Varsa) Versiyon numarası: Tarihi:
H.11 Araştırma ürününe ait Türkçe ve varsa orijinal etiket örneği* * İlgili kılavuz doğrultusunda hazırlanmalıdır.
H.12 Araştırma ürününe ait Türkçe kullanma talimatı / kısa ürün bilgisi örneği H.13 Sigorta*
* İlgili kılavuz doğrultusunda hazırlanmalıdır. H.14 Araştırma bütçesi*
*Güncel formatta ve ıslak imzalı olmalıdır. H.15 Koordinatör, varsa diğer merkezlerdeki sorumlu / yardımcı araştırmacıların
/araştırma eczacısının ve monitör’ün özgeçmişleri * *Güncel formatta, adı soyadı ve unvanı el yazısı ile yazılmış, tarihli ve ıslak imzalı olmalıdır.
H.16 Gerekli ise, Biyolojik Materyal Transfer Formu örneği (BMTF)*: *Güncel formatta ve ıslak imzalı olmalıdır.
H.17 Varsa yetkilendirme belgeleri H.18 Varsa anket H.19 Varsa gönüllü bilgilendirme metinleri H.20 Varsa ilanlar H.21 Çalışmaya ilişkin destekleyici belge / literatürler H.22 Destekleyici İmza Sirküleri H.23 İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu internet sitesinde yayımlanan başvuru
ücretinin yatırılarak karşılığında alınan dekontun aslı ve bir örneği
I.BAŞVURU SAHİBİNİN İMZASI
I.1 İşbu başvuru formuyla, şahsım / başvuru sahibi adına (lütfen geçerli olmayan ifadelerin üzerini yanına tarih ve paraf atarak çiziniz)
Başvuruda sağlanan bilgilerin doğru olduğunu, Araştırmanın protokole, ilgili mevzuata, güncel Helsinki Bildirgesi ve İyi Klinik
Uygulamaları ilkelerine uygun olarak gerçekleştirileceğini, Araştırma ürününün İyi İmalat Uygulamaları kurallarına uygun olarak üretildiğini, Araştırma ekibini (laborutuvar ekibi, araştırma hemşiresi, araştırma eczacısı vb.
dahil) araştırma hakkında bilgilendirdiğimi, Önerilen klinik araştırmanın gerçekleştirilebilir nitelikte olduğunu, Ciddi advers olay/etkilere ilişkin raporları ve güvenililik raporlarını sunacağımı, Araştırma bütün ülkelerde/ülkemizde sona erdikten sonra, 1 (bir) yıllık azami süre
içerisinde nihai raporun bir kopyasını ilgili birime sunacağımı taahhüt ederim. I.2 Başvuru Sahibi I.2.1 El yazısıyla adı soyadı: I.2.2 Tarih (gün/ay/yıl olarak): I.2.3 İmza: J.KOORDİNATÖR/SORUMLU ARAŞTIRMACININ İMZASI*,**
55
*Çok merkezli çalışmalarda Koordinatör, tek merkezli çalışmalarda Sorumlu Araştırmacının imzası. **Başvuru sahibi ile sorumlu araştırmacı veya koordinatörün farklı olması halinde G ve H bölümlerinin eksiksiz olarak doldurulması gerekmektedir.
J.1 İşbu başvuru formuyla, şahsım/başvuru sahibi adına (lütfen geçerli olmayan ifadelerin üzerini yanına tarih ve paraf atarak çiziniz):
Başvuruda sağlanan bilgilerin doğru olduğunu, Araştırmanın protokole, ilgili mevzuata, güncel Helsinki Bildirgesi ve İyi Klinik
Uygulamaları ilkelerine uygun olarak gerçekleştirileceğini, Araştırma ürününün İyi İmalat Uygulamaları kurallarına uygun olarak
üretildiğini, Araştırma ekibini (laborutuvar ekibi, araştırma hemşiresi, araştırma eczacısı vb.
dahil) araştırma hakkında bilgilendirdiğimi, Önerilen klinik araştırmanın gerçekleştirilebilir nitelikte olduğunu, Ciddi advers olay/etkilere ilişkin raporları ve güvenililik raporlarını sunacağımı, Araştırma bütün ülkelerde/ülkemizde sona erdikten sonra, 1 (bir) yıllık azami
süre içerisinde nihai raporun bir kopyasını ilgili birime sunacağımı taahhüt ederim.
J.2 Çok merkezli çalışmalarda Koordinatör, tek merkezli çalışmalarda Sorumlu Araştırmacı:
J.2.1 El yazısıyla adı soyadı: J.2.2 Tarih(gün/ay/yıl olarak): J.2.3 İmza:
56
ÖZ GEÇMİŞ
KİŞİSEL BİLGİLER
Adı, Soyadı:Deniz TUGAY
Uyruğu: Türkiye (TC)
Doğum Tarihi ve Yeri: 30 Haziran 1990, Konya
Medeni Durumu: Bekâr
Tel:05556036306
E-mail: [email protected]
Adresi:Şeyhşamilmah. Gazi cad. Filiz apt. No:5 selçuklu/KONYA
EĞİTİM
Derece Kurum Mezuniyet Tarihi
Lisans EÜ Eczacılık Fakültesi, Eczacılık 2013
Lise Atatürk Anadolu Öğretmen Lisesi, KONYA 2008
