Technische Biochemie

Oliver Kayser � Nils Averesch

Technische Biochemie

Die Biochemie und industrielleNutzung von Naturstoffen

Oliver KayserTechnische Universität DortmundDortmund, Deutschland

Nils AvereschThe University of QueenslandBrisbane, Australien

ISBN 978-3-658-05547-9 ISBN 978-3-658-05548-6 (eBook)DOI 10.1007/978-3-658-05548-6

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Zeichnungen: Frauke Kracke (S. V & VI)Grafiken / Layout : Detlef Paelchen / Medienatelier Berlin

Gedruckt auf säurefreiem und chlorfrei gebleichtem Papier.

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VorwortKolumnentitel V

VI

Titelbild

Das Titelbild zeigt eine Reihe von Organismen, die in diesem Buch wichtig sind. Dabei handelt es sich vorwiegend um Pflanzen. Pflanzen waren die Wiege der Biochemie sowie der Naturstoffchemie, welche im ausgehenden 19. und beginnenden 20. Jahrhundert prä-gend waren für die Arzneistoffentwicklung und Biotechnologie. Heute dominieren Mikro- organismen in der Biotechnologie und technischen Biochemie, die wir aber künstlerisch nicht so spannend fanden, um sie auf Papier zu bringen (das Buch muss sich ja verkaufen). Die Auswahl der Pflanzen wurde jedoch so getroffen, dass Pflanzen aufgrund von Naturstof-fen von besonderer wissenschaftlicher Bedeutung (sei es verfahrenstechnisch, medizinisch oder pharmazeutisch), wegen ihrer besonderen Schönheit, oder / und wenn die Autoren einen persönlichen Bezug zu ihnen haben, ausgewählt wurden. Je weiter der/die Leser/in im Buch liest, desto deutlicher wird ihm/ihr, in welchem Zusammenhang das Titelbild zum Inhalt zu sehen ist.

Unten noch einmal unser „Teaser“ mit Benennung der abgebildeten Organismen.

Genus der einzelnen Organismen, wie auf dem Titelbild angeordnet, von rechts nach links und oben nach unten:

1. Taxus baccata L.2. Brugmansia candida PERS.3. Ginkgo biloba L.

4. Vitis vinifera L.5. Coffea arabica L.6. Vanilla planifolia JACKS.

7. Brassica napus L.8. Secale L. & Claviceps L.9. Nicotiana tabacum L.10. Cannabis sativa L.

11. Papaver somniferum L.12. Galium odoratum L.13. Bufo marinus L.14. Psilocybe cubensis SINGER.

Über das Titelbild

Vorwort VIIÜber das Buch

Vorwort

Biologie für Ingenieure mag auf den ersten Blick ein Widerspruch sein. Bei tiefer gehen-der Betrachtung löst sich dieser Widerspruch auf, da mit typischen Fächern wie Bioingeni-eurwesen, Biotechnik und Lebensmitteltechnik, Ingenieure bei biologischen Fragen ihren berechtigten Platz eingenommen haben. Biologie und ihre verwandten Disziplinen Gene-tik, Molekularbiologie und Bioinformatik sind nicht mehr aus dem Kanon der biologisch orientierten Ingenieurausbildung wegzudenken, und ohne die hohe technische Expertise würden wahrscheinlich biotechnische Prozesse kaum realisierbar sein.

Die biologische Ausbildung angehender Bioverfahrensingenieure und Biotechnologen ist stark an die klassische universitäre Ausbildung der Biologen angelehnt. Viele wichtige grundsätzlich biologische, biochemische und genetische Gesetze und Vorgänge werden vermittelt, ohne dem Anliegen der ingenieurwissenschaftlichen Ausbildung voll gerecht zu werden. Aus den eigenen Erfahrungen mit Studierenden des Bioingenieurwesens erhalten diese eine sehr fundierte Ausbildung, die sie befähigt, biologische Konzepte und Strategien zu verstehen, die ihnen aber kaum eine Transferleistung zu ingenieurwissenschaftlichen Fragestellungen ermöglicht. Mit Hilfe dieses Buches soll versucht werden, diese Lücke zu schließen. Im Gegensatz zu bekannten und sehr gut etablierten Lehrbüchern der Biologie, Biochemie und Genetik, sollen biologische Konzepte vorgestellt und mit technischen wie ingenieurwissenschaftlichen Problemen verknüpft werden. Anliegen des Buches ist es, che-mische und biochemische Prinzipien in der Naturstoffbiosynthese zu beleuchten und ihre biotechnischen und bioverfahrenstechnischen Herstellungswege zu erklären.

Das Buch besteht aus drei Teilen: Zum Ersten wird der notwendige Lehrstoff vermittelt, der ein grundlegendes Verständnis für die Biochemie, die Naturstoffe und ihre Chemie und bio-logische Wirkung geben soll. Zum Zweiten werden in „Infoboxen“ (Gesamtliste auf S. 236) Informationen zu aktuellen Entwicklungen und Trends geliefert. Zum Dritten werden zum Text sowie zu den Boxen weiterführende Literaturstellen und Weblinks vorgeschlagen, die dem Leser ein vertiefendes Selbststudium erlauben. Diese sind am Ende des jeweiligen Ka-pitels über einen QR-Code abrufbar. Hier finden sich auch Fragen zum Selbststudium, um das Verständnis des vermittelten Inhalts jedes Kapitels zu kontrollieren und zu wiederholen.

Die Autoren möchten dieses Buch auch als eBook anbieten, so dass neben der klassischen Print-Ausgabe auch ein digitales Buch auf dem PC wie auf dem Tablet genutzt werden kann, was Kosten und Platz spart. So kann auch der Zugriff auf Hintergrundinformationen z. B. über Hyperlinks vereinfacht werden. Um dem Leser den Zugriff auf zusätzliche Informatio-nen anhand von Hyperlinks (welche im gedruckten Buch blau-kursiv erscheinen) auch in der gebundenen Fassung zu erlauben, werden QR-Codes eingesetzt: Alle wichtigen Web- inhalte, sowie ausgewählte Abbildungen, sind so unter www.technische-biochemie.de im Internet direkt auffindbar. Der QR-Code rechts verweist z. B. direkt auf die Website zum Buch.

Warum dieses Buch und gerade in dieser Form? Klassischerweise werden Bücher von er-fahrenen Wissenschaftlern geschrieben, die aus der Forschungssicht und aus der Sicht ihrer Vorlesungen den Stoff ihres Gebietes zu vermitteln versuchen. Nils und ich haben nach langen Gesprächen aus der Sicht der Studierenden und Dozenten den Versuch gewagt ein Lehrbuch für Studenten auch aus dem Blickwinkel der Studierenden zu sehen und zu schreiben. Neben der reinen Wissensvermittlung war es auch das Ziel, direkten Zugang zu weiteren Informationen über moderne Medien wie das Internet direkt in den Text zu integ-rieren. Deshalb finden sich hinter den QR-Codes zahlreiche Hyperlinks zu Wikipedia, KEGG, PubMed und vielen Homepages von ausgewiesenen Kolleginnen und Kollegen wieder.

Dortmund / Brisbane im Januar 2015

VIII

Oliver Kayser

Geboren 1967 in Recklinghausen. Studium der Pharmazie an der Westfälischen Wilhelms-Universität in Münster von 1986 bis 1991. Nach Aufenthalt an der University of Flo-rida begann er die Promotion an der Freien Universität Berlin 1992 im Bereich Pharmazeu-tische Biologie, wechselte in die Industrie und habilitierte 2003 in den Fächern Pharmazeu-tische Technologie und Pharmazeutische Biotechnologie. Von 2004 an war er als Assistant und später Adjucant Professor für Naturstoffbiosynthese an der Universität Groningen, NL, tätig und beschäftigte sich mit kombinierter Biosynthese und Pflanzenzellkulturen zur Pro-duktion biologisch aktiver Sekundärmetabolite in heterologen Zellsystemen. Seit 2010 ist er Lehrstuhlinhaber für Technische Biochemie an der Technischen Universität Dortmund und versucht als Studiendekan neue Wege in der Lehre zu gehen.

Nils Averesch

Geboren 1984 in Essen. Aufnahme des Studiums des Bioingenierwesens an der TU Dort-mund in 2004. 2010/2011 Aufenthalt an der University of Queensland (UQ) in Brisbane, am Australian Institute for Bioengineering and Nanotechnology (AIBN). Beendigung des Stu-diums an der TU Dortmund mit der Diplomarbeit am Lehrstuhl Technische Biochemie in 2011. In 2012 Rückkehr zur UQ, Antritt einer Promotionsstelle als UQI Stipendiat am Centre for Microbial Electrosynthesis (CEMES) auf dem Gebiet der Systembiologie mit Fokus auf Metabolic Engineering.

Besuchen Sie uns im Netz:www.technische-biochemie.deeMail: kontakt@technische-biochemie.de

Über die Autoren

IX

Danksagung

Für das Design und die Beratung bei der Gestaltung dieses Buches richtet sich unser großer Dank besonders an Herrn Paelchen, der in sehr engagierter Weise und mit hohem Sachver-stand das Layout und die digitale Umsetzung überhaupt erst ermöglichte, aber auch an Herrn Ilfrich, der in der frühen Planungsphase dieses Buches assistierte. Ohne ihr Wissen und ihren großartigen Einsatz wäre dieses Buch in seiner Form überhaupt nicht möglich gewesen.

Unser Dank gilt auch Dir Frauke für die Erstellung dieses einzigartigen Titelbilds. Niemand hätte den Gedanken dieses Buchs besser auf einer einzigen Seite zusammenfassen können.

Liebe Deutsche Bahn, auch Dir danke ich für die vielen Stunden der Verspätung und der damit möglichen freien Zeit, in Deinen vollen Zügen und nervigen Lounges die Texte zu editieren und Recherchen durchzuführen – Sänk U!

X

„Die Biochemie folgt wie jede Naturwissenschaft bestimmten Regeln und Gesetzen, die in Anbetracht der erstaunlichen Diversität der Biologie eine verblüffende Allgemeingültigkeit besitzen.Dabei ist es umso überraschender, wenn man eine Abweichung davon beobachten kann, welches auch die einzige Regel ist, die in der Biologie wirkliche Allgemeingültigkeit besitzt: Ausnahmen gibt es immer.“

Frei nach G. König-Averesch – in der Intention, ihren Sohn (NA) für die Biologie zu begeistern. (Evtl. abgeleitet vom bekannten Ausspruch Francis Cricks aus der Rede zur Überreichung des Nobel-Preises 1962: „It is one of the more striking generalizations of bio-

chemistry – which surprisingly is hardly ever mentioned in the biochemical textbooks that the

twenty amino acids and the four bases, are, with minor reservations, the same throughout

Nature.”)

XIInhalt

Vorwort .................................................................................................................... VII

Autoren .................................................................................................................... VIII

Danksagung ............................................................................................................ IX

Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................... XIV

Die Biochemie – Ihre Grundlagen und Anwendungen in der Medizin, Pharmazie und Technik ........................................................................................... 1

Kapitel 1: Der Anfang von allem – Die Photosynthese ......................................... 7Lichtreaktion ............................................................................................................................................................ 8

Kapitel 2: Metabolismus der Monosaccharide ...................................................... 15Glykolyse ....................................................................................................................................................................... 16Pentosephosphatweg ........................................................................................................................................... 16Zitronensäurezyklus (Citrat-Zyklus) ............................................................................................................... 18Oxidative Phosphorylierung .............................................................................................................................. 19

Kapitel 3: Aminosäuren .......................................................................................... 25Biologie der Aminosäuren .................................................................................................................................. 26Chemie der Aminosäuren ................................................................................................................................... 26Biosynthese aliphatischer Aminosäuren ..................................................................................................... 28Biosynthese aromatischer Aminosäuren .................................................................................................... 31

Kapitel 4: Bausteine der Biosynthese .................................................................... 33Von den Bausteinen zur Struktur .................................................................................................................... 36Alkylierende Reaktionen und nukleophile Substitution .................................................................... 36Alkylierende Reaktionen und elektrophile Addition ............................................................................ 37Wagner-Meerwein Umlagerung ..................................................................................................................... 38Aldol- und Claisen-Reaktion .............................................................................................................................. 38Schiff’sche Basen Bildung und Mannich Reaktionen ........................................................................... 38Transaminierung ...................................................................................................................................................... 39Decarboxylierungen............................................................................................................................................... 41Oxidation und Reduktion .................................................................................................................................... 41Dehydrogenasen ...................................................................................................................................................... 42Oxidasen ....................................................................................................................................................................... 42Monooxygenasen .................................................................................................................................................... 42Glykosylierung ........................................................................................................................................................... 43

Kapitel 5: Kohlenhydrate ........................................................................................ 47Einleitung ..................................................................................................................................................................... 48Monosaccharide ....................................................................................................................................................... 49

Hexosen .......................................................................................................................................................... 50Mit Monosacchariden metabolisch verwandte Stoffe ........................................................................ 50

Glykolytischer und oxidativer Metabolismus ................................................................................... 50Reduktiver Metabolismus ........................................................................................................................ 51

Gärung ........................................................................................................................................................................... 52Alkoholische Gärung ................................................................................................................................. 52Milchsäuregärung ...................................................................................................................................... 54

Von Disacchariden zu Oligosacchariden .................................................................................................... 59Polysaccharide ........................................................................................................................................................... 60

Homogene Polysaccharide ..................................................................................................................... 60Heterogene Polysaccharide .................................................................................................................... 65Heparine (Mucopolysaccharide) .......................................................................................................... 67

Inhaltsverzeichnis

XII Inhalt

Kapitel 6: Acetatbiosynthese / Polyketidbiosynthese .......................................... 69Einleitung ..................................................................................................................................................................... 70Fettsäuren, Fette und fette Öle ........................................................................................................................ 70

Einleitung ....................................................................................................................................................... 70Fettsäuren ...................................................................................................................................................... 70Fettsäurebiosynthese ................................................................................................................................ 72Fettbiosynthese ........................................................................................................................................... 72Abbau von Fetten, Glycerol und Fettsäuren...................................................................................... 72Fette und fette Öle ...................................................................................................................................... 76

Wachse ........................................................................................................................................................................... 78Fettsäurederivate ..................................................................................................................................................... 78

Prostaglandine ............................................................................................................................................ 79Thromboxane .............................................................................................................................................. 79Leukotriene .................................................................................................................................................... 80

Polyketide ..................................................................................................................................................................... 80Mevastatin und Lovastatin ..................................................................................................................... 80Tetracycline ................................................................................................................................................... 80Erythromycine .............................................................................................................................................. 81Weitere Polyketide ...................................................................................................................................... 82

Kapitel 7: Shikimisäure Biosynthese ...................................................................... 83Einleitung ..................................................................................................................................................................... 84

Biosynthese ................................................................................................................................................... 84

Kapitel 8: Phenole und Phenylpropane ................................................................. 89Phenole.......................................................................................................................................................................... 90Phenylpropanderivate ........................................................................................................................................... 90Lignane .......................................................................................................................................................................... 91Lignine ........................................................................................................................................................................... 91Cumarine ...................................................................................................................................................................... 95Flavonoide ................................................................................................................................................................... 95

Gebrauch und Anwendung .................................................................................................................... 98Styrylpyrone und Stilbene .................................................................................................................................. 99

Styrylpyrone .................................................................................................................................................. 99Stilbene ........................................................................................................................................................... 99

Gerbstoffe (Tannine oder Polyphenole) ................................................................................................... 100Hydrolysierbare Tannine ........................................................................................................................100Kondensierte Gerbstoffe .........................................................................................................................101Biosynthese .................................................................................................................................................101

Kapitel 9: Terpenoide .............................................................................................. 103Einführung in die Nomenklatur .................................................................................................................... 104Biosynthese der Terpenoide ........................................................................................................................... 105Monoterpene und Ätherische Öle .............................................................................................................. 107

Monoterpene (C10

) ....................................................................................................................................107Ätherische Öle ............................................................................................................................................108

Sesquiterpene (C15

) .............................................................................................................................................. 111Chemie und Biosynthese........................................................................................................................111Cannabinoide: Droge oder Quelle neuer Arzneimittel ...............................................................112

Diterpene (C20

) ........................................................................................................................................................ 112Biosynthese .................................................................................................................................................113Wirkung und Anwendung ....................................................................................................................113

Triterpene und Steroide (C30

) .......................................................................................................................... 116Saponine ......................................................................................................................................................117Gewinnung von Diosgenin ...................................................................................................................117Sterole ...........................................................................................................................................................117

Tetraterpene (C40

) oder Carotinoide ........................................................................................................... 120Polyterpene (C

n) ..................................................................................................................................................... 120

Inhaltsverzeichnis

XIIIInhalt

Kapitel 10: Alkaloide ............................................................................................... 123Einleitung .................................................................................................................................................................. 124

Geschichte ...................................................................................................................................................124Definition .....................................................................................................................................................124Vorkommen im Pflanzenreich .............................................................................................................125Vorkommen in Mikroorganismen und Tieren ................................................................................125Chemische Eigenschaften .....................................................................................................................125Biosynthese .................................................................................................................................................125Funktion in der Pflanze ...........................................................................................................................126

Von Phenylalanin oder Tyrosin abgeleitete Alkaloide ...................................................................... 127Opium-Alkaloide.......................................................................................................................................128Opiumgewinnung ...................................................................................................................................129Curare-Alkaloide .......................................................................................................................................133Colchicin ......................................................................................................................................................133Ipecacuanha-Alkaloide ..........................................................................................................................134

Von Tryptophan abgeleitete Alkaloide ..................................................................................................... 135Biosynthese .................................................................................................................................................135Psilocin, Psilocybin ...................................................................................................................................136Bufotenin .....................................................................................................................................................137Physostigmin ..............................................................................................................................................137Lysergsäure-Alkaloide .............................................................................................................................137Secale cornutum .......................................................................................................................................139Rauwolfia-Alkaloide ................................................................................................................................140China-Alkaloide.........................................................................................................................................140Strychnos-Alkaloide .................................................................................................................................143Camptothecin ............................................................................................................................................144

Von Ornithin abgeleitete Alkaloide ............................................................................................................ 145Biosynthese .................................................................................................................................................145Tropan- oder Solanaceae-Alkaloide ..................................................................................................145Ecgonin- oder Coca-Alkaloide .............................................................................................................147

Von Histidin abgeleitete Alkaloide .............................................................................................................. 147Biosynthese .................................................................................................................................................147Pilocarpus-Alkaloide ................................................................................................................................147

Purin-Alkaloide ....................................................................................................................................................... 148Biosynthese .................................................................................................................................................149

Von Arginin abgeleitete Alkaloide ............................................................................................................... 149

Stoffwechselwege ................................................................................................... 151

Literatur zum Selbststudium .................................................................................. 228

Weitere Informationen zu den einzelnen Kapiteln ............................................... 229

Wichtige Internetdatenbanken .............................................................................. 234

Verzeichnis der Boxen............................................................................................. 236

Index ........................................................................................................................ 237

Inhaltsverzeichnis

XIV

Häufig wiederkehrende Abkürzungen und Zeichen

a JahraKG -Ketoglutarat (= 2-Oxoglutarat) Abb. AbbildungATP Adenosintriphosphatca. CircaCoA Coenzym ACOR CodeinreduktaseCOX CyclooxygenaseDa Dalton (1 Da = 1 g/mol)DHAP Dihydroxyaceton-PhosphatDMAPP DimethylallyldiphosphatDMT DimethyltryptaminDNA Desoxyribonukleinsäure (A = acid, engl.)DXP-Weg DeoxyxylulosephosphatwegF16BP Fructose-1,6-BisphosphatF6P Fructose-6-PhosphatFAD FlavinadenindinucleotidFMN FlavinmononucleotidFPP Farnesyldiphosphatg GrammGABA γ-Aminobuttersäure (= gamma-aminobutyric acid, engl.)GAP Glycerinaldehyd-3-PhosphatGC GaschromatographieGMP Good Manufacturing Practice (= Gute Herstellungspraxis, engl.)GPP GeranioldiphophatGTP GuanosinetriphosphatHMG-CoA 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl- CoAHPLC Hochleistungsflüssigkeits- chromatographie (= highper- formance liquid chromato- graphy, engl.)IPP Isopentenyldiphosphatk kiloKEGG Kyoto Encyclopedia of Genes and GenomesL LiterLC Flüssigchromatographie (= liquid chromatography, engl.)

L-DOPA (L-3,4-Dihydroxyphenyalanin, auch Levodopa)LSD LysergsäurediethylamidMEP-Weg Methylerythritolphosphatwegm milliM. Molekülmin Minutemol MolMS MassenspektroskopieMVA-Weg Mevalonatwegμ mikroNAD NicotinamidadenindinukleotidNADP Nicotinamidadenindinukleotid- Phosphatn nanoPEP PhosphoenolpyruvatPET PolyethylenterephthalatPG ProstaglandinPLA Polymilchsäure (= polylactic acid, engl.)PP-Weg PentosephosphatwegPYR PyruvatRNA Ribosenukleinsäure (A = acid, engl.)RuBisCO Ribulose-1,5-Bisphosphat- Carboxylase/-OxygenaseSAM S-Adenosylmethioninsec Sekundet TonneTab. TabelleTHC TetrahydrocannabinolTHF TetrahydrofolatTPP ThiamindiphosphatTX TromboxanQ10 Ubichinon-10UTP UridintriphosphatUV Ultraviolettw/w Gewicht/GewichtWHO Weltgesundheitsorganisation (= World Health Organisation, engl.)ZNS Zentralnervensystem

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Abkürzungsverzeichnis